Stéroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procédé de préparation et leur utilisation .

La présente invention concerne de nouveaux stéroides comportant un cycLe spirannique en position 17 Leur procédé et des intermédiaires de préparation _/ Leur appLi cation comme médicaments et Les compositions pharmaceutiques Les renfermant. L'invention a pour objet Les produits de for uLe I :

dans LaqueLLe ^ représente un radicaL aryLe ou araL yLe carbocycLique ou hétérocycLique éventueLLement substitué à L'exception d'un radicaL aLkynyLe phényLe éventueLLement substitué _/ \~-^ en position aLpha ou béta, représente un radicaL hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone _/ Le trait onduLé du spiro éther indique que L'atome d'oxygène peut se trouver en position aLpha ou béta _/ Le trait pointiLLé en position 3' _/ 4' indique La présence éventueLLe d'une seconde Liaison entre Les carbones qui Le portent. Les cycLes A et B ayant L'une des structures suivantes : a ⁾ - soit A et B représentent Le groupement :

dans LequeL R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène _/ ou un radicaL aLkyLe ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; b) - soit A et B représentent Le groupement :

dans LequeL Re représente un atome d'hydrogène _/ un radicaL aLkyLe ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventue Lement substitué ou un radicaL acyLe ; c) - soit A _/ B et C représentent Le groupement :

d) - soit A et B représentent Le groupement

e) - soit A et B représentent Le groupement

ainsi que Leurs seLs.

L'invention a notamment pour objet _/ parmi Les produits de formuLe il) , Les produits répondant à La formuLe CI') :

dans LaqueLLe ^ représente un radicaL aryLe ou araLkyLe carbocycLique ou hétêrocycLique éventueLLement substitué à L'exception d'un radicaL aLkynyLe phényLe éventueL ement substitué _/ en position aLpha ou béta _/ représente un radicaL hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbonβ _/ L'atome d'oxygène du spiro éther est en position béta. Le trait pointiLLé en position 3' _/ 4' indique La présence éventueLLe d'une seconde Liaison entre Les carbones qui Le portent ainsi que Leurs seLs.

Lorsque R représente un radicaL aryLe ou araLkyLe carbocycLique éventueLLement substitué _/ iL s'agit de préférence du radicaL phényLe ou benzyLe. Ces radicaux aromatiques peuvent être substitués en ortho, eta ou para par un ou pLusieurs radicaux aLkyLes renfermant de préférence de 1 à 8 atomes de carbone ; par un ou pLusieurs radicaux aLkoxy ayant préférentieLLe ent de 1 à 8 atomes de carbone teLs que Les radicaux méthoxy, éthoxy, propyLoxy, isopropyLoxy _/ butyLoxy _/ isobutyLoxy, tert- butyLoxy ; aLkényLoxy teL que vinyLoxy ou aLLyLoxy, tous ces radicaux étant éventueLLement substitués ; par un ou pLusieurs atomes d'haLogènβ _/ teLs que fLuor, chLorβ _/ brome, iode, de préférence chLore ou fLuor ; par un ou pLusieurs radicaux choisis parmi Les radicaux hydroxyLβ _/ trifLuorométhyLβ _/ acyLe ayant de 1 à 6 atomes de carbone teL que acétyLe, propionyLβ _/ carboxy éventueLLement estérifié teL que éthoxycarbonyL _/ éthoxycarbonyL _/ propoxycarbonyL _/ aLkyLthio ayant de 1 à 8 atomes de carbone teL que méthyLthio, éthyLthio éventueLLement oxydé sous forme de suLfoxyde ou de suLfone ; par un ou pLusieurs radicaux amino ou amino mono ou disubstitués par des radicaux aLkyLes comportant de 1 à 8 atomes de carbone _/ eux-mêmes éventueLLement substitués teLs que Les radicaux méthyLamino _/ diméthyLamino et bis CchLoroéthyL) amino _/ Les radicaux amino ou amino mono ou disubstitués étant éventueLLement oxydés en N-oxydβ _/ Les radicaux amino incorporés dans un hétérocycLe comportant éventue Lement un hétéroatome choisi dans Le groupe formé par L'oxygène, L'azote et Le soufre teL que Les radicaux morphoLino ou pipéridinyLe ; bien entendu Les radicaux aryLe ou araLkyLe peuvent être substitués par une combinaison de ces différents radicaux teL que par exempLe 2-méthyLthioéthoxy, 3-fLuorθ _/ 4-diméthyLamino ; - _j peut égaLe ent représenter un radicaL aryLe hétêrocycLique éventueLLement substitué par Les différents radicaux envisagés ci-dessus. On peut citer Les radicaux thiényLβ _/ furyLe,

isothiényLe, isofuryLe, thiazoLyLe, isothiazoLyLe, oxazoLyLe, isoxazoLyLe, thiadiazoLyLe, pyridinyLe ou pipéridinyLe et Les heterocycLes connus de L'homme de métier.

Comme substituant sur Le noyau aryLique, on peut égaLement envisager un radicaL amino (substitué) aLkyLe teL que Le radicaL dimethyLamino méthyLe, dimethyLamino éthyLe, méthyL (diméthyLaminoéthyL) amino ; un radicaL amino (substitué) aLkyLoxy teL que Le radicaL dimethyLamino éthyLoxy.

On peut égaLement citer Les radicaux comportant un atome de siLicium teL que Le radicaL triméthyLsi LyL phényLe.

Les radicaux précédemment cités comportant un atome d'azote ou de soufre peuvent être oxydés.

De manière généraLe, on préfère Les produits dans LesqueLs Le substituant R< _j comporte un hétèroatom*. de préférence L'azote ou Le soufre.

Parmi Les différents radicaux R- _{j /} on peut citer Les radicaux suivants :

\

Le radicaL R2 représente de préférence un radicaL aLkyLe saturé. Linéaire ou ramifié _/ renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exempLe un radicaL éthyLe, éthyLe, propyLe ou butyLe.

PréférentieLLement R représente un radicaL méthyLe ou éthyLe. PLus préférentieLLement R ₂ représente un radicaL méthyLe.

Le radicaL R2 peut être en position aLpha ou béta. On préfère Les produits dans LesqueLs R2 est en position béta.

Lorsque R- _j comporte une fonction carboxy, ceLLe-ci peut être saLifiée. Parmi Les seLs possibLes, on peut citer, par exempLe, Les seLs de sodium, de potassium, de Lithium, de caLcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer _/ parmi Les bases organiques, La méthyLamine, La propyLamine, La trimethyLamine, La diêthyLamine, La triéthyLamine, La N _/ N-diméthyLéthanoLamine, Le tris (hydroxyméthyL) amino méthane, L ¹ éthanoLamine, La pyridine, La picoLine, La dicycLohexyLamine, La morphoLinβ _/ La benzyLamine _/ La procaîne, La Lysine, L'arginine, L'histidine, La N-méthyLgLucamine.

Lorsque R^ comporte une fonction saLifiabLe par un acide et notamment une fonction amino, on obtient des seLs d'addition avec Les acides. L'invention s'étend natureLLement aux seLs d'addition avec Les

acides des composés de formuLe (I) saLifiabLes, comme par exempLe Les seLs formés avec Les acides chLorhydrique, bromhydπ ^' que, nitrique, suLfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maLêique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxaLique, gLyoxyLique, aspartique, aLcane suLfoniques teLs que Les acides méthane ou éthane suLfoniques, aryLsuLfoniqueS _/ teLs que Les acides benzène ou paratoLuène suLfoniques et aryLcarboxyLiques.

Parmi Les produits de formuLe il) , on préfère Les produits dans LesqueLs L'atome d'oxygène du spiroéther est en position 17 béta et Les cycLes A et B représentent Le groupement :

dans LequeL R* et R" représentent un atome d'hydrogène.

Parmi Les produits de formuLe 1 _/ on préfère Les produits dans LesqueLs R^ représente soit un radicaL aryLe ou araLkyLe portant une

fonction aminé -N dans LaqueLLe R-? et RΛ représentent ^X R ₄ chacun un radicaL aLkyLe primaire _/ secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou R3 et R forment avec L'atome d'azote auqueL i Ls sont Liés un hétêrocycLe comportant éventueLLement un autre hétéroato e choisi dans Le groupe formé par L'oxygène, L'azote, Le soufre et Le siLicium, soit un radicaL aryLe portant une fonction méthyLthio ou éthyLthio, ainsi que Leurs seLs.

R3 et R peuvent être identiques ou différents et représenter notamment Les vaLeurs méthyLe, éthyLe, propyLe, isopropyLe, butyLe, terbutyLe, ou R3 et R peuvent notamment représenter avec L'atome qui Les porte Les radicaux orphoLinyLe, imadazoLidinyLe _/ pyrroLidinyLβ _/ pipéridinyLe _/ pipérazinyLe.

On retient égaLement particuLièrement Les produits de formuLe (I) dans LaqueLLe Le radicaL aryle est un radicaL phényLe et Le substituant porté par Le radicaL phényle est enposition para, ainsi que Leurs seLs. Parmi Les vaLeurs de R^ , on préfère Les vaLeurs suivantes :

et pLus parti cuLi èrement encore Les va Leurs

Parmi Les produits de formuLe 1, on préfère Les produits dans LesqueLs Le substituant R2 représente un radicaL méthyLe en position aLpha ou béta ou un radicaL éthyLe en position béta. L'invention a pLus particuLièrement pour objet Les produits décrits ci-après dans Les exempLes dont Les noms suivent :

- (17 R) 4' _/ 5'-dihydro 11 béta-C4-(diméthyLamino) phényLU spiro (estra- 4 _/ 9-dièn 17 _/ 2' (3 H) furan) 3-onβ _/

- (17 R) 11 béta- C4-(diméthyLaππno) phέnyϋ spiro (estra-4 _/ 9-dièn-17 _/ 2'- (5H) furan) 3-onβ _/

- (17 R) 11 béta- C4-(méthyLthio) phényLe spiro (estra~4,9-dièn-17, 2'- (5H) furan) 3-one,

- (17 R) 4', 5'-dihydro 11 béta-C4-(méthyLthio) phényLe spiro (estra- 4,9-dièn-17, 2'-(5H) furan) 3-one, - (17 R) 11 béta- C4-(1-pyrro idinyL) phényLII spiro (estra-4,9-dièn-17, 2'- (5H) furan) 3-one,

- (17 R) 4' _/ 5'-dihydro 11 béta-C4-(1-pyrroLidinyL) phênyL spiro (estra- 4 _/ 9-dièn-17 _/ 2'-<3 H) furan) 3-onβ _/

- (17 R) 4' _/ 5'-dihydro 11 béta-C (2 _/ 3-dihydro 1-méthyL) (1H) indoL-5-yL spiro ⁽ es ra-4 _/ 9-dièn-17 _/ 2'-(3 H) furan) 3-onβ _/

- (17 R) 11 béta- C4-(éthyLthio) phényL.1 spiro (estra-4 _/ 9-dièn -17, 2'-(5H) furan) 3-onβ _/ ainsi que Leurs seLs.

L'invention a égaLement pour objet un procédé de préparation des produits de formuLe I teLLe que définie ci-dessus caractérisé en ce que a) pour préparer Les produits de formuLe (I«) :

^CI A>

dans LaqueLLe ~-\ et R ₂ conservent La même signification que précédemment et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radicaL aLkyLe ou bien L'un représente un atome d'hydrogène et L'autre représente un radicaL aLkyLe, L'on soumet soit un produit de formuLe (II) :

OH

soit un produit de formuLe (III) :

produits dans LesqueLs R-j et R2 ont La signification indiquée précédemment et K représente un groupement protecteur du radicaL cetone, à L'action d'un réactif de cycLisation pour obtenir respectivement, soit Les produits de formuLe (IV) :

Les produits de formuLe (IV) que L'on soumet à L'action d'un réactif de déshydratation égaLement susceptibLe de Libérer La fonction cetone pour obtenir Les produits de formuLe (I _A ), dans LaqueLLe R' et R" représentent un atome d'hydrogène, soit Lesdits produits de formuLe ⁽ I ) et que, si désiré, L'on soumet à une oxydation Les produits de formuLe (I _A ) dans LaqueLLe R- _j comporte un atome de soufre ou d'azote pour obtenir Les produits dans LesqueLs R-« comporte un atome de soufre oxydé en suLfoxyde ou en suLfone ou un atome d'azote oxydé en N-oxyde et que, si désiré L'on soumet Les produits de

formuLe (I > à une saLification, ou si désiré soumet Les produits de formuLe (I _A ) à L'action d'une base forte puis d'un haLogénure d'aLkyLe pour obtenir un produit de formuLe ⁽ I _A ) dans LaqueLLe R' et/ou R" représentent un radicaL aLkyLe ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; b) pour préparer Les produits de formuLe (Ig) :

dans LaqueLLe R^, 2 et Re conservent La même signification que ci- dessus, on soumet un produit de formuLe il ' ⁾ -

dans LaqueLLe R^ et R2 ont La signification déjà indiquée, à L'action d'un agent d'aromatisation puis Le cas échéant à L'action d'un agent de saponification et enfin si désiré soumet Le produit de formuLe (Ig) dans LaqueLLe Re est un atome d'hydrogène à un réactif d'aLkyLation ou d'acyLation ; c) pour préparer Les produits de formuLe (I _c ) :

dans LaqueLLe R-j et R2 conservent La même signification que ci-dessus, on soumet soit un produit de formuLe (V) :

à L'action d'un agent de cycLisation, soit un produit de formuLe I' ⁾ à L'action d'un agent d'acyLation puis de saponification ; d) pour préparer Les produits de formuLe (I ₀ ) :

dans LaqueLLe R- _j et R2 conservent La même signification que ci-dessus, on soumet un produit de formuLe (I' ⁾ à L'action d'un agent d'époxydation ; e) pour préparer Les produits de formuLe (I _E ) :

dans LaqueLLe R_ _j et R2 conservent La même signification que ci-dessus, on fait agir L'hydroxy amine sur un produit de formuLe (1'^.

L'invention a égaLement pour objet un procédé de préparation des produits de formuLe (I) dans LaqueLLe R- _j représente un radicaL aryLe ou araLkyLe substitué par un radicaL carboxy éventueLLement estérifié ou saLifiê, caractéris-é en ce que L'on soumet un produit de formuLe (Ip ⁾ :

dans Laque L Le A, B, C et R on La signifi cation déj à i ndiquée et X représente un radi ca L aryLe ou ara Lky Le carbocyc Lique ou hétêrocyc Lique à une hydroLyse acide pour obteni r un produit de formuLe (IQ) -

que Le cas échéant, L'on soumet à L'action d'un agent basique pour obtenir un produit de formuLe (1^ :

dans LaqueLLe aLk représente un radicaL aLkyLe ayant de 1 à 6 atomes de carbone, que Le cas échéant, L'on saponifie pour obtenir un produit de formuLe (I _j ) :

que Le cas échéant, L'on estérifie ou saLifie.

Dans un mode préfêrentieL d'exécution des procédés ci-dessus décrits. Le réactif de cycLisation que L'on fait agir de préférence sur Les produits de formuLe (II), (III) ou (V), est Le chLorure de tosyLe en présence de pyridine ; on peut égaLement utiLiser Le chLorure de méthyLsuLfonyLe.

La transformation des produits de formuLe IV, à L'aide d'un réactif de déshydratation égaLement susceptibLe de Libérer La fonction cetone, est effectuée de préférence à L'aide d'une résine suLfonique (forme acide) par exempLe, une résine suLfonique du commerce à support de poLystyrène ou à support de poLymère styrène/divinyL/benzène. On peut

cependant utiLiser un acide minéraL teL que L'acide chLorhydrique ou L'acide suLfurique dans un aLcanoL inférieur ou L'acide perchLorique dans L'acide acétique ou un acide suLfonique comme L'acide paratoLuène suLfonique. L'agent d'oxydation-que L'on fait agir sur Les produits de formuLe (I _A ) ou L'agent d'époxydation que L'on fait agir pour obtenir Les produits de formuLe ⁽ I _D ) est de préférence un peracide teL que L'acide métachLoroperbenzoïque, L'acide peracetique ou L'acide perphtaLique. On peut égaLement utiLiser L'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachLoro ou d'hexafLuoro acétone.

Bien entendu seLon Le nombre de fonctions pouvant faire L'objet d'une oxydation, on peut utiLiser un ou pLusieurs équivaLents d'agent oxydant.

C'est ainsi, par exempLe, que si L'on veut oxyder L'atome de soufre que comporte R-i en suLfone, on doit bien entendu utiLiser au moins deux équivaLents d'agent oxydant.

- La base forte que L'on utiLise sur Les produits de formuLe (I _A ⁾ peut être un amidure de métaL aLcaLin, teL que L'a idure de sodium ou de Lithium éventueLLement préparé in situ ; - L'haLogenure d'aLkyLe que L'on utiLise est de préférence un iodure comme L'iodure de méthyLe ;

- L'agent d'aromatisation utiLise pour préparer Les produits de formuLe (Ig) est de préférence un haLogénure d'acyLe teL que Le bromure d'acétyLe ou un anhydride d'acide teL que L'anhydride acétique ou un méLanane des deux ;

- L'acyLation éventueLLe des produits de formuLe ⁽ Ig) et L'acyLation conduisant aux produits de formuLe (I _c ⁾ est réaLisée seLon Les méthodes usueLLes, on utiLise de préférence un haLogénure d'acyLe ;

- L'aLkyLation éventueLLe des produits de formuLe (Ig ⁾ est effectuée seLon Les méthodes usueLLes. On utiLise par exempLe un haLogénure d'aLkyLe ;

- L'agent de saponification que L'on utiLise pour obtenir Les produits de formuLe (Ig), (Iς) ou ( _j ⁾ est de préférence une base aLcaLine comme

La soude ou La potasse et La réaction est réaLisée au sein d'un aLcooL inférieur teL que Le méthanoL ou L'éthanoL ;

- L'oximation des produits de formuLe ⁽ I' _A ) est effectuée en uti Lisant L'hydroxyLamine sous forme de seL de préférence Le chLorhydrate au sein d'un aLcooL à La température du refLux ;

- L'hydroLyse acide à LaqueLLe on soumet Les produits de formuLe (Ip ⁾ est effectuée seLon Les conditions usueLLes ; on peut par exempLe utiLiser

un acide inéraL L'acide chLorhydrique de préférence en soLution aqueuse ;

- L'agent basique utiLise pour obtenir Les produits (I _H ) est de préférence un aLcooLate aLcaLin teL que L'éthyLate de sodium. La saLification est effectuée dans des conditions usueLLes. On peut opérer, par exempLe, en présence de soude éthanoLique. On peut égaLement utiLiser un seL de sodium teL que Le carbonate ou Le carbonate acide de sodium ou de potassium.

De même, La saLification par un acide est réaLisée dans Les conditions usueLLes. On opère de préférence avec L'acide chLorhydrique, par exempLe en soLution éthérée.

Les produits de formuLe (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes sont des produits particuLière ent intéressants du point de vue pharmacoLogique. L'étude des produits sur Les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestoraimétiques ou aήti progestomimétiques, androgènes ou antiandrogènes.

Les produits de formuLe (I) possèdent en particuLier une remarquabLe activité antiprogestomimétique. Les produits de formuLe (I) possèdent égaLement une activité antigLucocorticoide comme Le montrent Les résuLtats des tests exposés ci-après.

Certains produits montrent cependant une activité anti¬ progestomimétique supérieure à Leur propriété antigLucocorticoide. Les produits de formuLe (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes qui possèdent des propriétés antiprogesto imétiques peuvent être uti Lises comme contraceptifs ; i Ls peuvent être uti Lises contre Les dérègLements hormonaux.

Certains produits de formuLe (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes peuvent égaLement présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être empLoyées dans Le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances LutéaLes.

Les produits de formuLe (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes peuvent donc être uti Lises comme médicaments pour Lutter principaLement contre Les effets secondaires des gLucocorticoîdes, i Ls permettent de Lutter égaLement contre Les troubLes dus à une hypersécrétion de gLucocorticoîdes et notamment contre Le viei LLisement en généraL et pLus particuLièrement contre L'hypertension, L'athèroscLérose, L'ostéoporose, Le diabète, L'obésité ainsi que L' immunodépression et L'insomnie.

Les produits de formuLe (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes qui présentent des propriétés antiandrogènes peuvent être utiLises dans Le traitement des hypertrophies et du cancer de La prostate, de L'hyperandrogènie, de L'anémie, de L'hirsutisme et de L'acné. Les produits de formuLe (I)' ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes possèdent égaLement des propriétés anti-proLifératives qui Les rendent uti isabLes dans Le traitement des cancers hormono-dépendants notamment Les carcinomes mammaires et Leurs métastases. Ces propriétés Les rendent égaLement utiLisabLes dans Le traitement des tumeurs bénignes.

Certains des produits de formuLe (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes possèdent des propriétés estrogènes et/ou anti-estrogènes. Les propriétés anti-estrogènes Les rendent utiLisabLes dans Le traitement des cancers ostrogéno dépendants. Les propriétés estrogènes que peuvent égaLement présenter Lesdits produits de formuLe (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes Les rendent utiLisabLes égaLement dans Le traitement des troubLes Liés à une hypofoLlicuLinie, par exempLe Les aménorrhées. Les dysménorrhées, Les avortements répétés, Les troubLes prémentrueLs ainsi que Le traitement de La ménopause.

L'invention a donc pour objet à titre de médicament Les produits de formuLe I pharmaceutiquement acceptabLes, c'est-à-dire non toxiques aux doses utiLisées, ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes. L'invention a particuLièrement pour objet, à titre de médicaments, Les produits de formuLe (I) préférés mentionnés pLus haut et tout particuLièrement Les produits dont Les noms suivent :

- (17 R) 4*, 5*-dihydro 11 béta-r.4-(dimethyLamino) phényLH spiro (estra- 4,9-dièn 17,2'(3 H) furan) 3-one,

- (17 R) 11 béta- C4-(dime hyLamino) phényL3 spiro (estra-4,9-dièn-17, 2' (5H) furan) 3-one,

- (17 R) 11 béta- C4-(méthyLthio) phényLe spiro (estra-4,9-dièn-17, 2' (5H) furan) 3-one,

- (17 R) 4', S'-dihydro 11 béta-C4-(méthyLthio) phényLU spiro (estra- 4,9-dièn-17, 2 ^« (5H) furan) 3-one, - ⁽ 17 R) 11 béta- C4-(1-pyrroLidinyL) phényLH spiro (estra-4,9-dièn-17, 2' (5H) furan) 3-one,

- ⁽ 17 R ⁾ 4', 5'-dihydro 11 béta-C4-(1-pyrroLidinyL) phényLe spiro (estra- 4,9-dièn-17,2'(3 H) furan) 3-one,

- ⁽ 17 R) 4 ^« , 5'-dihydro 11 béta-C4-(2,3-dîhydro 1-méthyL) (1H) indoL-5-yL spiro (estra-4,9-dièn-17,2' (3 H) furan) 3-one,

- (17 R) 11 béta- C4-(éthyLthio) phényL] spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one, ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes.

La posoLogie uti Le varie en fontion de L'affection à traiter et de La voie d'administration ; eLLe peut varier par exempLe de 10 g à 1 g par jour chez L'aduLte par voie oraLe.

Les nouveaux produits de formuLe I, et Leurs seLs, teLs que définis ci-dessus peuvent être empLoyés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, L'un au moins desdits produits. Les produits de formuLe (I) et Leurs seLs sont uti Lises par voie digestive, parentéraLe ou LocaLe. ILs peuvent être prescrits sous forme de comprimés simpLes ou dragéifiés, de géLuLes, de granuLés, de suppositoires et de préparation injectabLes, de pommades, de crèmes, de geLs, LesqueLs sont préprarês seLon Les méthodes usueLLes. Le ou Les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients hab tueLLement empLoyés dans ces compositions pharmaceutiques, teLs que Le taLc, La gomme arabique, ^' Le Lactose, L'amidon, Le stéarate de magnésium, Le beurre de cacao, Les véhicuLes aqueux ou non, Les corps gras d'origine animaLe ou vegétaLe, Les dérivés paraffiniques, Les gLycoLs, Les divers agents mouiLLants, dispersants ou êmuLsifiants, Les conservateurs.

L'invention a donc pour objet Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formuLe (I), ou au moins un de Leurs seLs pharmaceutiquement acceptabLes. Les produits de for uLes (II), (III) et (V) sont connus ou peuvent être préparés par Les méthodes usueLLes teLLes que ceLLes décrites dans Le brevet européen EP 0.147.361.

Les produits de formuLe (II), (III) et (V) dont L'atome d'oxygène du spiroéther est en position aLpha peuvent être préparés seLon La méthode indiquée dans Le brevet européen EP 0.129.499.

L'invention a égaLement pour objet à titre de produits industrieLs nouveaux, Les produits de formuLe (IV) :

OH dans LaqueLLe R^ , R2 et K conservent La même signification que précédemment. En pLus des exempLes suivants qui iLLustrent L'invention sans

toutefois La Limiter, Les produits suivants constituent des produits pouvant ^* être obtenus dans Le cadre de La présente invention. Les produits de formuLe (I ) :

dans LaqueLLe A, B, C on La vaLeur indiquée précédemment et R-j, R et La Liaison 3'-4' ont La vaLeur suivante :

^R 2

c=c

C≈C

C≈C

C≈C

C≈C

.- ^*-

C-C

C≈C

C≈C

©/ C-C

C≈C

II

C≈C H-

C-C

<T ^H <__

C≈C

C≈C

Exemple 1 : (17 R) 4', 5'-dihydro 11 _?-/4-(di__éthylamino) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn-172' G H) furan) 3-one

Stade A : Y~ Lactone de L'acide 5 o( , 17/5 -dihydroxy 11 .?- /4-(diméthyLamino) phényL/ 3 _/ 3-/ ⁽ 1 _/ 2-éthane diyL) bisoxy/ 19-nor 5 17 ~( - pregn-9-èn-21-carboxyLique

Dans 60cm3 d'une soLution de butyLLithium à 15 % dans L'hexane (1 _/ ό M ⁾ on introduit à -7QHC 60cm3 de tétrahydrofuranne _/ puis goutte à goutte à -60ac on introduit 9 _/ 2cm3 de N _/ N _/ N' _/ N'- tétraméthyL phosphoramidate d'aLLyLe en soLution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne _/

10 agite pendant 45 minutes à -1QαC _/ ajoute 9 _/ 95 g de 3 _/ 3-(1 _/ 2-éthane diyL) acétaL cycLique de ll/3-/4-(diméthylamino) phényL/ 5 c^ ^' -hydroxy estr- 9-èn 3 _/ 17-dione en soLution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne _/ on ajoute encore 20 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 1 heure à 20πc. On verse Le éLange réactionneL dans une soLution aqueuse de

15 chLorure d'ammonium _/ extrait à L'acétate d'éthyLe _/ Lave à L'eau, sèche, concentre à sec par distiLLation sous pression réduite _/ chro atographie Le résidu sur si Lice en éLuant par un méLange de cycLohexane et d'acétate d'éthyLe (3/7) et obtient 3,9 g de produit recherché brut que L'on dissout dans Le chLorure de methyLène, on fiLtre, ajoute de L'éther

20 isopropyLique au fiLtrat, éLimine Le chLorure de methyLène par distiLLation, essore, Lave et obtient 3,45 g de produit recherché, F = 198πc.

Spectre IR (c loroforme) 0H associé 351Û ^cm ~ ¹

25 f Lactone 1760 ^cm"1 cétal, bandes aromatiques 1610 ^cm ~ ¹ , 1560 ^cm ~ ¹ , 1516 ^cm ~ ¹ , 823 ^cm " ¹ . Analyse : N ⁽ 507,67)

C% H% N%

Calculés 73,34 8,14 2,76 0 Trouvés 73,1 8 _/ 3 2 _/ 8

Stade B : ⁽ 1 _/ 2-éthanediyl) acétal cycLique de 5 -( , 17 -dihydroxy 11 phényL/ 17 <λ -(3- hydroxypropyl) estr 9-èn 3-one.

On dissout 1/014 g de produit obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de 5 tétrahydrofuranne _/ ajoute _/ par fractions, sous balayage d'azote, en agitant 500 mg d'hydrure de lithium aluminium, La température s'élève jusqu'à 35αC, agite pendant 1 heure et 30 minutes à 20aC _/ ajoute goutte à goutte de L'acétate d'éthyLe puis une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on décante alors la phase organique surnageante et

40 extrait le résidu en L'agitant avec un méLange tétrahydrofuranne- acétate d'éthyle ⁽ 1/1), Lave les phases organiques à l'eau salée,

sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 993 mg de produit recherché brut (pF 210πc ⁾ , utilisé tel quel pour Le stade suivant.

L'échantillon analytique obtenu après purification chromatographique sur silice en éluant par un mélange acétate d'ethyle éthanol (95/5), puis cristallisation dans l'éthanol fond à 234πc. Spectre R (chloroforme) OH à 3620 ^cm ~ ¹ et OH associé, bandes aromatiques à 1613 ^cm"1 , 156Q ^cm ~ ¹ , 1517 ^cm ~ ¹ , présence de cétal.

Analyse C ₃₁ H45θ ₅ N 511,7

C% H% NX

Calculés 72,76 8,86 2,73 Trouvés 72,6 9,0 2,7 Stade C : Mélange de (1 _/ 2-éthanediyl) acètal cyclique de (17R)

4',5'-dihydro 11/_?-/4-(diméthylamino) phényL/ 5 c -hydroxy spiro (estr 9- èn-17,2' (3H) furan) 3-one (composé A) et de (17 R) 4' _/ 5*-dihydro 11 5- /4-(diméthylamino) phényL/ spiro (estra-4,9-dièn-17,2' (3H) furan) 3-one (composé B) . On dissout 2 g du composé ci-dessus dans 30 cm3 de pyridine, ajoute, à +3≈C, 1 _/ 52 g de chlorure de tosyle, abandonne pendant 40 heures à 20πc, refroidit Le milieu réactionnel à +3≈C _/ ajoute de L'eau puis une soLution de bicarbonate de sodium, extrait à L'acétate d'éthyLe, Lave à l'eau, sèche concentre à sec par distiLLation sous pression réduite, élimine la pyridine par un entrainement azeotropique avec du toluène, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un méLange cycLohexanne-acêtate d'ethyle (7/3) et obtient 395 mg de composé (B) et 500 mg de composé (A) . Contrôles du composé A : Spectre IR (chloroforme) : absence de bande C0, 50H 3512 ^cm"1 aromatiques 1613 ^cm " ¹ , 1557 ^cm " ¹ , 1517 ^cm"1 .

Stade D : ⁽ 17 R) 4', 5'-dihydro 11 ^-/4-diméthyLamino/ phényl/ spiro ⁽ estra-4,9-dièn-17,2' (3H) furan) 3-one (composé B) . Les 500 mg de composé A obtenus au stade C sont dissous dans 15 cm3 d'éthanol, ajoute 10 cm3 de soLution aqueuse 2N d'acide chLorhydrique, on abandonne pendant 45 minutes à 20«C, ajoute une soLution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 390 mg de composé B brut.

Purification du composé 3 :

On réunit les 395 mg de compost B obtenus au stade C et les 390 mg de composé B obtenus ci-dessuS _/ chromatographie sur silice en éluant avec un méLange cyclohexane-acétate d' thyle (7/3) et obtient 645 mg de composé B.

Après recristallisation dans l'éthanoL aqueux, on obtient 367 mg de produit attendu F=100πC (peu net).

Composé 3 :

Spectre IR (chloroforme) : absence d'OH ; cetone en 3 1653 ^cm ~ ¹ ;

C ≈ C, aromatique 1612 ^cm-1 , 1597 ^m ~ ¹ , 1560 ^cm " ¹ , 1518 ^cm-1 .

Spectre UV : dans L' éthano L : max. 260 nm < = 18900 ; max. 302 nm <≤ 22100 dans L' éthanoL HCL 0,1N : max. 300 nm = 20500 i nf lexions 240, 249, 270 nm.

Analyse C2QH3 ₇ N0 ₂ 431 ,62

C% H% N%

Calculés 80,7 8,64 3,24 Trouvés 80,6 8,8 3 _/ 2

Spectre RHN (dentérochloroforme)

Pic à 0,59 ppm hydrogènes du méthyLe 18 ;

Pic à 2,30 ppm hydrogènes du dimethyLamino ;

Pic à 3,76 ppm hydrogènes de CH2O ; Pics à 4,3 ppm hydrogène en position 11 ;

Pic à 5,70 ppm hydrogène en position 4 ;

Pics à 6,64 et 7,03 ppm hydrogènes aromatiques.

Exemple 2 : (17R) 11 3 -/4-(d.méthyLamino) phényL/ spiro (estra-4,9- dièn-17,2' (5H) furan) 3-one On dissout 1,425 g de (Z) 11 f -/4-(diméthylamino) phényl/ 173 - hydroxy 17 ex. - ⁽ 3-hydroxy 1-propényl) estra-4,9-dièn-3-one dans 30 cm3 de pyridine, ajoute à +3πc, 3 g de chLorure de tosyle, agite pendant 4 heures à +20BC, refroidit à +3ac, ajoute de L'eau, agite pendant 15 minutes, extrait à l'acétate d.'éthyle, Lave à L'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, effectue un entrainement azeotropique avec du toluène pour bien éliminer toute La pyridine, dissout Le résidu dans L'éther éthylique, filtre, concentre à sec et obtient 1,37 g de produit recherché cristallisé.

Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 1,23 g de produit recherché pur.

Contrôles

Spectre IR (chloroforme)

3 ceto Δ ⁴ C=0 1655 ^cm"1 C≈C 1612 ^cm " ¹ aromatique 1597 ^cιπ " ¹ , 1562 ^cm"1 , 1518 ^cm"1 Spectre UV

Ethanol max. à 260 nm B = 19600 max. " ^• 302 nm £ = 23300 EthanoL/HCl 0,1 N infl. 215 nm infl. 238 nm max. 300 nm £.= 21600 Analyse C29H35NO2 429,60

C% H% N% Calculés 81,08 8,21 3,26 Trouvés 81,0 8 _/ 3 3,3 Spectre RHN (deutêrochloroforme) : Pic à 0,62 ppm hydrogène du méthyLe 18 ; Pic à 2,92 ppm hydrogène du dimethyLamino ; Pic à 4,29 ppm hydrogène en position 11 ; Pic à 4,60 ppm hydrogène de CH2O ; Pic à 5 _/ 78 ppm hydrogène en position 4 ; Pic à 5 _/ 88 ppm hydrogènes en position 3' et 4' ; Pic à 6,69 ppm hydrogènes aromatiques et 7,05 ppm

Exemple 3 : (17R) 11 β -74-(methylt.no) phényL/ spiro (est a-4,9-dièπ- 17,2* (5H) furan) 3-one Stade A ; 3,3-(1,2-éthane diyL) acétal cyclique de Sc^, 10 c -époxy, 17 β -hydroxy 17 A -/3-(tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propynyl/estr-9(11)-èn-3-one.

On méLange sous atmosphère inerte 5,06 cm3 de réactif HC≈C-^OTHP, 30 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -5aC, ajoute goutte à goutte 20 cm3 de soLution de butyllithium dans l'hexane (1,65 M ⁾ , agite pendant 30 minutes à QaC introduit en 40 minutes environ à Oac, 6,6 g de 3,3-(1,2-éthanediyL) acétal cyclique de 5_< ,10 -époxy estra-9 ⁽ 11 ⁾ -èn 3,17-dione en soLution dans 55 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 16 heures à 20ac, verse dans une soLution aqueuse à 10 % de chLorure d'ammonium, extrait à L'acétate d'éthyLe, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite,

chromatographie Le résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acêtate d'éthyLe (1/1) obtient 8,3 g de composé recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (chloroforme) OH libre à 3601 ^cm " ^' ' + un peu d'absorption OH associé ; C≈C- à 1640 ^cm'"1 ; présence de OTHP. Stade B : 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cycLique de 5 <-<, 17/ -dihydroxy 11 _K-(méthyl- thio) phényl/ ^^-^-(tétrahydro 2H 2-pyrannyloxy) 1-propynyl/estra-9-èn- 3-one. 1a/. Préparation du magnésien :

On mélange sous atmosphère inerte 3 g de magnésium en tournures, 3 cm3 de tétrahydrofuranne, amène à 45ac, ajoute quelques gouttes de la solution suivante : 20,2 g de parabromothioanisole en solution dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne. Après amorçage de la réaction, on poursuit L'introduction de cette solution de façon à maintenir La température à environ 5Qac, on chauffe encore 1 heure à 50≈C après La fin de l' introduction. On obtient un magnésien titrant 1,1 N. 2a/. Condensation :

On méLange sous atmosphère inerte 80 cm3 de soLution de magnésien _/ 90 cm3 de tétrahydrofuranne _/ 887 mg de chLorure cuivreux, refroidit à -15ac, introduit en 15 minutes environ une solution de 12,2 g de (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 cx , 10 ^ -époxy 172 -hydroxy 17C^ -/3-(tètrahydro 2H 2-pyrannyloxy) 1-propynyl/ estr 9(11)-èn 3-one dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant une heure à Oac, verse dans une solution aqueuse à 10 % de chLorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyLe ; Lave à L'eau, sèche, et concentre à sec par distiLLation sous pression réduite, chromatographie sur silice le résidu obtenu en éluant pa un méLange cyclohexane-acêtate d'ethyle (1/1), obtient 15 g de composé recherché brut, on cristallise 11 g de ce produit dans l'éthanoL à 50 % d'eau, obtient 10,2 g de produit recherché F =160ac. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) :

0H en 17 à 3600 ^cm"1 (libre) + associé en 5 à 3510 ^cm ~ ¹ aromatiques à 1596 ^cm"1 ; 155ό ^cm " ¹ ; 1492 ^cm*1 ; présence de OTHP.

Spectre UV ⁽ éthanol) :

Infl. 228 nm ; Max. 255 nm S=15000

Infl. 288 nm ;

Inf l. 297 nm. Stade C:

(Z) (1 ,2-éthane diyl) acéta l cyc lique de 5^ , 17/3 -di hydroxy 11/3 -

/4-(méthylthio) phényl/ 17 o -/3-(têtrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propényl/ estr-9-èn-3-one.

On dissout 594 mg de 3,3-(1,2-éthane diyL) acétal cyclique de 5 σ( , 17/_ -dihydroxy 11/3 -/4-(méthylthio) phényl/ 17ώ -/3-(tétrahydro

2H- 2-pyrannyl oxy) 1-propynyL estr-9-èn 3-one obtenu ci-dessus dans 20 cm3 d'acétate d'ethyle, ajoute 60 mg d'hydroxyde de palladium à 10 % sur charbon actif, agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 14 heures, élimine le catalyseur par filtration, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acêtate d'ethyle 1/1, obtient 151 mg de composé recherché.

Contrôles :

Spectre IR (chloroforme) : Peu d'OH libre ; surtout 0H associé à 3500 ^cm ~ ¹ ;

3410 ^cm1 épaulement ; aromatiques à 1557 ^cm ~ ¹ , 1492 ^cm"1 , 831 ^cm ~ ¹ ; présence d'OTHP. Spectre de RHN (deuterochloroforme)

Pic à 0,53 ppm hydrogène du mêthyle 18 ;

Pic à 2,47 ppm hydrogène du méthyLe de -SCH3 ;

Pic à 4,77 ppm hydrogène cêtalique de THP ;

Pics de 5 _/ 6 à 5 _/ 84 ppm hydrogènes éthyléniques ; Pics de 3 _/ 44 à 4,5 ppm hydrogène de CH2O et hydrogène en 11 ;

Pic à 7,17 ppm hydrogènes aromatiques.

Stade D :

⁽ Z ⁾ 17 β -hydroxy 17 ^-(3-hydroxy 1-propényl) 11 fi> -/4-(méthy lthio) phényl/ estra 4,9-di èn 3-one. On dissout 2,42 g de (Z) (1 ,2-éthane diyl) acétal cyc Lique de

5 d ,17β -dihydroxy 11 -/4-(méthylthi o) phényl/ 17c< -/3-(tétrahydro-2H-

2-pyrannyloxy ⁾ 1-propényl/ estr-9-èn-3-one obtenu ci-dessus dans 44 cm3 de méthanol, ajoute 20 cm3 de solution aqueuse 2 d' acide ch Lorhydrique, agite sous atmosphère inerte, pendant 1 heure 30 minutes, di lue à l' eau, extrait à L' acétate d' ethyle, sèche, concentre à sec par disti L Lation

sous pression réduite, chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange cycLohexane-acêtate d'ethyle (1/1). Obtient :

- 904 mg de composé attendu,

- 567 mg de (Z) 17/ -hydroxy 17#.-E3-(tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy)

5 1-propényl3 11-béta-/4-(méthylthio) phényl/estra 4,9-dièn 3-one que

L'on remet en hydrolyse acide dans Les mêmes conditions et obtient après purification chromatographique 188 mg de composé recherché.

Contrôles : 0 Spectre IR (chloroforme) :

OH à 3609 ^cm " ¹ + associé ; diènone à 1ό53 ^cm ~ ¹ aromatique à 1555 ^cm " ¹ et 1493 ^crπ ~ ¹ 15 Spectre de RWN (deutérochloroforme) :

Pic à 0,63 ppm hydrogène du méthyLe 18 ;

Pic à 2,47 ppm hydrogène du méthyLe de -SCH3 ;

Pic à 4,33 ppm hydrogène en position 11 ;

Pic à 4,39 ppm hydrogènes du CH O 20 Pic de 5,59 à 5,92 ppm hydrogènes èthyléniques ;

Pics de 7,04 à 7,24 ppm hydrogènes aromatiques.

Stade E : ⁽ 17R) 11/3-/4-(méthylthio)phényL/ spiro (estra-4,9-dièn-

17,2' (5H) furan) 3-one.

On dissout 1,04 g de (Z) 173-hydroxy 17« ^> '-(3-hydroxy 1-propényl) 25 11 /3 - /4- ⁽ méthylthio) phényl/estra-4 _/ 9-dièn-3-one obtenu précédemment dans 20 cm3 de pyridine, ajoute 2,1 g de ch.lorure de tosyle, agite pendant

2 heures à 2Qac, dilue avec de L'eau et de La glace, extrait à L'acétate d'éthyLe, lave par une solution aqueuse d luée d'acide chlorydrique, à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, 30 chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant par un méLange cyclohexane-acêtate d'ethyle (6/4), obtient 820 mg de produit recherché brut que l'on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'êther isopropylique, obtient 694 mg de produit recherché.

Contrôles : 35 Spectre IR (chloroforme) :

- absence d'OH ; dianone 1653 ^cm ~ ¹ et 1601 ^cm ~ ¹ aromatiques à 1555 ^cπv ~ ¹ , 1492 ^cm " ¹ . Spectre de RMN (deutérochloroforme) : 40 Pic à 0,59 ppm hydrogènes du méthyle 18 ;

Pic à 2,48 ppm hydrogènes du méthyLe de -SCH3 ;

Pics de 4,30 à 4,34 ppm hydrogène en position 11

Pic à 4,6 ppm hydrogènes du CH2O

Pic à 5,81 ppm hydrogène en position 4 ; Pic à 5,89 ppm hydrogènes en position 3' et 4' ;

Pics de 7,04 à 7,27 ppm hydrogènes aromatiques.

Spectre UV :

Max. à 260 nm <£= 16100

Max. à 300 nm. Analyse (PH 432,62)

C% H% S%

Calculés 77 _/ 73 7,45 7,41

Trouvés 77,8 7,6 7,1

Exemple 4 : (17 R) k , 5'-dihydro 11/3- /4-(méthylthio) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn-17,2'(3H) furan) 3-one

Stade A : (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 - , 17/3- dihydroxy 11/ -/4-(méthylthio) phényl/ M d - /3-(tétrahydro 2H 2- pyrannyloxy) propyl/ estr-9-èn 3-one.

On dissout 2,1 g de (1,2-éthane diyL) acétal cyclique de 5 , 17.-d hydroxy 11 3 -/4-(méthylthio) phényl/ 17c^ -/3-(tétrahydro-2H-

2-pyrannyLoxy) 1-propynyl/ estr-9-èn 3-one dans 21 cm3 de benzène, 21 cm3 d'éthanoL, ajoute 840 mg de réactif de Wilkinson /chlorotris

(triphénylphosphine) rhodium/ et soumet à L'hydrogénation pendant 16 heures, ajoute 420 mg de réactif de Wilkinson et soumet à l'hydrogénation pendant encore 3 heures, concentre à sec par distiLLation sous pression réduite, chromatographie Le résidu sur silice en éluant par un mélange cycLohexane-acétate d'ethyle (6/4), obtient :

- 336 mg de composé éthylénique identique au produit obtenu au stade C de l'exemple 3, - 185 mg d'un mélange de composé éthylénique de produit initial et de composé recherché,

- 1,042 g de composé recherché utilisé tel quel pour le stade suivant.

Spectre IR (chloroforme) : - -OH à 3600 ^cm ~ ¹ ;

- 3504 ^cm"1 aromatiques à 1600 ^cm ~ ¹ , 1492 ^cm " ¹ Spectre de RHN (deutérochloroforme) :

Pic à 0,50 ppm hydrogènes du éthyle 13 ;

Pic à 2,46 ppm hydrogènes du méthyLe de -S-CH3 ;

Pics de 3,33 à 4,55 ppm hydrogène en position 11 et hydrogènes de CH ₂ 0 ;

Pic à 4,63 ppm hydrogène cétalique du THP ;

Pic à 7,17 ppm hydrogènes aromatiques. Stade B : 17/3 - hydroxy 17c^- ⁽ 3-hydroxy propyl) 11 β -

/4-(méthyLthio)phényl/ estra-4,9-dièn 3-one,

On dissout 1,51 g de (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 5 &1 ,

17/2 -dihydroxy 11/3 -/4-(méthylthio) phényl/ 17^ -/3-(tétrahydro-2H-

2-pyrannyloxy) propyL/ estr-9-èn-3-one obtenu au stade A dans 25 cm3 de méthanoL, ajoute 11,5 cm3 de solution aqueuse d'acide chLorhydrique dilué au 1/2, agite sous atmosphère inerte à 20ac pendant 30 minutes, dilue à l'eau, extrait au chLorure de méthylène, sèche, concentre à sec en distillant sous pression réduite, chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange èther-acêtate d'éthyLe (1/1), obtient : - 768 mg de produit recherché.

Spectre IR (chloroforme) :

OH Libre à 3620 ^cm ~ ¹ + associé à 3410 ^cm"1 diènone à 1653 ^cm ~ ¹ et 1601 ^cm ~ ¹ aromatiques 1555 ^cm"1 ; 1492 ^cm ~ ¹ Stade C : (17 R) 4', 5'-dihydro 11^ -/4-(méthyl thio) phényl/spiro

(estra 4,9-dièn-17,2'-(3H) furan)-3-one.

On dissout 1,04 g de 17/j -hydroxy 17_x.-(3-hydroxy propyL) 11/3 -

/4-(méthylthio) phényl/ estra-4,9-dièn-3-one obtenu au stade B dans

20 cm3 de pyridine, ajoute 2,1 g de chlorure de tosyle, agite pendant 1 heure à 2Qac, dilue avec de L'eau et de la glace, extrait à L'acétate d'éthyLe, Lave par une solution aqueuse diluée d'acide chLorhydrique, à

L'eau, avec une soLution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu obtenu dans un mélange chlorure de méthylène-éthanol, obtient : - 818 mg de produit recherché pF ≈ 105ac (peu net).

Spectre IR (chloroforme) :

-C - 0 - C - à 1078 ^cm"1 , 1055 ^cm"1 , diènone à 1653 ^cm ~ ¹ ,

_1ό02 cm-1 . _aroma tiques 1555 ^cm " ¹ , 1493 ^cm " ¹

Spectre de RHN (deutéroc loroforme) : Pic à 0,57 ppm hydrogènes du méthyLe 18 ;

Pic à 2,46 ppm hydrogènes du méthyLe de -SCH3 ;

Pic à 3,78 ppm hydrogènes de CH ₂ "0- ;

Pics de 4,35 à 4,42 ppm hydrogènes en position 11 ;

Pic à 5,81 ppm hydrogène en position 4 ; Pic à 7,17 ppm hydrogènes aromatiques.

Ana lyse C28H3 O2S (434,64 ⁾

C% H%

Calculés 77,37 7,88

Trouvés 77,1 8,0 5 Exemple 5 : (17R) 113-(2-«éthoxy phényl) spiro (estra-4,9-dièn-

17,2'-(5H) furan) 3-one

Stade A :

(Z ⁾ diméthyl cétal de 5 (, 10^-époxy 17/3 -hydroxy 17o ^' -_3-(tétrahydro

2H-2-pyrannyloxy) 1-propynyl3 estr-9(11)-èn 3-one.

On refroidit à Qac 400 cm3 d'une solution de butylithiu dans L'hexane

(1,6 H), ajoute à cette température 98 g de réactif HC≈C-^OTH dans 10 180 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 30 minutes à Oac.

On ajoute goutte à goutte 66,4 g de 3,3-diméthyl cétal de 5 ~{,

10 -époxy estr-9(11)-èn-3,17-dione en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 2 heures en Laissant revenir à température 15 ambiante, verse dans une soLution aqueuse de chLorure d'ammonium, extrait à L'acétate d'éthyLe puis au chLorure de méthylène, réunit les phases organiques. Les Lave à l'eau, les sèche, puis élimine les solvants sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'ethyle 7-3 à 1% de triéthylamine. On obtient 53 g de 20 produit brut que L'on purifie en effectuant une chromatographie sur silice

⁽ éluant chLorure de méthylène-acétone 95/5 à 1% de triéthylamine).

Stade B : 25 (Z ⁾ diméthyl cétal de 5 */ , 10^.époxy 17 ( -hydroxy 17C^ -C3-(tétrahydro-

2H-2-pyrannyloxy) 1-propényL3 estr-9(11)-èn-3-one.

On hydrogène pendant 30 minutes sous une pression de 1100 mb,

2,5 g de produit brut obtenu au stade A dans 400 cm3 d'acétate d'éthyLe en présence de 25 mg de palladium à 10 % sur sulfate de baryum et 1 cm3 30 de pyridine. On filtre Le catalyseur, le lave à L'acétate d'éthyLe, réunit les phases organiques, élimine les solvants sous pression réduite et récupère 2,5 g de produit brut que L'on purifie par chromatographie sur silice (éluant chLorure de méthylène-acétone 95-5). On obtient 728 mg de produit attendu. 35 Spectre IR (CHCI ) :

0H 3 600 cm ^"1 3 400 cm ^"1 (F) présence de l'époxy.

Stade C :

(Z ⁾ diméthy l céta l de 5 Λ _/ Λ7β -di hydroxy 11 /3 -(2-méthoxy phényL) 40 17 ⁽ X -C3- ⁽ tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propényl__ estr-9-èn-3-

one.

-Préparation du magnésien :

On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de magnésium et d'orthobromo anisole. On obtient une solution titrant 0,72 M/1. -Condensation :

On dissout 3 g du produit obtenu au stade précédent dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne sous ato osphère inerte, ajoute 187 mg de chLorure cuivreux, chauffe à 34aC _ ^• 1nc, introduit en 20 minutes 26 _/ 2 cm3 du magnésien préparé ci-dessus et agite pendant 16 heures. On Laisse revenir à température ambiante _/ verse dans une solution de chlorure d'ammonium _/ agite 15 minutes _/ extrait à L'acétate d'éthyLe _/ lave avec une soLution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 6,58 g de produit brut que L'on purifie par chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène- acétone 92-8 à 1%ode triéthylamine). Spectre IR (CHCL _? ) :

0H Libre 3 600 ^cm"1 associé 3 450 ^cm ~ ¹ aromatiques 1 597 ^cm ~ ¹ 1 584 ^cm"1 1 490 ^cπι"1 Stade D (Z) 11 S -(2-méthoxyphényl) 17/i -hydroxy 17 ~{ -(3-hydroxy 1-propényl) estra-4 _/ 9-dièn 3-one.

On dissout à température ambiante 1,08 g de produit obtenu au stade B dans 10 cm3 d'éthanol _/ ajoute une solution de 1,08 g d'hydrogéno sulfate de potassium dans 6 _/ 5 cm3 d'eau et agite 5 heures à température ambiante. On élimine l'éthanoL _/ extrait au chLorure de méthylène, Lave à L'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant cyclohexane- acêtate d'éthyLe 1-1), on obtient 0,703 g de produit attendu. Spectre IR (CHCL-a; ⁾ . : 0H Libre 3 612 ^cm"1 et associé 3 415 ^cm"1 diènone 1 654 ^cm"1 -1 597 ^cm"1 aromatique 1 488 ^cm"1 . Stade E : ⁽ 17R) 1l/3-(2-méthoxy phényl) spiro (estra 4,9-dièn-17 _/ 2'-(5H). furan) 3- one.

On dissout à température ambiante 0 _/ 661 g de produit obtenu au stade précèdent dans 13,2 cm3 de pyridine, refroidit la solution à Oac et ajoute en 5 minutes 1,32 g de chLorure de tosyle, Laisse revenir à température ambiante, agite 1 heure, refroidit de nouveau à QaC et ajoute 14 cm3 d'acide chLorhydrique 6 N. On décante, extrait La phase

aqueuse à l'acétate d'ethyle, lave à l'eau, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'ethyle 8-2), on obtient 0,459 g de produit attendu. : diènone 1 655 ^cm"1 -1 597 ^c ~ ¹ aromatique 1 488 ^cm " . O

-J 1 080 ^cm ~ ¹ 1 Q40 ^cm " ¹ ExempLe 6 : (17R) 11 ^-(4-chlorophényt) 4', 5'-dihydro spiro (estra- 4,9-dièn-17, 2' OH) furan)-3-one

Stade A :

Diméthylcétal de 5 ci ,10 c -époxy 173 -hdyroxy 17 ?ζ -C3-tétrahydro

2H 2-pyrannyloxy) propyU estr-9(11)-èn-3-one. On dissout 6 g de 3,3-diméthoxy cétal de 5 , 10o -époxy 17/?- hydroxy 17 ci -D-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 1-propynyL/estr 9(11)èn- 3-one préparé comme au stade A de l'exemple 5 dans 60 cm3 de benzène puis soumet à une hydrogénation sous 1 860 mbar en présence de 1,5 g de réactif de Wilkinson pendant 7 heures. On dilue le méLange à l'éther, filtre, concentre à sec Le filtrat sous pression réduite et recueille 7,7g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant éther de pétrole (Eb 40a-70ac) acétate d'ethyle 4-6). On obtient 4,95 g de produit attendu. Spectre IR (CHCL^ : 0H Libre 3 620 ^cm " ¹ 3 600 ^cm"1

-C≈C 1 640 ^cm " ¹

Stade B : diméthyl cétal de 11 3 -(4-chloro phényL) 5 d ,17/3 - dihydroxy 17c -G-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) propyl_3 estr-9(11)-èn-3- one. - Préparation du magnésien :

On opère comme au stade B de L'exemple 3 à partir de 1,22 g de magnésium et 3 cm3 de la soLution préparée à partir de 7,65 g de parabromochlorobenzène dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient un magnésien titrant 0,65 H/l. - Condensation :

On opère comme au stade B de L'exemple 3 en utilisant 23 cm3 de la solution de magnésien, 165 mg de chlorure cuivreux et 2,46 g du produit obtenu au stade A précédent en solution dans 12 cm3 de tétrahydrofuranne. Après chromatographie sur silice (éluant éther de pétrole (Eb.40-70aO-acétate d'éthyLe 1-1), on recueille 2 g de produit

brut attendu que l'on utiLise tel quel pour Le stade suivant.

Spectre IR (CHC .) :

OH en 5 3 478 ^cm ~ ¹

OH en 17 max 3 620 ^cm " ¹ èp. 3 600 ^cm"1

bandes aromatiques -(oVci 599 ^cm"1 1 489 ^cm"1

-0CH ₃ 2 835 ^cm"1 .

Stade C :

11 β -(4-chlorophényl) 17/3-hydroxy 17c^-(3-hydroxy propyL) estra-4,9- dièn-3-one.

On ajoute 15 cm3 d'acide chLorhydrique 2 N à 1,99 g de produit obtenu au stade précédent dans 20 cm3 de méthanol.

On chauffe à 5Qac pendant 45 minutes, verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude, extrait à l'acétate d'ethyle, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,42 g de produit attendu. F ≈ 262ac après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique.

Spectre IR ⁽ CHCl-Q. : OH Libre 3 620 ^cm ~ ¹ + associé diènone 1 655 ^cm"1 -1 602 ^cm"1

~< θ^- ^cl bandes aromatiques 1 570 ^cm"1 - 1 490 ^cm"1 .

Analyse : C ₂ 7H ₃ Clθ2 422,99

CX H% CL% Calculé 73,53 7,54 8,03

Trouvé 73,3 7,8 8,3

Stade D :

(17R) 11 /3-(4-chlorophényl) 4', 5'-dihydro spiro (estra-4,9-dièn-17,

2'(3H) furan)-3-one. On dissout sous atmosphère inerte 1 g du produit obtenu au stade C dans 20 cm3 de pyridine, refroidit à 0a/+5ac, ajoute 2,2 g de chlorure de tosyle et agite pendant 1 heure et demi à température ambiante. On verse dans l'eau glacée, agite 15 minutes, extrait à L'acétate d'ethyle,

Lave avec une soLution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, essore le précipité formé, sèche et obtient 694 mg de produit attendu.

On sèche le filtrat, élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant cycLohexane-acétate d'ethyle 6-4) et obtient Le produit attendu que L'on recristalLise dans un mélange éthanol-chlorofor e (2-1) F = 308BC. Spectre IR (CHCL-^ .

diènone 1 654 ^cm*1 -1 603 ^cm " ¹

-0~ ^cl aromatiques 1 572 ^cm"1 - 1490 ^cm - ¹

0 5 ^ | 1 078 ^cm ~ ¹ -1 055 ^cm"1

Ana lyse : C ₂ H ₃₁ C lθ2 : 422,99

C% H% C L%

Calculé 76,66 7,38 8,38

Trouvé 76,7 7,4 9 10 ExempLe 7 : (17R) 4 ^, ,5'-dihydro 11 β -(4-méthoxy phényl) spiro

(estra-4,9-diène-17,2'C3H) furan)-3-one.

Stade A : diméthyl cétal de 5θ<, 17/3 -dihydroxy 11/3-(4-méthoxyphényl) 17o<-

C-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) propyG est -9-èn-3-one. 15 - Préparation du magnésien :

On opère comme au stade B de L'exemple 3 à partir de 1,45 g de magnésium et 9,15 g de parabromoanisole dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne. On obtient un magnésien titrant 0,9 M/L.

- Condensation : 20 On opère comme à l'exemple 3 en utilisant 15 cm3 de magnésien préparé ci-dessus, 15 cm3 de tétrahydrofuranne, 165 mg de chlorure cuivreux et 2,4 g de produit préparé au stade A de L'exemple 6.

Après chromatographie sur silice (éluant éther de pétrole (Eb. 40-70BC) acétate d'ethyle 1-1), on recueille 6 g de produit attendu utilisé tel 25 quel pour le stade suivant.

Stade B :

17 -hydroxy 17c< -(3-hydroxypropy l) 11 / -(4-méthoxyphényl) estra-

4,9-dièn-3-one.

On opère comme au stade C de L'exemple 6 à partir de 6 g du 30 produit obtenu au stade B. On obtient 5 g de produit brut attendu que

L'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le méLange chlorure de méthylène-acétone 7-3.

Spectre IR (CHCl _? ) :

0H Libre 3620 ^cm " ¹ + associé

(17R) 4',5'-dihydro 11 -(4-méthoxy phényl) spiro (estra-4,9-dièn- 4017,2'(3H) furan)-3-one

On opère comme au stade D de l'exemple 6 à partir de 655 mg de produit obtenu au stade 3 et 1,4 g de chlorure de tosyle. Après chromatographie, on obtient 650 mg de produit brut que l'on recristalLise dans un méLange chlorure de méthylène-éther isopropylique. On recueille 500 mg de produit attendu F = 192ac.

Spectre IR ⁽ CHCl^ '•

C≈O 1 655 ^cm ~ ¹

C≈C ^ 1 608 ^cm"1 (max) 1 582 ^cm"1 (épaulement) 1 509 ^cm"1 aromatique C-O-C 1 078 ^cm " ¹ 1 055" ¹

Analyse : C28H3 O3 : 418,58

C% HX

Ca lculé 80,34 8,18

Trouvé 80,2 8,2 <1 _D ≈ +133,5a _- 2,5a (c≈1 X CHC I3 ⁾

Exemple 8 : (17R) 11 /3-G-t i ényϋ spi ro (estra-4,9-dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one

Stade A :

(Z) (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 5 ( , 10 o -époxy 17σ - C3-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 1-propényl_l estr-9(11 )-èn-3-one.

On dissout 940 mg de produit préparé au stade A de L'exemple 3 dans 20 cm3 d'acétate d'ethyle en présence de 5 cm3 de pyridine. On ajoute 9 mg de palladium à 10 X sur sulfate de baryum et hydrogène pendant 24 minutes à pression atmosphérique. On filtre Le catalyseur, le rince à L'acétate d'éthyLe, et concentre à sec Le filtrat. On obtient

965 mg de produit brut que L'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyLe 8-2). On récupère 795 mg de produit attendu.

Spectre IR (CHC ) : 0H Libre 3 600 ^cm"1 associé *— 3 400 ^cm ~ ¹

Δ 9-11 1 640 ^cra"1 ééppooxxyy 9 ₇ cm-1 Stade B :

⁽ Z ⁾ (1,2-éthane diyL) acétal cyclique de 5 o , 173 -dihydroxy 17©<-G- (tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 1-propényϋ 11 /3 -(3-thiényl) estι—9-èn-

3-one.

- Préparation du magnésien :

On opère comme à l'exemple 3 (stade 3) à partir de magnésium et de

3-bromothiophène. On obtient une solution titrant 0,6 M/L. - Condensation :

On refroidit à -20BC une suspension comprenant 35,2 cm3 du magnésien préparé ci-dessus dans 14 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 0,210 g de chLorure cuivreux et agite 10 minutes. On introduit goutte à goutte une solution de 2,5 g de produit obtenu au stade A dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, en maintenant la température à -2QaC et agite 1 heure. On laisse revenir à température ambiante, ajoute goutte à goutte 10 cm3 de chlorure d'ammonium, en soLution saturée, verse le milieu réactionnel dans 90 cm3 de solution saturée en chlorure d'ammonium, agite 15 minutes, décante et extrait La phase aqueuse à L'acétate d'ethyle. On lave à L'eau La phase organique, La sèche et élimine les solvants sous pression réduite.

On obtient 4,68 g de produit brut que L'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'éthyLe 6-4 à 1X de triéthylamine. On obtient 2,107 g de produit attendu F=158ac. Spectre IR CCHC J _. :

0H en 5 3 501 ^cm"1

Stade C : (Z) 17' ^" 3 -hydroxy 17c^-(3-hydroxy 1-propényl) 11 Δ -(3-thiényl) estra-

4,9-dièn-3-one.

On dissout sous atmosphère inerte 2,1 g de produit obtenu au stade précédent dans 42 cm3 d'êthanol, ajoute 6,3 cm3 d'acide chLorhydrique en soLution aqueuse 2N et agite 3 heures à température ambiante. On refroidit à 5ac, ajoute progressivement 42 cm3 d'eau, agite 30 minutes, essore le précipité, Le Lave à l'eau jusqu'à neutralité, Le dissout dans du chlorure de méthylène, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 1,15 g de produit attendu. F=24QaC.

Spectre IR (CHC ⁾ : 0H Libre 3 611 ^cm"1 et associé diènone 1 657 ^cm"1 -1 603 ^cm ~ ¹

Stade D :

⁽ 17R ⁾ 11 - ⁽ 3-thiényl) spiro (estra-4,9-dièn-17,2' (5H)-furan)-3-one

On opère comme au stade D de L'exemple 5 en utilisant 1,15 g de produit préparé au stade précédent, 23 cm3 de pyridine, 2,3 g de chlorure de tosyle et 23 cm3 d'acide chLorhydrique 6 N.

On obtient 1,03 g de produit brut que L'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par chlorure de méthylène-acétone

98-2 ⁾ . On recueille 0,755 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'isopropanol. F=242ac.

Spectre IR (CHCl : diènone 1 654 ^cm ~ ¹ -1 603 ^cm ~ ¹

u _ 1080 ^cm " ¹

Analyse : C ₂ 5H ₂ 8θ2 ^{S : 392} / ⁵⁰⁵

CX HX SX Calculé : 76,49 7,18 8,16

Trouvé : 76,4 7,3 8,0

ExempLe 9 : (17 R) 11 β -(4-acétylphényl) spiro (es ra-4,9-d èn-17,2'

(5H) furan) 3-one.

Stade A : (Z) (1 ,2-éthanediyl) acéta l cyc Lique de 5 d , 17 ' - dihydroxy 11 ^3 -C4-(2-méthy l 1 _/ 3-dioxolan-2-y l) phényl_i 17 c -D-

(têtrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propényL_I estr-9-èn-3-one.

- Préparation du magnésien.

On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 1 _/ 45 g de magnésium et 12 _/ 15 g d'éthylène cétal de parabromo acétophénone. On obtient une suspension titrant 0,8 M.

- Condensation.

On ajoute sous atmosphère inerte 21 mg de chlorure cuivreux dans 8 cm3 de la suspension de magnésien refroidie à QB/+5BC _/ agite 15 minutes _/ ajoute goutte à goutte 1 g du produit préparé au stade A de l'exemple 8 en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 1 heure à température ambiante. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium _/ extrait à l'acétate d'ethyle. Lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On obtient 3,5 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acêtate d'ethyle 1-1). Spectre IR (CHCI3).

0H en 5 : 3500 cm ^"1 0H + associé : 3600 cm ^"1 aromatiques ) 1605 cm ^"1 C≈C J 1502 cm ^"1 Stade B : ⁽ Z ⁾ 11 β -(4-acétylphényl) 17 3 -hydroxy 17 c -(3-hydroxy 1-propényl ⁾ estra-4,9-dièn-3-one.

On dissout 2,07 g de produit préparé au stade précédent dans 40 cm3 de methanol, ajoute 16 cm3 de solution aqueuse 2 N d'acide chLorhydrique, agite 1 heure et demie à 50ac, verse dans une soLution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à L'acétate d'éthyLe, Lave à L'eau, sèche

et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,63 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène- acétone 7-3) puis recristallise dans l'éthanoL. On récupère 1,48 g de produit attendu. F -i 130BC. Spectre IR ⁽ CHCI3)

C≈O : 1678 cm ^"1

-CH ₃ 1359 cm" ¹

C≈C + aromatique 1604 cm" ¹ , 1565 cm" ¹ diènone 1657 cm ^"1 0H libre 3609 cm" ¹

0H associé 3410 cm ^"1

Analyse : C29H34O4 : 444,57

Calculé : CX 77,99 HX 7,67

Trouvé : 78 7,7 Stade C : (17 R) 11/? -(4-acétylphényl) spiro ⁽ estra-4,9-dièn-17,2'-

(5H) furan) 3-one.

On dissout sous atmosphère inerte 0,704 g de produit préparé au stade précédent dans 16 cm3 de pyridine. On refroidit à 0≈C, ajoute

1,49 g de chlorure de tosyle et agite 2 heures en Laissant revenir à température ambiante. On verse dans de l'eau glacée, agite 15 minutes, extrait à l'acétate d'ethyle, lave avec une soLution de bicarbonate de sodium, sèche et évapore à sec. On obtient 0,775 g de produit brut que

L'on chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acêtate d'ethyle

1-1), puis recristallise dans le mélange éthanol-chlorure de méthylène. On recueille 0,555 g de produit attendu. F^ 125-130ac.

Spectre IR (CHCI3 ⁾

C≈O : 1678 cm ^"1

CH ₃ : 1359 cm ^"1

C≈C + aromatique : 1604 cm ^"1 , 1565 cm ^"1 diènone : 1657 cm '

C 3 _Q = +231,53 ^33 (c = 1X CHCI3).

Analyse : 29H32O3 : 428,57

Calculé : CX 81,27 HX 7,52

Trouvé : 81,1 7,8 Exemple 10 : (17 R) 11 g -C4-(méthylthio) phényU spiro (estra 5(10)

9(11)-dièn-17,2' (5H) furan)-3-one et (17 R) 11 ?-C4-(méthylthio) phénylj spiro (estra-4,9-dièn-17,2* (5H) furan)-3-one.

On dissout 1,5 g du produit préparé au stade C de L'exemple 3 dans

30 cm3 de methanol et ajoute 15 cm3 d'acide chLorhydrique 2 N. On ajoute de nouveau 30 cm3 de methanol, 30 cm3 de dioxane et agite 2 heures à

température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec* et obtient 1,23 g de résidu que l'on redissout dans 25 cm3 de pyridine. On ajoute 1,91 g de chLorure de tosyle, agite 1 heure et demie à température ambiante, verse dans l'eau glacée et extrait à l'acétate d'ethyle. On Lave avec une solution aqueuse d'acide chLorhydrique, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec. On récupère 1,12 g de produit brut que l'on chromatographie ^' sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'ethyle 9-1) et obtient 98 mg de produit attendu et 863 mg de L'estra- 4,9-diène correspondant, (identique au produit obtenu à l'exemple 3, stade E) .

Spectre IR ⁽ CHCI3) de L'estra-5(10), 9(11)-diène. C≈O : 1712 cm ^"1

C≈C + aromatique : 1590 cm ^"1 , 1492 cm ^"1 C≈C du spirocycle : 1626 cm ^"1

Spectre IR (CHCI3) de L'estra-4,9-diène.

C≈O : 1653 cm ^"1

C≈C conjugué à C≈O : 1600 cm ' aromatique : 1492 cm ' Exemple 11 : N-oxyde de (17R) 4',5 ^, -dihydro 11 3-C4-(diméthylanrino) phényϋ spiro (estra-4,9-dièn-17,2 ^l -GH) furan) 3-one.

On dissout 1,43 g de (17R) 4',5'-di ydro 11 3 -C4-(diméthylamino) phényU spiro (estra-4,9-dièn-17,2'-(3H) furan) 3-one préparé à L'exemple 1 (produit B) dans 30 cm3 de chLorure de méthylène, refroidit à 0a/5ac et ajoute en 15 minutes 0,666 g d'acide métachLoroperbenzoïque à 85 X en soLution dans 15 cm3 de chlorure de méthylène.

Après 1 heure et demie d'agitation à Qa/+5ac, on verse Le milieu réactionnel dans 100 cm3 d'une solution de thiosulfate de sodium (0,2 N) et extrait au chLorure de méthylène. On lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et élimine les solvants. On récupère 1,8 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice ⁽ éluant chlorure de méthylène-méthanol 7-3). On obtient 1,34 g de produit attendu ⁽ solvat contenant du chlorure de méthylène) que l'on lyophylise. Spectre IR (CHC ) : -C≈O 1 655 ^cra ~ ¹ C≈C et aromatique 1 602 ^cm " ¹ -1 498 ^cm"1

W_i _D = +1283 -^ 2a (C = 1X éthanol).

Exemple 12 ; (17R) 4' ,5 ^, -dihydro 11 β -C4-(1-tnéthyl éthyl) phényU spi ro

Stade A :

⁽ 1 ,2-éthane diyL) acétaL cyc lique de 5 c( , 10 β^ -époxy 17 β -hydroxy 17o^ - C3- ⁽ tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy ⁾ propyL.! estr 9(11 ) en 3-one. On opère comme à l' exemple 6 stade A, en uti li sant 1 g du produit (1 ,2-éthane diyl ⁾ acéta L cyc Lique de 17 3 - hydroxy S Sr^lO - -époxy 17 o(-~2-

⁽ têtrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propyny U estr-9(11 )-èn-3-one préparé à

L' exemple 3 stade A et 0,25 g de cata lyseur de Wi lki nson. On obtient

1 ,28 g de produit attendu. Spectre IR (CHC l^ :

0H Libre 3 620 ^cm " ¹ 3 605 ^cm " ¹

OH associ é fort 3 485 ^cm ~ ¹

C≈C 1 643 ^cm ~ ¹ . Stade B :

⁽ 1 ,2-éthane diyl) acéta l cycLique de 5.x, , 17/ -dihydroxy 1l *-C4- (1 - méthyl éthyl ⁾ phényU 17c. -C3-<tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) propyl3 estr-

9-èn-3-one.

On refroidit à QaC 2,45 g de produit préparé comme au stade A en soLution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 110 mg de chLorure cuivreux, agite 10 minutes, ajoute en 15 minutes 32 cm3 de bromure de (4- . isopropyl ⁾ phényl magnésium en solution à 0,66 M/l dans le tétrahydrofuranne. On agite 2 heures à +3ac +_ 1flC, verse dans une solution aqueuse glacée de chlorure d'ammonium, extrait à L'éther puis au chlorure de méthylène, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 4,65 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'éthyLe 5-5) et L'utilise tel quel pour le stade suivant.

Stade C : 17 -hydroxy 17_^- ⁽ 3-hydroxypropyl) 11 /_ ^, -C4-(1-méthyléthyl) phényl.] estra-4,9-dièn-3-one.

On agite 2 heures à température ambiante 2,58 g de produit obtenu au stade précédent dans 20 cm3 d'éthanol avec 5 cm3 d'acide chLorhydrique

2N. On concentre à faible volume, sous pression réduite, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 2,2 g de produit attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant n-hexane-acétate d'ethyle 3-7) i

Spectre IR (CHC^ :

0H Libre 3 620 ^cm " ¹ + associ é diènone 1 655cm-1 -1 601 cm-1

aromatique 1 590 ^{c "1} . Stade D :

(17R) 4',5 ¹ -dihydro 11 β -C4-(1-τnéthyléthyl) phényU spiro (estra 4,9- dièn-17,2'-(3H) furan) 3-one On agite 1 heure et demie à température ambiante 1,15 g de produit obtenu précédemment, 20 cm3 de pyridine et 2,1 g de chLorure de tosyle. On dilue avec 50 cm3 d'eau et de glace, ajoute lentement 20 cm3 d'acide chLorhydrique concentré, extrait La phase aqueuse au chLorure de méthylène, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 1,686 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétone 95-5), puis recristalLise dans L'éthanoL. On récupère 659 mg de produit attendu Spectre IR (CHCI5) : cetone conjuguée 1 654 ^cm " ¹

i 1 601 ^cm " ¹ -1 510 ^cm ~ ¹ aromatique )

Analyse : C ₃₀ H3 ₈ θ2 430,635

CX HX

Ca lculé 83,68 8,89 Trouvé 83,8 9,1

Exemple 13 : (17R) 11/ -Ç3-(»éthylthio) phényU spi ro (estra-4,9-d èn-

17,2'-(5H) furan) 3-one

Stade A :

(1 ,2-éthane diyl) acéta l cyc lique de 5 ol,λ7 β -dihydroxy 11 /2-E3- (méthylthi o) phényU 17 -_3-(1-tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 1-propényU est r-9-èn-3-one .

On opère comme au stade B de L'exemple 8 en utilisant 2,5 g de produit préparé au stade A de l'exemple 8, 110 mg de chLorure cuivreux et

18 cm3 du magnésien préparé comme à L'exemple 3 à partir de 3-bromo thioanisole et titrant 1,17 M/l. On obtient 3 g de produit attendu.

Spectre IR (CHCL-^ :

0H Libre 2. 3 600 ^cm " ¹ + associé 3 498 ^cm ~ ¹ (max) 3 440 ^cm ~ ¹ (épaulement) aromatique 1 587 ^cm"1 1 568 ^cm"1 Stade B

(Z ⁾ 17/3-hydroxy 17oΛ(3-hydroxy 1-propényl) 11 β -_3-(méthylyhio) phényU estra-4,9-dièn-3-one.

On méLange à température ambiante pendant 2 heures 3 g du produit obtenu précédemment, 30 cm3 d'éthanoL et 5 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. On concentre à faible volume sous pression réduite, extrait au chLorure

de méthylène, lave, sèche et élimine les solvants sous pression réduite.

On chromatographie le résidu sur si li ce (éluant cyc lohexane-acêtate d' ethyle 5/5) et récupère 1 ,083 g de produit attendu F = 168ac.

Spectre IR (CHC L : OH 3 613 ^cm " ¹ + associ é 3 440 ^cm ~ ¹ di ènone 1 656 ^cm"1 -1 601 ^cm"1 aromatique 1 587 ^cm " ¹ 1 569 ^cm " ¹ 1 474 ^cm"1

Stade C :

(17R) 11 J -C3-(méthylthio) phényU spiro (estra 4,9-dièn-17,2* (5H ⁾ furan ⁾ 3-one

On opère comme au stade D de l'exemple 12 à partir de 1,050 g de produit obtenu au stade B précédent et obtient 592 mg de produit pur attendu F = 150ac.

Spectre IR (CHCLT;) _. : diènone 1 657 ^cm " ¹ -1 60 ^ctn"1 aromatique 1 587 ^cm " ¹ 1 569 ^cm"1 1 473 ^cm"1

-C-O-C 1 080 ^cm " ¹ -1 041 ^cm ~ ¹

Analyse : C28 ^H 32 ^S0 2 432,62 CX HX SX

Calculé : 77,7 7,46 7,41

Trouvé : 77,6 7,4 7,1

Exemple 14 : (17R) 11 /3 -(4-ch lorophényl) spi ro (estra-4,9-dièn-

17,2' (5H) furan) 3-one Stade A :

(Z ^{) (} 1 ,2-éthanediyl) acéta L cyc Lique de 11 3 -(4-ch lorophényl) 5 < ,17 - di hydroxy 17;Y--3- ⁽ têtrahydro 2H-2-pyrannyloxy ⁾ 1-propényU estr-9-èn-3- one.

On opère comme au stade B de L'exemple 8 à partir de 2,5 g de produit préparé au stade A de l'exemple 8, 160 mg de chLorure cuivreux, et 18 cm3 d'une solution de magnésien préparé comme à l'exemple 3 à partir de 4-chloro bromobenzène et titrant 0,87 M/L. On obtient 3,082 g de produit pur attendu.

Spectre IR : 0H 3 500 ^cm"1 + associé vers 3 405 ^cm " ¹ aromatique 1 600 ^cm " ¹ 1 490 ^cm"1

Stade B :

⁽ Z ⁾ 11/3 -(4-c lorophényl) 17 3 -hydroxy ^ c^- G-hydroxy 1-propényl) estrα-

4,9-di èn-3-one. On agite 3 heures à température ambi ante 3,05 g du produit obtenu

au stade précédent dans 30 cm3 d'éthanol et 30 cm3 d'eau en présence de 3 g d'hydrogénosulfate de potassium.

On concentre à faible volume sous pression réduite, d lue dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 2,54 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'éthyLe 5-5 ⁾ , puis cristallise dans l'acétate d'ethyle F = 214aC.

Spectre IR ⁽ CHCl l :

OH -__. 3 611 ^cm " ¹ + associé diènone 1 657 ^cm"1 -1 602 ^cm " ¹ aromatique 1 013 ^cm " ¹

Stade C :

(17R) 11 (^-(4-chlorophényl) spiro (estra-4,9-dièn-17,2' (5H) furan)

3-one. On opère comme au stade D de l'exemple 12 à partir de 1,03 g de produit obtenu au stade B précédent 20 cm3 de pyridine, 3 g de chlorure de tosyle et 25 cm3 d'acide chLorhydrique concentré. On obtient 726 mg de produit cristallisé attendu F ^260ac.

Spectre IR (CHCI3) : diènone 1 654 ^cm " ¹ -1 602 ^cm"1 aromatique 1 572 ^cn1 ~ ¹ (épaule ent) 1 490 ^cm"*1

Analyse : C27H29CIO2 420,98

CX HX SX

Calculé : 77,03 6,94 8,42 Trouvé : 77,0 6,9 8,2

Exemple 15 : (17R) 11/3 -C4-(1-τnéthyléthoxy) phényU spiro (estra-4,9- dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one. Stade A :

⁽ Z) (1,2-éthane diyl) acétal cycLique de 5 d 172-dihydroxy 11/3 - C4- ⁽ 1-méthyl éthoxy) phényU 17o<'-l-3-(tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1- propényU estr-9-èn 3-one. On opère comme au stade B de L'exemple 8 en utilisant 2,5 g de produit obtenu comme indiqué au stade A de l'exemple 8, 110 mg de chLorure cuivreux et 35 cm3 du magnésien préparé comme à L'exemple 3 à partir de 1-bromo 4-(1-mèthylêthoxy) benzène. On obtient 6,764 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane- acétate d'éthyLe 7-3 à 1X de triéthylamine) et récupère 3,173 g de

produit attendu. Spectre IR (CHCl _? ) : OH en 5 3 500 ^cra"1 autres OH 3 602 ^cra ~ ¹ -3 458 ^cra ~ ¹ (épaule ent) aromatique 1 608 ^cm"1 1 571 ^cm ~ ¹ 1 505 ^m"1 Stade B :

(Z) 17 -hydroxy 17^?/-(3-hydroxy 1-propényl) 113-C4-(1-méthyléthoxy) phényU estra-4,9-dièn-3-one.

On opère comme au stade B de L'exemple 13 à partir de 3,14 g de produit obtenu au stade A précédent, 20 cm3 d'ethanol et 2 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. On obtient 1,257 g de produit pur attendu. Spectre IR (CHCL^ ⁾ . : OH 3 612 ^cm"1 + associé

>= 0 1 656 ^{c "1}

>C=C< 1 608 ^cm " ¹ aromatique 1 585 ^cm"1 (épaulement)

1 50ό ^cm"1

Stade C : (17R) 11 3 -C4-(1-méthy léthoxy) phény U spi ro (estra-4,9-di èn-17,2'-(5H) furan) 3-one

On opère comme au stade 0 de L'exemple 12 au départ de 1,22 g de produit obtenu au stade B précédent 20 cm3 de pyridine, 2,1 g de chlorure de tosyle et 25 cm3 d'acide chLorhydrique concentré. On obtient 849 mg de produit pur que L'on cristallise dans L'éthanoL F = 155ac.

Spectre IR (CHCl^ : diènone 1 656 ^cm " ¹ -1 608 ^cra " ¹ aromatique 1 506 ^cm ~ ¹

< _

1 Q86 ^cm"1 -1 040 ^cm"1

Analyse : C ₃₀ H ₃₆ 0 ₃ 444-619

C% HX

Ca lculé : 81,04 8,16

Trouvé : 81 ,2 8,0

Exemple 16 : 17(R) 11 3-C4-(1-pyrrolidinyU spi ro ( estr a-4,9-di èn-17,2'- (5H) furan) 3-one Stade A :

(Z) (1 ,2-éthane diyl) acéta l cyc Lique de 5 c^ , 17 -dihydroxy 11/3 - C4-(1-pyrro lidinyl) phényU 17 _x.-C3-(têtrahydro 2H-2-pyrranyloxy) 1 - propényU estr-9-èn 3-one .

On opère comme au stade B de L'exemple 8 en utilisant 1,71 g de produit obtenu au stade A de L'exemple 8, 180 mg de chLorure cuivreux et 20 cm3 de bromure de 4-(1-pyrrolidiπyl) phényl magnésium titrant 1 H/L. On obtient après extraction à l'éther, lavage à L'eau et concentration sous pression réduite 4,39 g de produit brut que L'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'éthyLe 7/3) et récupère 2,3 g de produit attendu que L'on utiLise tel quel pour Le stade suivant. Stade 3 :

(Z) 17 S-hydroxy 17c^-(3-hydroxy 1-propényl) 11/3 -C4-(1-pyrrolidinyl) phényU estra-4,9-dièn 3-one.

On agite pendant 2 heures et demie à température ambiante, puis 30 minutes à 50BC 2,3 g du produit préparé au stade A dans 25 cm3 de methanol avec 10 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. On refroidit, dilue à L'eau, alcalinise par 20 cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N, puis avec une solution de carbonate acide de sodium. On extrait à L'acétate d'éthyLe, Lave à L'eau, sèche et élimine Les solvants sous pression réduite. On obtient 1,825 g de produit attendu. Spectre IR ⁽ CHCL ^{) *} •

0H 3 612 ^cm"1 + associé diènone 1 Q54 ^cm " ¹ aromatique +

1 614 ^cm"1 1 559 ^cm"1 1 518 ^cm " ¹

-C≈C Stade C :

17 ⁽ R ⁾ 11 3 -C4-(1-pyrrolidinyU spi ro (estra-4,9-di èn-17,2 '-(5H) furan) 3- one

On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,4 g de produit obtenu au stade B précédent, 30 cm3 de pyridine, 3 g de chlorure de tosyle en effectuant L'extraction à L'éther. On recueille 1,25 g de produit brut

que l'on chromatographie sur silice ⁽ éluant cyclohexane-acêtate d'ethyle 7/3, puis benzène-acétate d'ethyle 85-15). On obtient 0,9 g de produit attendu.

Spectre IR (CHCl _? ) : diènone 1 654 ^cm"1 C≈C 1 600 ^cra"1 bandes aromatiques 1 614 ^cm"1 1 559 ^cm"1 1 517 ^cm"1 C-O-C cyclique 1 081 ^cm " ¹ 1 040 ^cm"1

Analyse : C ₃₁ H3 ₇ 02 455,64

CX HX SX

Calculé : 81,72 8,18 3,07

Trouvé : 81,6 8,2 3,0

Exemple 17 : (17R) 1l -(2-thiényl) spi ro (estra-4„9-di èn-17,2'-(5H) furan) 3-one

Stade A :

(Z) (1 ,2-éthane diy l) acéta l cyc lique de 5 o( , 17/3 -dihydroxy 17 - -C3-

(tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propényU 11 'S - (2-thi ényl) est r-9-èn-3- i one. On opère comme au stade 3 de l'exemple 8 à partir de 2,5 g de produit préparé comme au stade A de l'exemple 8, 110 mg de chlorure cuivreux et 22,2 cm3 de magnésien préparé comme à l'exemple 3 à partir du

2-bromo thiophène, titrant 1,05 H/l.

On obtient 3,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice ⁽ éluant cyclohexane-acêtate d'ethyle 5/5) et récupère 2,196 g de produit attendu.

Spectre IR (CHCLT;) _. :

0H 3 600 ^cm " ¹ + associé 3 500 ^cm " ¹ thiophène 1 520 ^cm"1 852 ^cm " ¹ Stade B :

⁽ Z ⁾ 173-hydroxy 17 ( -(3-hydroxy 1-propényl) 11 Δ -(2-thiényl) estra-

4,9-dièn-3-one.

On opère comme au stade 8 de L'exemple 13 à partir de 2,1 g de produit obtenu précédemment, 20 cm3 d'ethanol, et 2 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. On obtient 1,1 g de produit pur attendu.

Spectre IR (CHCL _? ) :

0H 3 600 ^cm " ¹ + associé di ènone 1 658 ^cm ~ ¹ 1 604 ^cπ, ~ ¹ thiophène 1 520 ^cm ~ ¹ Stade C :

(17R) 11 β -(2-thiényl) spiro (estra-4,9-dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one. On opère comme au stade D de l'exemple 12 au départ de 1,03 g de produit obtenu au stade précédent, 20 cm3 de pyridine, 2,1 g de chlorure de tosyle et 25 cm3 d'acide chLorhydrique concentré. On obtient 984 mg de produit pur que L'on cristallise dans l'éthanoL F = 182aC. Spectre IR (CH^ _^ : diènone 1 658 ^cm"1 (F) -1 604 ^cm ~ ¹

1 081 ^cm"1 1 04 ^cm"1

thiophène 1 520 ^cm " ¹

Analyse : C25H28SO2 392,564

CX HX SX

Ca lculé : 76,49 7,19 8,16 Trouvé : 76,4 7,3 8,1

Exemple 18 ; (17R) 11 / >-C4-(éthylthio) phényU spi ro (es ra-4,9-d èn-

17,2'-(5H) furan) 3-one

Stade A :

(Z) (1 ,2-éthane diyl) acéta l cyc Lique de 5 ex' , 17/ > -dihydroxy 11 /3 - C4-(èthylthi o) phényl} 17o. - C3-(tétrahydro-2H-2-pyrannyLoxy) 1-propényU estr-9-èn-3-one .

- Préparation du magnésien :

On opère comme à l'exemple 3 à partir de 1,125 g de magnésium et 9,3 g de 1-bromo 4-éthylthio benzène et obtient une solution de magnésien titrant 0,87 M/l.

- Condensation :

On opère comme au stade B de L'exemple 8 en utilisant 3 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 8, 110 mg de chlorure cuivreux et

30 cm3 du magnésien préparé ci-dessus. Après extraction au chlorure de méthylène, Lavage, séchage et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient 10 g de produit brut que L'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'ethyle 5/5) et récupère 3,519 g de produit attendu.

Spectre IR ⁽ CHC >. : 0H 3 600 ^cm " ¹ + associé 3 452 ^cm " ¹ aromatique 1 592 ^cm"1 (f) 1 575 ^cm " ¹ (f) 1 492 ^cm " ¹ (F)

Stade B :

(Z) 11 β -C4- ⁽ éthy lthio) phényL: 17 3 -hydroxy 17 e -(3-hydroxy 1- propényl) estra-4,9-di èn-3-one. On agite pendant 30 minutes 3,474 g du produit obtenu au stade

précédent dans 60 cm3 de methanol avec 2 cm3 de chlorure de méthylène et

5 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. On concentre à faible volume, ajoute

10 cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N et extrait au chlorure de méthylène. On Lave à L'eau, sèche, élimine les solvants sous pression réduite et obtient 2,574 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane acétate d'ethyle 3-7) et cristallise Le résidu obtenu dans L'éthanoL. On recueille 1,052 g de produit pur attendu

F - 100ac.

Spectre IR (CHC L _? ) : 0H 3 615 ^cm " ¹ + associ é

C≈O 1 654 ^cm"1

-C≈C- 1 601 ^cm " ¹ 1 556 ^cm"1 1 492 ^cm"1

Stade C :

(17R) 11/ -C4-(éthylth.o) phényU spiro (estra-4,9-dièn-17,2'- ⁽ 5H) furan) 3-one.

On opère comme à l'exemple 12 stade D à partir de 600 mg du produit obtenu au stade précèdent, 15 cm3 de pyridine, 1,5 g de chlorure de tosyle.

On obtient 872 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'ethyle 5/5) et cristallise dans l'éthanoL F = 100ac

Spectre IR (CHCl^. cetone conjugué 1 654 ^crπ"1 -1 601 ^cm"1 aromatique 1 558 ^cm"1 1 492 ^cπ1"1

<n 1 081cm-1

Analyse : C30H34O2S 446,657

CX HX SX

Calculé : 77,98 7,67 7,19 Trouvé : 77,9 7,7 7,1

Exemple 19 : (17R) 11f3 -(4-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) phényU spi ro (estra-4,9-dièn-17,2 ^t -(5H) furan) 3-one.

Stade A :

(Z) (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 11 β -C4-(4,5-dihydro 4,4- diméthyl 2-oxazolyl) phényU 5 , 17/3-dihydroxy 17ι .-C3-tétrahydro-2H-

2-pyrannyloxy) 1-propênyl_] estr-9-èn-3-one.

- Préparation du magnésien :

On opère comme à l'exemple 3 à partir de 3,5 g de magnésium et 25 g de 2-(4-bromophényl) 4,5-dihydro 4,4-diméthyl oxazole et obtient une soLution titrant 0,74 H/L.

- Condensation :

On opère comme à l'exemple 3 à partir de 80 cm3 de la solution de magnésien ci-dessus, 800 mg de chLorure cuivreux et 10 g du produit préparé comme au stade A de l'exemple 8. Après chromatographie sur silice (éLuant cyclohexane-acêtate d'ethyle 3/7), on obtient 14,3 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.

Spectre IR (CHCUJ :

17-OH 3 605 ^cm"1 + associé 3 420 ^cm " ¹ 5-0H 3 505 ^cm"1 }C≈N 1 646 ^cm"1 aromatique 1609 ^cm " ¹ 1 563 ^cm " ¹ 1 509 ^cm"1

Stade 3 : (Z) 11 β -C4-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) phényU

17 3 -hydroxy 17 o<-(3-hydroxy 1-propényl) estra-4,9-dièn-3-one.

On dissout sous atmosphère inerte 13,1 g du produit précédent dans 130 cm3 de dioxanne et 130 cm3 d'acide chLorhydrique 2N, agite 1 heure, verse La soLution dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à L'acétate d'ethyle, lave à L'eau, sèche et élimine sous pression réduite. On obtient 10,3 g de produit brut que l'on recristalLise dans L'éther. F = 269BC. Spectre IR (CHCL^j :

C≈O + C≈N 1 648 ^cm " ¹

C≈C diènone ) ^ ^_ _cm „ aromatique J bandes aromatiques 1 563 ^cm"1 -1 510 ^cm"1 Stade C : ⁽ 17R ⁾ 11/3-C4-(4,5-dihydro 4,4-diméthyl 2-oxazolyl) phényU spiro (estra-4,9-dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one.

On met en suspension 0,49 g de produit obtenu précédemment dans

10 cm3 de pyridine, ajoute 1 g de chLorure de tosyle, agite 2 heures et demie, dilue avec de l'eau glacée, essore le précipité et le dissout dans du chLorure de méthylène, sépare La phase organique, La sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On chromatographie Le résidu sur silice ⁽ éluant : chlorure de méthylène-acétate d'ethyle 1-1) et obtient

0,41 g de produit attendu. F = 250ac.

Spectre IR (CHCL3) : C≈O + C≈N ^"" 1 648 ^cm"1

C≈C diènone

1603 ^cm"1 1 503 ^cm"1 1509 ^cm " ¹ aromatique

C-O-C 1 080 ^cm " ¹

Analyse : C32H37N03 33,65

CX HX NX

Calculé : 79,47 7,71 2,89 Trouvé : 79,5 7,8 2,8

Exemple 20 : (17 R) 11 β -C4-C2-(diméthylamino) éthoxy] phényU spiro (estra-4,9-dièn-17,2'-<5H) furan) 3-one.

Stade A : (Z) (1,2-éthanediyl) acétaL cyclique de 5 c , 17 β - dihydroxy 11/3 -C4-C2-(diméthylamino) éthoxy_I phényU 170<-l_3- (tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propényU estr -9-èn-3-one.

On opère comme au stade B de l'exemple 8 en utilisant au départ 75,5 cm3 d'une solution de magnésien préparé à partir du 4-(N,N-diméthyl amino êthoxy) bro obenzène titrant 0,7 H/l, 0,25 g de chlorure cuivreux et 5 g de produit préparé comme au stade A de l'exemple 8. On obtient après chromatographie sur silice ⁽ éLuant : acétate d'éthyle-triêthylamine 93-2) 2,620 g de produit attendu. Spectre IR (CHCL ) :

/

-N 2780 ^cra"1

C aromatique 1 609 ^cm"1 1 581 ^cm"1 1 508 ^cm"1 Stade B : (Z) 11 β -C4-C2-(diméthylamino) éthoxyll phényl]] 17/3 - hydroxy 17 &( - ⁽ 3-hydroxy 1-propényl) estra-4,9-dièn-3-one.

On refroidit à QaC une solution comprenant 2,62 g de produit obtenu ci-dessus dans 13 cm3 d'ethanol, ajoute 7,9 cm3 d'acide chLorhydrique 2N, agite 30 minutes, ajoute 6 cm3 d'hydroxyde d'ammonium, ajoute 25 cm3 d'eau et agite de nouveau pendant 30 minutes. On essore Le précipité formé, Le dissout dans du chlorure de méthylène, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,948 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice ⁽ éluant : acétate d'éthyle-triéthyLamine 8-2) puis recristallise le résidu dans l' isopropanoL. F = 13όac Spectre IR (CHCL-; ⁾ : 0H 3 613 ^cm ~ ¹ diènone 1 65ό ^cm"1 -1 608 ^cm"1 aromatique 1 582 ^cra"1 épaulement, 1 508 ^cm ~ ¹ (F), 832 ^cm ~ ¹ Stade C ;: ⁽ 17 R ⁾ 11 β -C4-C2-(diméthylamino) éthoxy^ phényU spiro (estra-4,9-dièn-17,2«-(5H) furan) 3-one.

On opère comme au stade D de l' exemple 12 au départ de 2,268 g de produit préparé au stade B précédent, 45 cm3 de pyridine, 4,5 g de ch lorure de tosyle et 45 cm3 d' aci de ch Lorhydrique 6N. On obti ent après chromatographi e (éLuant : acétate d' éthy le-tri êthy lamine 95-5) et cri sta l lisation dans l' i sopropano L 0,815 g de produit pur attendu. F ≈ 1 B

C<\_I _D = +156,5a _+ 3B (c ≈ 0,6X CHCI3) Spectre IR : C≈O 1 656 ^cra ~ ¹ C≈C 1 580 ^Cffl"1 aromatique 1 608 ^cm"1 1 508 ^cm"1

Exemple 21 : (17 R) 11 3 -C4-C2-(méthylthio) èthoxy_I phényU spiro (estra-4,9-dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one.

Stade A : ⁽ 1,2-éthanediyl) acétal cycLique de 5 ^ , 17/3 -dihydroxy 1lΛ-C4-C2-(méthylthio) éthoxy.1 phényU 17_τ< -C3-(tétrahydro-2H-2- pyrannyloxy) 1-propényU estr-9-èn-3-one. - Préparation du magnésien.

On opère comme à L'exemple 3 en utilisant 0,8 g de magnésien et 6,1 g de 4-bromo 2-C(méthylthio) èthoxy.1 benzène. On obtient une solution titrant 0,59 M/l. - Condensation.

On opère comme au stade B de L'exemple 8 en partant de 0,472 g de produit préparé comme au stade A de l'exemple 8, 22 mg de chlorure cuivreux et 8,3 cm3 de La soLution de magnésien préparée ci-dessus. On obtient 0,46 g de produit attendu. Spectre IR (CHCL3) :

17-OH 3 600 ^cm"1 + associé

5-0H 3 505 ^cm"1 aromatique 1 608 ^cm"1 1 580 ^cm_1 1 507 ^cm"1

Le 4-bromo 2-C ⁽ méthylthio) éthoxy_l benzène utilisé au départ du stade A a été préparé comme suit.

On dissout sous atmosphère inerte 73,9 g de parabromophénol dans 430 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, ajoute en 5' minutes 47,3 g de 2-chloroéthylméthyl sulfure et chauffe au reflux 18 heures. On refroidit, essore Le chLorure de sodium formé, lave à l'éthanoL, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On reprend Le résidu à L'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie Le résidu sur silice (éluant : hexane- acétate d'ethyle 95-5 ⁾ et recueille 87 g de produit attendu, utilisé tel quel pour la préparation du magnésien.

Stade B : 17/3 -hydroxy 17 ^-(3-hydroxy 1-propényl) 11/3-C4-C2- ⁽ méthylthio ⁾ éthoxy] phényU estra-4,9-dièn-3-one.

On opère comme au stade B de l'exemple 18 en utilisant 2,75 g de produit préparé au stade A précédent, 60 cm3 de methanol, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 6 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. Après

chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 85-15 ⁾ , on obtient 3 g de produit que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.

Spectre IR (CHCI ) : C≈O 1 710 ^cm"1 aromatique 1 607 ^crn"1 1 507 ^cm"1 1 572 ^cm"1

Stade C : (17 R) 11 ( -C4-C2-(méthylthio) éthoxy_l phényl!] spiro

¹ I

(estra-4,9-dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one.

On opère comme au stade D de l'exemple 12 à partir de 1,4 g de produit préparé ci-dessus, 28 cm3 de pyridine, 2,26 g de chlorure de tosyle et 28 cm3 d'acide chLorhydrique 6N. On obtient 1,82 g de produit cristallisé attendu. ~ l ₀ = +184,5B + 2B (C = 1X CHCI3 ⁾ Spectre IR (CHCl _? ) : C≈O 1 656 ^cm"1'

C≈C 1 608 ^cm " ¹ 8όό ^cm"1 (def) aromatique 1 508 ^cm " ¹

C-O-C 1 082 ^cm"1 -1 042 ^cm"1

Analyse : ^C 30 ^H 36°3 ^{S : 476} ' ⁰⁸ (avec solvatation EtOH 5X) ^'

Calculé : CX 74,42 HX 7,89 SX 6,39

Trouvé : 74,5 7,9 6,4

Exemple 22 : (17R) 11/ -G-méthoxyphényl, spiro (estra 4,9-dièn-17,2'- (5H) furan) 3-one Stade A :

(Z) diméthyl cétal de 5 i , 173 -dihydroxy 11/3-(3-méthoxy phényL) 17-C3- (tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propényU estr-9-èn-3-one.

On opère comme à L'exemple 5 C au départ de 3 g de produit préparé comme à l'exemple 5 B, 190 mg de chLorure cuivreux et 19 cm3 de solution de magnésien préparé à partir du 3-bromo anisole et titrant 1 M/l. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant cyclohexane- acêtate d'ethyle 7-3 à 1X de triéthylamine) 1,522 g de produit attendu. Stade B : (Z) 173 -hydroxy 17o<-(3-hydroxy 1-propényl) 11 2>-(3-méthoxyphényl) estra- 4,9-dièn-3-one.

On opère comme à L'exemple 5D, en partant de 1,5 g de produit obtenu précédemment et 1,5 g d'hydrogénosulfate de potassium. Après chromatographie sur silice (éluant n-hexane-acétate d'ethyle 7-3), on obtient 0,8 g de produit attendu F = 167 - 168aC. Spectre IR (CHCL- .

OH 3 613 ^cm ~ ¹ + associ é diènone 1 656 ^cm_1 1 603 ^cm"1 aromatique 1 598 ^cπ| - ¹ 1 583 ^cm " ¹ 1 487 ^cm"1 Stade C : (17R) 11 2>-(3-méthoxyphényl) spi ro (estra-4,9-dièn-17,2'-(5H) furan) 3- one .

On opère comme au stade E de l' exemple 5 en uti lisant 0,77 g de produit préparé au stade B précédent, 20 cm3 de pyridine, 2,7 g de ch lorure de tosy le et 25 cm3 d' aci de ch Lorhydrique concentré. Après chromatographie sur si lice (éluant cyc lohexane-acêtate d' éthyLe 5-5) , on obti ent 0,624 g de produit attendu que L' on cri stal li se dans l' éthano L F=170ac.

Spectre IR (CHC L _? ) : C-0 1 656 ^cm"1 ( F) C≈C

> 1 604 ^cm"1 1 598 ^cπ, ~ ¹ 1 583 ^cm"1 aromatique

c-0o--Cc ._—IIi 1 080 ^cm"1 -1 040 ^cm"1

Analyse : 23H32O3 416,565 CX HX

Calculé : 80,73 7,74

Trouvé : 80,4 7,9

Exemple 23 ; (17R) 11/3 -(4-méthoxyphényl) spiro ⁽ estra-4,9-d èn-17,2'-

(5H)-furan) 3-one. Stade A :

(Z) diméthyl cétal de 5 c{, M -dihydroxy 11 2>-(4-méthoxyphényl) 17PC-C3-

(tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1-propényU estr-9-èn-3-one.

On opère comme au stade C de l'exemple 5 en utilisant au départ 3 g du produit préparé au stade B de l'exemple 5, 190 mg de chlorure cuivreux et 19 cm3 de solution de magnésien préparé à partir du 4-bromo anisole et titrant 1M/I. Après chromatographie sur silice (éLuant éther de pétrole

⁽ Eb 40a-70BC)-acètate d'ethyle 7-3 à 1X de triéthylamine), on obtient

1,078 g de produit attendu et 0,625 g de l'isomère 5/3 -hydroxy 11c*.-

(4-méthoxyphényl) correspondant. Stade B :

⁽ Z ⁾ 17 -hydroxy X7 , -(3-hydroxy 1-propényl) 11/3 - (4-méthoxyphényl) estra-4,9-di èn-3-one..

On opère comme à L'exemple 5, stade D, en partant de 1 g deproduit préparé au stade A précédent et 1 g d'hydrogéno sulfate de potassium. On obtient 736 mg de produit brut que l'on utilise tel quel dans le. stade

suivant. Stade C :

(17R) 11 3-(4-méthoxyphényl) spiro (estra 4,9-dièn 17,2'-(5H) furan) 3- one. On opère comme au stade E de L'exemple 5 au départ de 736 mg de produit obtenu précédemment, 20 cm3 de pyridine, 2,1 g de chlorure de tosyle et 25 cm3 d'acide chLorhydrique concentré. Après chromatographie sur silice (éluant cylohexane-acétate d'ethyle 7-3), on obtient 383 mg de produit attendu que l'on cristallise dans l'éthanoL F=185aC. Spectre IR (CHCL-^j : diènone 1 656 ^cm"1 -1 607 ^cm " ¹ 864 ^cm"1 aromatique 1 582 ^cm"1 1 509 ^cm"1

Exemple 24 : (17R) 4 ^, ,5 ^ï -dihydro 11 2 -C2,3-dihydro 1-méthyl(1H) indol 5-yU spi ro (estra 4,9-d èn 17,2'-(3H) furan) 3-one Stade A :

(1 ,2-éthanediy L) acéta L cyc lique de 11/? -C2,3-di ydro 1 -méth K1 H)-indo L 5-yU 5 °( , 17(3 -dihydroxy 17 o.-C3-(tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy) propyU estr-9-èn-3-one.

On opère comme au stade B de l'exemple 12 en utilisant au départ 2,45 g de produit préparé comme au stade A de L'exemple 12, 110 mg de chLorure cuivreux et 35 cm3 de solution de magnésien préparé comme à L'exemple 3 à partir de 5-bromo 2-méthyl indoline et titrant 0,6 M/l. On obtient 1,218 g de produit attendu. Spectre IR (CHCL _? ⁾ : 5-0H 3 500 ^cm"1

doublet 3 615 ^cm"1 3 593 ^cm ~ ¹ aromatique 1 612 ^cm"1 -1 496 ^cm"1

Stade 3 :

1l/3-C2,3-dihydro 1-méthyl (1H)-indol-5-yl_] 173 -hydroxy 17 o -(3-hydroxy propyl) estra-4,9-dièn-3-one. On opère comme au stade C de L'exemple 12 au départ de 3,025 g de produit préparé comme indiqué au stade précédent, 30 cm3 d'ethanol et

5 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. On récupère 1,658 g de produit attendu.

Spectre IR (CHCI ₇ ⁾ :

0H Libre 3 619 ^cm " ¹ + associ é cetone conj uguée 1 655cm—1

aromatique 1 611 ^cm' -1 497 ^cm"

Stade C :

(17R) 4',5'-dihydro 11,i-C2,3-dihydro 1-méthyldH) indol 5-yU spiro (estra-4,9-dièn-17,2'-(3H) furan) 3-one On opère comme au stade D de l'exemple 12 au départ de 1,658 g de produit préparé au stade 8, 20 cm3 de pyridine, 2,1 g de chlorure de tosyle et 20 cm3 d'acide chLorhydrique concentré. Après chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'ethyle 7-3), on obtient 0,729 g de produit pur attendu. Spectre IR (CHC λ : cetone conjuguée 1 633 ^cm ~ ¹

probable

Analyse : 3 _Q H ₃₇ N02 443,634

CX HX NX

Calculé : 81,22 8,41 3,16 Trouvé : 81,0 8,6 3,1

Exemple 25 : (17R) 4 ^, ,5'-dihydro 113-C4-CG-wéthylbutyl) thio.] phényU spiro (estra-4,9-d èn-17,2'-(3H) furan) 3-one

Stade A :

(1,2-éthane diyl) acétal cycLique de 5al, 17/3 -dihydroxy 11 3 -C4-C(3- méthylbutyl)thio3 phényU 17 o-l_3-(têtrahydro 2H-2-pyrannyloxy) propyU estr-9-èn-3-one.

On opère comme au stade B de l'exemple 12 au départ de 3,5 g du produit préparé au stade A de l'exemple 12, 1,24 g de chlorure cuivreux et

22 cm3 d'une solution de magnésien préparé comme à l'exemple 3 à partir de 4-C(3-méthyl) butyl thioU bro o benzène et titrant 1,05 M/l.

Après chromatographie sur si Lie (éLuant chLorure de méthylène- acétone 95-5 à 1X de triéthylamine), on obtient 4,08 g de produit attendu.

Spectre IR (CHCL ) : 0H 3 620 ^cm"1 -3 597 ^cπI"1 + associé aromatique 1 594 ^{cm"1 (} f) 1 552 ^{cm"1 (} f ⁾ 1 492 ^cm"1( f ⁾

Stade B :

17 -hydroxy 17<τ{-(3-hydroxy propyl) 11 Δ -C4-C(3-méthyl butyL) thio3 phényU estra-4,9-dièn-3-one. On opère comme au stade B de L'exemple 16 au départ de 4,05 g de

produit préparé ci-dessus, 40 cm3 de methanol, 12 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. On obtient 3,34 g de produit brut que L'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyLe 3-7) et récupère 2,3 g de produit pur attendu. Spectre IR (CHCl^l :

OH libre 3 620 ^cm ~ ¹ + associé diènone 1 654 ^cm " ¹ 1 601 ^cm"1 aromatique 1 554 ^cm " ¹ -1 492 ^cm ~ ¹ Stade C : (17R) 4',5'-dihydro 113-C4-C(3-méthyIbutyl) thio3 phényU spiro (estra- 4,9-dièn-17,2'-(3H) furan) 3-one.

On opère comme à L'exemple 2 enpartant de 2,3 g de produit obtenu ci-dessus, 45 cm3 de pyridine, 4,3 g de chlorure de tosyle. On obtient 2,14 g de produit brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanoL

1 492 ^cm"1

Exemple 26 : (17R) 4',5 ¹ -dihydro 11 /3-C4-(1-pyrrolidinyl) phényU spiro

(estra-4,9-dièn-17,2'-.3H) furan) 3-one.

Stade A : (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de ~ ol, 17/3-dihydroxy 11 3 -

C4-(1-pyrrolidinyl) phényU 17 θ -D- ^' C(têtrahydro-2H-2-pyrannyloxy) 1- propynyU estr-9-èn-3-one.

On opère comme au stade B de L'exemple 3 en partant de 3,5 g de produit préparé comme au stade A de L'exemple 3, 73 mg de chlorure cuivreux et 23 cm3 de solution de magnésien préparé comme indiqué à l'exemple 3 à partir de la N-(4-bromαphényl) pyrrolidine et titrant

1,3 M/l.

Après chromatographie sur silice (éluant chLorure de méthylène- acétone 92-8 à 1X de triéthylamine puis acétate d'ethyle - n-hexane 5-5 à 2X de triéthylamine ⁾ , on obtient 3,52 g de produit pur attendu.

Spectre IR (CHCL ⁾ :

17-OH 3 599 ^cm ~ ¹ 5-OH 3 508 ^cm"1 aromatique 1 615 ^cm " ¹ 1 599 ^cm " ¹ 1 517 ^cm " ¹ Stade B :

(1 ,2-éthane diyl) acétal cyc lique de 5 c 17/3 -di hydroxy 11 /3 - C4-(1-pyrrolidinyl) phényU 17 _' - 3-(tétrahydro-2H-2-pyrannyloxy_] propyU estr-9-èn-3-one.

On opère comme à l' exemple 4, stade A, au départ de 2,62 g de produi t préparé ci-dessus, di ssous dans 172 cm3 d' une solution ⁽ 1 -1 ⁾ de benzène et d' ethanol et de 1,048 g de réacti f de Wi lkinson, en hydrogénant pendant 4 heures 45 mi nutes .

On obtient 2,1 g de produit attendu.

Spectre IR (CHCL^ ⁾ _ :

doublet 3 620 ^cm " ¹ 3 600 ^cm"1

5 OH 3 505 ^cm " ¹ aromatique 1 614 ^cm " ¹ -1 517 ^cm " ¹ Stade C :

17 /3 -hydroxy 17^-(3-hydroxy propyl) 11 -C4-(1-pyrro lidi nyl ⁾ phényU estra-4,9-di èn-3-one.

On opère comme au stade 3 de l'exemple 4, en partant de 2,09 g de produit obtenu ci-dessus, 32 cm3 de methanol et 10,45 cm3 d'acide chLorhydrique 2N.

Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène- méthanol 95-5 à 2X de triéthylamine), on obtient 1,31 g de produit attendu.

Spectre IR (CHC L _? ) : di ènone 1 654 ^cm " ¹ -1 590 ^cm"1 aromatique 1 614 ^cm"1 1 559 ^cm*1 1 518 ^cm"1

0H 3 620 ^c ~ ¹ + associ é

Stade D :

(17R) 4',5'-dihydro 11/3 -C4-(1-pyrrolidinyl) phényU spiro (estra-4,9- dièn-17,2»-(3H) furan) 3-one.

On opère comme au stade C de L'exemple 4 au départ de 1,28 g de produit obtenu au stade précédent, 20 cm3 de pyridine et 2,6 g de chlorure de tosyle.

Après chromatographie sur silice (éLuant cycLohexane-acêtate d'ethyle 75-25 à 2a/ _Ha de triéthylamine, on obtient 0,73 g de produit attendu.

Spectre IR (CHC^ : diènone 1 653 ^cm ~ ¹ (F)

C≈C 1 600 ^cm" (épaulement) aromatique 1 614 ^cm"1 (F) 1 559 ^cra ~ ¹ 1 518 ^cm"1 (F)

Ana lyse : C31 H39 O2 ,

CX HX NX

Calculé : 81 ,86 9,27 2,69

(solvatation 12X cyc lohexane) Trouvé : 81 ,6 9,4 2,6

Exemple 27 ; C17R) 11 -C4- (méthylthio) phényU spiro (estra-1 ,3,5(10) tri èn-17, 2*-(5H) furan) 3-ol

1 /. Formation de L'acétate phénolique :

On refroidit à +3ac 0,5 g de produit préparé à l'exemple 3E en solution dans 10 crrβ de chLorure de méthylène, puis ajoute goutte à goutte

0,5 cm3 d'anhydride acétique, puis 0,25 cm3 de bromure d'acétyle et agite

50 minutes. On dilue le milieu réactionnel par 20 cm3 d'eau glacée, ajoute

5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N, agite 30 minutes, extrait au chlorure de méthylène. Lave La phase organique, La sèche et élimine Les solvants sous pression réduite. On obtient 0,584 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant n hexane-acétate d'ethyle

7-3) et récupère 0,241 g de l'acétate attendu.

2/. Saponification :

On reprend Le produit obtenu ci-dessus dans 3 cm3 d'ethanol, ajoute 4 gouttes d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N, agite, dilue avec 10 cm3 d'eau, filtre le précipité, le Lave, Le sèche sous pression réduite et le purifie par chromatographie sur silice (éluant n-hexane- acétate d'ethyle 8-2). On obtient 0 _/ 205 g de produit attendu.

Spectre IR (CHC i : 0H 3 600 ^cm ~ ¹ aromatique 1 602 ^cm " ¹ 1 582 ^cm ~ ¹ 1 434 ^cm " ¹

Exemple 28 ; (17R) 11/3-C4-C2-(méthylthio) éthoxy3 phényU spiro (estra- 1,3,5(10)-trien 17,2'-(5H) furan) 3-ol et son acétate et le (17R) 11 3 - C4-C2-méthylthio) éthoxy_l phényU spiro (estra-5(10),9(11)-dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one.

1/. Formation de l'acétate phénolique :

On refroidit à environ +5ac une solution comprenant 1 g de produit obtenu à L'exemple 21 dans 20 cm3 de chLorure de méthylène, ajoute 1 cm3 d'anhydride acétique et 0,5 cm3 de bromure d'acétyle, puis laisse revenir à température ambiante. On agite 50 minutes, verse dans une solution glacée de bicarbonate de sodium, agite 10 minutes, extrait au chLorure de méthylène, sépare Les phases organiques, les Lave à l'eau, les sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice ⁽ éluant hexane-acétate d'éthyLe 80-20, puis 85-15) 0,509 g de L'acétate de (17R) 1l 3-C4-C2-(méthylthio) éthoxy.! phényU spiro (estra-

1,3,5(10)-trièn-17,2'-(5H) furan) 3-oL. Spectre IR (CHCL^ : C≈O 1 74ό ^cm " ¹

présence de ^ —I bande moyenne 1 664 ^cm " ¹

d'autre part 90 mg de (17R) 11 M_>-C4-C2-(méthylthio) éthoxy_l phényU spiro

Cestra 5(10) 9(11)-dièn-17,2'-(5H) furan.3 3-one Spectre IR (CHCL _? ) :

C≈O 1 711 ^cm " ¹

C≈C ^" ) i 1 607 ^cm"1 1 507 ^cm"1 1 507 ^cm " ¹ aromatique J

2/. Saponification : On reprend 0,5 g de L'acétate phénolique ci-dessus dans 7,5 cm3 de methanol et 1 cm3 de chlorure de méthylène, puis ajoute goutte à goutte 0,5 cm3 de lessive de soude et agite 20 minutes à température ambiante. On . dilue à L'eau, acidifie à L'aide d'acide chLorhydrique 2N, extrait au chLorure de méthylène, Lave à L'eau, sèche et élimine Les solvants sous pression réduite, chromatographie Le résidu sur silice ⁽ éluant hexane acétate d'ethyle 8-2), puis chlorure de méthylène et obtient 354 mg de (17R) 11 -C4-C2-(méthylthio) éthoxy.1 phényl.] spiro (estra-1,3,5(10)- trièn-17,2'-(5H) furan) 3-ol attendu que L'on recristalLise dans L' isopropanoL F=198ac Spectre IR (CHC^ : 0H phénolique 3 599 ^cm"1 aromatique 1 610 ^cm " ¹ 1 582 ^cm " ¹ 1 511 ^{cm"1 1 086 Cm} ~ ¹ " 037 ^cm"1

Co,_l _D : -84,53^ 1,53 (c=0,8X CHCI3)

Exemple 29 ; (17R) 2/3 -méthyl 11/3 -C4-(méthylthio) phényU spiro (estra-4,9-diène-17,2'-(5H)-furan 3-one et l'isomère 2 <*. -méthyl correspondant et (17R) 2,2-diméthyl 11 3 -C4-(méthylthio) phényU spiro (estra-4_.9-dièn-17,2 ^f -(5H) furan) 3-one. On refroidit à -65ac/-70aC sous atmosphère inerte 2,45 cm3 de n- butyl Lithium en solution dans l'hexane (1,6 M) et 5 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute en 20 minutes 0,66 cm3 de cycLohexyl isopropylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne ; on agite 15 minutes, ajoute en 30 minutes 1,4 g de (17R) 11 3-C4-(méthylthio) phényU spiro ⁽ estra-4,9-dièn-17,2'-(5H)-furan) 3-one obtenu à L'exemple 3 en suspension

dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 15 minutes, ajoute 0,4 cm3 d' iodure de méthyLe. On laisse revenir à température ambiante, agite 1 heure, ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, décante, lave la phase organique à l'eau salée, rêextrait à l'acétate d'ethyle, sèche et concentre à sec. On obtient 1,5 g de produit brut que L'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange d'éther de pétrole((Eb 4ÛB/70BC) acétate d'ethyle 9-1).

On. recueille 290 mg d'isomère (17R) 2/3 -méthyl 11/ -C4-(méthylthio) phényU spiro (estra-4,9-diène-17,2'-(5H) furan)3-one que l'on recristalLise dans L'éther isopropylique F = 176BC, 355 mg d'isomère 2 c -methyle que l'on recristalLise dans L'éther isopropylique F : 164ac et 65 mg de (17R) 2,2-diméthyl 11 -C4-(méthyLthio) phényU spiro (estra-4,9-dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one. Spectre IR (CHCl^ : isomère 2/3 éthyl C = 0 1 656 ^cm ~ ¹ C≈C 1 605 ^cm"1 et 865 ^cm ~ ¹

(Q = 0 1 654 ^cm"1 C≈C complexe max. 1 595 ^cm"1 isomère 2c^méthyl i .__., „__., aromatique 1492 ^CI ™ épaulement 1 607 ^cm C≈C 1 603 ^cm"1 produit 2,2-diméthyl Exemple 30 ; (E) (17R) oxiae de 11 3-C4-(méthylthio) phényU spiro

(es ra-4,9-dièn-172*-(5H)-furan) 3-one et l'isomère (Z) correspondant.

On chauffe au reflux pendant 75 minutes sous atmosphère inerte 1,36 g de (17R) 11 3 -C4-(méthyLthio) phényU spiro (estra-4,9-dièn-17,2*- ⁽ 5H) furan) 3-one obtenu à L'exemple 3 dans 14 cm3 d'ethanol avec 2,6 cm3 de pyridine et 0,44 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On laisse revenir à température ambiante, verse dans 100 cm3 d'eau, extrait à L'acétate d'éthyLe, Lave la phase organique, le sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,47 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par Le mélange éther de pétrole (Eb 4Qa-70aC) acétate d'ethyle 8-2).

On récupère 805 mg d'isomère (E) qui est dissous à chaud dans Le chLorure de méthylène et recristalLise dans l'éther isopropylique F = 250a c et 390 mg d'isomère (Z) qui est recristalLise de la même manière F≈266ac. - Isomère (E) :

Spectre IR (CHC ⁾ :

0H ⁽ oxime ⁾ 3 585 ^cm ~ ¹ (+ associé)

système conjugué f 1 613 ^cm ~ ¹ (max) 1 592 ^cm " ¹ (épaulement) + aromatique 1 1 544cm-1 _e t 1 491cm-1

C-O-C 1 081 ^cm ~ ¹ et 1 Q40 ^cm"1 Analyse : C28H33NO2S 447,64

Calculé : CX 75,13 HX 7,43 NX 3,13 SX 7,16 Trouvé : 75,0 7,5 3,1 7,1 - Isomère (Z) :

Spectre IR ⁽ CHCI7I :

OH (oxime) ^"" 3 589 ^cm " ¹ (+ associés) système conjugué f 1 612 ^cm ~ ¹ (max) 1 598 ^cm ~ ¹

+ aromatique ( 555 ^cm " (f) et 1 492 ^cm " ¹ (F) C-O-C 1 081 ^cm ~ ¹ et 1 040 ^cm ~ ¹

Analyse :

Trouvé : CX 74,9 HX 7,3 NX 2,9 SX 7,0

Exemple 31 : (17R) 4',5 ^, -dihydro 9 ^Q . 1Q o< -époxy 11 -C4-CG- éthylbutyl) sulfonyU phényU spiro (6Str-4-èn-17,2'-GH) furan) 3-one. On dissout 0,8 g de produit obtenu à l'exemple 25 dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à Oac, ajoute par petites fractions

1,64 g d'acide métachLoroperbenzoïque et agite 1 heure. On ajoute une solution de thiosulfate de sodium 0,2 N, agite 5 minutes, verse dans une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, extrait au chLorure de méthylène, lave à L'eau, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 0,980 g de produit attendu que L'on cristallise dans le mélange chLorure de éthylène-éther isopropylique F=203ac.

Spectre IR (CHCL-g ⁾ :

)C = 0 1 669 ^cm"1 (F) -C≈C 1 620 ^cm"1 1 597 ^cm ~ ¹ 1 492 ^cm " ¹ aromatique J

S0 ₂ 1 317 ^cm ~ ¹ -1 144 ^cm ~ ¹

Analyse : C32H4 O5S 538,75

Calculé : CX 71,34 HX 7,85 SX 5,95 Trouvé : 71,2 7,9 5,7

ExempLe 32 ; (17R) 4-D-oxo spiro (estra-4,9-diène-17,2 ^, -(5H) furan)

11/3 -y13 benzoate de 2-awino 2-méthyl propyle.

On dissout 4,32 g de (17R) 11 -C4-(4,5-di ydro 4,4-diméthyl 2- oxazolyl ⁾ phényU spiro (estra-4,9-dièn-17 _/ 2'-(5H) furan 3-one préparé comme à L'exemple 19 dans 40 cm3 de dioxanne et 40 cm3 d'acide chLorhydrique 2N _/ puis chauffe 3 heures et demie à 60ac. On refroidit _/ verse dans une soLution aqueuse glacée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et élimine Les solvants sous pression réduite. On recueille 4,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur

si li ce (éluant acétate d' ethy le, pui s acétate d' éthy le-tri êthy lamine 9-1 ) . Après cri sta l lisation dans l' éther, pui s dans l 'acétate d' ethyle, on obtient 2,54 g de produit attendu F=178ac. Spectre IR (CHC Ul : 5 ester conjugué 1 715cm— 1 cetone en 3 1 658 ^cm"1

C≈C ^ aromatique 1 608 ^cm ~ ¹ 1 569 ^cm " (épaulement) 1 504 ^cm"1

NH ₂ (déf.) J

10 Ana lyse : C32H39SO 501 ,67

Ca lculé : CX 76,61 H% 7,83 SX 2,79

Trouvé : 76,3 7,7 2,6

Exemple 33 : (17R) 4-S-oxo spiro (estra-4,9-dièn-17,2'-(5H) furan)

11/3-yU benzoate d'ethyle et (17R) 4-B-oxo spiro (estra-4,9-dièn-

15 17,2'-(5H)-furan) 113-yU H-2-hydroxy 1,1-diwéthylèthyl) benzaaide.

On agite 2 heures à température ambiante sous atmosphère inerte, 2,06 g de produit préparé à L'exemple 32 en suspension dans 50 cm3 d'ethanol et 8 cm3 d'une solution êthanolique d'éthylate de sodium (0,7M) . On verse la suspension dans une solution aqueuse glacée d'acide

20 chLorhydrique et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, la sèche, élimine les solants sous pression- réduite, chromatographie le résidu sur silice (éLuant cyclohexane-acêtate d'ethyle 7-3, puis acétate d'ethyle triéthylamine 9-1 et 6-4). On obtient d'une part 1,375 g du produit attendu sous forme de benzoate d'ethyle (produit

25 A) que l'on recristallise dans l'éther puis dans l'éthanoL, F = 140ac puis 182ac, d'autre part 0,385 g de produit attendu N-2-hydroxy (1,1- di éthyléthyl) benzamide (produit B) que l'on recristallise dans l'éther puis dans l*isopropanoL F = 147a-157ac. Spectre IR du produit A (CHCL^ :

30 ester conjugué 1 711cm-1 diènone 1 658 ^cm " ¹

C≈C )

S- 1 608 ^cm " ¹ 1 570 ^cm ~ ¹ 1 503 ^cm"1 aromatique J

Spectre IR du produit B (CHCI3) : 35 amide secondaire NH 3 430 ^cm " ¹ amide II 1 526 ^cm " ¹ amide + C = 0 diènone 1 655 ^cπι " ¹

C≈C diènone 1 6Q7 ^cm ~ ¹ aromatique 1 566 ^cra ~ ¹ -1 498 ^cm " ¹

40 0H ^ 3 618cm-1

Exemple 34 : acide (17R) 4-Cspiro -C3-oxo estra-49-dièn-17,2'-(5H) furan) 113 -yU benzoïque.

On effectue un balayage d'azote pendat 20 minutes dans une suspension comprenant 0,3 g de produit A obtenu à L'exemple 33 dans 3 cm3 5 d'ethanol et ajoute 1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ⁽ N ⁾ . On chauffe une heure et demie à 60ac, refroidit, et verse dans une soLution diluée d'acide chLorhydrique. On extrait à l'acétate d'ethyle, lave à l'eau, sèche et élimine les solvants sous pression réduite et obtient 0,250 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur

10 silice (éluant acétate d'ethyle) F ^ 170aC.

Exemple 35 : (17R) 13 β -éthyl 11 (3 -C4-(méthylthio) phényU spiro (gona 4,9-dièn 17,2' (5H) furan 3-one.

Stade A : (1,2-éthane diyl) acétaL cycLique de So^lOc^-époxy 13 3 - éthyl gona 9(11)-èn 3,17-dione.

15 On ajoute à température ambiante 21,3 cm3 d'hexafLuoroacétone sesquihydrate dans une solution de 21,36 g de (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 13 -éthyl gon-5(10),9(11)-èn-17-one dans 213 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à Qa/+5ac et ajoute en 5 minutes 42,7 cm3 d'eau oxygénée et agite 2 heures 15 minutes sous atmosphère inerte. On

20 ajoute du thiosulfate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et élimine Les solvants sous pression réduite. On obtient 26,41 g de produit attendu. Spectre IR (CHCI3 : C≈O 1 730 ^cm " ¹

25 CH ₂ en 16 1 406 ^cm ~ ¹ C≈C 1 640 ^cm " ¹

Stade B : ⁽ Z ⁾ 3,3-(1,2-éthane diyl) acétal cycLique de 50^,10^-époxy 133 -éthyl 17 β -hydroxy 17c^-[3-(1-tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 1- propynyl3 gon-9(11 )-èn-3,17-dione.

30 On opère comme au stade A de l'exemple 5 à partir de 19,9 g de produit obtenu précédemment et 14,6 cm3 du réactif HC ≈ C-CH2OTHP en laissant réagir pendant 15 heures à température ambiante. On obtient 33,533 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'ethyle 9-1) et obtient 15,498 g de produit

35 attendu.

Spectre IR (CHCL :

0H- 3 599 ^cm " ¹

-C≈C- 1 640 ^cm ~ ¹

Stade C : ⁽ Z ^{) (} 1 ,2-éthane diyl) acétal cyc lique de 5c ,10o<-éρoxy

40 13 î -éthyl 17 /3 -hydroxy ^^ -^-(tétrahydro 2H-2-pyranny loxy) 1-propényl3

gon-9(11)-èn-3-one.

On hydrogène pendant 4 heures sous une pression de 1,2 bar 15,45 g de produit obtenu au stade C dans 320 cm3 d'acétate d'ethyle et 3,2 cm3 de pyridine en présence de 154 mg de sulfate de baryum à 10X de palladium. On filtre Le catalyseur, lave à l'acétate d'ethyle et concentre à sec. On obtient 14,705 g de produit brut que L'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'ethyle 9-1 ⁾ . On recueille 9,819 g de produit attendu.

Spectre IR (CHCL^ : 0H 3 60Q ^cm ~ ¹ (f) + associé 3 42Q ^cm ~ ¹

-C≈C 1 640 ^cm " ¹ (f)

Stade D : (Z) (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 5 d , 17^- dihydroxy 13 3 -éthyl 11/5-C4- ⁽ méthylthio ⁾ phényU 17 <-C3-(tétrahydro

2H-2-pyrannyloxy) 1-propényU gon-9 ⁽ 11)-èn-3-one. On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 3,5 g de produit obtenu au stade précédent, 178 mg de chlorure cuivreux et 16,3 cm3 de solution de magnésien de parabromothioanisole titrant 1,1 M/l. Après chromatographie sur s lice ⁽ éluant : cyclohexane-acêtate d'ethyle 7-3), on obtient 3,46 g de produit attendu. Spectre IR (CHC ⁾ :

0H zi 3 6Q0 ^cm ~ ¹ (f) + associé 3 500 ^cm ~ ¹ (F)

aromatique Stade E : ⁽ Z ⁾ 13/3 -éthyl 17/3-hydroxy 17 o< -(3-hydroxy 1-propényl)

11 β -C4- ⁽ méthylthio) phéntU gona-4,9-dièn-3-one.

On ajoute sous atmosphère inerte 17 cm3 d'acide chLorhydrique 2N dans une suspension de 3,4 g de produit obtenu précédemment dans 68 cm3 d'ethanol et agite 1 heure et demie à la température ambiante. On verse sur de la glace, ajoute 5 cm3 d'ammoniaque concentrée. Lave à L'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 2,961 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'éthyLe 5-5 ⁾ . Après cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 1,816 g de produit attendu F = 186aC. Spectre IR (CHCL ⁾ :

0H 3 616 ^cm ~ ¹

C≈O conj uguée 1 652 ^cm " ¹ (F)

-C≈C— ^

J 1 597 ^cm-1 1 555 ^cm"1 1 492 ^cm " ¹ ( F) aromatique J Stade F : ⁽ 17R ⁾ 13 ^3 -éthy L 11 Δ -C4- ⁽ méthylthio) phényU spi ro (gona-

4,9-dièn-17,2'-(5H) furan) 3-one.

On opère comme au stade E de l'exemple 3 à partir de 1,5 g du produit précédent, 30 cm3 de pyridine, 3 g de chlorure de tosyle et 180 cm3 d'acide chLorhydrique 2N. On obtient 1,981 g de produit brut que L'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acêtate d'ethyle 7-3, puis 8-2).

Spectre IR ⁽ CHCl _? : C≈O conjuguée 1 653 ^cm"1

-c≈c— 1 1 598 ^cm_1 1 556 ^cm " ¹ 1 491 ^cm " ¹ aromatique J

Exemple 36 : (17R) 11 /3-C4-C2-<diméthylamino) éthoxy3 phényU spiro

(estra-1, 3, 5 (10)-tri n-17,2'-(5H) furan) 3-ol et son acétate.

1/. Formation de L'acétate phénolique :

On opère comme à l'exemple 28 en utilisant au départ 0,250 g du produit obtenu à l'exemple 20, 0,25 cm3 d'anhydride acétique et 0,2 cm3 de bromure d'acétyle.

Après purification par chromatographie, on obtient 0,150 g de

L'acétate recherché.

2/. Saponification : On opère comme à L'exemple 28 en utilisant au départ 70 mg de

L'acétate obtenu ci-dessus dans 1,5 cm3 de éthanoL avec 0,1 cm3 de lessive de soude et obtient 60 mg de produit attendu.

Spectre IR ⁽ CHCL-; ⁾ . '• 0H 3 600 ^cm " ¹

aromatique 1 610 ^cm " ¹ 1 581 ^cm ~ ¹ 1 512 ^cm ~ ¹

^..Z\ 1086 ^cm " ¹

En utilisant un mode opératoire identique à ceux décrits ci-dessus, on a préparé également le :

⁽ 17R ⁾ 4', 5'-dihydro 11 -C4-(méthyl(diméthylamino éthyl) amino3 phényU spiro (estra 4,9-dièn-17,2'-(3H) furan) 3-one,

(17R) 4', 5'-dihydro 113 C4-(méthyl (dimethyLamino éthyl) amino3 phényl3 spiro (estra-1, 3, 5(10)-trièn-17,2'-(3H) furan) 3-ol,

⁽ 17S ⁾ 4', 5'-dihydro 1l L ^" 4-(diméthylamino) phényl) IS** -méthyl spiro

⁽ gona-4,9-dièn-17,2'-(3H) furan) 3-one,

⁽ 17R) 4', 5'-dihydro 11 AC4-(diméthylamino) phényl 3 13o<- méthyl spiro

⁽ gona-4,9-dièn-17,2'-(3H) furan) 3-one. - Composition pharmaceutique :

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

* Produit de l'exemple 4 50 mg

Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à 120 mg

ETUDE PHARHAC0 0GIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION l Etude de l'activité des produits de l'invention sur Les récepteurs hormonaux ;

Récepteur Progestogène de L'utérus de lapine : 5 Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 g d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesées et homogénéisés à Q«C, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une soLution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS) .

10 L'homogenat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à Oac. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OaC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OaC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tπ ^' tié (17,21-diméthyl 19- nor 4,9-pregnadiène 3,20-dioπe) en présence de concentrations

15 croissantes (0 - 2 500. 10 ^" M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoîde du thymus de rat :

20 Des rats mâles Sprague-Dawley E0PS, pesant 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogéisés à Oac dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitoL 2mM, HCL pH 7, 4, à L'aide d'un Potter polytétrafLuoroéthylène-verre (1 g de tissu pour

25 10ml de TS ⁾ . L'homogenat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OaC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à QaC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à Oac pendant un temps ⁽ t ⁾ avec une concentration constante (T) de dexamethasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500.10 ^" ^M) soit de

30 dexamethasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de La dexamethasone tritiée Liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de Liaison :

Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique

35 pour tous les récepteurs.

On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de L'hormone tritiée Liée §_ en fonction du logarithme de la concentration de L'hormone de

T référence froide et 3_ en fonction du Logarithme de la concentration

40 T

du produit froid testé.

On détermine la droite d'équation I ⁵⁰ = ^C â ^{ma +} â ^^ ^

T T

B max = Pourcentage de l'hormone tritiée Liée pour une incubation de T cette hormone tritiée à la concentration (T). j3 min = Pourcentage de l'hormone tritiée Liée pour une incubation T de cette hormone tritiée à La concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10~ M).

Les intersections de La droite 1- _Q et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 X la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation :

(CH)

ARL = 100

(CX) Les résultats obtenus sont les suivants :

Temps Pro- GLuco- |

|Produits d'incubation gestogène corticoïde |

|exemples 2 H 24 H 4 H 24 H |

1 62 : 307 118 . 48 |

2 28 222 142 - 96 |

3 35 : 242 56 : 41 |

4 78 . 388 69 : 39 |

Conclusion :

Les produits étudiés, particuLièrement Le produit de l'exemple 4, présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoîde et progestogène. Des résultats obtenus, on peut conclure que les produits peuvent

présenter des activités agonistes ou antagonistes des gLucocorticoîdes et des progestogènes.

II/. Activités antigLucocorticoide :

La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et ColL dans Molecular Pharmacology 13, 948 - 955 (1977) ("the relationship beet een glucocorticoîd structure and effects upon

Thymoxytes" ⁾ , pour des thymocytes de souris.

Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37ac pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10 ^" °M de dexamethasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit L'incubation pendant une heure. On refroidit les incubats, Les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5 X, les fiLtre sur papier What an

GF/A, Les Lave trois fois à L'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5 X. On détermine la radioactivité retenue par Le filtre.

Les gLucocorticoîdes et en particulier la dexamethasone provoquent une dimininution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits des exemples 1 à 4 s'opposent à cet effet.

Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type glucocorticoïde. Conclusion :

Les produits étudiés présentent une activité anti-glucocorticoîde très marquée tout en étant dépourvus d'activité glucocorticoïde. III/. Activité abortive chez la rate

On détermine le jour J- _j de La gestation par la présence de spermatozoïdes dans le frottis vaginal. Au jour J9 de La gestation, on administre le produit en suspension dans la carboxymethyl cellulose contenant 0,5 X de t een.

Les animaux sont sacrifiés 72 h après le traitement et L'utérus est examiné pour déterminer L'état de La gestation.

On constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe avec les produits des exemples 1 à 4 administrés à la dose de 3 mg/kg.