Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
SUBSTITUTED 2-(5-HYDROXY-2-METHYL-1N-INDOLE-3-IL) ACETIC ACIDS AND ETHERS THEREOF AND THE USE OF SAME TO TREAT VIRAL DISEASES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2010/062221
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to new substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-1n-indole-3-il) acetic acids, new antiviral active agents, pharmaceutical compositions, antiviral medicinal agents and a method for preventing and treating viral diseases, in particular diseases caused by the influenza virus and the infectious hepatitis C virus (HCV). New substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-1n-indole-3-il) acetic acids and ethers thereof of the general formula 1 as well as pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof are proposed, where R1 is an amino group substituent selected from a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C5 alkyl, acyl or sulphonyl; R2 and R4 independently from each other represent an alkyl substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C1-C3 alkyl, optionally substituted hydroxyl, an optionally substituted amino group, optionally substituted amino methyl and a substituted mercapto group; R3 is hydrogen and optionally substituted lower alkyl C1-C5; R5 is a cyclic system substituent selected from a hydrogen atom, fluorine atom, trifluormethyl, carboxyl, alkyloxycarbonyl, possibly substituted aryl, heterocyclyl, optionally substituted amino methyl and a cyano group; R6 represents a hydroxyl substituent selected form a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl C1-C5 and acyl.

Inventors:
IVASHCHENKO, Andrey Alexandrovich (ul. Abramtsevskaya, 4-2-27Moscow, 6, 127576, RU)
ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович (ул. Абрамцевская, д. 4 корп. 2, кв. 27, Москв, 6 Moscow, 127576, RU)
IVACHTCHENKO, Alexandre Vasilievich (2874 Calle Rancho Vista, Encinitas, CA, 92024, US)
ИВАЩЕНКО, Александр Васильевич (2874 Калле Ранчо Виста, Энсинитас Калифорни, Encinitas, 92024, US)
YAMANUSHKIN, Pavel Mikhailovich (ul. Svobody, 40-1-496Moscow, 4, 125364, RU)
ЯМАНУШКИН, Павел Михайлович (ул. Свободы, д. 40 корп. 1, кв. 496, Москв, 4 Moscow, 125364, RU)
MITKIN, Oleg Dmitrievich (Kurkinskoe shosse, 20-62Khim, Moskovskaya obl. 0, 141400, RU)
Application Number:
RU2009/000655
Publication Date:
June 03, 2010
Filing Date:
November 27, 2009
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
IVASHCHENKO, Andrey Alexandrovich (ul. Abramtsevskaya, 4-2-27Moscow, 6, 127576, RU)
ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович (ул. Абрамцевская, д. 4 корп. 2, кв. 27, Москв, 6 Moscow, 127576, RU)
ALLA CHEM, LLC (318 N, Carson Street,Suite 20, Carson City Nevada, 89701, US)
АЛЛА XEM, ЛЛС (318 H, Карсон Стриит Свит 208, Карсон Сити, Невад, Carson City, 89701, US)
IVACHTCHENKO, Alexandre Vasilievich (2874 Calle Rancho Vista, Encinitas, CA, 92024, US)
ИВАЩЕНКО, Александр Васильевич (2874 Калле Ранчо Виста, Энсинитас Калифорни, Encinitas, 92024, US)
YAMANUSHKIN, Pavel Mikhailovich (ul. Svobody, 40-1-496Moscow, 4, 125364, RU)
ЯМАНУШКИН, Павел Михайлович (ул. Свободы, д. 40 корп. 1, кв. 496, Москв, 4 Moscow, 125364, RU)
International Classes:
C07D209/32; A61K9/08; A61K9/48; A61K31/30; A61K31/4045; A61K31/405; A61K31/4427; A61K31/497; A61P31/12; A61P31/16; C07D209/42; C07D401/04; C07D401/12; C07D403/12; C07D405/12; C07D409/12; C07F1/08
Domestic Patent References:
WO2008093686A1
WO2007070892A2
WO2007022501A2
WO2006036994A2
WO2004108085A2
WO2005002525A2
WO2007109845A1
Foreign References:
US20080234380A1
RU2033156C1
EP1731506A1
Other References:
TORISU KAZUHIKO ET AL.: 'Discovery of new chemical leads for prostaglandin D2 receptor antagonists.' BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS vol. 14, no. 17, 2004, pages 4557 - 4562
SAW ELLIOTT ET AL.: 'The synthesis of tryptamines related to serotonin' JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY vol. 77, 1955, pages 4319 - 24 & DATABASE CA ACS STN Database accession no. 50:278710
Download PDF:
Claims:
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

где:

R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного Cj-C5 алкила, ацила или сульфонила;

R и R4 независимо друг от друга представляют собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного Ci-C3 алкила, необязательно замещенного гидроксила, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного аминометила, замещенной меркаптогруппы;

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-C5 алкил;

R5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, атома фтора, трифторметила, карбоксила, алкилоксикарбонила, возможно замещенного арила, гетероциклила, необязательно замещенного аминометила, цианогруппы;

R6 представляет собой заместитель гидроксила, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного CpC5 алкила, ацила, исключая 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycнyю кислоту Al(I) и ее эфир

Al(2),

A1(1) A1(2) замещенные 2-(l-aцил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A3(l)-A3(7),

замещенные 2-( 1 -бeнзил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop- 1 H-индoл-3 -ил)yкcycныe кислоты A4(l), A4(2), замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты A5(l), A5(2),

эфиры 2-[ 1 -(3-фeнилaкpилoил)-2-мeтил-5-мeтoкcи- 1 H-индoл-3-ил]yкcycнoй кислоты A6(1), A6(2), A6(3),

2-(l-бeнзoил-5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A7(l), A7(2), A7(3), A7(4),

A10(1) A10(2)

AЮ(З) A10(4) и замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2,

где: RЗ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C5 алкил, необязательно замещенный арил; Rl8 представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF3, 4-CF3O, 4-N3, 2,4,6-Cl3.

2. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- 4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.1, замещенные 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.2, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-тpифтopмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.3, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6-тpифтopмeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.4, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-циaнo- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.5, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2- мeтил-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.6, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

1.1 1.2

1.3 1.4

1.5 1.6 где: R1, R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по п. 2, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R представляет собой атом водорода, метил, 2-гидpoкcиэтил, 2-димeтилaминoэтил, 4-xлopбeнзoил, замещенный сульфонил, а R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.

4. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R2 представляет собой атом водорода, метил, оксигруппу, замещенную оксигруппу, диметиламинометил, замещенную меркаптогруппу, а R1, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.

5. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R представляет собой атом водорода, метил или этил, а R1, R и R имеют вышеуказанное значение.

6. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R представляет собой атом водорода, метил, ацетил, изопропил или 3-пeнтил, а R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.

7. Соединения по п. 1, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы Ia и Ib, 4-зaмeщeнныe метиловые эфиры (2-мeтил-6-мeтoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Ic, 6-зaмeщeнныe метиловые эфиры (2-мeтил-6-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Id, замещенные 2-(l-aцил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ie, замещенные 2-(l-cyльфoнил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы If, замещенные 2-(l-aлкил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ig, замещенные 2-(2-бpoммeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ih, замещенные 2-(2-aминoмeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ii, замещенные 2-(2-гидpoкcимeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ik, 11, замещенные 2-(2-cyльфaнилмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Im, замещенные (2-(2-aминoэтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы In, замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы lо, замещенные алкил 2-(lH-индoл-3-ил)aцeтaты общей формулы Ip, замещенные 2-(4-aминoмeтил-5-гидpoкcи- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iq, замещенные 2-(кapбoкcи-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ir, замещенные эфиры 2-(кapбoкcи-Ш- индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Is, замещенные 2-[apил(или гeтapил)-Ш- индoл-3-ил]yкcycныe кислоты общей формулы It, замещенные 2-(5-гидpoкcи-Ш-индoл- 3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iu, Iv, замещенные 2-(5-aцилoкcи-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iw, Ix и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

в которых: R1, R2, R3, R4, R5 и R 6 имеют вышеуказанное значение, R7 и R8 представляют собой необязательно замещенный Ci-C3 алкил, арил или гетероциклил, R9 представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-C3 алкил, R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C3 алкил, арил, гетероциклил или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил.

8. Соединения по любому из пунктов 1 - 7, представляющие собой метил 2-(2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.1(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт 1.2(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH- индoл-3-ил)aцeтaт 1.3(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил- ацетат 1.4(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.5(1), метил 2- (2-мeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.6(1), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- фтop-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3 -ил] ацетат Ie(I), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт le(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт le(3), метил 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт le(4), 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(5), 2- [2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(6), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-4-циaнo-lH-индoл-3- илjацетат le(7), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-6-циaнo-lH-индoл-3- илjацетат le(8), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-l-(п-тoлилcyльфoнил)-lH-индoл-3- ил]aцeтaт If(I), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-фeнилcyльфoнил-lH- индoл-3-ил)aцeтaт lf(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l -(пиридин-Зил су льфoнил)-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lf(3), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-l- (мeтилcyльфoнил)-б-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт 1 f(4), метил 2-( 1 - (бeнзилcyльфoнил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lf(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ig(I), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(2), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи- 4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(4), этил 2-(l-этил-5-мeтoкcи-2-мeтил-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)бyтaнoaт lg(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo- lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(6), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3- ил)aцeтaт lg(7), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3- ил]aцeтaт lg(8), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3- ил]aцeтaт lg(9), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш- индoл-3 -ил] ацетат lg(Ю), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-З -ил] ацетат Ig(Il), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(12), метил 2-[l-(2-

(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(13), метил 2- [ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт 1 g(14), метил 2- [ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5 -мeтoкcи-б-(тpифтopмeтил)- 1 H- индoл-3-ил]aцeтaт Ig(IS), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4- циaнo-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lg(16), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5- мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(17), 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи- 6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(18), 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)- 2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(19), 2-[2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота Ii(I), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3- ил]aцeтaт li(2), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H- индoл-3 -ил] уксусная кислота li(3), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6- (трифторметил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат li(4), 2-[2-

(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ii(S), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4- (трифторметил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат li(6), 2-[2-

(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота li(7), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл- 3-ил)aцeтaт 1 i(8), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5 -мeтoкcи-4-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)yкcycнaя кислота li(9), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)aцeтaт Ii(IO), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ii(Il), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop- индoл-3-ил)aцeтaт 1 i(12), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop- 1 H- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(13), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(14), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 - мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Ii(IS), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт li(16), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт 1 i(l 7), 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(18), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(19), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3- ил)aцeтaт li(20), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт li(21), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(22), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(23), 2-(5-aцeтилoкcи-2- (димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-фeнил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(24), 2-(5- aцeтилoкcи)-2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(25), 2-[2-(гидpoкcимeтил)-5-мeтoкcи- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ik(I), 2-[5-мeтoкcи-2-(фeнилoкcимeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH- индoл-3 -ил] уксусная кислота H(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-2-((4- xлopфeнилoкcи)мeтил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт 11(2), метил 2-(l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 2-(фeнилcyльфaнилмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Im(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-2-(пиpидин-3-илcyльфaнилмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lm(2), метил 2-[2-(2- димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт In(I), метил 2-[2- (2-димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт ln(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(l), 2-(2-мeтил-5- мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(3), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(4), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(5), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(6), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-

(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(7), метил [2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]пpoпиoнaт Ip(I), метил 2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-4-димeтилaминoбyтиpaт lp(2), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-3-фeнилпpoпиoнaт lp(3), метил 2- ( 1 ,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)-3 -(пиpидин-3 -ил)пpoпиoнaт 1 p(4), метил 2-(5-гидpoкcи-4-(димeтилaминo)мeтил-2-мeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт Iq(I), метил 2-(5 -гидрокси- 1 ,2-димeтил-4-(димeтилaминo)мeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт lq(2), 2-[2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-l-мeтил-5-гидpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл- 3-ил]yкcycнaя кислота lq(3), 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-кapбoкcи-lH-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ir(I), метил 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(мeтилoкcикapбoнил)-lH- индoл-3-ил)aцeтaт Is(I), 2-(l ,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-(пиpидин-4-ил)-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота It(I), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фeнил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(2), метил 2-[l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(4-фтopфeнил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lt(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lt(4), 2-(5- гидpoкcи-2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-б-(пиpидин-З-ил)- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(5), 2-[l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(4-фтopфeнил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота Iu(I), 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(2), 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(3), 2- (5-гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(4), 2-(5-гидpoкcи-l,2- димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(5), 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(6), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил- 4-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(7), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(8), 2-[5-гидpoкcи-l-(2- димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(9), 2-[5- гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота

Iu(IO), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Iv(I), метил 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(2), метил 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(3), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-lH-индoл-3- ил)aцeтaт lv(4), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-rидpoкcиэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3- ил]aцeтaт lv(5), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3- илjацетат lv(6), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл- 3-ил]aцeтaт lv(7), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтил-6-фтop-lH- индoл-3 -ил] ацетат lv(8), 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Iw(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ix(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-2-мeтил-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lx(2) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

1g(10) 1g(11) ig(i2) ig(iз)

i(12) 1i(13) 11(14)

i(15) 1i(16) 1i(17)

1) 1i(22) 1i(23)

o(1) 1o(2) 1o(3)

1o(7) 1p(1) 1p(2)

9. Замещенные 2-(5-rидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты по любому из п.п. 1-8, обладающее противовирусной активностью, в качестве активного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств.

10. Замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтилoкcи-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2, обладающие противовирусной активностью, в качестве активного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств,

A2 где: RЗ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший Cj-C5 алкил, необязательно замещенный арил; Rl a представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF3, 4-CF3O, 4-N3, 2,4,6-Cl3.

11. Активное начало по любому из п.п. 9, 10, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гриппа.

12. Активное начало по любому из п.п. 9, 10, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С (HCV).

13. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по любому из пунктов 1-8.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусу гриппа, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по любому из пунктов 1-8.

15. Фармацевтическая композиция по п.13, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусу гепатита С (HCV), содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по любому из пунктов 1-8.

16. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пунктов 13-15 смешением активного начала по любому из п. п. 9-12 с инертным наполнителем и/или растворителем.

17. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, полученное на основе активного начала по любому из п.п. 9-12 или фармацевтической композиции по любому из п.п. 13-15.

18. Лекарственное средство по п. 17 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, предназначенное для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами гриппа, полученное на основе активного начала по любому из п.п. 9-12 или фармацевтической композиции по любому из п.п. 13-15.

19. Лекарственное средство по п. 17 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, предназначенное для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами инфекционного гепатита С (HCV), полученное на основе активного начала по любому из п.п. 9-12 или фармацевтической композиции по любому из п.п. 13-15.

20. Способ профилактики и лечения вирусных заболеваний животных и людей, в том числе вызванных вирусами гриппа и гепатита С (HCV), введением теплокровному животному или человеку активного начала по любому из п.п. 9-12, или фармацевтической композиции по любому из п.п. 13-15, или лекарственного средства по любому из п.п. 17-19.

Description:
ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-(5-ГИДPOKCИ-2-METИЛ-1 H-ИHДOЛ-3-ИЛ)УKCУCHЫE КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- lH-индoл-3-ил)yкcycным кислотам и их эфирам, к новым противовирусным активным началам, фармацевтическим композициям, противовирусным лекарственным средствам, терапевтическим коктейлям, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гриппа и инфекционных гепатитов С (HCV).

Предшествующий уровень техники

Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [а) Lеdпiсkу J.A., Rаупеr J.О. Uпсоmmоп rеsрiгаtоrу раthоgепs. Сиrr. Орiп. PuIm. Меd. 2006, 12(3), 235-239. b) Науdеп F.G. Rеsрiгаtоrу viгаl thrеаts. Сиrr. Орiп. Iпfесt. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым «птичьим гpиппoм» [а) Liu J.Р. Аviап iпfluепzа— а рапdеmiс wаitiпg tо hарреп? J. Мiсrоbiоl. Iттипоl. Iпfесt. 2006, 39(1), 4-10. b) Непtеr J.I.; Сhоw СВ.; Leung CW, Lаu Y.L. Суtоtохiс thеrару fог sеvеrе аviап iпfluепzа А (H5N1) iпfесtiоп. Lапсеt. 2006 367(9513), 870-873. Rеviеw]. Согласно статистическим данным, 60-65 % эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде «виpyc - организм хозяина - лeкapcтвo», большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы [Jаiп R., Сlагk N. M., Diаz-Liпаrеs M., Grim S.А. Limitаtiопs оf сurгепt апtirеtrоvirаl аgепts апd орроrtuпitiеs fог dеvеlорmепt. Сиrr. Рhаrт. Dеs. 2006, 12(9), 1065-1074.]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества [http://integrity.prous.com/integrity], что далеко не удовлетворяет потребностей профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств. Это относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, гepпeca-6, оспы, синдрома SARS, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Нила, птичьего гриппа и т.д. [De Сlеrсq E. Rесепt highlights iп thе dеvеlорmепt оf пеw апtivirаl drugs. Сиrr Орiп Мiсrоbiоl. 2005, 5(5), 552-560].

Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противовирусных препаратов, в особенности, обладающих новым механизмом противовирусного действия, высокой активностью и низкой токсичностью.

Известен противогриппозный препарат Арбидол, на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве активного лекарственного начала гидрохлорид этилового эфира 6-бpoм-4-((димeтилaминo)мeтил)-5-гидpoкc - 1 -мeтил-2-(фeнилтиo- мeтил)-Ш-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты [Агbidоl, PCT Iпt. Аррl. WO 9008135, 1990],

Агbidоl

Арбидол используется для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных вирусами гриппа. Арбидол обладает эффектом индуцирования интерферона и проявляет иммуномодулирующий эффект [Агbidоl. Drugs R. D. 1999, Sер; 2(3), 171-172. Gluskоvа, Т.; Glushkоv, R. Агbidоl - Iпtеrfеrоп iпduсtоr, immuпоmоdulаtоr, апtiохidапt. Rеv. Еsр. Qиiтiоtеr. 2000, 13(Suppl. 2), Аbstг. Ml 82].

Однако основным недостатком Арбидола является высокая клеточная токсичность (CC 50 = 10-20 mМ) и в силу этого малое терапевтическое окно или низкий индекс селективности (SI 50 ). Например, при вирусе гриппа оно составляет всего 2,69 (на клеточной линии MDCK TC 50 = 62,5 мкг/мл и IC 5O = 23,2 мкг/мл) [PCT Iпt Аррl. WO 2005/087729 Al, 2005]. На других клеточных линиях его токсичность еще выше (CC 50 = 15-25 мкг/мл) [Вrооks MJ: Studiеs with thе апtiviгаl drug агbidоl [PhD thеsis]. Меlbоurпе, Аustrаliа: RMIT Uпivегsitу; 2003].

Известны противовирусные фармацевтические композиции, включающие в качестве активного лекарственного начала аналоги Арбидола общей формулы A [PCT Iпt Аррl. WO 2004060873, 2004; PCT Iпt Аррl. WO 2005087729 Al, 2005. Вiооrg. Меd. Сhет. 2006, 14(4), 911-917],

где: Rl представляет собой алкил или циклоалкил; R2 и RЗ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетеро циклила или R2 и RЗ, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R2 и RЗ необязательно замещенный азагетероциклил; W представляет собой замещенную меркаптогруппу.

Аналоги Арбидола общей формулы А обнаруживают подавляющую активность по отношению к вирусам гриппа А и Б, а также к вирусам гепатита В (HBV) и иммунодефицита человека (HIV) [Вiооrg. Меd. Сhет. 2006, 14(4), 911-917. PCT Iпt Аррl. WO 2005/087729 Al, 2005]. Однако, аналоги Арбидола общей формулы А, так же как и Арбидол, имеют высокую клеточную токсичность и, вследствие этого, низкий индекс селективности. Так, например, индекс селективности этого ряда соединений в случае гепатита В (HBV), как правило, <10 (SI 50 = 1,81 - 10,8) [Вiооrg. Меd. Сhет. 2006, 14(4), 911-917].

Известны также более эффективные аналоги Арбидола, представляющие собой замещенные эфиры 5-гидpoкcи- 1 -мeтил-2-((димeтилaминo)мeтил)- 1 H-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы Bl и B2 [PCT M Аррl. WO 2007/136300 A2, 29.11.2007; PCT Iпt Аррl. WO 2007/136302 A2, 29.11.2007],

где: R представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, циано группы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила; R2 представляет собой низший алкил; RЗ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила.

Известны различные замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycн e кислоты и их эфиры, обладающие различными видами биологической активности: противовоспалительной, противоартрической, анксиолитической, анальгетической и др. В частности, известны 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Al(I) [US 3161654, DE 1232150], ее эфир Al(2) [Аrzпеiт. Fоrsсh. 37 (7), 806-813, 1987] и замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-lH-индoл-3- л)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2 [BE 0858897, DE 3235850, EP 0078765, EP 0237495, CS 194283, CS 194284, FR 1540724, US 4136194, US 4181740, US 5436265, US 4455316, JP 1999043467, EP 1510205, JP 2004175723, JP 2005047906, JP 2005047907, JP 2005145931, JP 2005145932, JP 2005213192, JP 2006045099, JP 2006151836, JP 2006241341, JP 2006248922, JP 2007007189, US 2006178347, US 6051587, WO 1987002891, WO 1990000545, WO 1998009948, WO 2000004897, WO 2000004897, WO 2000044705, WO 2001062085, WO 2001095913, WO 2002065977, WO 2003097057, WO 2004094409, WO 2004010994, WO 2005002525, WO 2005007650, WO 2005013980, WO 2005039565, WO 2005074992, WO 2005079856, WO 2005094788, WO 2005099674, WO 2006020994, WO 2006051818, WO 2006051819, WO 2006070672, WO 2006070673, WO 2006096955, WO 2006126214, WO 2007000842, WO 2007014476, WO 2007018210, WO 2007046318, WO 2007005941, WO 2007127725, WO 2007014476],

A1(1) A1(2) где: R 3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Сi-Сs-алкил, необязательно замещенный арил; R' a представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF 3 , 4-CF 3 O, 4-N 3 , 2,4,6-Cl 3 .

Известны также замещенные 2-(l-aцил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл -3- ил)yкcycныe кислоты A3(l)-A3(7) [WO 2006036994, WO 2005002525], замещенные 2-(l- бeнзил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-Ш-индoл-3 -ил)yкcycныe кислоты A4(l), A4(2) [WO 2005002525, WO 2007022501], замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A5(l), A5(2), [WO 2005002525], эфиры 2-[l-(3- фeнилaкpилoил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-Ш-индo л-3-ил]yкcycнoй кислоты A6(l), A6(2), A6(3) [WO 1994006769], 2-(l-бeнзoил-5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3 -ил)yкcycнoй кислоты A7(l), Al(I), A7(3), A7(4) [WO 2005037227, WO 2005002525, WO 2006036994], [2-(l-мeтилпипepидин-4-ил)-5-гидpoкcи-2-м eтил-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота A8(l), ее этиловый эфир A8(2) и 2-(l-гeтepoциклил-2-мeтил-5-мeтoкcи-lH-ин oл-3-ил)yкcycныe кислоты A9(l), A9(2), A9(3) [WO 2003066047] и их фармацевтически приемлемые соли A10(l)-A10(4) [DE 3036367, WO 1997003678, WO 2006099677, WO 2006099684, WO 2006099685],

A8(1) A8(2) A9(1) A9(2) A9(3)

A10(1) A10(2)

Однако до настоящего времени не были известны замещенные 2-(5-rидpoкcи-2- мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры, обладающие противовирусной активностью, в том числе и соединения Al-AlO.

Поиск высокоэффективных противовирусных лекарственных препаратов в настоящее время является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого круга вирусных инфекций. В этой связи актуальным является разработка новых противовирусных активных начал, фармацевтических композиций и лекарственных средств, а также способов их получения и применения.

Раскрытие изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической cиcтeмы». «Aктивнoe нaчaлo» (лекарственное начало, dгug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным компонентом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства). «Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько ((низших алкильных заместителей)). Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси и т.п.

«Aлкилoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.

«Aлкилoкcиaлкил» означает aлкил-0-aлкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Aлкилoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо- пропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил. «Aминoгpyппa» означает R^R k+ i^N - группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм aминoгpyппы» R k a и R k+ i a , значение которых определено в данном разделе, например, амино (H 2 N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино.

«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси- и 2-нaфтилoкcи. «Apилcyльфoнил» означает apил-SO 2 - группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий paдикaл» означает радикал, полученный удалением атома водорода от ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный rетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Aцил» означает H-C(=O)-, aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, гeтepoapил-C(=O)- или гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. «Гeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Гетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической cиcтeмы». «Гeтepoциклил» означает радикал, образованный от гетероцикла.

«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя. «Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, ((заместитель aлкильный», ((заместитель aминoгpyппы», ((заместитель кapбaмoильный», ((заместитель циклической cиcтeмы», значения которых определеы в данном разделе.

«3aмecтитeль aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk 8 Rk +I 8 N-, Rk a Rk+i 8 NCC=O)-, Rk 8 RkH-I 8 NSO 2 -, где Rk a и Rk+ i a независимо друг от друга представляют собой ((заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R k a и R k+ 1 8 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R k a и R k+ i a 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R k 8 R k+ ^-, R k 8 R k+ i a NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«3aмecтитeль aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный rетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил , гетероарал килоксикарбонилал кил .

((Заместитель гидрокси гpyппы» означает заместитель, присоединенный к гидрокси группе, включая алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидроксиалкил, ацил, ароил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил и т.п. ((Заместитель циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалки л, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk 8 RkH-I 8 N-, Rk 8 N=, Rk a Rk+i a N-aлкил-, или где R k a и Rк + i 8 представляют собой независимо друг от друга ((заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R k 8 R k - H 8 N-, в котором R k a может быть ацил или ароил, а значение Rk+i a определено выше, или ((заместителем циклической cиcтeмы» являются R k a R k+ I 8 NCC=O)- или Rk 8 RkH-I 8 NSO 2 -, в которых R k a и R k+ i a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk 8 и R k+ i a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. «3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает R k 8 R k+ ^ -группу, в которой R|ς a и R k+ ^ представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.

«3aмeщeнный кapбoкcил» означает C(O)OR -группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.

«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество или смесь веществ в виде фармацевтической композиции, в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

«Heoбязaтeльнo замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«3aмeщeннaя мepкaптoгpyппa» означает R-S- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Cyльфoнильнaя гpyппa» означает R-SO 2 - группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение общей формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.

«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензол сульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S. M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhагm. Sсi. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из них являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. Предметом данного изобретения являются новые замещенные 2-(5-гидpoкcи-2- мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

1 где:

R представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного C 1 -C 5 алкила, ацила или сульфонила;

R 2 и R 4 независимо друг от друга представляют собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного Ci-C 3 алкила, необязательно замещенного гидроксила, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного аминометила, замещенной меркаптогруппы;

R 3 представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-C 5 алкил;

R 5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, атома фтора, трифторметила, карбоксила, алкилоксикарбонила, возможно замещенного арила, гетероциклила, необязательно замещенного аминометила, цианогруппы;

R представляет собой заместитель гидроксила, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного CpC 5 алкила, ацила, исключая 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycнyю кислоту Al(I) и ее эфир

Al(2),

A1(1) A1(2) замещенные 2-( 1 -aцил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A3(l)-A3(7),

замещенные 2-(l -бeнзил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-l H-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A4(l), A4(2), замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-Ш-ин oл-3- ил)yкcycныe кислоты A5(l), A5(2),

эфиры 2- [ 1 -(3 -фeнилaкpилoил)-2-мeтил-5-мeтoкcи- 1 H-индoл-3 -ил]yкcycнoй кислоты A6(1), A6(2), A6(3),

2-(l-бeнзoил-5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индo -3-ил)yкcycныe кислоты A7(l), A7(2), A7(3), A7(4), соли A10(l)-A10(4),

A10(1) A10(2)

AЮ(З) A10(4) и зaмeщeнныe2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoκcи- Ш-индoл-3-ил)yκcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2,

A2 где: RЗ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C 5 алкил, необязательно замещенный арил; Rl 8 представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF 3 , 4-CF 3 O, 4-N 3 , 2,4,6-Cl 3 .

Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycными кислотами являются замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.1, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- 6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты 1.2, зaмeщeнныe2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4- тpифтopмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты 1.3, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- 6-тpифтopмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты 1.4, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2- мeтил-4-циaнo-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.5, замещенные 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)yк cycныe кислоты 1.6, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

1.1 1.2

1.3 1.4

1.5 1.6 где: R 1 , R 2 , R 3 и R 6 имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycными кислотами и их эфирами являются соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R 1 представляет собой атом водорода, метил, 2-гидpoкcиэтил, 2-димeтилaминoэтил, 4- хлорбензоил, замещенный сульфонил, а R 2 , R 3 и R 6 имеют вышеуказанное значение. Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3- ил)yкcycными кислотами и их эфирами являются также соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R 2 представляет собой атом водорода, метил, оксигруппу, замещенную оксигруппу, диметиламинометил, замещенную меркаптогруппу, а R 1 , R 3 и R 6 имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycными кислотами и их эфирами являются также соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R 3 представляет собой атом водорода, метил или этил, а R 1 , R 2 и R 6 имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycными кислотами и их эфирами являются также соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R представляет собой атом водорода, метил, ацетил, изопропил или 3-пeнтил, а R 1 , R и R имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются замещенные 2-(5-гидpoкcи-индoл-3-ил)-yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы Ia и Ib, 4- замещенные метиловые эфиры 2-(2-мeтил-6-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Ic, 6-зaмeщeнныe метиловые эфиры 2-(2-мeтил-6-мeтoкcи-lH-индoл-3- ил-уксусных кислот общей формулы Id, замещенные 2-(l-aцил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ie, замещенные 2-(l-cyльфoнил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы If, замещенные 2-(l-aлкил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ig, замещенные 2-(2-бpoммeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ih, замещенные 2-(2-aминoмeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ii, замещенные 2-(2-гидpoкcимeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ik, 11, замещенные 2-(2-cyльфaнилмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycны e кислоты общей формулы Im, замещенные (2-(2-aминoэтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы In, замещенные 2-(Ш-индoл-3-ил)-yкcycныe кислоты общей формулы lо, замещенные алкил 2-(lH-индoл-3-ил)aцeтaты общей формулы Ip, замещенные 2-(4- aминoмeтил-5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcyc ныe кислоты общей формулы Iq, замещенные 2-(кapбoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ir, замещенные эфиры 2-(кapбoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Is, замещенные 2-[apил(или гeтapил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycныe кислоты общей формулы It, замещенные 2-(5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iu, Iv, замещенные 2-(5-aцилoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iw, Ix, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

1h Ii 1k 11 : X=0, 1m: X=S

где: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 и R 7 имеют вышеуказанное значение, R 8 представляет собой необязательно замещенный C 1 -C 3 алкил, арил или гетероциклил, R 9 представляет собой водород, необязательно замещенный Cj-C 3 алкил, R 10 и R 11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C 3 алкил, арил, гетероциклил или R 10 и R 11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил.

Более предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются метил 2-(2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтa т 1.1(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.2(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH- индoл-3-ил)aцeтaт 1.3(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-и дoл-3-ил- ацетат 1.4(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-lH-индoл-3-ил) aцeтaт 1.5(1), метил 2- (2-мeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)a eтaт 1.6(1), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- фтop-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт Ie(I), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3 -ил] ацетат le(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл- 3 -ил] ацетат le(3), метил 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил) -Ш-индoл-3-ил]aцeтaт le(4), 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил) -Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(5), 2- [2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xл opбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(6), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-4-циa нo-lH-индoл-3- ил]aцeтaт le(7), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-6-циa нo-lH-индoл-3- ил]aцeтaт le(8), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-l-(п-тoлилcyль oнил)-lH-индoл-3- ил]aцeтaт If(I), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-фe илcyльфoнил-lH- индoл-3-ил)aцeтaт lf(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(п pидин-3- илcyльфoнил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lf(3), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-l-

(мeтилcyльфoнил)-6-(тpифтopмeтил)-Ш-и ндoл-3-ил)aцeтaт lf(4), метил 2-(l- (бeнзилcyльфoнил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(т pифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lf(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3- л)aцeтaт Ig(I), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил)aц eтaт lg(2), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи- 4-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(4), этил 2-(l-этил-5-мeтoкcи-2-мeтил-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)бyтaнoaт lg(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo- lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(6), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3 - ил)aцeтaт lg(7), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4- тop-Ш-индoл-3- илjацетат lg(8), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6- тop-Ш-индoл-3- илjацетат lg(9), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-( тpифтopмeтил)-lH- индoл-3-ил]aцeтaт Ig(IO), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт Ig(Il), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lg(12), метил 2-[l-(2-

(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкc -6-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(13), метил 2- [ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкc и-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат lg(14), метил 2-[ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкc и-6-(тpифтopмeтил)- 1 H- индoл-3 -ил] ацетат Ig(IS), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeт oкcи-4- циaнo-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lg(16), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5- мeтoкcи-6-циaнo-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lg(17), 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи- 6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(18), 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)- 2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-инд oл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(19), 2-[2- (димeтилaминo)мeтил-5 -метокси- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] уксусная кислота Ii(I), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop - 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]aцeтaт li(2), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop - 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H- индoл-3 -ил] уксусная кислота li(3), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл- 3-ил]aцeтaт li(4), 2-[2-

(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpиф тopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ii(S), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4- (трифторметил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат 1 i(6), 2- [2-

(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpиф тopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота li(7), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop -lH-индoл- 3-ил)aцeтaт li(8), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop -lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(9), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpи фтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)aцeтaт Ii(IO), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpи фтopмeтил)- 1 H-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ii(Il), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoк cи-4-фтop- индoл-3-ил)aцeтaт li(12), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoк cи-4-фтop-lH- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(13), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeτил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(14), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 - мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индo -3-ил)yкcycнaя кислота Ii(IS), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш- ндoл-3-ил)aцeтaт li(16), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтo pмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт 1 i(l 7), 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтo pмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(18), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop -lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(19), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3- ил)aцeтaт li(20), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoк cи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(21), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(22), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoк cи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(23), 2-(5-aцeтилoкcи-2- (димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-фeнил-Ш- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(24), 2-(5- aцeтилoкcи)-2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-б-(пиpидин-З-ил)- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(25), 2-[2-(гидpoкcимeтил)-5-мeтoкcи- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ik(I), 2-[5-мeтoкcи-2-(фeнилoкcимeтил)-l-(4-xлopбe зoил)-Ш- индoл-3-ил]yкcycнaя кислота H(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-2-((4- xлopфeнилoкcи)мeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтa 11(2), метил 2-(l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 2-(фeнилcyльфaнилмeтил)-lH-индoл-3-ил)a eтaт Im(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-2-(пиpидин-3-илcyльфaнилмeтил)-Ш- ндoл-3-ил]aцeтaт lm(2), метил 2-[2-(2- димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6- тop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт In(I), метил 2-[2- (2-димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи- 6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт ln(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)y cycнaя кислота lo(l), 2-(2-мeтил-5- мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(3), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(4), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(5), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(6), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-

(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(7), метил [2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]пp oпиoнaт Ip(I), метил 2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-4- димeтилaминoбyтиpaт lp(2), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-ин дoл-3-ил)-3-фeнилпpoпиoнaт lp(3), метил 2- ( 1 ,2-димeтил-5 -мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)-3-(пиpидин-3 -ил)пpoпиoнaт 1 p(4), метил 2-(5-гидpoкcи-4-(димeтилaминo)мeтил-2-мe ил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Iq(I) 5 метил 2-(5-гидpoкcи- 1 ,2-димeтил-4-(димeтилaминo)мeтил-6-фтop - 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lq(2), 2-[2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-l-мeтил-5- идpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл- 3-ил]yкcycнaя кислота lq(3), 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-кapбoкcи-lH-ин oл-3- ил)yкcycнaя кислота Ir(I), метил 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(мeтилoкcикap oнил)-lH- индoл-3-ил)aцeтaт Is(I), 2-(l ,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-(пиpидин-4-ил)-ин дoл-3- ил)yкcycнaя кислота It(I), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фeнил-lH-индoл- 3-ил)yкcycнaя кислота lt(2), метил 2-[l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(4-фтopфeнил)-lH- индoл-3-ил]aцeтaт lt(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(пиpидин-3-ил)- lH-индoл-3-ил)aцeтaт lt(4), 2-(5- гидpoкcи-2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил -6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(5), 2-[ 1 ,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(4-фтopфeнил)- 1 H-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота Iu(I), 2-(l ,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-l H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(2), 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил) yкcycнaя кислота lu(3), 2- (5-гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)y cycнaя кислота lu(4), 2-(5-гидpoкcи-l,2- димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(5), 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(6), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил- 4-фтop-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(7), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(8), 2-[5-гидpoкcи-l-(2- димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-ин oл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(9), 2-[5- гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мeти -6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота

Iu(IO), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-lH-индoл-3 -ил)aцeтaт Iv(I), метил 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил)aцe aт lv(2), метил 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(3), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-lH-индoл-3 - ил)aцeтaт lv(4), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-4 -фтop-lH-индoл-3- илjацетат lv(5), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-6 -фтop-lH-индoл-3- ил]aцeтaт lv(6), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мe тил-4-фтop-lH-индoл- 3-ил]aцeтaт lv(7), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминo)этил-2-мe тил-6-фтop-lH- индoл-3 -ил] ацетат lv(8), 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-lH-индo -3-ил)yкcycнaя кислота Iw(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-lH-индo -3-ил)aцeтaт Ix(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-2-мeтил-4-(тpифтopмeтил)-l H-индoл-3-ил)aцeтaт lx(2) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

1.1(1) 1.2(1) 1.3(1) 1.4(1)

ig(2) ig(3) ig(4) ig(5)

1g(10) 1g(11) ig(i2) ig(iз)

i(12) 1i(13) 1i(14)

o(1) 1o(2) 1o(3)

1o(7) 1p(1) 1p(2) Способы получения новых замещенных 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycныx кислот и их эфиров общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов также являются предметом данного изобретения и представлены следующими схемами.

В соответствии с изобретением замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1 получают при взаимодействии соответствующих замещенных фенилгидразинов общей формулы 2 с замещенными левулиновыми кислотами общей формулы 3 в уксусной кислоте при нагревании по приведенной ниже схеме:

где: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение. В случаях, когда R 5 ≠ H, образуется, как правило, смесь двух изомерных продуктов общей формулы Ia и Ib, с различным соотношением компонентов, которую подвергают разделению или очистке известными способами.

В соответствии с изобретением замещенные 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-Ш-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ic, Id, в которых R 1 = R 2 =H, R 3 = R 6 = CH 3 , R 4 = H, получают при взаимодействии соответствующих 3 -замещенных 4-мeтoкcи- фенилгидразинов общей формулы 2.1 с метиловым эфиром левулиновой кислоты 3.1 в уксусной кислоте при нагревании с последующим выделением продуктов реакции по приведенной ниже схеме,

где: R 5 = F, CF 3 , CN.

В соответствии с изобретением 1 -замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ie, If, Ig получают при взаимодействии соответствующих соединений общей формулы 1, в которых R 1= H, с ацилхлоридами 4, сульфохлоридами 5 или алкилгалогенидами 6 по ниже приведенной схеме, где: R 1 = H; R 2 , R 3 , R 4 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение; R 7 представляет собой необязательно замещенный Ci-C 3 алкил, арил, гетероциклил; R представляет собой необязательно замещенный Cj-C 3 алкил, арил или гетероциклил, R 9 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный метил.

В соответствии с изобретением 2-aминoмeтилпpoизвoдныe общей формулы Ii получают последовательным бромированием соответствующих 2-мeтилпpoизвoдныx общей формулы 1(R =H) и взаимодействием образующихся 2-бpoммeтилпpoизвoдныx общей формулы Ih с первичными или вторичными аминами общей формулы 7 по схеме, представленной ниже,

где: R 1 , R 3 , R 4 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение; R 10 и R 11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный C 1 -C 3 алкил, арил, гетероциклил или R 10 и R 11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил.

В соответствии с изобретением 2-гидpoкcимeтилпpoизвoдныe общей формулы Ik получают при взаимодействии 2-бpoммeтилпpoизвoдныx общей формулы Ih с гидроксидом натрия по ниже представленной схеме.

где: R 1 , R , R 4 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение.

В соответствии с изобретением 2-гидpoкcимeтил производные общей формулы 11 и 2-cyльфaнилмeтилпpoизвoдныe общей формулы Im получают при взаимодействии 2- бромметилпроизводных общей формулы Ih с необязательно замещенными фенолятами или сульфанатами щелочных металлов общей формулы 8 соответственно по ниже представленной схеме.

где: R , R , R 4 , R и R 6 имеют вышеуказанное значение; Ar представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил; M представляет собой катион щелочного металла.

В соответствии с изобретением 2-aминoэтилпpoизвoдныe общей формулы In получают аминометилированием соответствующих 2-мeтилпpoизвoдныx общей формулы 1(R 2 =H, R 6 ≠H) по схеме, представленной ниже. где в формуле 1: R =H, R ≠Н, а R , R , R и R имеют вышеуказанное значение; в формуле In: R 1 , R 3 , R 4 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение.

В соответствии с изобретением замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Io получают гидролизом соответствующих эфиров общей формулы 1 по схеме, представленной ниже,

где в формуле 1: R 3 = алкил, а R 1 , R 2 , R 4 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение; в формуле lо: R 1 , R 2 , R 4 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение.

В соответствии с изобретением замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ip получают алкилированием соответствующих соединений общей формулы 1 галоидными алкилами общей формулы 9 по схеме, представленной ниже.

где в формуле 1: R = H, а R 1 , R 2 , R 3 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение; в формуле Ip: R 4 = алкил, а R 1 , R 2 , R 3 , R 5 и R 6 имеют вышеуказанное значение.

В соответствии с изобретением замещенные 4-aминoмeтил-индoлы общей формулы Iq получают аминометилированием соответствующих 5-гидpoкcи-индoлoв общей формулы 1 по схеме, представленной ниже, где в формуле 1: R 6 = H, а R 1 , R 2 , R 3 , R 4 и R 5 имеют вышеуказанное значение; в формуле Iq: R , R 2 , R 3 , R 4 и R 5 имеют вышеуказанное значение.

В соответствии с изобретением дикарбоновые кислоты общей формулы Ir и их эфиры общей формулы Is получают действием трехбромистого бора на соответствующие трифторметил-производные общей формулы 1 и последующей этерификацией образующихся дикарбоновых кислот Ir до эфиров Is по схеме, представленной ниже,

где в формуле 1: R 5 = CF 3 , а R 1 , R 2 , R 3 , R 4 и R 6 имеют вышеуказанное значение; в формуле Ir: R , R и R 4 имеют вышеуказанное значение; в формуле Is: R 1 , R 2 , R 3 и R имеют вышеуказанное значение.

В соответствии с изобретением замещенные арил- и гетарил-производные общей формулы It получают взаимодействием сооответствующих бромидов общей формулы 1(R = Br) с необязательно замещенными арил- и гетарилборными кислотами 10 в присутствии палладиевого катализатора по схеме, представленной ниже,

где в формуле 1: R ) 5 _ = Br, а R , R , R , R и R имеют вышеуказанное значение; в формуле It: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 и R 6 имеют вышеуказанное значение, а Ar представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил.

В соответствии с изобретением замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iu и их эфиры общей формулы Iv получают дезалкилированием, например, трехбромистым бором, соответствующих соединений общей формулы 1 (R = алкил) с последующей этерификацией образующихся кислот общей формулы Iu и получением эфиров общей формулы Iv по приведенной ниже схеме.

где в формуле 1: R 6 = алкил, а R 1 , R 2 , R 3 , R 4 и R 5 имеют вышеуказанное значение; в формуле Iu: R 1 , R 2 , R 4 и R 5 имеют вышеуказанное значение; в формуле Iv: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 и R 5 имеют вышеуказанное значение.

В соответствии с изобретением замещенные 2-(5-aцилoкcи-Ш-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iw и их эфиры общей формулы Ix получают ацилированием соответствующих 2-(5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Iu, в которых R 6 =H, или их эфиров общей формулы Iv, в которых R 6 =H, соответственно, ангидридами карбоновых кислот или ацилхлоридами 4 по приведенной ниже схеме,

где в формулах Iu и Iw: R 3 = H, а R 1 , R 2 , R 4 , R 5 и R 7 имеют вышеуказанное значение; в формулах Iv и Ix: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 и R 7 имеют вышеуказанное значение.

Замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycн e кислоты общей формулы 1 могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфокислота. Для получения солей могут использоваться также неорганические и органические основания. В качестве неорганических оснований используют, например, гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, используют амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им.

Гидраты обычно образуются при перекристаллизации соединений общей формулы 1 или их солей из воды или воду содержащих растворителей.

Целью настоящего изобретения являются новые активные начала.

Поставленная цель достигается противовирусными активными началами, представляющими собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycн e кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

где: R 1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного C 1 -C 5 алкила, ацила или сульфонила; R 2 и R 4 независимо друг от друга представляют собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного Сi-Сзалкила, необязательно замещенного гидроксила, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного аминометила, замещенной меркаптогруппы;

R 3 представляет собой водород, необязательно замещенный C 1 -C 5 алкил;

R 5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, атома фтора, трифторметила, карбоксила, алкилоксикарбонила, возможно замещенного арила, гетероциклила, необязательно замещенного аминометила, цианогруппы;

R представляет собой заместитель гидроксила, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного C 1 -C 5 алкила, ацила.

Предметом данного изобретения являются активные начала, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycн e кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Предметом данного изобретения являются активные начала, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С (HCV), представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycн e кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Более предпочтительными противовирусными активными началами являются замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил) yкcycныe кислоты общей формулы 1.1, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил) yкcycныe кислоты общей формулы 1.2, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-тpифтopмeтил-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.3, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- 6-тpифтopмeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.4, замещенные 2- (5-гидpoкcи-2-мeтил-4-циaнo-Ш-индoл-3-ил) yкcycныe кислоты общей формулы 1.5, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6-циaнo-Ш-индoл-3-и )yкcycныe кислоты общей формулы 1.6, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,

1.1 1.2

1.3 1.4

1.5 1.6 где: R , R , R и R имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными противовирусными активными началами являются замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтилoкcи-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2,

где: RЗ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C 1 -C 5 алкил, необязательно замещенный арил; Rl a представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF 3 , 4-CF 3 O, 4-N 3 , 2,4,6-Cl 3 .

Более предпочтительными противовирусными активными началами являются метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил)a eтaт 1.1(1), метил 2-(2-мeтил-5- мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ь2(l), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.3(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-З -ил-ацетат 1.4(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-lH- индoл-3-ил)aцeтaт 1.5(1), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-l-(4-xлopбeнзoил )-lH- индoл-3-ил]aцeтaт Ie(I), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-l-(4-xлopбeнзoил )-lH- индoл-3 -ил] ацетат le(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4- xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт le(3), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-

(трифторметил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат le(4), 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл- 3-ил]yкcycнaя кислота le(5), 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил]yкcycнaя кислота 1 e(6), метил 2- [2-мeтил-5 -метокси- 1 -(4-xлopбeнзoил)-4-циaнo- 1 Н-ин дoл-3 -ил] ацетат 1 e(7), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи- 1 -(4-xлopбeнзoил)-6-циaнo-l H-индoл-3 -ил] ацетат le(8), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(п-толилсульфонил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт If(I), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 -фенилсульфонил- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lf(2), метил 2- [2-мeтил-5 -мeтoкcи-б-(тpифтopмeтил)- 1 -(пиpидин-3 -илсульфонил)- 1 H- индoл-3 -ил] ацетат lf(3), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(мeтилcyльфoнил)-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lf(4), метил 2-(l-(бeнзилcyльфoнил)-2-мeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aц eтaт lf(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи- 4-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Ig(I), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3- ил)aцeтaт lg(2), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(4), этил 2-( 1 -этил-5 -мeтoкcи-2-мeтил-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)бyтaнoaт lg(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-Ш-индoл-3 -ил)aцeтaт lg(6), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)a цeтaт Ig(I), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтa т lg(8), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lg(9), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индo -3-ил]aцeтaт Ig(IO), метил 2-[l-(2- гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpиф opмeтил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт Ig(11), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeт oкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lg(12), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeт oкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lg(13), метил 2-[ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкc и-4-(тpифтopмeтил)- 1 H- индoл-3 -ил] ацетат lg(14), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeт oкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(15), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-Ш-индoл-3-ил]aцe aт lg(16), метил 2-[l-(2-

(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкc -6-циaнo-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(17), 2-[l-(2- гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpиф opмeтил)- 1 H-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(18), 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeт oкcи-6-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота lg(19), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xл opбeнзoил)-Ш- индoл-3-ил]yкcycнaя кислота Ii(I), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop - 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт li(2), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнa я кислота li(3), метил 2-[2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтo pмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- илjацетат li(4), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpи фтopмeтил)- 1 -(4- xлopбeнзoил)-lH-индoл-3 -ил] уксусная кислота li(5), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт li(6), 2-[2-

(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpиф тopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- илjуксусная кислота li(7), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop -Ш-индoл- 3-ил)aцeтaт li(8), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop -lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(9), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpи фтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)aцeтaт Ii(IO), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpи фтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ii(Il), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoк cи-4-фтop- индoл-3 -ил)aцeтaт 1 i(12), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop- 1 H- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(13), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(14), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 - мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индo -3-ил)yкcycнaя кислота Ii(IS), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH- ндoл-3-ил)aцeтaт li(16), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтo pмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(17), 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5 -мeтoкcи-б-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)yкcycнaя кислота li(18), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop -Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(19), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3- ил)aцeтaт li(20), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoк cи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(21), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(22), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoк cи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(23), 2-(5-aцeтилoкcи-2- (димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-фeнил-Ш- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(24), 2-(5- aцeтилoкcи)-2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeт ил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнa кислота 1 i(25), 2- [2-(гидpoкcимeтил)-5 -метокси- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ik(I), 2-[5-мeтoкcи-2-(фeнилoкcимeтил)-l-(4-xлopбe зoил)-lH- индoл-3-ил]yкcycнaя кислота H(I) 5 метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-2-((4- xлopфeнилoкcи)мeтил)-Ш-индoл-3 -ил] ацетат 11(2), метил 2-(l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 2-(фeнилcyльфaнилмeтил)-lH-индoл-3-ил)a eтaт Im(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-2-(пиpидин-3-илcyльфaнилмeтил)-Ш- ндoл-3-ил]aцeтaт lm(2), метил 2-[2-(2- димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6- тop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт In(I), метил 2-[2- (2-димeтилaминo)этил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт ln(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)y cycнaя кислота lo(l), 2-(2-мeтил-5- мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(3), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(4), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(5), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(6), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(7), метил [2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]пp oпиoнaт Ip(I), метил 2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-4- димeтилaминoбyтиpaт lp(2), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-ин дoл-3-ил)-3-фeнилпpoпиoнaт lp(3), метил 2- ( 1 ,2-димeтил-5 -мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)-3 -(пиpидин-З-ил)пpoпиoнaт 1 p(4), метил 2-(5-гидpoкcи-4-(димeтилaминo)мeтил-2-мe ил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Iq(I), метил 2-(5-гидpoкcи- 1 ,2-димeтил-4-(димeтилaминo)мeтил-6-фтop - 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lq(2), 2-[2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-l-мeтил-5- идpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл- 3-ил]yкcycнaя кислота lq(3), 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-кapбoкcи-lH-ин oл-3- ил)yкcycнaя кислота Ir(I), метил 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(мeтилoкcикap oнил)-Ш- индoл-3-ил)aцeтaт Is(I), 2-(l ,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-(пиpидин-4-ил)-ин дoл-3- ил)yкcycнaя кислота It(I), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фeнил-Ш-индoл- 3-ил)yкcycнaя кислота lt(2), метил 2-[l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(4-фтopфeнил)-lH- индoл-3-ил]aцeтaт lt(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(пиpидин-3-ил)- lH-индoл-3-ил)aцeтaт lt(4), 2-(5- гидpoкcи-2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил -6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(5), 2-[l ,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(4-фтopфeнил)-lH-и ндoл-3-ил]yкcycнaя кислота 1 u(l), 2-( 1 ,2-димeтил-5 -гидpoкcи-6-(пиpидин-3 -ил)- 1 H-индoл-3 -ил)yкcycнaя кислота lu(2), 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил) yкcycнaя кислота lu(3), 2- (5-гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)y cycнaя кислота lu(4), 2-(5-гидpoкcи-l,2- димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(5), 2-(5-rидpoкcи-l,2-димeтил-6- фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(6), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил- 4-фтop-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(7), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(8), 2-[5-гидpoкcи-l-(2- димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-ин oл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(9), 2-[5- гидрокси- 1 -(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил] уксусная кислота

Iu(IO), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-Ш-индoл-3 -ил)aцeтaт Iv(I), метил 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцe aт lv(2), метил 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(3), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-lH-индoл-3 - ил)aцeтaт lv(4), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-4 -фтop-Ш-индoл-3- ил]aцeтaт lv(5), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-6 -фтop-Ш-индoл-3- илjацетат lv(6), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мe тил-4-фтop-Ш-индoл- 3-ил]aцeтaт lv(7), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминo)этил-2-мe тил-6-фтop-lH- индoл-3 -ил] ацетат lv(8), 2-(5-aцeтилoкcи- 1 ,2-димeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Iw(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-Ш-индo -3-ил)aцeтaт Ix(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-2-мeтил-4-(тpифтopмeтил)- -индoл-3-ил)aцeтaт lx(2) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одну замещенную 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнy ю кислоту или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одну замещенную 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл- 3-ил)yкcycнyю кислоту или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одну замещенную 2-(5-гидpoкcи-2 -метил- Ш-индол- 3-ил)yкcycнyю кислоту или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединениями общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные компоненты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтических композиций.

Поставленная цель достигается смешением активного начала с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активного начала используется, по крайней мере, одна замещенная 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат с инертным наполнителем и/или растворителем.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новое активное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения вирусных заболеваний.

Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое активное начало или новую фармацевтическую композицию, является лекарственное средство, предназначенное для лечения вирусов гриппа.

Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое активное начало или новую фармацевтическую композицию, является лекарственное средство, предназначенное для лечения вируса гепатита С.

Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для профилактики и лечения вирусных заболеваний, в том числе заболеваний, обусловленных вирусами гриппа и вирусами гепатита С, включающие в качестве одного из компонентов новое лекарственное средство или новую фармацевтическую композицию, содержащие в качестве активного начала, по крайней мере, одну замещенную 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycнy ю кислоту или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.

Терапевтические коктейли для профилактики и лечения гепатита С, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать: ингибиторы инoзин-5-мoнoфocфaт дегидрогеназы, например, Рибавирин (разрешен) и Рибамидин; ингибиторы NSЗ протеазы гепатита С, например, Телапревир, Силупревир и SCH- 503034; ингибиторы РНК-полимеразы NS5B, например, XTL-2125; ингибиторы альфа- глюкозидазы, например, аминоуглевод Селrозивир; а также агонисты ТLR-рецепторов, гепатопротекторы, циклоспорины, различные белки (например, интерфероны), антитела, вакцины и т.д.

Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения вирусных заболеваний животных и людей.

В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения вирусных заболеваний животных и людей, в том числе вызванных вирусами гриппа и гепатита С (HCV), заключается во введении теплокровному животному или человеку нового лекарственного средства, новой фармацевтической композиции или нового терапевтического коктейля, содержащих в качестве активного начала замещенные 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты или их эфиры общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного средства, содержащего активное начало общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг активного начала общей формулы 1, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). Лучший вариант осуществления изобретения

Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают объема изобретения.

В представленных ниже примерах описан синтез замещенных 2-(5-гидpoкcи-2- мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот и их эфиров общей формулы 1, их фармацевтически приемлемых солей и их биологические испытания. Результаты анализов соединений общей формулы 1, их фармацевтически приемлемых солей и их биологическая активность представлены в таблицах 1-3.

Пример 1. Общий способ получения замещенных 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Ia, Ib, Ic, Id, 1.1(1), 1.2(1), 1.3(1), 1.4(1), 1.5(1), 1.6(1). Смесь 21 ммоля замещенного 4-мeтoкcифeнилгидpaзинa гидрохлорида общей формулы 2 или 2.1, 21 ммоля эфира левулиновой кислоты 3 или 3.1 и 10 мл ледяной уксусной кислоты нагревали в течение 4 часов при 8O 0 C. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток перемешивали в смеси этилацетата и водного аммиака. Органический слой отделяли и хромотографировали на силикагеле смесью этилацетата с гексаном. Получали замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ia, Ib, Ic, Id, 1.1(1), 1.2(1), 1.3(1), 1.4(1), 1.5(1), 1.6(1), представленные в таблице 1.

Таблица 1. Замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycн e кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли.

Пример 2. Общий способ получения замещенных 2-(l-aцил-lH-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Ie. Смесь 1 ммоля замещенной 2-(lH-индoл-3- ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R I= H, 1 ммоль ацилхлорида общей формулы 4 и 1 ммоль триэтиламина (30 мr) в 2 мл бензола или другого подходящего растворителя интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и распределяли между водой и этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали на силикаrеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и гексана. Получали замещенные 2-(l-aцил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ie, представленные в таблице 1.

Пример 3. Общий способ получения замещенных 2-(l-cyльфoнил-lH-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы If. К раствору 1 ммоля замещенной 2-(lH-индoл-3- ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R 1=: H, 1 ммоль сульфохлорида общей формулы 5 и 35 мг кислого сульфата тетрабутил аммония в 3 мл бензола добавляли по каплям 1 мл 50% водного раствора гидроксида калия. Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и распределяли между водой и этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и гексана в соотношении 2:1. Получали замещенные 2-(l-cyльфoнил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы If, представленные в таблице 1.

Пример 4. Общий способ получения замещенных алкил 2-(l -алкил- Ш-индoл-3- ил)aцeтaтoв общей формулы Ig. Растворили 3,357 ммоль замещенной 2-(lH-индoл-3- ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R 1= H, R 3 ≠H, R 6 ≠H, В 15 МЛ абсолютного ДМФА и при охлаждении в ледяной бане, интенсивно перемешивая, маленькими порциями добавили 0,169 г (7,05 ммоль) гидрида натрия. После окончания прибавления, реакционную массу перемешивали в течение 30 минут, добавили по каплям 7 ммоль алкилгалогенида общей формулы 6 и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь профильтровали, вылили в воду и экстрагировали бензолом. Органический экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали или разделяли методом колоночной хроматографии, используя элюент этилацетат : гексан. Получали замещенные алкил 2-( 1 -алкил- IH- индoл-3-ил)aцeтaты общей формулы Ig, представленные в таблице 1.

Пример 5. Общий способ получения замещенных 2-(2-aминoмeтил-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Ii.

А. Растворили 0,0115 моль замещенной 2-(2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты 1(R 2 =H) и 2 г (0,0115 моль) N-бромсукцинимида в 25 мл уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Контроль реакции осуществляли методом LCMS. Затем реакционную массу вылили в воду, продукт отфильтровали и сушили в вакууме. Получали 2-бpoммeтилпpoизвoдныe общей формулы Ih, которые были использованы в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.

Б. Суспендировали 1 г (2,8 ммоль) индометацина A2 (RЗ=H, Rl a =4-Cl) и 0,539 г (3,08 ммоль) N-бромсукцинимида в 50 мл тетрахлорметана при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную массу нагрели до кипения и горячий раствор отфильтровали от образовавшегося сукцинимида. Осадок промыли 150 мл горячего тетрахлорметана. Растворитель отогнали в вакууме. Получили 2-(l-(4-xлopбeнзoил)-5- мeтoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)-aцeтoгипo poмaнгидpид, который кипятили в 50 мл CCl 4 в течение 1,5 часов. Получили 2-((2-(бpoммeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-5-мeтoкc -lH- индoл-3-ил)yкcycнyю кислоту Ih (R 1= 4-xлopбeнзoил, R 3 =R 4 =R 5 =H, R 6 =CH 3 ), которую использовали в дальнейших реакциях без дополнительной очистки. В. К раствору 0,75 г (1,716 ммоль) 2-бpoммeтилиндoлa Ih в 25 мл ТГФ, добавили 3-5 ммоль амина общей формулы 7 и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем растворитель отогнали. Полученный продукт хроматографировали на силикагеле или перекристаллизовывали из подходящего растворителя. Получали соответствующие замещенные 2-(2-aминoмeтил-Ш-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ii, представленные в таблице 1.

Пример 6. Общий способ получения замещенных 2-(2-гидpoкcимeтил-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Ik (R 3 =H). Перемешивали при комнатной температуре в течение часа смесь 10 мл 5 % раствора гидроксида натрия и 0,639 ммоль замещенной 2-(2-бpoммeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы Ih. Контроль за ходом реакции осуществляли методом LCMS. По окончании реакции реакционную массу подкислили, выпавший осадок отфильтровали и, в случае необходимости, хроматографировали на силикагеле. Получали замещенные 2-(2- гидpoкcимeтил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ik (R =H), представленные в таблице 1.

Пример 7. Общий способ получения замещенных 2-(2-гидpoкcи(или мepкaптo)мeтил-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы 11 или Im соответственно (R 3 =H). Перемешивали при комнатной температуре в течение часа смесь 10 мл 5 % раствора гидроксида натрия, 0,7 ммоль ароматического или гетероциклического фенола или тиофенола общей формулы 8 и 0,7 ммоль замещенной 2-(2-бpoммeтил-Ш-индoл-3- ил)yкcycнoй кислоты общей формулы Ih. Контроль за ходом реакции осуществляли методом LCMS. По окончании реакции реакционную массу подкислили, выпавший осадок отфильтровали и, в случае необходимости, хроматографировали на силикагеле. Получали замещенные 2-(2-гидpoкcи(или мepкaптo)мeтил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 11, Im (R 3 =H), представленные в таблице 1.

Пример 8. Общий способ получения замещенных 2-(2-(2-aминoэтил)-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы In. Смешивали 0.6 ммоль замещенной 2-(2-мeтил- индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R 2 =H, с 0.5 мл 40% водного диметиламина, 0.5 мл 37% формалина и 1 мл уксусной кислоты и нагревали реакционную смесь в течение 18 ч при 6O 0 C. После окончания реакции (контроль за протеканием реакции осуществляли методом LCMS) уксусную кислоту отгоняли в вакууме, а остаток распределяли между раствором поташа и этилацетатом. Концентрированную органическую фазу очищали на силикагеле, используя в качестве элюента 1% раствор триэтиламина в хлороформе с градиентом метанола 0-10%. Для T/RU2009/000655

57 полного удаления следов триэтиламина полученное вещество подвергали лиофильной сушке с диоксаном. Остаток вновь растворяли в диоксане, а затем превращали в гидрохлорид путем добавления IN раствора HCl в диоксане, опять замораживали и подвергали лиофильной сушке. Получали замещенные 2-((2-aминoэтил)-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы In, представленные в таблице 1.

Пример 9. Общий способ получения замещенных 2-(индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы lо. Растворили 3,077 ммоль замещенного алкил 2-(индoл-3-ил)aцeтaтa общей формулы 1, в котором R 3 =aлкил, в 50 мл смеси MeOH : THF : H 2 O в соотношении 3:1:1 и добавили 0,5 г KOH. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 20 часов или при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Процесс контролировали при помощи метода тонкослойной хроматографии в системе этилацетат : гексан 1:3. После окончания реакции смесь подкислили соляной кислотой, а затем разбавили вдвое водой и отогнали органические растворители. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и сушили в вакууме. Получали замещенные 2-(индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы lо, представленные в таблице 1.

Пример 10. Общий способ получения замещенных 2-(индoл-3-ил)-yкcycныx кислот общей формулы Ip.

А. Растворили 3 ммоль замещенного алкил 2-(Ш-индoл-3-ил)aцeтaтa 1, в котором R VH, В 15 МЛ абсолютного ДМФА и, при охлаждении в ледяной бане, интенсивно перемешивая, маленькими порциями добавили 3.3 (ммоль) гидрида натрия. После окончания прибавления, реакционную массу перемешивали в течение 30 минут, добавили по каплям 3.3 ммоль алкилгалогенида и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, выливали в воду и экстрагировали бензолом. Органический экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали или хроматографировали, используя элюент этилацетат : гексан. Получали замещенные 2-(индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ip, представленные в таблице 1.

Б. Синтез проводили, как описано в примере 1OA. Использовали 1 эквивалент замещенного алкил 2-(lH-индoл-3-ил)aцeтaтa 1, в которой R =H, и по 3 эквивалента гидрида натрия : алкилгалогенида. Получали соответствующие замещенные 2-(индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ip, в которых R 1 = R 4 = алкил, представленные в таблице 1. Пример 11. Общий способ получения замещенных 2-(4-aминoмeтил-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Iq. В смеси 10 мл диоксана, 40 мл AcOH и 20 мл воды растворили 0,5 ммоля замещенной 2-(5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R 6 =H, и 153 мг (1,5 ммоль) бисдиметиламинометана или соответствующего количества формалина и амина. Реакцию проводили при комнатной температуре (LCMS контроль). После завершения реакции реакционную массу упарили в вакууме, продукт перекристаллизовали из ацетонитрила или хроматографировали на силикагеле. Получали замещенные 2-(4-aминoмeтил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iq, представленные в таблице 1.

Пример 12. Общий способ получения замещенных дикарбоновых кислот общей формулы Ir и их эфиров общей формулы Is. Растворяли 0.3 ммоль замещенной 2-(6- тpифтopмeтил-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R = 6-CF 3 , в 2 мл дихлорметана, охлаждали сухим льдом и добавляли 4 мл 1OM раствора трехбромистого бора в дихлорметане. Смесь кипятили 18 ч и концентрировали в вакууме. К полученному остатку, содержащему соответствующую замещенную дикарбоновую кислоту общей формулы Ir, добавляли спирт и вновь концентрировали, затем растворяли в спирте, смешивали с 2 г силикагеля и полученную смесь сушили в вакууме. Полученную смесь переносили в стартовую зону хроматографической колонки и элюировали смесью гексана и этилацетата с градиентом от 25 до 50%. Получали замещенные диэфиры дикарбоновых кислот общей формулы Is, представленные в таблице 1.

Пример 13. Общий способ получения замещенных 2-(apил- и гeтapил-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы It. К предварительно обезгаженной смеси спирт : вода 3:1 добавили 1,7 ммоль замещенной 2-(4- или 6-бpoм-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты, в которой R 5 =Bг, 2,72 ммоль бороновой кислоты общей формулы 10, 721 мг (6,8 ммоль) Na 2 CO 3 , 119 мг (0,17 ммоль) PdClг(PPh 3 ) 2 и кипятили с обратным холодильником под аргоном в течение 1,5 ч. Затем к реакционной массе добавили 1 мг (0,0255 ммоль) NaBH 4 и кипятили еще 1 час. Контроль за ходом реакции осуществляли методом LCMS. По окончании реакции горячую смесь профильтровали через целит и упарили в вакууме. Продукт перекристаллизовывали из подходящего растворителя или хроматографировали на силикагеле. Получали замещенные 2-(apил- и гeтapил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы It, представленные в таблице 1.

Пример 14. Общий способ получения замещенных 2-(5-гидpoкcи-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Iu и их эфиров общей формулы Iv. А. Раствор 3,205 ммоль замещенной 2-(5-aлкилoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R 6 = алкил, в 100 мл CH 2 Cl 2 охлаждали до -78°C под аргоном. Медленно добавили охлажденный раствор 4,02 г (16,025 ммоль) BBr 3 в 20 мл CH 2 Cl 2 . Реакционную массу перемешивали в течение 2 часов при температуре -78°C, затем продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 12 часов. Контроль за ходом реакции осуществляли методом LCMS. По окончании реакции раствор вылили в воду и прибавляли водный раствор K 2 CO 3 до pH~8. Не разделяя водный и органический слои, отогнали CH 2 Cl 2 , а оставшийся водный раствор подкислили до pH~3 и добавили NaCl до насыщения. Продукт экстрагировали этилацетатом и хроматографировали на силикагеле смесью CHCl 3 : CH 3 OH : AcOH (10:1:0,05). Получали соответствующие замещенные 2-(5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)- уксусные кислоты общей формулы Iu, представленные в таблице 1.

Б. Растворяли 0.3 ммоль соответствующей замещенной 2-(5-aлкилoкcи-lH-индoл- 3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R = алкил, в 2 мл дихлорметана, охлаждали сухим льдом и добавляли 4 мл 1OM раствора трехбромистого бора в дихлорметане. Смесь кипятили в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. К полученному остатку, содержащему соответствующую замещенную кислоту общей формулы Iu, добавляли спирт и вновь концентрировали, затем растворяли в спирте, смешивали с 2 г силикагеля и полученную смесь сушили в вакууме. Полученную смесь переносили в стартовую зону хроматографической колонки и элюировали смесью гексана и этилацетата с градиентом от 25 до 50%. Получали алкил 2-(5-гидpoкcи-Ш- индoл-3-ил)aцeтaты общей формулы Iv, представленные в таблице 1.

Пример 15. Общий способ получения замещенных 2-(5-aцилoкcи-Ш-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Iw и их эфиров общей формулы Ix. К раствору 1020 мг (10 ммоль) ангидрида карбоновой кислоты или ацилхлорида в 3 мл пиридина при комнатной температуре постепенно прибавляли раствор 5 ммоль соответствующей замещенной 2-(5-гидpoкcи-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R 6 =H, в 3 мл пиридина. После окончания прибавления смесь перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре и вылили в насыщенный раствор NaCl. Продукт экстрагировали этилацетатом или другим подходящим растворителем, растворитель упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из подходящего растворителя. Получали соответствующие замещенные 2-(5-aцилoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Iw и их эфиров общей формулы Ix, представленные в таблице 1. Пример 16. Определение противогриппозной активности соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl). Противовирусная активность определялась методом иммуноферментного анализа (ИФА) в культуре клеток MDCK. Клетки MDCK рассаживали в 96-лyнoчныx планшетах фирмы "Соstаг" со средней плотностью 35000 клеток на лунку и выращивали в минимальной среде Игла в присутствии 5% фетальной сыворотки телят и 10 мМ глутамина до полного монослоя. Перед заражением вирусом клетки 2 раза промывали средой без сыворотки. Исследуемые соединения общей формулы 1 добавляли к клеткам в 2-х кратной концентрации соединений в 100 мл используемой среды. К вирусному контролю добавляли по 100 мл этой же среды, а к клеточному контролю по 200 мл. В опытах с использованием штаммов вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl) исследуемые соединения и разведения вируса готовились на среде с добавлением 2,5 мкг/мл TPCK трипсина. После инкубации клеток с исследуемыми соединениями в течение 2 часов при 37 0 C в лунки, исключая клеточный контроль, добавляли по 100 мкл аллантоисного вируса, разведенного в используемой среде, при этом множественность заражения составляла приблизительно от 0,1 до 1 БОЕ на клетку в зависимости от условий эксперимента. Далее планшеты инкубировали в течение 17 - 20 часов. После инкубации в течение указанного времени в атмосфере 5% CO 2 при 37 0 C клетки просматривали под инвертированным микроскопом, чтобы убедиться в отсутствии в них цитотоксических и цитопатических изменений. Убедившись в их отсутствии, среду удаляли и клетки фиксировали 80% ацетоном на фосфатно-солевом буфере (PBS) в течение 20 минут, хорошо высушивали, а затем отмывали 3 раза PBS с 0,05% Tвин-20 (ИФА-раствор). Эти и все дальнейшие процедуры отмывки проводили указанным раствором. Далее к клеткам добавляли по 100 мкл раствора PBS с 1% фетальной сывороткой и 0,05% Tвин-20 и инкубировали при 37 0 C в течение 30 минут. После удаления раствора к клеткам добавляли по 100 мкл моноклональные антитела (MKA) к внутренним белкам вируса гриппа А, разведенным 1:1000 на ИФА-растворе. После инкубации с антителами в течение 1 часа при 37 0 C и последующей 3-x-кpaтнoй промывки в лунки вносили по 100 мкл IgG кролика против IgG мыши, меченых пероксидазой хрена, в разведении 1:5000- 1 :3000, и инкубировали еще 1 час при 37 0 C. После 4-кратной промывки связанную пероксидазу выявляли добавлением в лунки 100 мкл 0,05% раствора орто- фенилендиамина (ОФД) в цитратном буфере pH=5,0, содержащем 0,003% H 2 O 2 . Планшеты выдерживали 15-30 минут в темноте до появления окраски, реакцию останавливали добавлением 50 мкл 4H H 2 SO 4 . Далее оптическую плотность (ОП) измеряли на автоматическом спектрофотометре при 492 нм при использовании ОФД. В качестве контроля использовали лунки, не зараженные вирусом. Обычно значение ОП в контроле не превышала 0,1-0,2. Процент ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формуле: процент ингибирования = 100-(OП опыта- ОП клеточного контроля / ОП вирусного контроля в отсутствии соединения - ОП клеточного кoнтpoля)xl00. Для одной точки опыта использовали З или 4 лунки планшета.

Первичный скрининг соединений общей формулы 1 проводился на основании двух опытов. Использовали две множественности заражения (10-2 и 10-3, то есть 0,1-1 БОЕ на клетку). Для одной точки каждого опыта использовали три повторности (то есть три лунки планшета). Определение концентрационных зависимостей процента ингибирования при одной множественности заражения позволило определить IC 50 . Для одной точки этого опыта использовали четыре повторности. Отклонения от среднего значения не составляли больше 10-15%. На основании полученных результатов строилась кривая доза-ответ, из которой определяли IC 50 . Значения IC 50 некоторых соединений общей формулы 1 представлены в таблице 2.

Таблица 2. Противовирусная активность некоторых соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl).

Пример 17. Определение противовирусной активности соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гепатита С. Определение противовирусной активности соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гепатита С (ВГС) штамм JFH-I в культуре клеток человеческой гепатомы (Huh7), зараженной ВГС.

Клетки Huh7 высевались в 96-лyнoчныe планшеты (7.5xlO 3 клеток на лунку в 50 мкл питательной среды). 5X-кoнцeнтpиpoвaнныe растворы тестируемых препаратов в среде ДМЕМ (DMEM) IX; Источник: Сеllgго; Каталог: 10-013-CV} готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось четыре серийных пятикратных разведения с концентрацией от 250 мкМ до 2 мкМ. Через 4 часа после высевания клеток, серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам (50 мкл на лунку). Каждое разведение препарата тестировалось на двух идентичных лунках. Конечная концентрация ДМСО составляла 0.5%. Далее клетки инкубировали в течение трех часов при 37°C/5% CO 2 . После инкубации к клеткам добавляли вирус (300 инфекционных единиц в 30 мкл на лунку). Конечная концентрация ДМСО составляла 0.5%. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°C/5% CO 2 . Клетки фиксировали добавлением 250 мкл/лунку смеси ацетон/метанол (1:1). Через 1 минуту клетки трижды промывали раствором PBS (Рhоsрhаtе Вuffеrеd Sаliпе). После этого клетки блокировали добавлением 150 мкл/лунку 10% фетальной телячьей сыворотки в растворе PBS на 1 час при комнатной температуре. Далее, клетки инкубировали с 100 мкл/лунку к мышиным моноклональным антителам к кор-антигену ВГС, клон C7-50 (Источник: Аffiпitу ВiоRеаgепts; Каталог: MA1-080) (рабочее разведение - 1:500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе PBS) в течение двух часов при 37°C. Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, после чего инкубировали в течение 1 часа со 100 мкл/лунку антител козы к иммуноглобулинам мыши, конъюгированных с пероксидазой хрена (рабочее разведение - 1:2500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе PBS). Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, один раз раствором PBS, после чего добавляли 100 мкл/лунку субстрата (1 таблетка ОПД + 12 мл цитрат/фосфатного буфера + 5 мкл 30% H 2 O 2 ). Планшеты выдерживали 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунку 2N H 2 SO 2 , и измеряли оптическую плотность (длина волны 490 нм) при помощи многоканального спектрофотометра ViсtоrЗ V 1420 (Регkiп Еlmег). Значения IC 50 для каждого тестируемого препарата рассчитывали при помощи программы ХLfit 4. В таблице 3 представлены значения IC 50 для некоторых соединений общей формулы 1.

Таблица 3. Противовирусная активность некоторых соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гепатита С.

Пример 18. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг метил 2- [2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтo pмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- илjацетат гидрохлорида li(6)-HCI и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.

Пример 19. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpи фтopмeтил)-l-(4- xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт гидрохлорида li(6)-HCI с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 20. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpи фтopмeтил)-l-(4- xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт гидрохлорида Ii(O)-HCl с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Промышленная применимость

Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.