La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions à effet progestatif et à leurs procédés d'obtention.

Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions destinées à assurer une contraception prolongée.

Elle a spécifiquement pour objet une préparation sous forme d'implant sous-cutané renfermant une quantité efficace d'un dérivé du 6-méthyl ll -0^ 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène 3-substitué choisi dans le groupe constitué par :

a) les 3,20-dioxo 6-méthyl 17α-OR- 19-nor pregna 4,6-diène de formule générale I

dans laquelle R _x est de l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique ou cyclanique ayant de 2 à 16 atomes de carbone

b) les 3-0R ₂ 6-méthyl 170-ORi 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène substitués de formule

FEUILLE DE REMPLACEMENT

dans laquelle .^ est défini comme précédemment et R ₂ est de l'hydrogène, le radical acyle d'un acide carboxylique ou un radical alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone

et

c) les 6-méthyl 17---.-OR _! 19-nor pregna 4,6-diène de formule générale III

dans laquelle R _j^ est défini comme précédemment et R ₃ et R ₄ forment ensemble, soit un groupement oximino de formule

=N-0-R ₅ où R ₅ est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un groupe carboxyalcoyle soit un groupement alcoylène dioxy éventuellement substitué ou bien chacun un radical alcoxy inférieur en association ou en mélange avec un support et avec un excipient biologiquement-acceptable.

Les implants selon l'invention sont faits de matériaux polymériques (hydrophobes, hydrophiles ou biodégradables), utilisés comme vecteurs des composés pharmacologiquement-actifs cités précédemment dans les formules I, II ou III. Les implants sont, notamment, du type réservoir ou du type matriciel.

Parmi les implants utilisant des matériaux hydrophobes, on peut citer :

- des implants du type réservoir, préparés à partir de polydiméthylsi- loxanes comme par exemple Silastic ^(E) , fabriqué par la Société DOW CORNING. Ce type d'implant se présente sous la forme d'un tube d'un diamètre

FEUILLE DE REMPLACEMENT

extérieur compris entre 2 et 4 mm et d'une épaisseur voisine de 0,4 mm. Les segments de tube sont découpés aux longueurs choisies selon la quantité du dérivé nor-pregnadiénique que l'on désire incorporer. Les extrémités de ces segments de tube sont obturées par une colle de qualité médicale commercialisée également par la Société DOW CORNING et qui appartient au groupe de silicone RTV (Room Température Vulcanizing).

La quantité en dérivé nor-pregnadiènique de formule I, II ou III, incorporé dans le segment de tube s'échelonne de 30 à 80 mg et de préférence de 45 à 65 mg. Cette teneur en principe actif est principalement déterminée par la qualité granulométrique du principe actif (micronisé ou microcristallisé) et de ses caractéristiques physico-chimiques (poids moléculaire, solubilité, diffusibilité, coefficient de partage). Le mode d'incorporation du principe actif peut se faire soit à l'état solide, ou en dispersion dans un support biologiquement acceptable et inerte. Le mode de préparation et d'isolement des formes microcristallisées des composés de la présente invention se trouve décrit dans la demande de brevet français 2.668.945 au nom de la demanderesse.

- des implants du type réservoir, préparés à partir de copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle comme par exemple le matériau Elvax ^(R) MD 40, fabriqué par la Société DUPONT DE NEMOURS.

Ce type d'implant a déjà été utilisé pour le dispositif intra-utérin Progestasert ^(R) Alza, mais au contraire du Progestasert dans le cas des implants selon l'invention, le principe actif est introduit sous forme solide.

- des implants de type matriciel, préparés à partir de polydiméthyl siloxanes.

Ce type d'implant a déjà été employé chez l'homme (Nash, Robertson et Coll.. Contraception, 18. p.367, (1978)). Cet implant du type matrice présente l'inconvénient principalement d'une vitesse élevée de libération du principe actif. Pour pallier cet inconvénient, les implants selon l'invention ont été préparés en introduisant un des dérivés selon la formule I, II ou III en suspension dans un liquide

FEUILLE DE REMPLACEMENT

hydrophile dans lequel le principe actif est insoluble. Cette suspension est mélangée aux polydiméthylsiloxanes, puis la masse totale est réticulée avant de procéder à l'extrusion de l'élastomère sous forme d'un fil cylindrique de dimensions choisies. Ce procédé permet d'obtenir une cinétique de libération d'ordre zéro et non plus fonction de la racine carrée du temps, comme la matrice citée par NASH et Coll.

- des implants de type matriciel, préparés à partir de copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle. Dans ce cas, l'implant est préparé par coulée. En raison de sa nature monolithique, cet implant libère le principe actif selon une cinétique du type racine carrée du temps. L'enrobage partiel par une membrane servant à contrôler la libération de la matrice peut être réalisé, soit avec un polymère d'EVA à faible concentration de vinyl acétate, soit par introduction de la matrice dans un tube de polydiméthylsiloxane (type SILASTIC), pour obtenir des courbes de libération d'ordre zéro.

Parmi les implants utilisant des matériaux hydrophiles, on peut citer :

- des implants de type matriciel, préparés à partir de polymétha- crylates d'hydroxyéthyle comme par exemple Hydron ^<R) , fabriqué par la société HYDRON MED SCIENCES.

Ce type d'implant est préparé par polymérisation dans l'alcool suivie de réticulation à l'aide de diméthacrylate d'éthylène glycol. Après désolvatation dans un moule, on obtient à l'état sec (vitreux) un implant dont la cinétique est proche de l'ordre zéro. Le procédé de fabrication est inspiré de celui décrit par CHIEN Y.W avec le Norgestomet (J. Pharm. Sci, 1976, 65:488).

Parmi les implants utilisant des matériaux biodégradables, on peut citer :

- des implants de type réservoir, préparés à partir de polycapro- lactones, fabriqués selon le procédé décrit par PITT et Coll. (J. Pharm. Sci., 1979, 68 : 1534). Ces implants cylindriques obtenus par

FEUILLE DE REMPLACEMENT

extrusion contiennent entre 30 et 50 mg d'un des dérivés nor- pregnadiéniques de formule I, II ou III en suspension dans un solvant inerte. Ils ont un diamètre de 2,4 mm.

- des implants de type matriciel, préparés à partir d'un système acide polylactique/acide polyglycolique 50/50, de poids moléculaire de l'ordre de 180.000.

Ce type d'implant contient 20 à 40% d'un des dérivés nor pregnadiéniques de formule I, II ou III. Il est préparé par dissolution du système biodégradable dans le chlorure de méthylène additionné du principe actif et par évaporation du solvant.

L'implant selon l'invention est mis en place à l'aide d'un trocart, après anesthésie locale, dans le tissu sous-cutané de la région fessière ou de l'avant-bras de la femme.

A la fin du traitement, ou à tout moment, l'implant peut être retiré grâce à une petite intervention chirurgicale sous légère anesthésie locale.

Parmi les composés pharmacologiquement actifs qu'il est possible d'insérer dans les implants selon l'invention, on pourra citer :

- le 3,20-dioxo 6-méthyl 17α-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3,20-dioxo 6-méthyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3-hydroxy 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3,17α-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3-pivaloyloxy 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4-6-diène

- le 3,3-éthylènedioxy 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3-méthoxyimino 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

- le 3-carboxymethoxyimino 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène le 3,3-[l,2-(R)(R) diéthoxycarbonyl éthylène dioxy] 6-méthyl 17α-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène

FEUILLE

Les excipients biologiquement compatibles sont des poudres ou des véhicules inertes pharmacologiquement, dégradés progressivement par le milieu biologique et qui servent à diluer, à répartir ou à diviser le principe actif. Des exemples d'excipient ou véhicule sont le lactose, le mannitol, l'urée, l'huile d'olive ou l'huile d'arachide.

Depuis une vingtaine d'années, un grand nombre d'études ont été menées un peu partout dans le monde pour déterminer un mode de contraception efficace et de longue durée. Les essais effectués avec des suspensions injectables massives de progestatif (Provera ^(R) , etc..) dont la durée de protection s'étend sur environ 6 mois, s'accompagnent souvent d'effets secondaires importants. C'est la raison pour laquelle les expérimentateurs en sont venus à des implants en polymères biocompa¬ tibles qui sont insérés soit dans la cavité utérine (Progestasert ^(R > ), soit dans le tissu sous-cutané (implants).

C'est ainsi que l'on a déjà expérimenté des implants renfermant de nombreux principes actifs stéroidiens à activité progestative comme la norgestriènone, la noréthindrone, le levonorgestrel.

Cependant, avec ces produits, il est nécessaire, pour obtenir une durée particulièrement longue, d'incorporer une quantité importante de principe actif dans l'implant ou bien d'insérer plusieurs implants.

C'est ainsi que le Norplant ^<R) qui contient comme principe actif le levonorgestrel, a une durée d'action moyenne de 5 ans pour un ensemble de 6 implants de Silastic ^(R) . Chaque implant est rempli de 36 mg de levonorgestrel cristallisé, ce qui fait une charge globale de 216 mg en principe actif.

Au contraire, les compositions selon l'invention requièrent l'insertion d'un seul implant mesurant 30 à 45 mm selon la type d'implant choisi. Ce mode d'implantation est considérablement simplifié. Il est plus facilement accepté. L'utilisation comme principe actif d'un dérivé nor-pregnadiènique, répondant à la formule générale I, II ou III, définie précédemment, permet une inhibition de la conception efficace,

FEUILLE DE REMPLACEMENT

grevée d'un minimum d'effets secondaires et cette utilisation assure le maintien de saignements périodiques assimilables à des règles. Plus précisément, plusieurs études cliniques ont montré qu'un implant de type réservoir, à base de S ^' ilastic ^(R) , comme décrit précédemment, renfermant comme principe actif de l'acétate de nomégestrol, exerce une activité contraceptive pendant une période d'au moins 12 mois. Une période de 12 mois permet, en outre, une meilleure surveillance des sujets.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toufefois la limiter :

EXEMPLE I

PREPARATION DES IMPLANTS TYPE RESERVOIR A BASE DE SILASTIC< ^R > ET

RESULTATS CLINIQUES

Le matériau utilisé est un tube de dimethylpolysiloxane fabriqué par la Société DOW CORNING type 602-265 - référence catalogue.

Des segments de tube sont découpés aux dimensions choisies. Une extrémité du segment est scellée par un matériau adhésif comme le Silastic ^(R) type A ou type RTV, de qualité médicale.

Les segments sont remplis avec la quantité choisie d'acétate de nomégestrol de qualité granulometrique contrôlée. Les segments sont enfin fermés par le matériau adhésif. Les implants ainsi réalisés sont stérilisés.

Le choix d'une taille particulière pour cet implant de Silastic ^(R) a été réalisé à la suite d'études préliminaires effectuées sur des volontaires, avec des implants selon l'exemple I de différentes tailles : 20, 30 et 40 mm.

- avec 20 mm, il y a eu deux grossesses

- avec 30 mm, des grossesses sont aussi survenues

- avec 40 mm, il n'y a pas eu de conception mais la proportion

FEUILLE DE REMPLACEMENT

d'aménorrhée était élevée.

Le choix a donc porté sur un implant de 35 mm de longueur de remplissage contenant 50 ± 5 mg d'acétate de nomégestrol.

Cet implant a fait l'objet d'une étude réalisée chez 100 femmes, soit 1085 mois-femmes.

Les implants ont été insérés par voie sous-cutanée, après anesthésie locale avec une solution à 2% de procaïne, dans la région fessière. Les sujets étaient des femmes en activité génitale, jeunes (86% avaient moins de trente ans), en période d'activité ovarienne avec des cycles réguliers.

80 sujets participaient encore à l'étude au bout d'un an; 11 sujets ont fait enlever l'implant entre six et onze mois et seulement 9 sujets avant six mois.

Les causes d'abandon ont été :

- 9 cas : préférence pour une autre méthode

- 3 cas : survennue d'irrégularités menstruelles

- 2 cas : prise de poids

- 3 cas : désir d'une grossesse

- 3 cas : effets secondaires (vertiges, dysménorrhée, céphalée, etc..)

Sur un total de 1085 mois-femmes, une grossesse est survenue, ce qui donne un indice de Pearl de 1,1%.

Des saignements ressemblant à des règles surviennent chez toutes les femmes, mais à un rythme variable d'une femme à l'autre. Parmi les 80 femmes qui ont eu un an d'utilisation, le nombre moyen d'épisodes de saignements est de 12,24 ± 0,29, avec une durée moyenne en jours de 5,24 ± 0,11. Le tableau I rassemble les caractères de cet effet chez les femmes traitées.

La figure 1 rassemble les anomalies menstruelles (aménorrhée,

FEUILLE DE R

métrorragies, spottings) notées chez les vingt premières femmes qui ou. atteint un an d'utilisation.

Une aménorrhée survient chez 19% des femmes le premier mois, puis l'incidence diminue avec le temps (4,7% au llème mois). La fréquence des saignements intermenstruels diminue aussi avec le temps (de 11% le premier cycle, à 1% le dernier mois d'utilisation).

TABLEAU I IMPLANT D'ACETATE DE NOMEGESTROL

Schéma menstruel pendant une utilisation de 12 mois (N=80 femmes)

Paramètres Moyenne E.S

Nombre d'épisodes de saignements (+) 12,24 0,29

Durée moyenne des saignements (jours) 5,24 0,11

Nombre total des jours de saignement 64,19 2,75

Nombre total de jours avec spotting 7,24 1,50

Nombre de jours de saignement et de spotting 71,42 3,22

Durée moyenne entre deux saignements consécutifs (++) 24,51 0,60

Durée moyenne des cycles en jours (+++) 29,80 0,60

Plus long épisode de saignement (jours) 10,70 0,92

Plus long intervalle sans saignement (jours) 57,86 4,13

(+) un épisode de saignement est représenté par un ou plusieurs jours consécutifs de saignement (à l'exception du spotting)

(++) un intervalle sans saignement est l'intervalle entre deux épisodes de saignement.

(+++) un cycle comprend un épisode de saignement et un intervalle sans saignement.

FEUILLE DE REMPLAC

La figure 2 montre les variations du poids (n = 77) et αe pression artérielle (n = 79) chez les femmes ayant porté l'implant pendant un an. Il existe une baisse statistiquement significative de la pression systollique (p= 0,02). Le poids augmente en moyenne de 1,1 kg de façon significative (p = 0,05).

Des dosages d'hormones ont été effectués chez des sujets ayant un implant :

a) Des dosages ponctuels de progestérone en deuxième partie de "cycle", sur douze sujets et soixante cycles ont d'abord été réalisés.

Dans trente-six cycles, un taux de progestérone supérieur à 3 ng/ml témoigne de la survenue d'une ovulation. Ces valeurs sont indiquées dans le tableau 3.

b) Chez cinq femmes, des prélèvements au moins hebdomadaires, pour des dosages d'estradiol et de progestérone, ont été effectués lors du cycle témoin, pendant les cinq ou six premiers cycles de traitement, puis pendant les onzième et douzième cycles.

Avant l'insertion des implants, les cycles étaient toujours ovulatoires, avec un taux de progestérone de 8,1 ± 4,2 ng/ml et de 10,1 ± 3,5 ng/ml, respectivement au 18ème et 24ème jour du cycle. Sous traitement par l'implant d'acétate de nomégestrol, les taux de progestérone ont été inférieurs, mais la différence par comparaison aux taux d'inclusion n'est devenue significative qu'à partir du 24ème jour du deuxième cycle (p < 0,05).

Dans l'ensemble, les taux les plus bas ont été obtenus au cours des quatre premiers cycles de traitement. Au 12ème cycle de traitement, les valeurs moyennes ont été normales, respectivement de 7,1 + 1,1 et de 15,6 ± 4,7 ng/ml au 18ème et au 24ème jour.

Sur l'ensemble des trente-huit cycles étudiés, une ovulation (taux de progestérone supérieur ou égal à 5 ng/ml) a été observée dans

FEUILLE DE R

24 cas (63,2%). Au cours des premiers cycles de traitement de chacune des cinq patientes, la progestérone a toujours été inférieure à 5 ng/ml. Au cours du 12ème cycle, le taux de progestérone plasmatique était toujours compatible avec la survenue d'une ovulation.

En conclusion, l'implant de 35 mm contenant 48 mg d'acétate de nomégestrol est un contraceptif efficace pendant une période d'au moins 12 mois, sans entrainer d'aménorrhées, dont on sait qu'elles sont difficilement acceptées par les femmes.

La tolérance, tant gynécologique que générale, est bonne.

EXEMPLE II

IMPLANT D'ACETATE DE NOMEGESTROL DU TYPE MATRICIEL

On prépare une masse générale, formatrice de l'élastomère à partir de 70 à 75% d'un dérivé polyorganosiloxane à groupements silanol terminaux et de 24 à 29% de silice, contenant entre 0,2% et 0,5% d'un catalyseur choisi.

On prépare, d'autre part, un mélange contenant 50% d'un des principes actifs répondant à la formule I, II ou III, en suspension dans un solvant hydrophile, le tout mélangé intimement dans 50% d'un polydi- organosiloxane.

Le mélange contenant le principe actif a été incorporé dans la composition formatrice de l'élastomère suivant les méthodes classiques connues dans la technique.

On charge le mélange total dans une extrudeuse de façon à obtenir un extrudat continu, de diamètre compris entre 2 et 3 mm selon le type d'implant.

Cet extrudat est réticulé par passage en étuve ventilée à une température comprise entre 30 et 80°C.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Cet extrudat est ensuite coupé aux dimensions choisies αe raçon a obtenir des implants de forme tubulaire contenant 30 à 60 mg de principe actif.

Pour les essais "in vitro", on a utilisé des implants d'un poids voisin de 120 mg contenant 25% de principe actif.

EXEMPLE III

ETUDE DE LIBERATION "IN VITRO" DE L'ACETATE DE NOMEGESTROL (3,20-dioxo

6-méthyl 17α-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène) DANS DIFFERENTS IMPLANTS

On a procédé à une comparaison des vitesses de libération du principe actif incorporé dans trois implants de type matriciel et dans un implant de type réservoir.

Les implants ont été placés dans des récipients contenant une quantité connue d'eau préalablement filtrée et désaérée. Ce milieu est changé toutes les 24 heures et l'essai a duré 14 jours.

L'acétate de nomégestrol libéré dans le milieu a été dosé par spectrophotométrie UV à 296 nm. Pour chaque formulation, le dosage a été répété trois fois. Les résultats sont exprimés sous forme de moyenne de trois dosages et en μg de principe actif libéré par 24 heures. Ces résultats sont rassemblés dans les tableaux II et III.

Deux des trois implants de type matriciel ont présenté un profil de libération très semblable, avec, une libération de 110 μg/jour à l'état d'équilibre. Au bout de 14 jours, environ 14% du principe actif étaient libérés.

La libération du principe actif de l'implant de type réservoir a été deux fois plus lente; dans tous les cas cependant la cinétique était parallèle.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Le troisième implant, de type matriciel, a donné un prorn αe libération sensiblement différent avec une libération immédiate plus importante.

EXEHPLE IV

PREPARATION DES IMPLANTS DU TYPE MATRICIEL A BASE DE COPOLYMERE D'ETHYLENE ACETATE DE VINYLE (EVA)- RESULTATS DE L'ETUDE DE LIBERATION "IN VITRO" DE L'ACETATE DE NOMEGESTROL

Les implants sont préparés par broyage et lavage de l'EVA, puis séchage et mélange avec l'acétate de Nomégestrol dans des proportions de 165 mg d'EVA pour 55 mg de principe actif (soit 3 parties d'EVA pour 1 partie d'acétate de Nomégestrol).

Le mélange une fois homogène est coulé, extrudé et comprimé à une température comprise entre 50°C et 65°C, pour obtenir un extrudat cylindrique de 2,3 mm de diamètre.

Celui-ci est coupé tous les 40 mm pour obtenir un implant de la longueur désirée. Celui-ci est d'un poids voisin de 220 mg + 10 mg et contient 55 mg d'acétate de Nomégestrol ± 5mg.

Cette matrice est prête à être recouverte d'une membrane poreuse pour réguler la vitesse de libération (PDMS ou EVA).

ETUDE DE LIBERATION DE LA MATRICE

Chaque implant est placé dans un récipient contenant une quantité d'eau déionisée, de 20 ml (pour 24 heures).

Ce milieu est remplacé toutes les 24 heures et l'expérience dure, selon les essais, de 15 à 31 jours. La teneur en acétate de Nomégestrol dans le milieu est dosé par spectrophométrie UV à 296 nm. Les résultats sont exprimés en μg de principe actif libéré par 24 heures. Ces résultats sont rassemblés sur la figure 4 comparativement à un implant en copolymère d'EVA. Ils montrent la régularité de la libération de

FEUILLE DE REMPLACEME

principe actif après encapsulation par une membrane poreuse et en même temps, la moindre libération de l'acétate de Nomégestrol en fonction de la durée.

EXEMPLE V

PREPARATION DES IMPLANTS TYPE MATRICIEL A BASE DE COPOLYMERE ACETATE DE

VINYLE/ETHYLENE MIS EN TUBING DE POLYDIHETHYLSILOXANE

La matrice est préparée selon l'exemple II et introduite dans un tube de polydiméthylsiloxane Médical grade (SILASTIC), fermé aux extrémités par de la colle SILASTIC Médical Adhesive Silicone Type A stérile.

L'implant terminé a un diamètre de 3 mm et est constitué d'une matrice cylindrique de copolymère acétate de vinyle/éthylène de #2,3 mm de diamètre et de 40 mm de longueur.

La longueur totale est de 42 mm après obturation par la colle des deux extrémités.

ETUDE DE LIBERATION

On procède selon le mode opératoire et la méthode de dosage qu'à l'exemple III.

Les résultats sont exprimés en μg d'acétate de Nomégestrol libéré par 24 heures. Ces résultats sont représentés sur la figure 5 en comparaison avec ceux obtenus dans une matrice d'EVA seule.

F

TABLEAU II

LIBERATION D'ACETATE DE NOMEGESTROL (en μg/jour) A PARTIR D'IMPLANTS MATRICIELS (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15) ET DE TYPE RESERVOIR (Implant THERAMEX) selon l'invention

TABLEAU III

LIBERATION CUMULEE (en μg) D'ACETATE DE NOMEGESTROL

A PARTIR D'IMPLANTS MATRICIELS

(F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15)

ET DE TYPE RESERVOIR (Implant THERAMEX) selon l'invention

FEUILLE DE REMPLACEMENT