ERKRANKUNGEN

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 2-Amino-3-cyanopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die chronische Herzinsuffizienz stellt eine der häufigsten internistischen Erkrankungen dar, deren Inzidenz und Prävalenz mit zunehmenden Alter ansteigt [Redfield MM, N Engl J Med 347: 1442-1444; 2002]. Die Mortalität herzinsuffizienter Patienten ist trotz verbesserter pharmakologischer Therapie, insbesondere in den Stadien ΝΥΗΑ III-TV, mit bis zu 50% pro Jahr sehr hoch [Hoppe UC & Erdmann E, Z Kardiol 90:218-237; 2001]. Im Vordergrund der komplexen myokardialen Veränderungen in der Herzinsuffizienz stehen funktionelle und strukturelle Remodeling Prozesse, initial ausgelöst durch zum Beispiel einen Myokardinfarkt, einer chronischen Druck- oder Volumenbelastung und/oder inflammatorischer Prozesse. Die Aktivierung kompensatorischer Mechanismen (u.a. Stimulation des sympathoadrenergen Systems und Aktivierung des Renin- Aldosteron-Systems), die initial eine ausreichende Herzleistung und damit Organperfusion aufrecht erhalten, führen langfristig zu einer Verschlechterung der kardialen Kontraktilität und Relaxation infolge progredienter funktioneller (v.a. gestörtes intrazelluläres Calciumgleichgewicht) und struktureller (v.a. kardiomyozytäre Hypertrophie und myokardiale Fibrosierung) Veränderungen [Cohn JN et al., JACC 35:569-582, 2000]. Diese Veränderungen begünstigen neben der zunehmenden Verschlechterung der Herzleistung auch die Prädisposition herzinsuffizienter Patienten für maligne Herzrhythmusstörungen, insbesondere für atriales und ventrikuläres Flimmern [Knollmann BC & Roden DM, Nature 451 :929-936, 2008].

Mammale, sarkolemmale Natrium-Calcium- Austauscher (Na ⁺ /Ca ²⁺ -exchanger; NCX) werden von einer Familie von drei Genen kodiert (NCX1, NCX2 und NCX3). NCX1 (SLC8A1-Gen auf Chromosom 2p22.1) wird primär in Herz, Gehirn, Skelettmuskel, glatte Gefäßmuskelzellen und Niere exprimiert, während NCX2 und NCX3, die nur zu 68-75% Sequenzhomologie mit NCX1 aufweisen [Schulze DH et al., Ann N Y Acad Sei 976: 187-196, 2002], auf Nervenzellen und Skelettmuskelzellen beschränkt sind [Lytton J, Biochem J 406:365-382, 2007]. Für NCX1 sind bislang 16 Isoformen beschrieben (alternatives Splicing der sechs Exons A, B, C, D, E und F), wobei im Herzmuskelgewebe NCX 1.1 (Exons ACDEF) dominiert.

NCX sind Transmembranproteine, die in entgegengesetzter Richtung (Antiport) Na ⁺ - und Ca ²⁺ -Ionen im stöch- iometrischen Verhältnis 3 : 1 über die Membran transportieren. In Abhängigkeit von der intrazellulären Natrium-Konzentration, die aktiv über die Na ⁺ /K ⁺ -ATPase reguliert wird, erfolgt der Antiport im forward mode (Ca ²⁺ - Auswärtstransport) oder im reverse mode (Ca ²⁺ -Einwärtstransport). Mechanismusbasiert nimmt der myokardiale NCX1 damit Einfluss auf das Membranpotential (Depolarisation), das intrazelluläre Ca ²⁺ - Gleichgewicht (Kontraktion/ Relaxation) und die Ca ²⁺ -Signalgebung in Kardiomyozyten [Levi AJ et al., Am J Physiol 266:H1422-H1433, 1994]. NCX1 spielt somit eine wesentliche Rolle für die elektromechanische Kopplung, d.h. NCXl nimmt Einfluss auf die elektrische Erregbarkeit (Aktionspotential) und deren Umsetzung in mechanische Arbeit (Kontraktion/ Relaxation) im Herzen.

Der Mechanismus der elektromechanischen Kopplung im Herzen beruht auf zeitlich und räumlich begrenzten Oszillationen der intrazellulären Calcium-Konzentration. Durch Depolarisation der Zellmembran strömt wäh- rend des Aktionspotentials Calcium über spannungsabhängige L-Typ Calcium-Kanäle ins Zellinnere. Dieser transmembranöse Calcium-Einstrom aktiviert die räumlich nahe gelegenen Ryanodin-Rezeptoren und induziert die Calcium-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Cytosol. Dieser Anstieg der intrazellulären Calcium-Konzentration stimuliert die kontraktilen Proteine und induziert die systolische Kraftentwicklung im Herzen. Durch Absinken der intrazellulären Calcium-Konzentration in der Diastole nimmt die Stimu- lierbarkeit der kontraktilen Proteine bis zur vollständigen Relaxation der Herzmuskelzelle ab. Die Entfernung des Calciums aus dem Zytosol erfolgt hauptsächlich über die SERCA (sarkoplasmatische Retikulum Ca ²⁺ - ATPase) zurück in das sarkoplasmatische Retikulum und über den sarkolemmalen NCXl in den extrazellulären Raum.

Im Mittelpunkt der Herzinsuffizienzforschung stehen verschiedene Veränderungen der intrazellulären Calci- um-Homöostase und damit der elektromechanischen Kopplung: Reduktion der Expression und Aktivität der SERCA, vermehrt auftretende spontane Ca ²⁺ Freisetzungen (Ca ²⁺ sparks) aus dem sarkoplasmatischen Retikulum und eine verstärkte transsarkolemmale Calcium-Elimination über den NCXl, dessen Expression und Aktivität erhöht sind. Die genannten Prozesse führen in Summe zu einer Verarmung an Calcium im sarkoplasmatischen Retikulum, zu zeitlich und räumlich unkoordinierten Ca ²⁺ Oszillationen und, durch den vermehrten Auswärtstransport von Ca ²⁺ über NCXl, zu einem Anstieg der intrazellulären Natrium- Konzentration mit Verschiebung des Ruhemembranpotentials zu positiveren Werten. Während die ersten Prozesse zu den Hauptursachen der eingeschränkten systolischen und diastolische Funktion des insuffizienten Herzens gezählt werden [Morgan JP et al., Circulation 81 :21-23, 1990; Beuckelmann DJ et al., Circulation 85: 1046-1055, 1992], mündet letzteres in eine elektrische Instabilität der Kardiomyozyten und ist damit unter anderem ursächlich an der Entstehung maligner Arrhythmien (insbesondere Entstehung von Nachdepolarisationen) beteiligt [Knollmann BC & Roden DM, Nature 451 :929-936, 2008].

Die zentrale Rolle des myokardialen NCXl bei den zuvor genannten Prozessen konnte in Mausmodellen mit herzspezifischer NCXl Überexpression bzw. Knockout gezeigt werden. So führte eine NCXl Überexpression zu einer gestörten elektromechanischen Kopplung mit progredienter Herzhypertrophie und schließlich zu de- kompensierter Herzinsuffizienz (Todesursache) [Reuter et al., J Physiol 554.3:779-789, 2003]. Weiterhin konnte in Mäusen mit herzspezifischer NCXl Überexpression [Pott C et al., Ann N Y A Sei 1099:310-314, 2007] bzw. Knockout [Henderson SA et al., Circ Res 95:604-61 1, 2004] gezeigt werden, dass eine direkte Abhängigkeit zwischen der Repolarisationsdauer und dem Expressionsniveau des NCXl besteht, und dass Mäuse mit einer NCXl Überexpression eine Veranlagung zu Nachdepolarisationen und ventrikulären Ar- rhythmien aufweisen. Im Umkehrschluss konnte gezeigt werden, dass eine selektive 80%-ige Blockade des NCX1 in Langendorff-perfundierten Kaninchenherzen zu einer Verkürzung der Aktionspotentialdauer führt, frühe Nachdepolarisationen unterdrückt und die Entstehung polymorpher Kammertachykardien verhindert [Milberg P et al., Heart Rhythm 5: 1444-1452, 2008]. Ähnlich führte die partielle Inhibition (23 % bzw. 27 %) des NCX1 durch XIP (20 amino acid exchange inhibitory peptide, 10 bzw. 30 μΜ) in isolierten Kardiomyozy- ten aus Herzen von Hunden mit Tachypacing-induzierter Herzinsuffizienz zu einer Verbesserung der Kontraktionskraft durch eine Normalisierung der intrazellulären Calcium-Homöostase [Hobai et al., Circ Res 95:292- 299, 2004].

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine Inhibition des NCX mit KB-R7943 in Ratten kardioprotektiv wirkt (reduzierte Ischämie/Reperfusions-bedingte myokardiale Schädigung des Herzens) und dass die einmalige Gabe von 10 mg/kg KB-R7943 vor Induktion der myokardialen Ischämie (transiente Koronararterien-Ligatur) das versuchsbedingte Auftreten ventrikulärer Arrhythmien bis hin zum Herztod reduzierte [Nagasawa Y et al., Eur J Pharmacol 506:249-255, 2005]. In vortherapierten Meerschweinchen mit 1 und 3 mg/kg KB-R7943 konnte gezeigt werden, dass Digitalis-Intoxikation-induzierte Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardien und Flimmern bis hin zum Herzstillstand weniger häufig auftraten [Watano T et al., Br J Pharmacol 127: 1846- 1850, 1999]. Diese Effekte waren jedoch nicht in einem therapeutischen Versuchsansatz mit intravenöser Gabe von 5 mg/kg bis zu 10 mg/kg KB-R77943 (Gabe nach Induktion des Ischämie/Reperfusionsschadens bzw. nach Digitalis-Intoxikation) zu beobachten [Miyamoto S et al., Jpn J Pharmacol 90:229-235, 2002].

Im Gegensatz zu KB-R7943, konnte in Ratten bei therapeutischer Gabe (0,3 und 1,0 mg/kg Post-Koronar- arterien-Ligatur) von SEA0400 gezeigt werden, dass die Inzidenz von ventrikulärem Flimmern und Herzstill- stand gesenkt war [Takahashi K et al., Eur J Pharmacol 458: 155-162, 2003]. Dieser therapeutische Effekt von SEA0400 ließ sich jedoch nicht in Hunden bei i.V. Gabe von 3 mg/kg nach transienter Koronararterien- Ligatur bestätigen [Nagasawa Y et al., Eur J Pharmacol 506:249-255].

Benzyloxyphenyl-Derivate mit unterschiedlicher Affinität und Selektivität gegenüber NCX1 und anderen Ionenkanälen sind bekannt, z. B. KB-R7943 und SEA0400. KB-R7943 ist ein unselektiver NCX-inhibitort (NCX3»>NCX1>NCX2), der eine 20-fach höhere Affinität zum reverse mode (IC ₅ o 0.3 μΜ) als zum for- ward mode (IC50 17 μΜ) des NCX aufweist, und darüber hinaus unselektiv gegenüber weiteren Ionenkanälen die intrazelluläre Na ⁺ - und Ca ²⁺ -Oszillationen beeinflusst [Amran MS et al., Cardiovasc Drug Rev 21 :255- 276, 2003]. Es wurde gezeigt, dass eine Inhibition des NCX mit KB-R7943 in Ratten kardioprotektiv wirkt (reduzierte Ischämie/Reperfusions-bedingte myokardiale Schädigung des Herzens) [Nagasawa Y et al., Eur J Pharmacol 506:249-255, 2005]. In mit KB-R7943 vortherapierten Meerschweinchen konnte gezeigt werden, dass Digitalis-Intoxikation-induzierte Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardien und Flimmern bis hin zum Herzstillstand weniger häufig auftraten [Watano T et al., BrJ Pharmacol 127: 1846-1850, 1999].

SEA0400 blockiert NCX mit einer Affinitätsreihenfole von NCX1»>NCX2 NCX3 und einer höheren Präferenz zum forward mode [Lee C et al., J Pharmacol Exp Ther 311 :748-757, 2004]. In Membranpräparationen aus Her- zen von Hunden und Ratten blockierte SEA0400 den NCX1 mit einem IC50 von 90 und 92 nM, während für KB- R7943 die IC50 Werte entsprechend bei 7 μΜ bzw. 9,5 μΜ lagen. Für beide Verbindungen gilt jedoch, dass sie aufgrund ihrer physikochemischen und pharmakodynamischen Eigenschaften [Amran MS et al., Cardiovasc Drug Rev 21:255-276, 2003; Lee C & Hryshko LV, Cardiovasc Drug Rev 4:334-347, 2004] für eine chronische orale Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz mit/ohne malignen Arrhythmien nicht geeignet sind.

In WO 96/ 18616 werden substituierte 2-Aminopyridine als NO Synthase Inhibitoren beansprucht. WO 01/62233 beschreibt substituierte Cyanopyridine und -pyrimidine als Adenosin Rezeptor Modulatoren zur Behandlung von beispielsweise der Alzheimer- und Parkinson- Krankheit. EP-A 1302463 beansprucht Dicyano- pyridine als Kaliumkanalöffner zur Behandlung von Inkontinenz. In WO 2004/055015 werden Aminocyano- pyridine als MAP-Kinase Inhibitoren zur Behandlung von Krebserkrankungen offenbart. Verschiedenartig substituierte Pyridine zur Behandlung von Krebserkrankungen werden in WO 2008/008059, US 2008/0280891 und US 2009/0093479 beschrieben. DE-A 102008053024 offenbart substituierte Pyridine zur Bekämpfung von Insekten und Milben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche als selektive Inhibitoren des zellulären Natrium-Calcium- Austauschers wirken und sich als solche insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eignen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,

wobei Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -R ⁴ , -OR ⁴ , -(C=0)-OR ⁶ , -C(=0)-NR ⁴ R ⁵ , -NR ⁴ -(C=0) _n -R ⁵ , -NR ⁴ -S0 ₂ -R ⁵ , -S0 ₂ NR ⁴ R ⁵ und -S(0) _p -R ⁴ substituiert sein können,

worin

n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (G-C6)-Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen,

worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)- alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl sowie einer Gruppe der Formel

s Gubstituier ^c t ^# se ¹ in kann,

worin der 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin

C# ^l für ein Kohlenstoffatom von (Ci-C6)-Alkyl steht,

Q für einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht,

oder

R ⁴ und R ⁵ bilden zusammen mit dem/den AtomAen, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 8- gliedrigen Heterocyclus,

worin der 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mo- no-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,

R ⁶ für (Ci-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl steht,

oder

wobei zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-(CH ₂ ) _q -0-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden,

worin

q für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,

R ² für Halogen, Cyano, Methyl oder Hydroxymethyl steht,

R ³ für Phenyl steht,

wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Pentaflu- orsulfanyl substituiert sein kann,

sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze handelt.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Ami- nen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyl- diisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoetha- nol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorlie- gende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorlie- gende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbin- dung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Aus führungs form der vorlie- genden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Be- griff„Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1-Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3- Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,4-Dimethylpentyl und 4,4-Dimethylpentyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopro- poxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy- Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.

Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Me- thylamino, Ethylamino, «-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.

Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl- N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.

Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyc- lobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Bevorzugt ist ein monocyclischer, gesättigter Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Heterocyclus bzw. Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien ge- nannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrof ranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetra- hydropyranyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofüranyl, Piperidinyl und Morpholinyl.

Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaro- maten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyri- midinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor und Fluor.

Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. In den Formeln der Gruppen, für die R ¹ , R ³ und R ⁴ stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen *, # ² bzw. # ^l steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CFb-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R ¹ , R ³ bzw. R ⁴ gebunden sind.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff„Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff„Behandlung" verstanden.

Die Begriffe„Prävention",„Prophylaxe" oder„Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder zwei Substituenten.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl oder Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trif- luormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -R ⁴ , -OR ⁴ , -(C=0)-OR ⁶ , -C(=0)-NR ⁴ R ⁵ , -NR ⁴ -(C=0)„- R ⁵ , -NR ⁴ -S0 ₂ -R ⁵ , -S0 ₂ NR ⁴ R ⁵ und -S(0) _p -R ⁴ substituiert sein können,

worin

n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

p die Zahl 2 bedeutet,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C5)- Cycloalkyl stehen,

worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, (Ci-C i)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Methyla- mino, Ethylamino, Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Diethylamino, Azetidinyl,

Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Pyridyl sowie einer Gruppe der

substituiert sein kann,

worin Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl ihrerseits mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo und Methoxy substituiert sein können,

und worin

C# ^l für ein Kohlenstoffatom von (Ci-C6)-Alkyl steht,

Q für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-Ring steht, oder

R ⁴ und R ⁵ bilden zusammen mit dem/den AtomAen, an die sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl-Ring,

worin der Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- und Piperazinyl-Ring seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Methoxy und Ethoxy sein kann, R ⁶ für Methyl oder Ethyl steht,

oder

wobei zwei an benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings gebundene Substituenten zusammen eine Gruppe der Formel -0-(CH ₂ ) _q -0-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, oder -O-CF2-CF2-O- bilden,

worin

q für eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,

für Chlor, Cyano, Methyl oder Hydroxymethyl steht,

für eine

* * *

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht

und wobei

R ⁷ für Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethoxy steht,

R ⁸ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, R ⁹ für Chlor steht,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder Chlor steht,

R ¹¹ für Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethoxy steht,

R ¹² für Chlor oder Methyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für l

steht, wobei

# ² für die Anknüpfstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht,

R ⁴ für Wasserstoff oder (Ci-C ₆ )-Alkyl steht,

worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy sowie einer Gruppe der Formel c# ¹ substituiert sein kann,

worin C# ^l für ein Kohlenstoffatom von (Ci-C6)-Alkyl steht,

für Cyano steht,

für eine l

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin

und wobei

R ⁷ für Trifluormethyl steht,

R ⁸ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für Pyridyl steht,

wobei Pyridyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -R ⁴ und -OR ⁴ substituiert sein kann,

worin

R ⁴ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,

R ² für Cyano steht,

R ³ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht

und wobei

R ⁷ für Trifluormethyl steht,

R ⁸ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für e

steht, wobei

# ² für die Anknüpfstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht,

R ¹³ für Fluor, Methyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Dimethylamino, Diethylami- no, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Morpholin-4-yl, oder Methylsulfonyl steht,

R ¹⁴ für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht,

R ¹⁵ für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht, R' 2 für Cyano steht,

*

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht

und wobei

R ⁷ für Trifluormethyl steht,

R ⁸ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ² für Cyano steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für eine l

*

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht

und wobei

R ⁷ für Trifluormethyl steht,

R ⁸ für Wasserstoff oder Chlor steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für Cyano steht,

R ³ für eine Gruppe der Formel

*

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht

und wobei

R ⁷ für Trifluormethyl steht,

R ⁸ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# ² für die Anknüpfstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht,

R ¹⁶ für Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -R ⁴ , -OR ⁴ , - (C=0)-OR ⁶ , -C(=0)-NR ⁴ R ⁵ , -NR ⁴ -(C=0) _n -R ⁵ , -NR ⁴ -S0 ₂ -R ⁵ , -S0 ₂ NR ⁴ R ⁵ und -S(0) _p -R ⁴ steht, wobei

n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-Cg)-Cyclo- alkyl stehen,

worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C i)- alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6- eroaryl sowie einer Gruppe der Formel

substituiert sein kann, worin der 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin

C# ^l für ein Kohlenstoffatom von (Ci-C6)-Alkyl steht,

Q für einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht,

oder

R ⁴ und R ⁵ bilden zusammen mit dem/den AtomAen, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 8- gliedrigen Heterocyclus,

worin der 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mo- no-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,

R ⁶ für (Ci-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# ² für die Anknüpfstelle an das 2-Amino-3-cyanopyridin steht,

R ¹⁶ für (Ci-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₆ )-Alkoxy oder Aminosulfonyl steht,

worin (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen beziehungsweise bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine V

in welcher R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III-A) bzw. (III-B)

O-T ¹

1B

R ¹ — B bzw. R -H

O-T '

(III-A) (III-B)

in welcher

R für Phenyl oder C-gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,

wobei Phenyl und C-gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl im oben angegebenen Bedeutungsumfang substituiert sein können,

R für Pyrazol-l-yl, Pyrrol-l-yl, Imidazol-l-yl oder Triazol-l-yl steht,

wobei Pyrazol-l-yl, Pyrrol-l-yl, Imidazol-l-yl und Triazol-l-yl im oben angegebenen Bedeutungsumfang substituiert sein können,

und

T ¹ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht oder

die beiden Reste T ¹ zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,

zu e

(I-A) (I-B)

in welcher R ^1A , R ^1B , R ² und R ³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, oder

[B] eine Verbindung der Formel (IV)

in welcher R ² und R ³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III-B) zu einer Verbindung der Formel (I-B)

umsetzt,

eine Verbindung der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazinhydrat in eine Verbindung

,

² (V),

in welcher R ² und R ³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einer Verbindung der Formel (VI)

in welcher

R ¹⁶ für Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -R ⁴ , -OR ⁴ , - (C=0)-OR ⁶ , -C(=0)-NR ⁴ R ⁵ , -NR ⁴ -(C=0) _n -R ⁵ , -NR ⁴ -S0 ₂ -R ⁵ , -S0 ₂ NR ⁴ R ⁵ und -S(0) _p -R ⁴ steht, wobei

n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C8)- Cycloalkyl stehen,

worin (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)- alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6- eroaryl sowie einer Gruppe der Formel

substituiert sein kann,

worin der 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo und (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, und worin

C# ^l für ein Kohlenstoffatom von (Ci-C6)-Alkyl steht,

Q für einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht,

oder

ll ⁴ und R ⁵ bilden zusammen mit dem/den AtomAen, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 8- gliedrigen Heterocyclus,

worin der 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mo- no-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,

R ⁶ für (Ci-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl steht,

und

T ² für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

zu e

(i-c),

in welcher R ² , R ³ und R ¹⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel (VII)

(VII),

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat,

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)

in welcher R ^1A die oben angegebene Bedeutung hat,

zu einer Verbindung der Formel (I-D)

in welcher R ^1A , R ² und R ³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Ammoniumacetat mit einer Verbindung der Formel (ΓΧ-Α) bzw. (ΓΧ-Β)

(IX-A) (IX-B)

in welcher R ^1A die oben angegebene Bedeutung hat,

R ^2A für Chlor steht,

und

R ^2B für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

zu einer Verbindung der Formel (I-El) bzw-(I-E2)

(I-El) (I-E2)

in welcher R ^1A , R ^2A , R ^2B und R ³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-El) und (I-E2) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schemata 1 bis 5) beispielhaft veranschaulicht werden:

[a): Cs ₂ C0 ₃ , DMSO, RT, b): NaHC0 ₃ , Pd(dppf) ₂ x CH2CI2, Dimethoxyethan, H ₂ 0, 80°C]. Schema 2

[a): Cs ₂ C0 ₃ , DMSO, RT].

Schema 3

[a): Ethanol, RT; b): Essigsäure, 140°C, Mikrowelle].

Schema 4

[a): DBU, EtOH, 80°C].

[a): NH ₄ OAc, n-Butanol, 160°C, Mikrowelle; b:) NH ₄ OAc, Xylol, 120°C].

Geeignete Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III-A)— > (I-A) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Diemthoxyethan (DME), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethoxyethan und Wasser oder Dioxan und Wasser.

Als Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III-A)— > (I-A) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alka- lihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat verwendet.

Als Palladium-Katalysator für den Verfahrens schritt (II) + (III-A)— > (I-A) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis- (triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1'-

Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichl ormethan-Komplex geeignet [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].

Die Reaktion (II) + (III-A)— > (I-A) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.

Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III-B) bzw. (IV) + (III-B)— > (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl- fraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird DMSO verwendet.

Als Basen für die Verfahrens schritte (II) + (III-B) bzw. (IV) + (III-B)— > (I-B) eignen sich übliche anorgani- sehe oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natriumoder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsi- umearbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, oder organische Amine wie Triethyl- amin, Af-Methylmorpholin, V-Methylpiperidin, A^-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat eingesetzt.

Die Verfahrensschritte (II) + (III-B) bzw. (IV) + (III-B)— > (I-B) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, insbesondere von +20°C bis +50°C.

Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt wer- den (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV)— > (V) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Dimethylpropylerirarnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol. Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (IV)— > (V) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- hydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethyla- min, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]- ηοη-5-en (DBN). Bevorzugt ist Triethylamin.

Die Reaktion (IV)— > (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Umsetzung (V) + (VI)— > (I-C) kann in einem inerten Lösungmittel oder auch ohne Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Reaktion ohne Lösungsmittel.

Inerte Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-ter/.- butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.

Als Säuren für die Umsetzung (V) + (VI)— > (I-C) eignen organische und anorganische Säuren wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Salzsäure/ Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Bevorzugt wird Essigsäure verwendet.

Die Umsetzung (V) + (VI)— > (I-C) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis + 180°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die genannte Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) + (VIII)— > (I-D) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-ter/.-butyl ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Als Basen für den Verfahrens schritt (VII) + (VIII)— > (I-D) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non- 5-en (DBN), l ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Bevorzugt wird DBU eingesetzt.

Der Verfahrens schritt (VII) + (VIII)— > (I-D) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100 °C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle.

Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.

Die Verfahrensschritte (VII) + (IX-B) (I-E2) und (VII) + (IX-A) (I-El) kann mit und ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Inerte Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt sind beispielsweise Ether wie Diet- hylether, Methyl-tert.-butyl ether, Dioxan, Tetrahydrof ran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlor- ethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- sulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird n-Butanol oder Xylol verwendet.

Der Verfahrens schritt (VII) + (IX-B)— > (I-E2) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +200°C, bevorzugt bei +120°C bis + 180°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der Formel (IV), (III-A), (III-B), (VI), (IX-A) und (IX-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (II), in welcher R ² für Cyano steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (X)

(X),

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat,

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Malonsäuredinitril zu einer Verbindung der

_(χι)?

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit Salzsäure zu einer Verbindung der Formel (II-A)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt.

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (X)— > (XI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlorto- luol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Ethanol verwendet.

Als Basen für den Verfahrensschritt (X)— > (XI) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erd- alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- methylat, Natriumethylat, Natrium- oder Kalium-tert.-butylat oder Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid. Bevorzugt wirdNatriummethylat eingesetzt. Der Verfahrens schritt (X)— > (XI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, bevorzugt bei 0°C bis + 10°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XI)— > (II-A) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl- tert.-butyl ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl ether oder Diethylenglykoldimethyl ether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlorto- luol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Aceton verwendet.

Der Verfahrens schritt (XI)— > (II-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis + 100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Die Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden, indem man Malonsäuredinitril in einem inerten Lösungs geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XII)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XII)— > (VII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Me- thyl-tert.-butyl ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl ether oder Diethylenglykoldimethyl ether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Isopropanol verwendet.

Als Basen für den Verfahrensschritt (XU)— > (VII) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erd- alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium- bis(trimethylsilyl)amid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, V-Methylpiperidin, NN- Diisopropylethylamin, Piperdin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO). Bevorzugt wird Piperidin eingesetzt.

Der Verfahrens schritt (XII)— > (VII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +50°C bis +100 °C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle.

Die Verbindungen der Formeln (X) und (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten hergestellt werden:

Die zuvor beschriebenen Herstellungsverfahren werden durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 6 und 7) beispielhaft verdeutlicht:

[a): NaOMe, Ethanol, 0°C; b): konz. HCl, Aceton, Rückfluss].

Schema 7

[a): Piperdin, Isopropanol, Rückfluss].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente und selektive Inhibitoren des zellulären Na ⁺ /Ca ²⁺ - Austauschers dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kar- diovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, essentielle Hypertonie, therapieresistentene Hypertonie, koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom, akutes Koronarsyndrom mit ST-Erhebung, akutes Koronarsyndrom ohne ST-Erhebung, stabile und instabile Angina pectoris, Prinzmetal Angina, persistierende ischämische Dysfunktion (hibernating Myokardium), vorübergehende post-ischämische Dysfunktion (stunned Myokardium), Tachykardien, atriale Tachykardie, Vor- hofflimmern mit normaler linksventrikulärer Funktion, Vorhofflimmern mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmus Störungen der Vorhöfe und der Kammern, ventrikuläre und supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AVKnoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson- White- Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), kardiogenem Schock, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von myokardialer Ischämie, Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Reperfusionsschäden, Herzmuskelschwäche, sowie zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen My- okardbereichs, sowie zur Prävention von Sekundärinfarkten eingesetzt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheits formen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyo- pathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitral- klappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffi- zienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs sowie zur Prävention von Sekundärinfarkten, Reperfusionsschäden nach Ischämie. Ischämien wie Myokardinfarkt, zur Kardioprotektion bei Koronararterien Bypass Operationen (CABG), primären PTCAs, PTCAs nach Thrombolyse, Rescue-PTCA, Herztransplantationen und Operationen am offenen Her- zen, sowie zur Organprotektion bei Transplantationen, Bypass Operationen, Herzkatheteruntersuchungen und anderen operativen Eingriffen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Myokardinfarkt, Kardioprotektion bei Koronararterien Bypass Operationen (CABG), percutan-transluminalen Angioplastien (PTAs) und primären percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCAs), akuter und chronischer Herzinsuffizienz, akuter und chronischer Nierenerkrankungen sowie akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Myokardinfarkt, Kardioprotektion bei Koronararterien Bypass Operationen (CABG), percutan-transluminalen Angioplastien (PTAs) und primären percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCAs), akuter und chronischer Herzinsuffizienz, akuter und chronischer Nierenerkrankungen sowie akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Myokardinfarkt, Kardioprotektion bei Koronararterien Bypass Operationen (CABG), percutan-transluminalen Angioplastien (PTAs) und primären percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCAs), akuter und chronischer Herzinsuffizienz, akuter und chronischer Nierenerkrankungen sowie akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Myokardinfarkt, Kardioprotektion bei Koronararterien Bypass Operationen (CABG), percutan-transluminalen Angioplastien (PTAs) und primären percutan- transluminalen Koronarangioplastien (PTCAs), akuter und chronischer Herzinsuffizienz, akuter und chronischer Nierenerkrankungen sowie akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Myokardinfarkt, Kardioprotektion bei Koronararterien Bypass Operationen (CABG), percutan-transluminalen Angioplastien (PTAs) und primären percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCAs), akuter und chronischer Herzinsuffizienz, akuter und chronischer Nierenerkrankungen sowie akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.

Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel, Antioxidantien, Chemokin- Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB i-Rezeptor- Antagonisten), Analgetika wie beispielsweise Aspirin, Anti-Depressiva und andere Psychopharmaka.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren Wirkstoffen unabhängig voneinander ausgewählt aus:

• Den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, wie beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthe- se-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, poly- meren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimeti- ka, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid- Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin- Rezeptor-Agonisten, Bombesin- Rezeptor- Agonisten, Histamin- Rezeptor- Agonisten sowie der Antioxi- dantien/Radikalfänger,

• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/11, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase- Inhibitoren, Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase TV (DPP-TV-Inhibitoren), Oxadiazolidinone, Thiazoli- dindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1-Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glu- koneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme sowie der Ka- liumkanalöffher, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind,

Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin II ATI-Rezeptor Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta-Re- zeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten, ECE-Inhibitoren, ACE/NEP Inhibitoren sowie der Vasopeptidase-Inhibitoren, Antithrombotisch wirkende Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen, Faktor Xa- Inhibitoren oder Vitamin K- Antagonisten,

Cyklooxygenase-Inhibitoren (COX-Inhibitoren), wie bespielsweise Meloxicam, Rofecoxib und Ce- lecoxib

Antiinflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Glukokortikosteroide, nicht steroidale Antiphlogistika oder nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs), Beta-Rezeptoren-Blocker

Diuretika, wie beispielhaft und vorzugsweise Schleifendiuretika, Thiazide, Kalium-sparende Diuretika, oder Carboanhydrase-Inhibitoren,

organischen Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO,

Verbindungen, die den Abbau von cyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, wie beispielsweise Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil und Milrinon, positiv-inotrop wirksame Mittel, wie beispielsweise Digitoxin, Digoxin, Adrenalin, Noradrenalin, Dobutamin und Dopamin,

antiproliferativ wirksame Mittel, wie beispielsweise Multikinaseinhibitoren und vorzugsweise Sorafe- nib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib

Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3 -Inhibitoren wie Milrinone;

natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin; Agonisten des Prostacyclin-Rezeptors (IP-Rezeptors), wie beispielsweise Iloprost, Beraprost, Cicaprost; Hemmer des If (funny Channel) Kanals, wie beispielsweise Ivabradine;

Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;

Kalium- Supplements ; • NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie inkansbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451 und WO 2011/147809 beschriebenen Verbindungen;

• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen

Verbindungen;

• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Rel- tran);

• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder

• anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Gluco- corticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason;

• Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielsweise und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Li- xivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR- 121463, RWJ 676070 oder BAY 86-8050;

• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetra- pib, Torcetrapib, JTT-705 oder CETP-Vaccine (CETi-1), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'- Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kom- bination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavas- tatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494, RPR 107393 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe, Lecimibid, CP-113818 oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757, CP-346086, AEGR-733, LAB678 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kom- bination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone, Ciglitazone, o- der Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68- 5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside oder Colesevelam, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Cole- stipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)- Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kom- bination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Nitrendipin, Felodipin, Lercanidipin, Nimodipin, Nicardipin, Lacidipin, Israpidin, Nisoldipin, Nilvadipin, Manidipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, Terazosin, Do- xazosin, Trimazosin, und den unselektiven Blockern der ersten Generation Phentolamin und Phenoxybenza- min, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol, Acebutolol, Betaxolol, Pindolol, Levibunolol oder Bucindolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AT- 1 -Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Eprosartan, Olmesartan oder Embursatan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kom- bination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Spirapril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Atra- sentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-800, SPP- 1148, VTP-27999 oder MK-8141, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolac- ton oder Eplerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifen-Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Bumetanid, Ethacryn Säure, Toresemid oder Furosemid; in Kombination mit Thiaziden, wie beispielhaft und vorzugsweise Chlorthiazid, Chlorthalidon, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Indapamid, Metyclothiazid, Metolazon oder Polythia- zid; in Kombination mit Kalium-sparenden Diuretika, wie beispielsweise und vorzugsweise Amilorid, Eplerenon, Spironolacton oder Triamteren und/ oder in Kombination mit Carboanhydrase-Inhibitoren, wie beispielsweise und vorzugsweise Acetazolamid, Dichlophenamid oder Mathazolamid verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolvaptan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel, Tirofiban oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Mela- gatran, Argatroban, Bivalirudin, Hirudin, Lepirudin, Desirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kom- bination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Edoxaban, Enoxaparin, Otamixaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD- 31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR- 128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kom- bination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Warfarin, Coumarin, Ace- nocoumarol, Phenprocoumon oder Dicumarol verabreicht.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, Diuretika, beta-Rezeptoren- Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, Blockern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Glucocorticoide, NSAIDs und COX-Inhibitoren, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Ver- bindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht- überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Κεβθφΐίοηββοΐιπΐΐεβ geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsio- nen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebuli- zer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvi- nylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen und Akronyme:

Äq. Äquivalent(e)

br. s breites Singulett (NMR)

Bspl. Beispiel

d Dublett (NMR)

DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DCM Dichlormethan

DHP 3 ,4-Dihydro-2 /-pyran

DIPEA NN-Diisopropylethylamin

DME 1 ,2-Dimethoxyethan

DMF NN-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

d. Th. der Theorie

EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

GC Gaschromatographie

h Stunde(n)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-Hexafl uoφhosphat

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

konz. konzentriert p. Siedepunkt

krist. kristallin/kristallisiert

LAH Lithiumaluminiumhydrid

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie

LDA Lithium-NN-diisopropylamid

LiHMDS Lithium-NN-bistrimethylsilylamid

Lit. Literatur(stelle)

Lsg. Lösung

m meta; Multiple« (NMR)

Me Methyl

MG Molekulargewicht

min. Minute(n)

MS Massenspektroskopie

MTBE Methyl-tert.butylether

NMR Kernresonanzspektroskopie

o ortho

p para

PPTS Pyridinium-p-toluolsulfonat

Pr Propyl

q Quartett (NMR)

quint. Quintett (NMR)

RF Rückfluß

RP reverse phase (bei HPLC)

RT Raumtemperatur

R _t Retentionszeit (bei HPLC)

SEM 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl

t Triplett (NMR)

TFA Trifluoressigsäure

TFAA Trifluoracetanhydrid

THF Tetrahydrofuran

Ts p-Toluolsulfonyl (Tosyl)

TsOH p-Toluolsulfonsäure

verd. verdünnt

vgl. vergleiche

Vol. Volumen

GC/MS- und LC/MS-Methoden: Methode 1 (GC/MS :

Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μπι x 0.33 μηι; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70 °C; Inlet: 250 °C; Gradient: 70 °C, 30 °C/min 310 °C (3 min halten).

Methode 2 (LC/MS :

Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluens A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluens B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ^ 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.

Methode 3 (LC/MS :

Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluens A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluens B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ^ 0.1 min 90% A ^ 1.5 min 10% A 2.2 min 10% A; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 (LC/MS :

Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluens A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%oige Ameisensäure, Eluens B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%oige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A 0.5 min 97% A ^ 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5 (LC/MS :

Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μπι; Eluens A: Wasser + 0.1%>ige Ameisensäure, Eluens B: Acetonitril + 0.1%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A 0.2 min 95% A 1.8 min 25% A 1.9 min 10% A 2.0 min 5% A 3.2 min 5% A 3.21 min 100% A 3.35 min 100% A; Ofen: 40 °C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC/MS :

Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluens A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%oige Ameisensäure, Eluens B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%oige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ^ 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trif- luoracetat, Formiat oder Ammonium- Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausrei- chend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überfuhrt werden.

Allgemeine Arbeitsmethoden

Allgemeine Methode 1 :

Zu einer Mischung des entsprechenden Chlorpyridins (1 eq.) und Pyrazol (1.2 eq.) in DMSO (1 ml/ 100 mg Chlorpyridin) wird Cäsiumcarbonat (1.2 eq. bis 2.0 eq.) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei RT gerührt bis zur vollständigen Umsetzung des Chlorpyridins. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt.

Allgemeine Methode 2:

Die entsprechende Arylboronsäure (1.0 eq.) wird auf einer MTP vorgelegt. Anschließend wird eine Lösung aus dem entsprechenden 2-Chlorpyridin (1.0 eq.) in Dioxan (6.0 ml/mmol), Tetra- kis(triphenylphospin)palladium (0.05 eq.) und eine Lösung von Natriumcarbonat (1.5 eq.) in Wasser (2.0 ml/mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 85 °C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das entsprechende Rohprodukt wird in DMSO gelöst, filtriert und mittels HPLC gereinigt.

Allgemeine Methode 3 :

Eine Mischung des entsprechenden 2-Chlorpyridins in Dimethoxyethan/Wasser (3.12 ml/0.93 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dic hlormethan- Komplex (0.05 eq.) mit der entsprechenden Arylboronsäure oder dem Arylboronester (1.5 eq.) und Natriumhydrogen- carbonat (3.0 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert. Nach Zugabe von Dichlormethan und Wasser sowie Phasentrennung wird die organische Phase einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, ge- trocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer HPLC aufgereinigt.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:

Beispiel 1A

[4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril

47.3 g (272 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd wurden in 250 ml Ethanol gelöst. Man setzte 18.8 g (285 mmol) Malonsäuredinitril und 231 mg (2.72 mmol) Piperidin hinzu und erhitzte 1 h zum Rückfluss. Man ließ auf RT abkühlen, saugte den Niederschlag ab und wusch mit wenig kaltem Ethanol und Petrolether nach. Man erhielt die Titelverbindung als Feststoff. Ausbeute: 50.0 g (83% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 4.27 min; MS (EIpos): m/z = 222 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.69 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.02 (d, 2H).

Beispiel 2A

[3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril

3.00 g (15.6 mmol) 3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd [US 6,331,649] wurden in 15 ml Ethanol vorgelegt. Man setzte 1.08 g (16.4 mmol) Malonsäuredinitril und 13 mg (0.16 mmol) Piperidin hinzu und erhitzte 1 h zum Rückfluss. Man kühlte die Reaktionsmischung mit einem Eisbad, wobei ein Niederschlag ausfiel. Man saugte ab und wusch mit etwas Ethanol nach. Die Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cycohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) aufgereinigt und dann mit MTBE/Pentan verrührt und abgesaugt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt. Ausbeute: 2.81 g (75% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 4.29 min; MS (EIpos): m/z = 240 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.66 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H). Beispiel 3A

3-Chlor-4-(tri

Man legte 10.5 g (49.9 mmol) 3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzylalkohol in 158 ml Trichlormethan vor und setzte 8.67 g (99.7 mmol) Mangandioxid hinzu. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt, danach über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Trichlormethan aufgenommen, mit 2.60 g (29.9 mmol) Mangandioxid versetzt und erneut über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Man saugte wiederum über Kieselgel ab und erhielt nach dem Einengen im Vakuum den gewünschten Aldehyd als gelbliches Öl. Der Aldehyd wurde ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 9.40 g (90% d. Th.). GC-MS (Methode 1): R _t = 2.71 min; MS (EIpos): m/z = 208 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 10.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).

Beispiel 4A

[ 3 - Chlor-4 - (trifluormethyl)benzyliden] malononitril

Man legte 75.0 g (360 mmol) 3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd aus Beispiel 3A und 29.6 g (448 mmol) Malonsäuredinitril in 150 ml 2-Propanol vor und tropfte 367 mg (4.32 mmol) Piperidin langsam zu. Anschließend wurde 7 h zum Rückfluss erhitzt. Man ließ über Nacht weiter rühren und auf RT kommen. Danach kühlte man auf 10 °C, rührte 1 h bei dieser Temperatur und saugte ab. Es wurde mit 2-Propanol nachgewaschen und der Rückstand an der Luft getrocknet. Ausbeute: 77.0 g (83% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 5.08 min; MS (EIpos): m/z = 256 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.65 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (d, 1H). Beispiel 5A

4-Ethoxy- l//-pyrazol

Man legte 500 mg (5.95 mmol) l /-Pyrazol-4-ol und 1.23 g (8.92 mmol) Kaliumcarbonat in 5.0 ml DMF vor und gab 974 mg (6.24 mmol) Iodethan hinzu. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei RT rühren. Dann wurde mit MTBE verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde viermal mit MTBE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1 Gradient bis 1 : 1) und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 432 mg (64% d. TL).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.40 min; MS (EIpos): m/z = 113 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 12.30 (br. s, 1H), 7.41 (br. s, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 3.87 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).

Beispiel 6A

Ethyl- 1 -(t ol-4-carboxylat

Eine Mischung aus 3.0 g (21.41 mmol) Ethyl- l /-pyrazol-4-carboxylat, 3.60 g (42.81 mmol) 3,4-Dihydro-2 /- pyran, 0.37 g (2.14 mmol) /7-Toluolsulfonsäure in 82 ml Essigsäureethylester und 83 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung versetzt und mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung und mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5.36 g (100% d. Th).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.81 min; MS (EIpos): m/z = 225 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.26 (t, 3H). Beispiel 7A

[ 1 -(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1 H-pyrazol-4-yl]methanol

Zu einer Lösung von 2.0 g (8.03 mmol) Ethyl-l-(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)-l//-pyrazol-4-carboxylat aus Beispiel 6A in 16 ml THF unter Argon wurden 11.24 ml (11.24 mmol) einer IM Lithiumaluminiumhydrid- Lösung in THF zugegeben. Nach 10 Minuten bei RT wurde Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 1.31 g (90% d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.21 min; MS (EIpos): m/z = 183 [M+H] ⁺ .

Beispiel 8A

4-(M pyran-2-yl)- l /-pyrazol

Zu einer Lösung von 140 mg (0.77 mmol) 4-(Methoxymethyl)-l-(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)-l /-pyrazol aus Beispiel 7A in 2 ml DMF bei 0 °C wurden 52 mg (1.31 mmol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Nach 45 Minuten bei 0 °C wurden 0.14 ml (2.31 mmol) Iodmethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 103 mg (50%o d. Th), in 73%o-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 4): R _t = 0.61 min; MS (EIpos): m/z = 197 [M+H] ⁺ .

Beispiel 9A

4-(Methoxymethyl)- l /-pyrazol

Zu einer Lösung von 103 mg (0.38 mmol) [l-(Tetrahydro-2//-pyran-2-yl)-l//-pyrazol-4-yl]methanol in 0.4 ml Dichlormethan wurden 1.9 ml (7.66 mmol) einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugegeben. Nach 3 h Rühren bei RT wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufge- nommen, wiederum eingedampft und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 39 mg (68% d. Th).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.65 min; MS (EIpos): m/z = 113 [M+H] ⁺ .

Beispiel 10A

2,2-Dichlor- 1 -(3 -methoxyphenyl)ethanon

Zu einer Lösung von 1.00 g (5.35 mmol) 3-Bromanisol in 10 ml THF wurden bei -78 °C langsam 3.2 ml (8.0 mmol) einer 2.5M Lösung von «-Butyllithium in Hexan zugetropft. Man ließ 2 h bei dieser Temperatur rühren und tropfte dann 1.09 g (6.95 mmol) Ethyldichloracetat als Lösung in 10 ml THF hinzu. Man ließ weitere 2 h bei -78 °C rühren, setzte dann eine Mischung aus 0.5 ml konz. Salzsäure und 1 ml Methanol hinzu und erwärmte auf 0 °C. Dann wurde mit MTBE verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man engte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1). Die Titelverbindung wurde als gelbliches Öl erhalten. Ausbeute: 91 mg (7% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 5.05 min; MS (EIpos): m/z = 218 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.93 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H)

Beispiel IIA

2- [4-(4,4,5,5-Tetramethyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)- l /-pyrazol- 1 -yl] ethanol

500 mg (2.58 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l//-pyrazol und 250 mg (2.83 mmol) l,3-Dioxolan-2-on wurden in 2.5 ml DMF vorgelegt. Man setzte 10 mg (0.26 mmol) Natriumhydroxid hinzu und erhitzte 2 h zum Rückfluss. Man ließ auf RT kommen, setzte Kieselgur hinzu, saugte ab und wusch mit DMF nach. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 707 mg.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.79 min; MS (EIpos): m/z = 239 [M+H] ⁺ . Beispiel 12A

2-Methyl- 1 - [4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)- l//-pyrazol- 1 -yl]propan-2-ol

500 mg (2.5 8 mmo l) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol und 3.72 g 2,2- Dimethyloxiran (51.5 mmol) wurden mit 840 mg (2.58 mmol) Cäsiumcarbonat in der Mikrowelle 30 min. auf 120 °C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das Produkt wurde ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 268 mg (39% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.81 min; MS (EIpos): m/z = 267 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.25 (s, 12H), 1.03 (s, 6H).

Beispiel 13A

(25)- 1,1,1 -Tri xaborolan-2-yl)- l /-pyrazol- 1 -yl]propan-2-ol

100 mg (0.52 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol wurden in 0.50 ml (5.8 mmol) (2S)-2-(Trifluormethyl)oxiran 4 h auf 100 °C erhitzt. Man erhielt die Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:3). Ausbeute: 138 mg (82% d. Th.).

GC-MS (Methode 4): R _t = 1.97 min; MS (EIpos): m/z = 307 [M+H] ⁺ . 'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.27 (dd, 1H), 1.25 (s, 12H).

Beispiel 14A

1 -Methoxy-3 - [4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)- l//-pyrazol- 1 -yl]propan-2-ol

100 mg (0.52 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l//-pyrazol wurden in 0.50 ml (5.6 mmol) 2-(Methoxymethyl)oxiran 10 h auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand (Reinheit 50%) ohne Aufreinigungsschritt weiter umgesetzt.

GC-MS (Methode 1): R _t = 6.13 min; MS (EIpos): m/z = 281 [M] ⁺ . Beispiel 15A

l-(2-M aborolan-2-yl)-l /-pyrazol

₃

200 mg (1.03 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol und 158 mg (1.13 mmol) 2- Bromethylmethylether wurden in 2.0 ml DMF vorgelegt. Man setzte 504 mg (1.55 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und erhitzte über Nacht auf 90 °C. Man ließ auf RT kommen, gab auf Wasser und extrahierte mit MTBE. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Auftreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 158 mg (57% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 0.85 min; MS (EIpos): m/z = 253 [M+H] ⁺ .

Beispiel 16A

Ethyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol-l-yl]propanoat

2.00 g (10.3 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- l//-pyrazol wurden in 15 ml Acetonitril vorgelegt. Man setzte 1.45 ml (13.4 mmol) Acrylsäureethylester und 157 mg (1.03 mmol) Cäsiumfluorid hinzu und erhitzte über Nacht auf 80 °C. Danach wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, mit Wasser ver- setzt und mit MTBE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 1.89 g (60% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 295 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.14 (t, 3H).

Beispiel 17A

2-Arnino-6-(phenylsulfanyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyri din-3,5-dicarbonitril

61.6 g (277 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 1A wurden in 450 ml 2-Propanol vorgelegt. Man setzte 18.3 g (277 mmol) Malonsäuredinitril, 28.5 ml (277 mmol) Thiophenol und 1. 16 ml (8.3 1 mmol) Triethylamin hinzu und erhitzte 6 h zum Rückfluss. Danach wurde über Nacht bei RT gerührt. Man destillierte 300 ml des 2-Propanols ab. Danach wurde durch eine Fritte abgesaugt und dreimal mit jeweils 30 ml 2-Propanol aufgeschlämmt und wieder abgesaugt. Man trocknete im Vakuum und erhielt die Titelver- bindung. Ausbeute: 34.1 g (29% d. Th. bei 7.8%> Isopropanol-Restgehalt).

LC-MS (Methode 6): Rt = 1.21 min; MS (EIpos): m/z = 397 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.99 (d, 2H), 7.92 (br. s., 2H), 7.82 (d, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H). Beispiel 18A

2-Anuno-6-hydrazino-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5- dicarbonitril

2.00 g (5.05 mmol) 2-Amino-6-(phenylsulfanyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrid in-3,5-dicarbonitril aus Bei- spiel 17A und 1.96 ml (40.4 mmol) Hydrazinhydrat wurden in 43.5 ml Ethanol über das Wochenende bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Ethanol nachgewaschen. Der sich im Filtrat gebildete Feststoff wurden ebenfalls abgesaugt. Ausbeute 1.45 g (86% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.85 min; MS (EIpos): m/z = 319 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 9.00 (br. s., 1H), 7.93 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (br. s., 2H), 4.63 (br. s., 2H)

Beispiel 19A

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-(phenylsulfanyl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Zu einer Mischung aus 150.0 g (0.72 mol) 3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd aus Beispiel 3A, 95.0 g (1.44 mol) Malonsäuredinitril und 79.2 g (0.72 mol) Thiophenol wurden 7.11 ml (71.92 mmol) Piperidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 80 g (25% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.35 min; MS (EIpos): m/z = 434 [M+H] ⁺ .

Beispiel 20A

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-hydroxypyridin-3 ,5-dicarbonitril

10.6 g (24.7 mmol) 2-Amino-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-6-(phenylsulfan yl)pyridin-3,5-dicarbonitri aus Beispiel 19A wurden in 110 ml DMSO vorgelegt. Man setzte 49.4 ml (49.4 mmol) IM Natronlauge hinzu und erhitzte 2 h auf 80 °C. Man ließ auf RT abkühlen, setzte Wasser hinzu und wusch dreimal mit MTBE. Die organischen Phasen wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde mit IN Salzsäure auf pH3 angesäuert. Man saugte den Niederschlag ab, wusch mit Wasser und MTBE und trocknete den Rückstand an der Luft. Ausbeute: 7.3 g (87% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.87 min; MS (EIpos): m/z = 338 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 12.22-11.87 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (br. s, 2H), 7.71 (d, 1H).

Beispiel 21A

[4-(Trifluormethyl)benzoyl]malononitril

Zur einer Suspension aus 0.74 g (18.6 mmol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) in 8 ml THF wur- de unter Argon bei 0 °C eine Lösung aus 1.84 g (27.9 mmol) Malonsäuredinitril in 4 ml THF langsam zugetropft. Nach 30 Minuten wurden 2.00 g (9.30 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid langsam hinzugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT kommen. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit IN Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2.90 g (100%o d. Th), in 87%o-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde.

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.75 min; MS (Elneg): m/z = 237 [M-H]\ Beispiel 22A

{ Chlor [4 - ethylen } malononitril

Eine Lösung von 77.2 g (240 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzoyl]malononitril aus Beispiel 21A in 1.0 1 Dich- lormethan wurde auf ca. 5 °C gekühlt. 74.9 g (360 mmol) Phosphorpentachlorid wurden langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4.5 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Dann wurde die eisgekühlte Reaktionslösung vorsichtig mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1) gereinigt. Das Produkt wurde mit Pentan verrührt und abgesaugt. Man erhielt farblose Kristalle. Ausbeute: 26.2 g (43% d. Th).

GC-MS (Methode 1): R _t = 4.38 min; MS (EIpos): m/z = 256, 258.

Beispiel 23A

2- [4- , 1 ,3 ,3 -tetracarbonitril

Zu einer Lösung von 0.46 g (6.69 mmol) Natriummethylat in 8 ml Ethanol wurden 0.23 g (3.44 mmol) Malon- säuredinitril hinzugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Anschließend wurden 1.10 g (ca. 3.34 mmol) {Chlor[4-(trifluormethyl)phenyl]methylen}malononitril aus Beispiel 22A bei 0 °C hinzugegeben. Nach 1.5 h wurde das Reaktionsgemisch einrotiert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 1.36 g (99%o d. Th), in 70%o-iger Reinheit (LC-MS), welche ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 3): R _t = 1.28 min; MS (Elneg): m/z = 285 [M-H]\ Beispiel 24A

2-Amino-6- ]pyridin-3,5-dicarbonitril

Zu einer Lösung von 1.30 g (ca. 4.54 mmol) 2-[4-(Trifluormethyl)phenyl]prop-l-en-l,l,3,3-tetracarbonitr il aus Beispiel 23 A in 18 ml Aceton wurden 4.17 ml (49.96 mmol) konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 900 mg (55% d. Th).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.99 min; MS (Elneg): m/z = 321 [M-H] ^" .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.23 (br. s., 2H), 8.00 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).

Beispiel 25A

3-Chlor-4- enzoylchlorid

Eine Mischung aus 3.30 g ( 14.7 mmol) 3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzoesäure und 2.68 ml (36.7 mmol) Thionylchlorid wurde über Nacht bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 4.20 g (100% d. Th).

Beispiel 26A

[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzoyl]malononitril

Zur einer Suspension aus 4.19 g (0.10 mol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) in 50 ml THF wurde unter Argon bei 0 °C eine Lösung aus 10.4 g (0.16 mol) Malonsäuredinitril in 10 ml THF langsam zugetropft. Nach 30 Minuten wurden 14.0 g (52.4 mmol) 3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzoylchlorid aus Beispiel 25A langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit IN Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 11.7 g (82% d. Th).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.78 min; MS (Elneg): m/z = 271 [M-H]\

Beispiel 27A

{ Chlor [3 - chlor-4 - (trifluormethyl)phenyl]methylen } malononitril

Zu einer Lösung von 11.7 g (42.9 mmol) 3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzoylmalononitril aus Beispiel 26A in 155 ml Dichlormethan wurden 13.4 g (64.3 mmol) Phosphorpentachlorid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde anschließend mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 1 : 1) aufgereinigt. Ausbeute: 12.4 g (90%o d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.57 min; MS (EIpos): m/z = 291 [M+H] ⁺ . Beispiel 28A

2- [3 -Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]prop- 1 -en- 1 , 1 ,3 ,3 -tetracarbonitril

Zu einer Lösung von 5.29 g (77.8 mmol) Natriummethylat in 100 ml Ethanol wurden 2.65 g (40.1 mmol) Ma- lonsäuredinitril hinzugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten bei RT gerührt. Anschließend wurden 12.4 g (ca. 38.9 mmol) {Chlor[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]methylen}malononitri l aus Beispiel 27A bei 0 °C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C weitergerührt. Nach 1.5 h wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, und der entsprechende Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Cyclohexan-Essigsäureethylester) aufgereinigt. Ausbeute: 2.2 g (17% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.40 min; MS (Elneg): m/z = 319 [M-H]\ Beispiel 29A

2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril

Zu einer Lö sung von 1 .65 g ( 5 . 1 5 mmo l) 2-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]prop-l-en-l,l,3,3- tetracarbonitril in 20 ml Aceton wurden 4.77 ml (154 mmol) konz. Salzsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- trocknet und eingeengt. Ausbeute: 1.92 g (94% d. Th), in 90%-iger Reinheit (LC-MS), welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.

LC-MS (Methode 3): Rt = 1.31 min; MS (EIpos): m/z = 358[M+H] ⁺ . Alternative Synthese:

7.00 g (20.7 mmol) 2-Arnino-4-[3-chlor-4-(nifluormethyl)phenyl]-6-hydroxypyridi n-3,5-dicarbonitril aus Beispiel 20A und 14.1 g (62.0 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid wurden in 70 ml (750 mmol) Phospho- rylchlorid 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und dann zweimal mit Toluol versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Cyclohexan 1 : 1) gereinigt. Das Produkt wurde mit Pentan verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3.33 g (45% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.06 min; MS (Elneg): m/z = 355, 357 [M-H]\

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.84 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.14 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, 1H).

Beispiel 30A

3 -Amino-3 -(2-furyl)acrylonitril

Durch Zutropfen von 83 ml (133 mmol) einer 1.6N Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 13.1 g (130 mmol) Diisopropylamin in 100 ml THF bei -78 °C und Rühren für 30 min wurde eine LDA-Lösung hergestellt. Anschließend wurden 4.70 g (1 14 mmol) Acetonitril als Lösung in 70 ml THF zugetropft und 30 min. weitergerührt. Dann wurden 7.09 g (76.2 mmol) 2-Furanonitril als Lösung in 100 ml THF zugegeben. Nach 20 min. wurde auf RT erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Man setzte 20 ml Wasser hinzu, verdünnte dann mit Essigsäureethylester und wusch zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1) gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 9.89 g (97% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.62 min; MS (EIpos): m/z = 135 [M+H] ⁺ .

Im Protonen-NMR- Spektrum sind E- (= Hauptkomponente, maj.) und Z-Isomer (= Minderkomponente, min.) sichtbar. 'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.87 (min., d, 1H), 7.79 (maj ., d, 1H), 7.17 (min., d, 1H), 7.13 (maj., d, 1H), 6.75 (maj., br. s., 2H), 6.69 (min., br. s, 2H), 6.68 (min., dd, 1H), 6.62 (maj., dd, 1H), 4.37 (maj, s, 1H), 4.24 (min., s, 1H).

Beispiel 31A

3 -Amino-3 - [3 -(methylsulfonyl)phenyl]acrylonitril

Zur einer Lösung von 4.79 g (46.91 mmol) Diisopropylamin in 34 ml THF wurden unter Argon bei -70 °C 29.3 ml (46.9 mmol) einer «-Butyllithium- Lösung (1.6 M in Hexan) langsam zugetropft. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung aus 2.18 ml (41.39 mmol) wasserfreiem Acetonitril in 32 ml THF langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -60 °C gerührt. Anschließend wurden 5.0 g (27.59 mmol) 4- (Methylsulfonyl)benzonitril in 32 ml THF bei -60 °C hinzugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Das Rohpro dukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Cyclohexan- Essigsäureethylester) aufgereinigt. Ausbeute: 2.68 g (35% d. Th), in 80%-iger Reinheit (LC-MS).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.61 min; MS (EIpos): m/z = 223 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.07 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.03 (br. s., 2H), 4.33 (s, 1H), 3.26 (s, 3H).

Beispiel 32A

3 -Amino-3 -(4

Zur einer Lösung von 2.54 g (24.84 mmol) Diisopropylamin in 17 ml THF wurden unter Argon bei -70 °C 15.5 ml (24.8 mmol) einer «-Butyllithium-Lösung (1.6M in Hexan) langsam zugetropft. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung aus 1.15 ml (21.9 mmol) wasserfreiem Acetonitril in 17 ml THF langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -60 °C gerührt. Anschließend wurden 2.00 g (14.61 mmol) 4- Methoxypyridin-2-carbonitril in 16 ml THF bei -60 °C hinzugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt, und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum ge- trocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Cyclohexan- Essigsäureethylester) aufgereinigt. Ausbeute: 1.46 g (53% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.57 min; MS (EIpos): m/z = 176 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.44 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.90 (br. s., 2H), 4.91 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).

Beispiel 33A

3 -Amino-3 -(6-methylpyridin-2-yl)acrylonitril

Zur einer Lösung von 5.25 g (51.4 mmol) Diisopropylamin in 40 ml THF wurden unter Argon bei -70 °C 32.1 ml (51.4 mmol) einer «-Butyllithium-Lösung (1.6M in Hexan) langsam zugetropft. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung aus 2.39 ml (45.3 mmol) wasserfreiem Acetonitril in 30 ml THF langsam hinzugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -60 °C gerührt. Anschließend wurden 3.57 g (30.2 mmol) 6-

Methylpyridin-2-carbonitril in 30 ml THF bei -60 °C hinzugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extra- hiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet.

Das Rohpro dukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Cyclohexan-

Essigsäureethylester) aufgereinigt. Ausbeute: 3.40 g (70% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.68 min; MS (EIpos): m z = 160 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 7.80 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.88 (br. s., 2H), 4.85 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).

Beispiel 34A

3 -Amino-3 -(5-chloφyridin-2-yl)acrylonitril

Zur einer Lösung von 6.27 g (61.4 mmol) Diisopropylamin in 50 ml THF wurden unter Argon bei -70 °C 24.5 ml (61.4 mmol) einer «-Butyllithium-Lösung (2.5M in Hexan) langsam zugetropft. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung aus 2.85 ml (54.1 mmol) wasserfreiem Acetonitril in 50 ml THF langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -60 °C gerührt. Anschließend wurden 5.0 g (36.09 mmol) 5- 01ι1οφγπ(1ίη-2-οαΛοηί1τί1 in 50 ml THF bei -60 °C hinzugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt, und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 3.37 g (50% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.74 min; MS (EIpos): m/z = 180 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.69 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.93 (br. s., 2H), 4.88 (s, 1H).

Beispiel 35A

1 -Methyl- l /-

5.00 g (53.7 mmol) l /-Pyrazol-4-carbonitril und 14.8 g (107 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 40 ml Aceto- nitril vorgelegt. Man kühlte mit einem Eisbad und tropfte 4.01 ml (64.5 mmol) lodmethan hinzu. Danach ließ man langsam auf RT kommen. Nach 3 h wurde die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit Pentan/MTBE verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 4.62 g (80% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 3.17 min; MS (EIpos): m/z = 107 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.97 (s, 3H). Beispiel 36A

3 -Amino-3 -( 1 -methyl- l /-pyrazol-4-yl)acrylonitril

Man legte 53.2 ml (85.1 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan in 125 ml THF bei -78 °C vor und tropfte 4.48 ml (85.1 mmol) Acetonitril hinzu. Man ließ 15 min. bei -78 °C rühren und tropfte anschlie- ßend 4.56 g (42.5 mmol) 1 -Methyl- l /-pyrazol-4-carbonitril aus Beispiel 35A als Lösung in 125 ml THF hinzu. Nach 30 min. ließ man auf RT kommen. Der Reaktionslösung wurde dann gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt. Man extrahierte mit Essigsäureethylester und wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit MTBE verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 5.20 g (81% d. Th.). LC-MS (Methode 2): R _t = 0.43 min; MS (EIpos): m/z = 149 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ [ppm] = 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.62 (br. s., 2H), 4.19 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).

Beispiel 37A

1 -(Tetrahydro- -pyran-2-yl)- l /-pyrazol-4-carbonitril

44.0 g (473 mmol) l /-Pyrazol-4-carbonitril [M. Jachak, U. Kriessmann, M. Mittelbach, H. Junek, Monatsh. Chem. 1993, 124, 199-208.], 79.5 g (945 mmol) 3,4-Dihydro-2 /-pyran und 8.14 g (47.3 mmol) p- Toluolsulfonsäure wurden in einer Mischung aus 2.2 1 Essigsäureethylester und 2.2 1 N,N-Dimethylformamid 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5 1 MTBE gegossen und mit 5 1 gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde einmal mit MTBE extrahiert. Dann wusch man die vereinten organischen Phasen dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit Petrolether verrührt, abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen. Ausbeute: 71.2 g (85% d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.52 min; MS (EIpos): m/z = 178 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.76 (s, 1H), 8.1 1 (s, 1H), 5.50 (dd, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H).

Beispiel 38A

3 -Amino-3 - [ 1 -(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)- l /-pyrazol-4-yl]acrylonitril

Man stellte zunächst eine LDA-Lösung her, indem man 19.4 g (192 mmol) Diisopropylamin in 400 ml THF bei -70 °C vorlegte und 65.5 ml (164 mmol) einer 2.5M Lösung von «-Butyllithium in Hexan zutropfte und 10 min. nachrühren ließ. Dann wurden 6.95 g (169 mmol) Acetonitril als Lösung in 50 ml THF hinzugefügt. Man rührte 30 min., wobei eine dicke Suspension entstand. 20.0 g (113 mmol) l-(Tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)-l /- pyrazol-4-carbonitril aus Beispiel 37A wurde als Lösung in 60 ml THF zugetropft. Nach 20 min. ließ man auf RT kommen und 2 h rühren. Die Reaktionslösung wurde dann auf 1.5 1 MTBE und 1.5 1 gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man verrührte mit etwas MTBE, saugte ab und wusch mit MTBE nach. Ausbeute: 21.5 g (87% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.65 min; MS (EIpos): m/z = 219 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.39 (dd, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 2H).

Beispiel 39A

4-Amino-2- [3 -fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] -4- [ 1 -(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)- l /-pyrazol-4-yl]but-3 -en- 1 , 1 ,3 -tricarbonitril

1.45 g (6.66 mmol) 3-Amino-3-[l-(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)-l /-pyrazol-4-yl]acrylonitril aus Beispiel 38A und 1.60 g (6.66 mmol) [3-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 2A wurden in 12 ml Sulfolan vorgelegt und über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte dann mit MTBE, wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 2.25 g (74% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 459 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.29 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.23 (br. s, 2H), 5.77 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.10- 1.96 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 2H).

Beispiel 40A

2-Amino-4- [3 -fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [ 1 -(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)- l /-pyrazol-4-yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

Man legte 640 mg (7.36 mmol) Mangandioxid in 20 ml Essigsäure bei RT vor, und gab eine Lösung von 2.25 g (4.91 mmol) 4-Amino-2- [3 -fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] -4- [ 1 -(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)- l//-pyrazol-4- yl]but-3-en-l,l,3-tricarbonitril aus Beispiel 39A hinzu. Man ließ über Nacht bei RT rühren, setzte dann Kieselgur hinzu und saugte über Kieselgur ab. Es wurde mit DMF nachgewaschen. Das Filtrat wurde auf Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat schwach basisch gestellt. Man extrahierte mit MTBE, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit etwas Methanol zur Kristallisation gebracht, verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 1.64 g (73% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.15 min; MS (EIpos): m/z = 457 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.56-8.52 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.16-7.97 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H).

Beispiel 41A

4-Amino-2- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -4- [ 1 -(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)- l /-pyrazol-4-yl]but-3 -en- 1 , 1 ,3 -tricarbonitril

1.56 g (7.14 mmol) 3-Amino-3-[l-(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)-l /-pyrazol-4-yl]acrylonitril aus Beispiel 38A und 1.83 g (7.14 mmol) [3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 4A wurden in 12.5 ml Sulfolan vorgelegt und 3 h bei RT gerührt. Man verdünnte dann mit MTBE, wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 2.51 g (74% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 475 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (br. s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.23 (br. s, 2H), 5.81 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.08- 1.96 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H).

Beispiel 42A

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [ 1 -(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)- l /-pyrazol-4-yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

Man legte 275 mg (3.16 mmol) Mangandioxid in 10 ml Essigsäure bei RT vor, und gab eine Lösung von 1.00 g (2.11 mmol) 4-Amino-2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4-[l-(tetrahydr o-2 /-pyran-2-yl)-l /-pyrazol-4- yl]but-3-en-l,l,3-tricarbonitril aus Beispiel 41A hinzu. Man ließ über Nacht bei RT rühren, setzte dann Kie- selgur hinzu und saugte über Kieselgur ab. Es wurde mit DMF nachgewaschen. Das Filtrat wurde auf Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat schwach basisch gestellt. Man extrahierte mit MTBE, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit etwas Methanol zur Kristallisation gebracht, verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 745 mg (75% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.19 min; MS (EIpos): m z = 473 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (br. s, 2H), 7.82 (dd, 1H), 5.58 (dd, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 2H).

Beispiel 43A

2-Amino-4-(3 ,4-dichlorphenyl)-6- [ 1 -(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)- l /-pyrazol-4-yl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

300 mg (1.38 mmol) 3-Amino-3-[l-(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)-l /-pyrazol-4-yl]acrylonitril aus Beispiel 38A und 460 mg (2.06 mmol) (3,4-Dichlorbenzyliden)malononitril wurden in 3.2 ml Ethanol vorgelegt. Man setzte 21 mg (0.14 mmol) DBU hinzu und erhitzte 50 min. im vorgeheizten Ölbad auf 80 °C. Man ließ dann auf RT abkühlen und rührte noch 2 h im offenen Kolben. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und mit auf - 10 °C gekühltem Ethanol nachgewaschen. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4: 1 Gradient bis 1 : 1). Ausbeute: 89 mg (15% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.17 min; MS (EIpos): m/z = 439 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.54 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.01 (br. s, 2H), 7.98 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.62 (ddd, IH), 5.57 (dd, IH), 3.98-3.92 (m, IH), 3.72-3.64 (m, IH), 2.09-1.88 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, IH), 1.59-1.52 (m, 2H)

Beispiel 44A

N'-{4-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,5-dicyan-6-(l /-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl}-N,N- dimethylimidoformamid

7 0 m g ( 0 . 1 8 m m o l ) 2-Amino-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-6-(l -pyrazol-4-yl)pyridin-3,5- dicarbonitril aus Beispiel 86 wurden in 1.0 ml Toluol vorgelegt. Man setzte 21 mg (0.18 mmol) Dimethylfor- mamid-Dimethylacetal hinzu und rührte 2 h zum Rückfluss. Die Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit MTBE/Pentan verrührt. Man saugte ab und erhielt gelbliche Kristalle. Ausbeute: 66 mg (82% d. TL).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.07 min; MS (EIpos): m/z = 444 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 13.52 (br. s., 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (br. s, 1H), 8.44 (br. s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).

Beispiel 45A

N'- {4- [3 -Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -3 ,5-dicyan-6-( 1 -methyl- l /-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl} -NN- dimethylimidoformamid

Man legte 63 mg (0. 14 mmol) N'-{4-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,5-dicyan-6-(l /-pyrazol-4- yl)pyridin-2-yl}-N,N-dimethylimidoformamid aus Beispiel 44A und 139 mg (0.43 mmol) Cäsiumcarbonat in 1.1 ml Acetonitril unter Eiskühlung vor und gab 21 mg (0.15 mmol) lodmethan hinzu. Man ließ langsam auf RT kommen. Nach 2 h setzte man weitere 7 mg (0.05 mmol) lodmethan zu und rührte wiederum 2 h bei RT. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewa- sehen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt ein gelbliches Öl, das ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 70 mg (quant). LC-MS (Methode 6): R _t = 1.19 min; MS (EIpos): m/z = 458 [M+H] ⁺ .

Beispiel 46A

ter -Butyl-(4-{6-arnino-3,5-dicyan-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]p yridin-2-yl}phenyl)carbamat

Nach der Allgemeinen Methode 3 wurden 2.50 g (7.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 2.84 g (11.62 mmol) {4-[(ter/.-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}boronsäure umgesetzt. Ausbeute: 3.55 g (82% d. Th.) in 86%o-iger Reinheit (LC-MS). Das Produkt wurde ohne Reinigungsoperationen weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.21 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H] ⁺ .

Beispiel 47A

3-{6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2- yl}benzoesäure

Nach der Allgemeinen Methode 3 wurden 1.00 g (3.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 0.77 g (4.65 mmol) 3-(Dihydroxyboryl)benzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 0.89 g (70%o d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.95 min; MS (EIpos): m/z = 409 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 13.26 (s, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.69 (t, 1H).

Beispiel 48A

ter/.-Butyl-(3-{6-amino-3,5-dicyan-4-[4-(trifluorm

Nach der Allgemeinen Methode 3 wurden 2.20 g (6.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 2.42 g (10.23 mmol) {3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenyl}boronsäure umgesetzt. Ausbeute: 3.99 g (73% d. Th.) in 60%-iger Reinheit (LC-MS), welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wurden.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.22 min; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H] ⁺ .

Beispiel 49A

2-Amino-4- [4 - 1 ,3 -oxazol-5-yl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

100 mg (0.31 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 218 mg (0.62 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(triisopro pylsilyl)-l,3-oxazol [N. Primas, A. Bouillon, J.-C. Lancelot, S. Rault, Tetrahedron 2009, 65, 6348-6353.], 104 mg (1.24 mmol) Natri- umhydrogencarbonat und 13 mg (0.016 mmol) [l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)- Dichlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 0.9 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.3 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt (159 mg) enthielt laut LC-MS anteilig bereits desilylierte Endverbindung und wurde ohne Aufreinigungsschritt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): R _t = 3.12 min; MS (EIpos): m/z = 512 [M+H] ⁺ (Anteil 37%). Desilylierte Verbindung: R _t = 2.12 min; MS (EIpos): m/z = 355 [M+H] ⁺ (Anteil 20%).

Beispiel 50A

Methyl-(2Z)-2-(3 -methoxybenzoyl)-3 - [4-(trifluormethyl)phenyl]acrylat

25.0 g (144 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd und 29.9 g (144 mmol) Methyl-3-(3-methoxyphenyl)-3- oxopropanoat wurden in 25 ml Ethanol vorgelegt. Man setzte 1.22 g (14.6 mol) Piperidin sowie 3 Tropfen Essigsäure hinzu und ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei RT rühren. Man saugte das ausgefallene Produkt ab und kristallisierte aus Ethanol um. Ausbeute 36.7 g (70%o d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.23 min; MS (EIpos): m z = 365 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.41- 7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)

Beispiel 51A

Methyl-6-amino-5-cyan-2-(3 -methoxyphenyl)-4- [4-(trifluormethyl)phenyl] -4 /-pyran-3 -carboxylat

72.4 g (199 mmol) Methyl-(2Z)-2-(3-methoxybenzoyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl ]acrylat aus Beispiel 50A und 13.1 g (199 mmol) Malonsäuredinitril wurden in 500 ml Ethanol gelöst. Man setzte 423 mg (4.97 mmol) Piperidin hinzu und erwärmte unter Rühren 3 h auf 60 °C. Man ließ dann auf RT kommen und saugte den ausgefallenen Niederschlag ab. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit den Kristallen vereinigt, und dann wurde aus MTBE/Pentan umkristallisiert. Man saugte ab und trocknete die Kristalle im Vakuum. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 82.1 g (96% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 1.10 min; MS (EIpos): m/z = 431 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ [ppm] = 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 4.56 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)

Beispiel 52A

Methyl-6-amino-5-cyan-2-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluormeth yl)phenyl]nicotinat

82.1 g (191 mmol) Methyl-6-amino-5-cyan-2-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluormeth yl)phenyl]-4 /-pyran-3- carboxylat aus Beispiel 51A und 176 g (2.29 mol) Ammoniumacetat wurden in 500 ml Eisessig 3 h zum Rück- fluss erhitzt. Man ließ dann auf RT kommen und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Essigsäureet- hylester aufgenommen, mit IN Natronlauge und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3: 1) gereinigt. Das Produkt wurde dann mit etwas Methanol verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 13.2 g (16% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.17 min; MS (EIpos): m/z = 428 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 7.89 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).

Beispiel 53A

6-Amino-5-cyan-2-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluormethyl)phen yl]nicotinsäure

13.1 g (30.7 mmol) Methyl-6-amino-5-cyan-2-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluormeth yl)phenyl]nicotinat aus Beispiel 52A wurden mit 21.3 g (153 mmol) Lithiumiodid in 655 ml Pyridin 20 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Man nahm in Wasser auf und säuerte mit Salzsäure auf pH2 an. Darauf wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit MTBE verrrührt, abgesaugt und mit «-Pentan gewaschen. Ausbeute: 14.7 g (98% d. Th.) LC-MS (Methode 6): R _t = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 414 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 12.93 (br. s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (br. s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H). Beispiel 54A

[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzyliden]malononitril

3.00 g (13.4 mmol) 3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzaldehyd wurden in 3.5 ml Ethanol gelöst. Man setzte 918 mg (13.9 mmol) Malonsäuredinitril und 114 mg (1.34 mmol) Piperidin hinzu und erhitzte 1 h unter Rückfluss. Man ließ auf RT abkühlen, saugte den Niederschlag ab und wusch mit wenig kaltem Ethanol und Petrolether nach. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 1.40 g (38% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 4.88 min. MS (EI): m/z = 272 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.58 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H). Beispiel 55A

(3-Chlor-4-

1.00 g (6.47 mmol) 3-Chlor-4-methylbenzaldehyd wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Man setzte 444 mg (6.73 mmol) Malonsäuredinitril und 6 mg (0.07 mmol) Piperidin hinzu und erhitzte 1 h unter Rückfluss. Man ließ abkühlen, saugte den Niederschlag ab und wusch mit wenig Ethanol nach. Man erhielt die Titel Verbindung. Ausbeute: 940 mg (72% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 5.72 min. MS (EI): m/z = 202 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 2.43 (s, 3H).

Beispiel 56A

[4 - Chlor- 3 - (trifluormethyl)benzyliden] malononitril

4.50 g (21.6 mmol) 4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzaldehyd wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Man setzte 1.50 g (22.7 mmol) Malonsäuredinitril und 18 mg (0.22 mmol) Piperidin hinzu und erhitzte 1 h unter Rückfluss. Man kühlte dann mit einem Eisbad, saugte den Niederschlag ab und wusch mit wenig Ethanol nach. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 3.12 g (56% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 5.14 min. MS (EI): m/z = 256 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.64 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H). Beispiel 57A

4-(Pentafluor^ ⁶ -sulfanyl)benzyliden]malononitril

1.00 g (4.31 mmol) 4-(Pentafluor^ ⁶ -sulfanyl)benzaldehyd wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Man setzte 296 mg (4.48 mmol) Malonsäuredmitril und 4 mg (0.04 mmol) Piperidin hinzu und erhitzte 1 h unter Rückfluss. Man ließ abkühlen, saugte den Niederschlag ab und wusch mit wenig Ethanol nach. Man erhielt die Titelverbin- dung. Ausbeute: 509 mg (42% d. TL).

GC-MS (Methode 1): R _t = 5.11 min. MS (EI): m/z = 280 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).

Beispiel 58A

[2 - Chlor-4 - (trifluormethyl)benzyliden] malononitril

950 mg (4.08 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd wurden in 3.1 ml Ethanol gelöst. Man setzte 280 mg (4.24 mmol) Malonsäuredmitril und 3 mg (0.03 mmol) Piperidin hinzu und erhitzte 1 h unter Rückfluss. Man ließ abkühlen, saugte den Niederschlag ab und wusch mit wenig Ethanol nach. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 702 mg (67% d. TL). GC-MS (Methode 1): R _t = 4.29 min. MS (EI): m/z = 256 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.03-7.99 (m, 1H). Beispiel 59A

(4-tert.-Butylbenzyliden)malononitril

2.00 g (12.3 mmol) -tert. -Butylbenzaldehyd wurden in 4 ml Ethanol gelöst. Man setzte 847 mg (12.8 mmol) Malonsäuredinitril und 10 mg (0.12 mmol) Piperidin hinzu und erhitzte 1 h unter Rückfluss. Man ließ abkühlen, engte im Vakuum ein und reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Das Produkt wurde mit etwas Pentan verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 840 mg (32% d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R = 5.76 min. MS (EI): m/z = 210 [M] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.51 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 1.31 (s, 9H).

Beispiel 60A

2- [( 1 -Trityl- l /- razol-4-yl)oxy] ethanol

500 mg (1.53 mmol) 1 -Trityl- l /-pyrazol-4-ol [US 6,232,337, preparation 7] wurde mit 148 mg (1.69 mmol) l,3-Dioxolan-2-on und 6 mg (0.15 mmol) Natriumhydroxid in 2.0 ml DMF 3 h unter Rückfluss erhitzt. Man nahm die Reaktionslösung dann MTBE auf, wusch mit Wasser und trocknete die organische Phase über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Pentan/MTBE kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 493 mg (87% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R = 1.14 min. MS (EI): m/z = 243 [CPh ₃ ] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm]

(t, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.59 (q, 2H).

Beispiel 61A

2-( l /-Pyrazol-4-yloxy)ethanol H

Man legte 413 mg (1.12 mmol) 2-[(l-Trityl-l//-pyrazol-4-yl)oxy]ethanol aus Beispiel 60A in 83 ml Ethanol vor und setzte 25 mg 10%iges Palladium auf Aktivkohle hinzu. Es wurde dann 3 h bei RT und normalem Druck in einer Wasserstoff- Atmosphäre hydriert. Man saugte über Kieselgur ab, wusch mit Ethanol nach und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Essigsäureethylester), und man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 123 mg (84% d. Th.).

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 12.33 (br. s., 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.23 (br. s., 1H), 4.82 (t, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.63 (q, 2H).

Beispiel 62A

2-Methyl- 1 - [( 1 -trit l- l /-pyrazol-4-yl)oxy]propan-2-ol

500 mg (1.53 mmol) 1 -Trityl- l /-pyrazol-4-ol [US 6,232,337, preparation 7] wurde mit 499 mg (1.53 mmol) Cäsiumcarbonat in 3.0 ml 2,2-Dimethyloxiran in der Mikrowelle erst 30 min. auf 120 °C und dann 1 h auf 140 °C erhitzt. Man nahm die Reaktionslösung dann in Wasser auf, extraxierte mit Essigsäureethylester und trock- nete die organische Phase über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Pentan/MTBE verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 473 mg (73% d.

Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.27 min. MS (EI): m/z = 399 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 7.42 (s, 1H), 7.34 (s, 9H), 7.09-7.04 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.11 (s, 6H).

Beispiel 63A

2-Methyl- 1 -( l /-pyrazol-4-yloxy)propan-2-ol

Man legte 450 mg (1.13 mmol) 2-Methyl- 1-[(1 -trityl- l /-pyrazol-4-yl)oxy]propan-2-ol aus Beispiel 62A in 5 ml Dichlormethan vor und setzte 5 ml Trifluoressigsäure hinzu. Man ließ 2 h bei RT rühren, gab dann langsam in gesättigte wässrige Natriumcarbonat-Lösung und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Cyclohexan Gradient 2: 1 bis 1 :0) und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 104 mg (59% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.30 min. MS (EI): m/z = 157 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 12.31 (br. s., 1H), 7.42 (br. s, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 4.58 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 1.15 (s, 6H).

Beispiel 64

2-( l /-Pyrazo -4-yl)propan-2-ol

300 mg (2.04 mmol) 4-Brom- l /-pyrazol wurden in 3.0 ml THF bei -78 °C vorgelegt. Man tropfte 3.1 ml (4.9 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan zu und ließ auf RT kommen, wonach noch 1.5 h bei dieser Temperatur gerührt wurde. Dann wurde erneute auf -78 °C gekühlt, man setzte 150 μΐ (2.04 mmol) Aceton zu und ließ über Nacht auf RT kommen. Man setzte etwas gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnte mit Essigsäureethylester und trocknete über Natriumsulfat. Lösungsmittel wurden im Vakuum ent- fernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester) gereinigt, und man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 58 mg (23% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.23 min; MS (EIpos): m/z = 127 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 12.49 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 1H), 4.72 (s, 1H), 1.39 (s, 6H). Beispiel 65A

2-Methyl- 1 -( 1 -trit l- l /-pyrazol-4-yl)propan-2-ol

500 mg (1.28 mmol) 4-Brom- 1 -trityl- l /-pyrazol [R. Hüttel, W. Schwarz, J. Miller, F. Wunsch, Chem. Ber. 1962, 95, 222-227.] wurden in 5.0 ml THF bei -78 °C vorgelegt. Man tropfte 2.25 ml (3.6 mmol) einer 1.6N Lösung von «-Butyllithium in Hexan zu, wonach noch 30 min. -78 °C gerührt wurde. Dann wurden 463 mg (6.42 mmol) 2,2-Dimethyloxiran als Lösung in 5.0 ml THF zugesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung 3 h bei -78 °C rühren. Man setzte etwas gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnte mit Essigsäureethylester und wusch die organische Phase mit Wasser. Dann trocknete man über Natriumsulfat und entfernte das Lö- sungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 3: 1) gereinigt, und man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 283 mg (58% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 1.25 min; MS (EIpos): m/z = 383 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 7.43 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 9H), 7.14 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 6H), 4.22 (s, 1H), 2.44 (s, 2H), 1.00 (s, 6H).

Beispiel 66A

2-Methyl- 1 -( l /-pyrazol-4-yl)propan-2-ol

Man legte 280 mg (0.73 mmol) 2-Methyl- l-(l-trityl-l /-pyrazol-4-yl)propan-2-ol aus Beispiel 65A in 30 ml Ethanol vor und setzte 14 mg 10%iges Palladium auf Aktivkohle hinzu. Es wurde dann über Nacht bei RT und normalem Druck in einer Wasserstoff- Ateno Sphäre hydriert. Man saugte über Kieselgur ab, wusch mit Ethanol nach und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens: Essigsäureethylester), und man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 79 mg (77% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 0.30 min; MS (EIpos): m/z = 141 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 12.48 (br. s., 1H), 7.37 (br. s., 2H), 4.22 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.02 (s, 6H).

Beispiel 67A

2-Amino-4-hydroxy-6-(3-methoxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonite il

827 mg (7.65 mmol) l,2-Oxazol-5-ylacetoniteil [WO 2009/33581, S. 85] wurden in 8.0 ml Methanol bei RT vorgelegt. Man gab 1.50 g (7.65 mmol) Methyl-N-cyan-3-methoxybenzolcarboximidoat [P. Yin, W.-B. Ma, Y. Chen, W.-C. Huang, Y. Deng, L. He, Org. Lett. 2009, 11, 5482-5485.] zu und tropfte dann langsam 5.7 ml (31 mmol) einer 4N Natriummethanolat-Lösung in Methanol hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei RT gerührt, und man ließ dann über Nacht bei RT stehen. Zur Aufarbeitung wurde mit 4N Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde nacheinander mit Methanol, heißem Aceton und Pen- tan/MTBE verrührt und jeweils abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 1.76 g (86%o d. Th.). LC-MS (Methode 2): R _t = 0.55 min. MS (EI): m/z = 267 [M+H] ⁺ . 'H-NMR (400 MHz, OMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1 1.78 (br. s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.28 (s, 4H), 7.23 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H).

Beispiel 68A

2-Amino-4-chlor-6-(3-methoxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril

2.92 g (19.0 mmol) Phosphorylchlorid wurden in 10 ml Sulfolan vorgelegt. Man tropfte langsam 1.93 g (19.0 mmol) Triethylamin in die Lö sung und setzte dann 1 .69 g (6.35 mmol) 2-Amino-4-hydroxy-6-(3- methoxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril aus Beispiel 67A zu. Danach wurde 3 h auf 70 °C erhitzt. Man ließ dann auf RT abkühlen und rührte die Reaktionsmischung vorsichtig in heißes Wasser ein und danach noch 30 min. rühren. Mit Natriumcarbonat wurde dann neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Man verrührte den Rückstand mit Essigsäureethylester, saugte die Kristalle ab und trocknete im Vakuum. Die Titelverbindung wurde erhalten. Ausbeute: 1.12 g (59% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.98 min. MS (EI): m/z = 285 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.36 (br. s, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H).

Beispiel 69A

3 -Amino-3 -(3 -methoxyphenyl)acrylonitril

Man stellte durch Zutropfen von 109 ml (272 mmol) einer 2.5N Lösung von «-Butyllithium in Hexan zu 32.3 g (319 mmol) Diisopropylamin in 400 ml THF bei -70 °C und Rühren für 10 Min. eine LDA-Lösung her. Anschließend wurden 1 1.6 g (282 mmol) Acetonitril als Lösung in 50 ml THF zugetropft und 30 Min. weitergerührt. Dann wurden 25.0 g (188 mmol) 3-Methoxybenzonitril als Lösung in 100 ml THF zugegeben. Nach 20 min. wurde auf RT erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Man goss dann auf 500 ml MTBE und 150 ml gesättigte wässrige Natriumchloridlösung, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase zweimal mit MTBE. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester Gradient 4: 1 bis 2: 1) ge- reinigt. Das Produkt wurd mit etwas Petrolether verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 30.0 g (92% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.81 min. MS (EI): m/z = 175 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 7.33 (t, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.81 (br. s., 2H), 4.20 (s, 1H), 3.79 (s, 3H).

Beispiel 70A

( 1 -

500 mg (4.90 mmol) l-(Hydroxymethyl)cyclobutanol wurden in 50 ml Dichlormethan vorgelegt und mit einem Eisbad gekühlt. Man gab 1.49 g (14.7 mmol) Triethylamin, 60 mg (0.49 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 1.03 g (5.39 mmol) /7-Toluolsulfonylchlorid hinzu und ließ dann langsam auf RT kommen und über Nacht rühren. Man verdünnte die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester und wusch mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 2: 1) und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 615 mg (49% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.84 min. MS (EI): m/z = 257 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 7.81 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.31 (br. s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.58 (d, 1H), 1.43-1.29 (m, 1H).

Beispiel 71A

l-(2-Hydroxyeth l)cyclobutanol

13.3 ml (13.3 mmol) einer IN Lösung von Lithiumalanat in THF wurden vorgelegt und mit einem Eisbad gekühlt. Dann wurden 2.10 g (13.3 mmol) Ethyl-(l-hydroxycyclobutyl)acetat [K. L. Erickson, J. Markstein, K. Kim, J. Org. Chem. 1971, 36, 1024-1030.] als Lösung in 10 ml THF langsam zugetropft. Man ließ 2 h bei RT nachrühren, setzte dann gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die wässrige Phase wurde ebenfalls eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester ausgerührt. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und erhielt insgesamt 1.25 g (80%o d. Th.).

GC-MS (Methode 1): R _t = 2.56 min. MS (DCI): m/z = 134 [M+NH ₄ ] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 4.87 (s, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.52 (td, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.69 (t, 2H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H). Beispiel 72A

2-( 1 -Hydro

1.30 g (11.2 mmol) l-(2-Hydroxyethyl)cyclobutanol aus Beispiel 71A wurden in 100 ml Dichlormethan vor- gelegt und mit einem Eisbad gekühlt. Man gab 3.40 g (33.6 mmol) Triethylamin, 137 mg (1.12 mmol) 4- Dimethylaminopyridin (DMAP) und 2.35 g (12.3 mmol) /7-Toluolsulfonylchlorid hinzu und ließ dann langsam auf RT kommen und über Nacht rühren. Man verdünnte die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester und wusch mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Elu- ens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1) und erhielt die Titelverbindung als schwach gelbliches Öl. Ausbeute: 1.89 g (63% d. TL).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.90 min. MS (EI): m/z = 271 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 7.79 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 6H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 1H). Beispiel 73A

2-Methyl-4-[ -(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol-l-yl]butan-2-ol

100 mg (0.387 mmol) 3-Hydroxy-3-methylbutyl-4-methylbenzolsulfonat [Y. Qiu, J. Gao, F. Guo, Y. Qiao, D. Li, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6164-6168.] wurden in 2.0 ml Acetonitril vorgelegt. Man gab 75.1 mg (0.387 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol und 143 mg (0.387 mmol) Tetra- butylammoniumiodid hinzu und erhitzte 3 h auf 50 °C. Danach wurde die Reaktionsmischung in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Es- sigsäureethylester/Cyclohexan 1 : 1). Ausbeute: 70 mg (53% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.84 min. MS (EI): m/z = 281 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 1.89- 1.83 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.10 (s, 6H). Analog zur Synthese von Beispiel 39A wurde 3-Amino-3-(l-methyl-l /-pyrazol-4-yl)acrylonitril aus Beispiel 36A mit dem jeweiligen Benzylidenmalononitril im Molverhältnis 1 : 1 in Sulfolan als Lösungsmittel (2 ml/mmol 36A) bei RT umgesetzt und die in Tabelle 1 aufgeführten Additionsprodukte wurden isoliert.

Tabelle 1 :

MS 1H), 1H),

MS 1H), s, 2H),

MS

MS 1H),

1H), ei, Z.-M. Zong, Synth. Commun. 2005, 35, 1915-1920.

*2) (3,5-Dichlorbenzyliden)malononitril: B. C. H. May, J. A. Zorn, J. Witkop, J. Sherrill, A. C. Wallace, G. Legname, S. B. Prusiner, F. E. Cohen, J. Med. Chem. 2007, 50, 65-73.

*3) (2,4-Dichlorbenzyliden)malononitril: siehe * 1)

*4) (4-Chlorbenzyliden)malononitril: siehe * 1)

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

2-Amino-6-(l -imidazol-l-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril

Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 100 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 21 mg (0.31 mmol) Imidazol-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 13 mg (12% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.90 min; MS (EIpos): m/z = 355 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.24 (s, 1H).

Beispiel 2

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [4-(hydroxymethyl)- l /-imidazol- 1 -yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

1 0 0 m g ( 0 . 2 3 2 m m o l ) 2-Anuno-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-6-(phenylsulfan yl)pyridin-3,5- dicarbonitril aus Beispiel 19A und 182 mg (1.86 mmol) l//-Irnidazol-4-ylmethanol wurden in 2 ml DMSO 1 h auf 120 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch mit gesättigter wässriger Natriumhyd- rogencarbonat-Lösung und engte die organische Phase im Vakuum ein. Man reinigte per präparativer HPLC (Eluens: Methanol/Wasser 65:35). Ausbeute: 36 mg (37% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.82-8.19 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 5.44-4.80 (m, 1H), 4.44 (s, 2H).

Beispiel 3

2-Amino-6-(4-methyl-l /-pyrazol-l-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril

100 mg (0.314 mmol) 2-Amino-6-hydrazino-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5- dicarbonitril aus Beispiel 18A und 36 mg (0.31 mmol) 3-Ethoxy-2-methylacrylaldehyd wurden in 0.3 ml Essigsäure gelöst und in der Mikrowelle 15 min. auf 140 °C erhitzt. Man engte dann im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf und wusch die organische Phase mit IN Natronlauge. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1 Gradient bis 0: 1; dann Essigsäureethylester/Ethanol 100: 1 Gradient bis 50: 1). Ausbeute: 50 mg (43% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 369 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.26 (s, 1H), 8.21 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83-7.79 (m, 3H). Beispiel 4

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [4-(hydroxymethyl)- l /-pyrazol- 1 -yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 27 mg (0.28 mmol) lH-Pyrazol-4-ylmethanol [WO200674925, S. 48] umgesetzt. Ausbeute: 16 mg (17 % d. TL).

LC-MS (Methode 4): R _t = 2.15 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.48 (d, 2H).

Beispiel 5

2-Amino-6- [4-(methoxymethyl)- l /-pyrazol- 1 -yl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 30.0 mg (0.092 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 24 mg (0.1 lmmol) 4-(Methoxymethyl)- l /-pyrazol aus Beispiel 9A umgesetzt. Ausbeute: 2 mg (5% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 399 [M+H] ⁺ . 'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] 8.44 (s, 1H), 8.24 (br. s., 2H), 7.99 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).

Beispiel 6

2-Amino-6- [4- -hydroxyethyl)- l /-pyrazol- 1 -yl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 50 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 18 mg (0.16 mmol) 2-(lH-Pyrazol-4-yl)ethanol [R. G. Jones, M. J. Mann, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4048-4052.] umgesetzt. Ausbeute: 2 mg (3% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.95 min; MS (EIpos): m/z = 399 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.32 (s, 1H), 8.20 (br. s., 2H), 7.98 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 4.76 (t, 1H), 3.60 (dd, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H).

Beispiel 7

2-Amino-6-(4 thyl)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril

Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 131 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 41 mg (0.49 mmol) l /-Pyrazol-4-ol umgesetzt. Ausbeute: 3 mg (2% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.91 min; MS (EIpos): m/z = 371 [M+H] ⁺ . 'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 9.58 (s, 1H), 8.17 (br. s., 2H), 7.97 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.66 (s, 1H).

Beispiel 8

2-Anuno-6-(4-methoxy- lii-pyrazol- 1 -yl)-4- [4-(ta

Man legte 150 mg (0.470 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A in 1.5 ml DMSO vor, gab 55 mg (0.56 mmol) 4-Methoxypyrazol und 182 mg (0.56 mmol) Cäsi- umcarbonat hinzu und ließ 1 h bei RT rühren. Dann wurde mit MTBE verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmitte im Vakuum und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1). Das Produkt wurde mit Pentan/Methanol verrührt und abgesaugt. Die Titelverbindung wurde erhalten. Ausbeute: 90 mg (49% d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R _t = 2.26 min; MS (EIpos): m/z = 385 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.20 (br. s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 3.81 (s, 3H).

Beispiel 9

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-(4-methoxy- l /-pyrazol- 1 -yl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

300 mg (0.700 mmol) 2-Anuno-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-6-(phenylsulfan yl)pyridin-3,5- dicarbonitril aus Beispiel 19A und 82 mg (0.84 mmol) 4-Methoxy- l -pyrazol wurden mit 272 mg (0.84 mmol) Cäsiumcarbonat in 3 ml DMSO über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte dann mit MTBE, wusch mit Wasser und trocknete die organische Phase über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Eluens: Acetonitril/Wasser Gradient) zweimal aufgereinigt. Das Produkt wurde mit Methanol/Pentan verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 60.4 mg (21% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.07 min; MS (EIpos): m/z = 419 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.26 (br. s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).

Beispiel 10

2-Amino-6-(4-ethoxy-l -pyrazol-l-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dicar bonitril

150 mg (0.47 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A und 63 mg (0.56 mmol) 4-Ethoxy- l -pyrazol aus Beispiel 5A wurden zusammen mit 182 mg (0.56 mmol) Cäsiumcarbonat 3 h in 1.5 ml DMSO gerührt. Man verdünnte dann mit MTBE, wusch mit Wasser und trocknete die organische Phase über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC (Acetonitril/0.05%ige Ameisensäure Gradient) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 33.4 mg (18% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 399 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.19 (br. s, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).

Beispiel 11

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-(4-ethoxy- l /-pyrazol- 1 -yl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

645 mg (1.81 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A, und 243 mg (2.17 mmol) 4-Ethoxy- l /-pyrazol aus Beispiel 5A wurden zusammen mit 706 mg (2.17 mmol) Cäsiumcarbonat über Nacht in 5.0 ml DMSO gerührt. Man verdünnte dann mit MTBE, wusch mit Wasser und trocknete die organische Phase über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1) vorgereinigt. Mittels präparativer HPLC (Acetonitril/0.05%ige Ameisensäure Gradient) erfolgte die Endreinigung. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 168 mg (22% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.16 min.MS (EIpos): m/z = 433 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.25 (br. s, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)

Beispiel 12

2-Amino-6-(4-isopropoxy-l -pyrazol-l-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dicar bonitril

Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 100 mg (0.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 47 mg (0.37 mmol) 4-Isopropoxy- l /-pyrazol [H. Plümpe, E. Schegk, Arch. Pharm. 1967, 300, 704-708.] umgesetzt. Ausbeute: 47 mg (37% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.15 min; MS (EIpos): m/z = 413 [M+H] ⁺ . 'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.19 (br. s., 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).

Beispiel 13

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-(4-isopropoxy- l /-pyrazol- 1 -yl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 35 mg (0.28 mmol) 4-Isopropoxy- l /-pyrazol [H. Plümpe, E. Schegk, Arch. Pharm.1967, 300, 704-708.] umgesetzt. Ausbeute: 10 mg (9% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.17 min; MS (EIpos): m/z = 447 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.25 (br. s., 2H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).

Beispiel 14

2-Amino-6- [4-(2-methoxyethoxy)- l /-pyrazol- 1 -yl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

In zwei Ansätzen wurden je 100 mg (0.314 mmol) 2-Amino-6-hydrazino-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 18A und 54 mg (0.31 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-(2- methoxyethoxy)acrylaldehyd in 0.3 ml Essigsäure gelöst und in der Mikrowelle 15 min. auf 140 °C erhitzt. Man engte das Reaktionsgemisch dann im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Essigsäureethylester auf und wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung. Man trocknete mit Natri- umsulfat und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt und abgesaugt. Dann wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 15.5 mg (4.5% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 429 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.18 (br. s., 2H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H).

Beispiel 15

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-(4-cyan- l /-pyrazol- 1 -yl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Nach der Allgemeinen Methode 1 wurden 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 36 mg (0.28 mmol) l /-Pyrazol-4-carbonitril Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 5 mg (5% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.09 min; MS (EIpos): m/z = 414 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 9.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (br. s., 2H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, 1H).

Beispiel 16

2-Amino-6- [3 -(methylsulfonyl)phenyl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Zu einer Mischung aus 1 19 (0.53 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 1A und 90 mg (0.36 mmol) 3-Amino-3-[3-(methylsulfonyl)phenyl]acrylonitril aus Beispiel 31A in 0.9 ml Ethanol wurden 0.03 ml (0.18 mmol) DBU hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 80 °C gerührt. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 66 mg (27 % d. Th).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.02 min; MS (Elneg): m/z = 441 [M-H]\

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 3.28 (s, 3H).

Beispiel 17

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [3 -(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Zu einer Mischung aus 137 mg (0.53 mmol) [3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 4A und 90 mg (0.36 mmol) 3-Amino-3-[3-(methylsulfonyl)phenyl]acrylonitril aus Beispiel 31A in 1.0 ml Ethanol wurden 0.03 ml (0.18 mmol) DBU hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 80 °C gerührt. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wurde einrotiert und der entsprechende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC getrennt. Ausbeute: 45 mg ( 17% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.08 min; MS (Elneg): m/z = 475 [M-H]\

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16-8.14 (d, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 3.28 (s, 3H).

Beispiel 18

2-Arnino-6-(4-aminophenyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]py ridin-3,5-dicarbonitril

Zu einer Lösung von 3.55 g (7.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 35 ml Dichlormethan wurden 28.5 ml (0.37 mol) Trifluoressigsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 1.5 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1.74 g (61% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.97 (d, 2H), 7.90 (br. s., 2H), 7.84 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 5.86 (s, 2H).

Beispiel 19

2-Amino-6-(3-aminophenyl)-4-[4-(trifluoimethyl)phenyl]pyridi n-3,5-dicarbonitril

Zu einer Lösung von 3.99 g (8.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A im 300 ml Dichlormethan wurden 32.1 ml (0.42 mol) Trifluoressigsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 1.5 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 2.74 g (85% d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R _t = 2.22 min; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H] ⁺ . 'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.09 (br. s., 2H), 8.00 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.98- 6.92 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H).

Beispiel 20

3-{6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2- yl}-NN-dimethylbenzami

Eine Mischung aus 80 mg (0.20 mmol) der Verbindung 47A, 11 mg (0.26 mmol) Dimethylamin, 89 mg (0.24 mmol) HATU und 0.11 ml (0.69 mmol) Diisopropylethylamin in 1.3 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 74 mg (86% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 436 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.20 (br. s., 2H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.65- 7.59 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).

Beispiel 21

N-(3-{6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin -2-yl}phenyl)-N ² ,N ² -dimethylglycinamid

Eine Mischung aus 80 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19, 40 mg (0.25 mmol) N,N- Dimethylglycylchlorid und 0.15 ml (0.95 mmol) Diisopropylethylamin in 2.0 ml Dichlormethan wurde bei RT zwei Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Dichlormethan-Methanol) getrennt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 9 mg (9% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.85 min; MS (EIpos): m/z = 465 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 9.81 (s, 1H), 8.20 (br. s., 2H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.87 (s, 6H).

Beispiel 22

N-(3-{6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin -2-yl}phenyl)cyclobutancarboxamid

Eine Mischung aus 80 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19, 30 mg (0.25 mmol) Cyclobutansäu- rechlorid und 0.13 ml (0.74 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Dichlormethan wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Endprodukt wurde in Dichlormethan auskristallisiert. Ausbeute: 29 mg (28% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.11 min; MS (EIpos): m/z = 462 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.20 (br. s., 2H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.74- 7.71 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 3.25 (q, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H).

In Analogie zu Beispiel 22 wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele aus den entsprechenden Edukten hergestellt. Tabelle 2:

MS (s, (t,

MS (d, 7.14

(d, 7.11 5H),

(d, (dd, 0.98 MS (d, 1H)

MS

MS (d, 3.89

MS (d, 7.51- BeiVorstufe/ Struktur Analytische Daten spiel Allg. Methode

56 24A/Allg. Ausbeute: 18 mg (19 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R = 2.25 min; MS (EIpos): m/z = 413 [M+H] ⁺ .

57 24A/Allg. Ausbeute: 8 mg (19 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R = 2.25 min; MS (EIpos): m/z = 436 [M+H] ⁺ .

58 24A/Allg. Ausbeute: 12 mg (26 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R = 1.52 min; MS (EIpos): m/z = 436 [M+H] ⁺ .

59 24A/Allg. Ausbeute: 13 mg (30 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R = 2.27 min; MS (EIpos): m/z = 379 [M+H] ⁺ .

BeiVorstufe/ Struktur Analytische Daten

spiel Allg. Methode

60 24A/Allg. Ausbeute: 6 mg (15 % d. TL).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R _t = 2.13 min; MS (EIpos): m/z = 402 [M+H] ⁺ .

61 24A/Allg. Ausbeute: 15 mg (38 % d. TL).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R _t = 2.04 min; MS (EIpos): m/z = 407 [M+H] ⁺ .

62 29A/Allg. Ausbeute: 5 mg (5 % d. TL).

Methode 3

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.42 min; MS (EIpos): m/z = 430 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.23 (br. s., 2H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.96 (s, 3H).

63 24A/Allg. Ausbeute: 4 mg (6 % d. TL).

Methode 3

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.04 min; MS (EIpos): m z = 424 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 9.25 (d, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.30 (br. s., 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90 (d,

,CH, 2H), 3.94 (s, 3H). BeiVorstufe/ Struktur Analytische Daten spiel Allg. Methode

64 24A/Allg. Ausbeute: 14 mg (27 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R _t = 2.07 min; MS (EIpos): m/z = 462 [M+H] ⁺ .

65 24A/Allg. Ausbeute: 13 mg (32 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R _t = 1.90 min; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H] ⁺ .

66 24A/Allg. Ausbeute: 3 mg (8 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): Rt = 1.91 min; MS (EIpos): m/z = 366 [M+H] ⁺ .

67 24A/Allg. Ausbeute: 4 mg (1 1 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R _t = 1.73 min; MS (EIpos): m/z = 380 [M+H] ⁺ .

BeiVorstufe/ Struktur Analytische Daten

spiel Allg. Methode

72 24A/Allg. Ausbeute: 2 mg (6 % d. Th.).

Methode 2

LC-MS (Methode 5): R _t = 1.88 min; MS (EIpos): m/z = 366 [M+H] ⁺ .

Beispiel 73

6-Anuno-5'- ]-2,2'-bipyridin-3,5-dicarbonitril

Zu einer Mischung von 200 mg (0.78 mmol) [3-CMor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 4A und 96 mg (0.52 mmol) 3-Amino-3-(5-chloφyridin-2-yl)acrylonitril aus Beispiel 34A in 4.0 ml Ethanol wurden 0.23 ml (1.56 mmol) DBU hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 80 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 31 mg (9% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.48 min; MS (EIpos): m/z = 435 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.80 (d, 1H), 8.30 (br. s., 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.81 (d, 1H).

Beispiel 74

6-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6'-methyl-2,2'-bipyridin-3 ,5-dicarbonitril

Zu einer Mischung von 200 mg (0.78 mmol) [3-CWor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 4A und 83 mg (0.52 mmol) 3-Arnino-3-(6-methylpyridin-2-yl)acrylonitril aus Beispiel 33A in 4.0 ml Ethanol wurden 0.23 ml (1.56 mmol) DBU hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 80 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 29 mg (9% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.08 min; MS (EIpos): m/z = 414 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.20 (br. s., 2H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 3.31 (s, 3H).

Beispiel 75

6-Amino-4-(3,4-dichloφhenyl)-6'-methyl-2,2'-bipyridin-3,5-d icarbonitril

Zu einer Mischung von 200 mg (0.90 mmol) [3-Chlor-4-chlorbenzyliden]malononitril und 144 mg (0.90 mmol) 3-Amino-3-(6-methylpyridin-2-yl)acrylonitril aus Beispiel 33A in 1.0 ml Ethanol wurden vier Tropfen Triethylamin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Bio tage Isolera gereinigt, und das Endprodukt wurde in Methanol auskristallisiert. Ausbeute: 18 mg (5% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.09 min; MS (EIpos): m/z = 382 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.15 (br. s., 2H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.3 1 (s, 3H).

Beispiel 76

6-Amino-4'-methoxy-4-[4-(trifluoimethyl)phenyl]-2,2'-bipyrid in-3,5-dicarbonitril

Zu einer Mischung von 200 mg (0.89 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 1A und 1 13 mg (0.59 mmol) 3-Amino-3-(4-methoxypyridin-2-yl)acrylonitril aus Beispiel 32A in 1.5 ml Ethanol wurden 0.04 ml (0.30 mmol) DBU hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 80 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigsäu- reethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 29 mg (8% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): Rt = 1.41 min; MS (EIpos): m/z = 396 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.54 (d, 1H), 8. 19 (br. s., 2H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H). Beispiel 77

6-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -4'-methoxy-2,2'-bipyridin-3 ,5-dicarbonitril

Zu einer Mischung von 200 mg (0.78 mmol) [3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 4A und 98 mg (0.52 mmol) 3-Amino-3-(4-methoxypyridin-2-yl)acrylonitril aus Beispiel 32A in 1.5 ml Ethanol wurden 0.04 ml (0.26 mmol) DBU hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 80 °C ge- rührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Es- sigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels HPLC Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluens: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 43 mg (13% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 430 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.54 (d, 1H), 8.23 (br. s., 2H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H).

Beispiel 78

6-Amino-4-(3,4-dichloφhenyl)-4'-methoxy-2,2'-bipyridin-3,5- dicarbonitril

Zu einer Mischung von 200 mg (0.90 mmol) (3,4-Dichlorbenzyliden)malononitril und 113 mg (0.60 mmol) 3-Ami- no-3-(4-methoxypyridin-2-yl)acrylonitril aus Beispiel 32A in 1.5 ml Ethanol wurden 0.04 ml (0.30 mmol) DBU hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 80 °C gerührt. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 102 mg (27% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.04 min; MS (EIpos): m/z = 396 [M+H] ⁺ . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.53 (d, 1H), 8.15 (br. s., 2H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H).

Beispiel 79

2-Anuno-6-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4-(trifluormethyl)ph enyl]nicotinonita

650 mg (2.93 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 1A, 706 mg (68%ig, 2.93 mmol) l-(3-Methoxyphenyl)propan-l-on [T. G. C. Bird, P. Bruneau, G. C. Crawley, M. P. Edwards, S. J. Foster, J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.] und 338 mg (4.39 mmol) Ammoniumacetat wurden in 8.7 ml 1-Butanol in der Mikrowelle 30 min. auf 160 °C erhitzt. Man nahm zunächst eine Vorreinigung durch präparative HPLC vor. Das erhaltene Material wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 10: 1 Gradient bis 2: 1) gereinigt. Das Produkt wurde mit MTBE verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 113 mg (10% d. TL).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.25 min; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 7.92 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.86 (br. s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).

Beispiel 80

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-(3 -methoxyphenyl)-5-methylnicotinonitril

650 mg (2.53 mmol) [3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 4A, 612 mg (68%ig, 2.53 mmol) l-(3-Methoxyphenyl)propan-l-on [T. G. C. Bird, P. Bruneau, G. C. Crawley, M. P. Edwards, S. J. Foster, J. Med. Chem.1991, 34, 2176-2186.] und 293 mg (3.80 mmol) Ammoniumacetat wurden in 7.5 ml 1- Butanol in der Mikrowelle 30 min. auf 160 °C erhitzt. Man nahm in Essigsäureethylester auf und extrahierte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Ehlens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1 Gradient bis 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 150 mg (13% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 1.27 min; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.05 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.91 (br. s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).

Beispiel 81

2 - Aimno- 5 - (hydroxymethyl) - 6 - (3 -methoxyphenyl) -4 ^

100 mg (0.210 mmol) 6-Ainino-5-cyan-2-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluormethyl)phe nyl]nicotinsäure aus Beispiel 53 A wurden in 6 ml THF bei RT vorgelegt. Man setzte 41 mg (0.31 mmol) l-Chlor-NN,2- trimethylprop-l-en-l-amin hinzu und ließ 30 min. bei RT rühren. Dann wurde eine Lösung von 11.7 mg (0.31 mmol) Natriumborhydrid in 3 ml Wasser zugegeben und über Nacht weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt durch präparative HPLC auf- gereinigt. Das Produkt wurde dann in Dichlormethan gelöst, mit Diethylether/w-Pentan ausgefällt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 21 mg (23% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 400 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 3.91 (br. s., 2H), 3.79 (s, 3H). Beispiel 82

2-Amino-5-chlor-6-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluoimethyl)phe nyl]nicotinonitril

92 mg (0.41 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 1A und 91 mg (0.41 mmol) 2,2- Dichlor-l-(3-methoxyphenyl)ethanon aus Beispiel 10A wurden mit 191 mg (2.48 mmol) Ammoniumacetat in 1 ml Xylol 6 h auf 120 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3: 1) und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 6.1 mg (4% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.26 min; MS (EIpos): m/z = 404 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 7.94 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (br. s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H).

Beispiel 83

2-Amino-5-br -6-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]nicotinonit ril

M an l e g t e 3 0 0 m g ( 8 5 % i g , 6 1 7 m m o l ) 6-Amino-5-cyan-2-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluor- methyl)phenyl]nicotinsäure aus Beispiel 53 A zusammen mit 317 mg (3.08 mmol) Natriumbromid und 65 mg (0.62 mmol) Natriumcarbonat in einer Mischung aus 6 ml Wasser und 6 ml Methanol vor. Anschließend wurde der Reaktionsmischung bei RT 266 mg (0.432 mmol) Oxone ^® zugesetzt und 20 min unter Lichtausschluss gerührt. Man saugte dann ab und wusch mit Wasser nach. Der getrocknete Feststoff wurde durch Chromato- graphie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1 Gradient bis 5: 1) gereinigt. Ausbeute 186 mg (66% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.29 min; MS (EIpos): m/z = 448/450 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.93 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (br. s, 2H), 7.14 7.11 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H).

Beispiel 84

2-Amino-6-(2-furyl)-5-methyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]nic otinonitri

300 mg (2.93 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 1A, 147 mg (1.13 mmol) l-(2- Furyl)propan-l-on und 520 mg (6.75 mmol) Ammoniumacetat wurden in 2.1 ml Essigsäure in der Mikrowelle 10 min. auf 110 °C erhitzt. Man verdünnte mit Essigsäureethylester und neutralisierte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1 Gradient bis 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 199 mg (51% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.20 min; MS (EIpos): m/z = 344 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 7.95-7.90 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (br. s, 2H), 6.70 (dd, 1H), 2.05 (s, 3H).

Beispiel 85

2-Arnino-6-(2-furyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5 -dicarbonitril

16.3 g (73.4 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 1A und 9.85 g (73.4 mmol) 3- Amino-3-(2-furyl)acrylonitril aus Beispiel 30A wurden in 250 ml Methanol vorgelegt und 14.3 ml (77.1 mmol) einer 5.4M Lösung von Natriummethylat in Methanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rühren auf 65 °C erhitzt. Danach ließ man die Reaktionsmischung auf RT kommen und gab auf Wasser. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man engte im Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit MTBE und saugte ab. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:2) gereinigt. Man erhielt eine Produktfraktion sowie 4.1 g einer Fraktion, die hauptsächlich aus Dihydropyridin bestand. Letztere wurde in 27 ml DMF gelöst und zu 1.50 g (17.3 mmol) Mangandioxid in 20 ml Essigsäure gegeben. Diese Mischung wurde 30 min. auf 130 °C erhitzt, dann mit Kieselgur versetzt, abgesaugt und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zusammen mit der ersten Produktfraktion durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:2) gereinigt. Ausbeute: 3.06 g (11% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 355 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.09 (br. s, 2H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H).

Beispiel 86

2-Amino-6-(l -pyrrol-3-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dicarb onitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 91 mg (0.34 mmol) l-(Triisopropylsilyl)-l /-pyrrol-3-yl]boronsäure, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhyd- rogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)- Dichlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 0.9 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.2 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 32.6 mg (28% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.97 min; MS (EIpos): m/z = 354 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 1 1.48 (br. s., 1H), 7.97 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.81-7.73 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H).

Beispiel 87

2-Amino-6-(l -pyrazol-3-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dicar bonitril

125 mg (0.387 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 92 mg (0.773 mmol) 3-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol, 130 mg (1.55 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 15.8 mg (0.019 mmol) [1,1 '-

Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlo rmethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mi- schung aus 1.5 ml 1 ,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Wasser versetzt und 20 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1 Gradient bis 1 :4) und durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 21 mg (15% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 355 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.48 (d, 1H), 8.27 (br. s, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H).

Beispiel 88

2-Amino-6-(l-methyl- l /-pyrazol-5-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 71 mg (0.34 mmol) l-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- l /-pyrazol, 104 mg (1.24 m m o l ) N a t r i u m h y d r o g e n c a r b o n a t u n d 1 2 . 7 m g ( 0 . 0 1 5 m m o l ) [ 1 , 1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 0.9 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.3 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) vorgereinigt und anschließen durch präparative HPLC (Eluens: Acetonitril/Wasser) endgereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 21.5 mg (18% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 369 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.25 (br. s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.07 (s, 3H).

Beispiel 89

2-Amino-6-(3 -furyl)-4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

150 mg (0.465 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 135 mg (0.697 mmol) 2-(3-Furyl)-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan, 156 mg (1.86 mmol) Natri- umhydrogencarbonat und 19.0 mg (0.023 mmol) [l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)- Dichlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.8 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.6 ml Wasser versetzt und 12 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 10: 1 Gradient bis 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 137 mg (83% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.07 min; MS (EIpos): m/z = 355 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.47-8.46 (m, 1H), 8.07 (br. s, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H).

Beispiel 90

2-Arnino-6-(3-thienyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Arnino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dic arbonitril aus Beispiel 24A, 44 mg (0.34 mmol) 3-Thienylboronsäure, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dic hlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 0.9 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.3 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C er- hitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 63 mg (55% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.09 min; MS (EIpos): m/z = 371 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.35-8.32 (m, 1H), 8.10 (br. s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H)

Beispiel 91

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Aniino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dic arbonitril aus Beispiel 24A, 192 mg (0.620 mmol) 4-{[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-thieny l]methyl}moφholin, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [l,l '-Bis(diphenylphosphin)- ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1,2- Dimethoxyethan und 0.4 ml Wasser versetzt und über Nacht auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatogra- piert (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1). Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 86 mg (59%> d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.79 min; MS (EIpos): m/z = 470 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.26 (d, 1H), 8.07 (br. s, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.61-3.56 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 4H).

Beispiel 92

2-Aniino-6-(l,3-oxazol-5-yl)-4-[4-(nifluormethyl)phenyl]pyri din-3,5-dicarbonitril

159 mg (0.31 mmol) 2-Anuno-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-6-[2-(triisopropylsilyl )-l,3-oxazol-5-yl]pyridin- 3,5-dicarbonitril als Rohprodukt aus Beispiel 49A wurden in 2.0 ml THF bei -10 °C vorgelegt und 620 μΐ einer IM Lösung von Tetra-«-butylarnmoniumfluorid in THF zugegeben. Man ließ 15 min. bei -10 °C rühren und gab dann gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung hinzu. Man verdünnte mit Wasser und extrahierte mit Essigsäureethylester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) gereinigt. Das Produkt wurde mit wenig Methanol verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 60 mg (54% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.93 min; MS (EIpos): m/z = 356 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.78 (s, 1H), 8.26 (br. s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).

Beispiel 93

2-Arnino-6-(l -pyrazol-4-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dicar bonitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Arnino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dic arbonitril aus Beispiel 24A, 120 mg (0.620 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mi- schung aus 1.2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.4 ml Wasser versetzt und über Nacht auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbo- nat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) vorgereinigt und dann nach präparativer HPLC (Eluens: Acetonitril/Wasser Gradient) isoliert. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 34 mg (31% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 355 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 13.46 (br. s, 1H), 8.52-8.13 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.96 (br. s, 2H), 7.84 (d, 2H). Beispiel 94

2-Amino-4- [3 -fluor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-( l /-pyrazol-4-yl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Man legte 1.64 g (3.59 mmol) 2-Amino-4-[3-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-6-[l-(tetrahydr o-2 /-pyran-2-yl)- l -pyrazol-4-yl]pyridin-3,5-dicarbonitril aus Beispiel 40A in einer Mischung aus 5.0 ml Methanol und 10 ml Dioxan vor und setzte 3.6 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zu. Man ließ über Nacht bei RT rühren, verdünnte dann mit Essigsäureethylester und wusch zweimal mit gesättigter wässriger Natriumcar- bonat-Lösung. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 1.29 g (90% d. Th. bei 93% Reinheit).

LC-MS (Methode 4): R _t = 2.13 min; MS (EIpos): m/z = 373 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 13.48 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.03 (br. s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).

Beispiel 95

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-( l /-pyrazol-4-yl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Man legte 855 mg (1.81 mmol) 2-Amino-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-6-[l-(tetrahydr o-2 /-pyran-2- yl)-l//-pyrazol-4-yl]pyridin-3,5-dicarbonitril aus Beispiel 42A in einer Mischung aus 14.3 ml Methanol und 28.5 ml Dioxan vor und setzte 0.9 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zu. Nach 4 h und 6 h Reaktionszeit wurden weitere 0.3 ml und dann 0.6 ml der Chlorwasserstoff-Lösung zugesetzt. Man ließ über Nacht bei RT rühren, verdünnte dann mit Essigsäureethylester und wusch dreimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrührt, abgesaugt und mit -30 °C kaltem Dichlorme- than nachgewaschen. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 656 mg (93% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.95 min; MS (EIpos): m/z = 389 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 13.48 (br. s., 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (br. s, 2H), 7.82 (d, 1H).

Beispiel 96

2-Amino-4-(3,4-dichloφhenyl)-6-(l -pyrazol-4-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril

89 mg (0.20 mmol) 2-Amino-4-(3,4-dichloφhenyl)-6-[l-(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)-l /-pyrazol-4-yl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 43A wurden in einer Mischung aus 3.2 ml Dioxan und 1.6 ml Methanol vorgelegt. Man setzte 0.1 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zu und ließ 4 h bei RT rühren. Die Reaktionsmischung wurde auf Essigsäureethylester/gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen. Man trocknete über Natriumsulfat und engte im Vakuum ein. Ausbeute: 69 mg (94% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 355 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 13.47 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (br. s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H).

Beispiel 97

2-Amino-6-(l-methyl-l /-pyrazol-4-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitri

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 129 mg (0.620 mmol) l-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [l,l '-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]di- chloφalladium(II)-Dichlormethan- Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1,2-Dimethoxy- ethan und 0.4 ml Wasser versetzt und über Nacht auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethyl- ester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natri- umsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung als Feststoff. Ausbeute: 108 mg (95% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.00 min; MS (EIpos): m/z = 369 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.95 (br. s, 2H), 7.83 (d, 1H), 3.95 (s, 3H). Beispiel 98

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-( 1 -methyl- l /-pyrazol-4-yl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Eine Lösung von 100 mg (0.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 1,2-Dimethoxyethan/Wasser (0.83 ml/0.24 ml) wurde unter Argon bei RT mit 10 mg (0.01 mmol) [l,l'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichlor- palladium(II), 78 mg (0.38 mmol) l-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol und 13 mg (0.76 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80 °C gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Wasser wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Das Endprodukt wurde in Dichlormethan auskristallisiert. Ausbeute: 23 mg (22% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.25 min; MS (EIpos): m/z = 403 [M+H] ⁺ . Alternatives Verfahren:

70 mg ( 0 . 1 5 mmo l ) N'-{4-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,5-dicyan-6-(l-met hyl-l /-pyrazol-4- yl)pyridin-2-yl}-N,N-dimethylimidoformamid aus Beispiel 45A wurde in 1.0 ml Methanol gelöst und 1.0 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan zugesetzt. Man ließ über Nacht bei RT rühren, nahm dann in Essigsäureethylester auf und wusch mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Pha- se wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit MTBE/Pentan verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung als weiße Kristalle. Ausbeute: 44.6 mg (71% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 403 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (br. s., 2H), 7.81 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).

Beispiel 99

2-Amino-6-(l-ethyl-l /-pyrazol-4-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 75 mg (0.34 mmol) l-Isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- l /-pyrazol, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.4 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) gereinigt. Man verrührte mit Metha- nol und saugte ab. Die Titelverbindung wurde isoliert. Ausbeute: 28 mg (24% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.85 min; MS (EIpos): m/z = 383 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.97 (br. s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).

Beispiel 100

2-Arnino-6-(l-isopropyl-l -pyrazol-4-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dicar bonitri

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Arnino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dic arbonitril aus Beispiel 24A, 80 mg (0.32 mmol) l-Isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- l /-pyrazol, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]di^ wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1 ,2-Dimethoxyethan und 0.4 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chro- matographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) gereinigt und die Titelverbindung isoliert. Ausbeute: 96 mg (78% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.06 min; MS (EIpos): m/z = 397 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.96 (br. s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.65 (spt, 1H), 1.45 (d, 6H). Beispiel 101

2-Amino-6-(l-isobutyl-l /-pyrazol-4-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril

150 mg (0.47 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 130 mg (0.51 mmol) l-Isobutyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol, 156 mg (1.86 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 19 mg (0.023 mmol) [ 1, 1 '-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichlor- palladium(II)-Dichlormethan- Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.7 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 92 mg (48% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.15 min; MS (EIpos): m z = 411 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.96 (br. s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 2.13 (spt, 1H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.85 (d, 6H).

Beispiel 102

2-Amino-6- [ 1 -(2-hydroxyethyl)- l /-pyrazol-4-yl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

125 mg (0.387 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 147 mg (0.580 mmol) 2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol-l-yl]ethanol aus Beispiel I IA, 130 mg (1.55 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 15.8 mg (0.019 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.5 ml 1 ,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1 Gradient bis 1 :4) gereinigt. Das Produkt wurde mit wenig Dichlormethan/MTBE verrührt, abgesaugt und mit MTBE und «-Pentan nachgewaschen. Ausbeute: 45 mg (29% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.87 min; MS (EIpos): m/z = 399 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.96 (br. s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.98 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.75 (q, 2H).

Beispiel 103

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [ 1 -(2-hydroxyethyl)- l /-pyrazol-4-yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

150 mg (0.42 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[3-chlor-4-(nifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A, 236 mg (63%ig, 0.63 mmol) 2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l /-pyrazol-l- yl]ethanol aus Beispiel I IA, 141 mg (1.68 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 24 mg (0.029 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II) Dichlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 2.0 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1.0 ml Wasser versetzt und 2 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als orangefarbene Kristalle. Ausbeute: 104 mg (57% d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R _t = 2.20 min; MS (EIpos): m/z = 433 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (br. s., 2H), 7.81 (d, 1H), 4.99 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.75 (q, 2H).

Beispiel 104

2-Amino-6- [ 1 -(2-hydroxy-2-methylpropyl)- l /-pyrazol-4-yl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

53 mg (0.17 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 48 mg (0.18 mmol) 2-Methyl-l-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- l /-pyrazol-l-yl]propan-2-ol aus Beispiel 12A, 56 mg (0.66 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 6.8 mg (0.008 mmol) [Ι, - Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 0.6 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.3 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelver- bindung. Ausbeute: 19.6 mg (28% d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R _t = 2.17 min; MS (EIpos): m/z = 427 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.98 (br. s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.08 (s, 6H). Beispiel 105

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [ 1 -(2-hydroxy-2-methylpropyl)- l//-pyrazol-4-yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

220 mg (0.620 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A, 180 mg (0.680 mmol) 2-Methyl-l-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- lH-pyrazol-l- yl]propan-2-ol aus Beispiel 12A, 207 mg (2.46 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 25.1 mg (0.031 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dic hlormethan- Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 3.0 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1.0 ml Wasser versetzt und 3 h auf 80 °C erhitzt. Man ver- dünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat- Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 148 mg (51% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.05 min; MS (EIpos): m/z = 461 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (br. s., 2H), 7.81 (d, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.08 (s, 6H).

Beispiel 106

2-Amino-6- { 1 - [(2S)-3 ,3 ,3 -trifluor-2-hydroxypropyl] - l /-pyrazol-4-yl} -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril

129 mg (0.40 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 135 mg (0.44 mmol) (2S) ,l,l-Trifluor-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2 -yl)-l /-pyrazol-l- yl]propan-2-ol aus Beispiel 13A, 134 mg (1.35 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16 mg (0.020 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dic hlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat- Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch präparative HPL (Eluens: Acetonitril, 0.05%ige Ameisensäure) gereinigt. Man erhielt die Titelverbin- dung. Ausbeute: 49 mg (26% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.03 min; MS (EIpos): m/z = 467 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07-7.91 (m, 4H), 7.84 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.54-4.41 (m, 3H).

Beispiel 107

2-Amino-6- [ 1 -(2-hydroxy-3 -methoxypropyl)- l /-pyrazol-4-yl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

104 mg (0.32 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 200 mg (0.35 mmol, 50%-ige Reinheit) l-Methoxy-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl) -l /- pyrazol-l-yl]propan-2-ol aus Beispiel 14A, 108 mg (1.29 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 13 mg (0.016 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dic hlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.4 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natri- umcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 65 mg (46% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.95 min; MS (EIpos): m/z = 443 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.96 (br. s, 2H), 7.83 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 5H).

Beispiel 108

2-Amino-6- [ 1 -(2-methoxyethyl)- l /-pyrazol-4-yl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

124 mg (0.387 mmol) 2-Arnino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dic arbonitril aus Beispiel 24A, 156 mg (0.580 mmol) l-(2-Methoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan -2-yl)-l /-pyrazol aus Beispiel 15A, 130 mg (1.55 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 15.8 mg (0.019 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Wasser versetzt und über Nacht auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbo- nat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 53 mg (33% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.98 min; MS (EIpos): m/z = 413 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.97 (br. s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.23 (s, 3H).

Beispiel 109 2-Amino-6- { 1 - [2-(moφholin-4-yl)ethyl] - l//-pyrazol-4-yl} -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5- dicarbonitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 152 mg (0.465 mmol) 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyr azol-l- yl]ethyl}morpholin, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.4 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Ethanol 100:0 Gradient bis 100: 1) gereinigt und dann mit MTBE verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 89 mg (61% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.83 min; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.95 (br. s, 2H), 7.83 (d, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H).

Beispiel 110

Ethyl-3-(4-{6-amino-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,5 -dicyanpyridin-2-yl}-l /-pyrazol-l-yl)propanoat

200 mg (0.56 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A, 258 mg (0.84 mmol) Ethyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH- pyrazol-l- yljpropanoat aus Beispiel 16A, 188 mg (2.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 22.9 mg (0.028 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dic hlormethan-Komplex wurden mit einer entgas- ten Mischung aus 2.25 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.75 ml Wasser versetzt und 3 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbo- nat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :3) gereinigt. Das Produkt wurde mit Methanol verrührt und abgesaugt. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 171 mg (62% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 1.15 min; MS (EIpos): m/z = 489 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (br. s., 2H), 7.81 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (t, 2H), 1.15 (t, 3H).

Beispiel 111

2-Amino-6-(3-methoxyphenyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyri din-3,5-dicarbonitril

957 mg (4.31 mmol) [4-(Trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 1A und 500 mg (2.87 mmol) 3- Amino-3-(3-methoxyphenyl)acrylonitril [T. de Paulis, K. Hemstapat, Y. Chen, Y. Zhang, S. Saleh, D. Alagille, R. M. Baldwin, G. D. Tamagnan, P. J. Conn, J. Med. Chem. 2006, 49, 3332-3344.] wurden in 5.0 ml Ethanol vorgelegt. Man setzte 87 mg (0.57 mmol) DBU hinzu und erhitzte 30 min. auf 80 °C, wobei ein Nie- derschlag ausfiel. Man saugte ab und wusch mit wenig Ethanol und «-Pentan nach und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 320 mg (28% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.09 min; MS (EIpos): m/z = 395 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.17 (br. s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.41- 7.36 (m, 2H), 7.14 (ddd, 1H), 3.82 (s, 3H). Beispiel 112

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6-(3 -methoxyphenyl)pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Eine Mischung aus 800 mg (3.12 mmol) [3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyliden]malononitril aus Beispiel 4A und 543 mg (3.12 mmol) 3-Amino-3-(3-methoxyphenyl)acrylonitril [T. de Paulis, K. Hemstapat, Y. Chen, Y. Zhang, S. Saleh, D. Alagille, R. M. Baldwin, G. D. Tamagnan, P. J. Conn, J. Med. Chem. 2006, 49, 3332- 3344.] wurde mit 4 Tropfen Triethylamin versetzt und 10 min. auf 120 °C erhitzt. Man nahm das Reaktionsgemisch dann in Essigsäureethylester auf und schüttelte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 8: 1 Grandient bis 2: 1). Man verrührte mit Diethylether und saugte ab. Die Titelverbindung wurde erhalten. Ausbeute: 230 mg (17% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.46 min; MS (EIpos): m/z = 429 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.21 (br. s, 2H), 8.16-8.1 1 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 3.82 (s, 3H).

Beispiel 113

2-Amino-6-(3 ]pyridin-3,5-dicarbonitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 84 mg (0.47 mmol) (3-Isopropoxyphenyl)boronsäure, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dic hlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Wasser versetzt und über Nacht auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohe- xan/Essigsäureethylester 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 68 mg (52% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.20 min; MS (EIpos): m/z = 423 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.15 (br. s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.11 (ddd, 1H), 4.66 (spt, 1H), 1.30 (d, 6H).

Beispiel 114

2-Arnino-4-(3,4-dichloφhenyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyr idin-3,5-dicarbonitril

200 mg (0.897 mmol) (3,4-Dichlorbenzyliden)malononitril [X.-S. Wang, Z.-S. Zeng, Y.-L. Li, D.-Q. Shi, S.-J. Tu, X.-Y. Wei, Z.-M. Zong, Synth. Commun. 2005, 35, 1915-1920.] und 183 mg (0.897 mmol) 3-Amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl)acrylonitril [A. B. Ridley, W. C. Taylor, Aust. J. Chem. 1987, 40, 631-634.] wurden in 5.0 ml Methanol vorgelegt. Man setzte 0.17 ml (0.94 mmol) einer 5M Natriummethanolat-Lösung in Methanol zu und erhitzte in der Mikrowelle 10 min. auf 120 °C. Danach saugte man den Niederschlag ab und wusch mit MTBE nach. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 42 mg (11% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.36 min; MS (EIpos): m/z = 425/427 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.08 (br. s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).

Beispiel 115

2-Amino-6- [3 -fluor-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 131 mg (0.47 mmol) [2-Fluor-6-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan -2- yl)phenyl]methanol, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Wasser versetzt und über Nacht auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbo- nat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) gereinigt. Ausbeute: 51 mg (40% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.99 min; MS (EIpos): m/z = 443 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.22 (br. s, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.99 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.88 (s, 3H).

Beispiel 116

2-Amino-6- [3 -(Pyrrolidin- 1 -ylmethyl)phenyl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

100 mg (0.310 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 142 mg (0.47 mmol) l-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]pyr rolidin, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφal- ladium(II)-Dichlormethan- Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.4 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäu- reethylester/Ethanol 1 :0 Gradient bis 100: 1) gereinigt, dann mit MBTE verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 60 mg (41% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.75 min; MS (EIpos): m/z = 448 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.16 (br. s., 2H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.73- 7.67 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 4H).

Beispiel 117

2-Amino-6- [3 -(moφholin-4-ylmethyl)phenyl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

100 mg (0.310 mmol) 2-Amino-6-cMor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dicar bonitril aus Beispiel 24A, 150 mg (0.47 mmol) 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]mo� �holin, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [l, -Bis(diphenylphospttn)ferrocen]dicMorpalladium(II)- Dichlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.4 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Ethanol 1:0 Gradient bis 20:1) gereinigt, dann mit MBTE verrührt und abgesaugt. Ausbeute: 89 mg (61% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.74 min; MS (EIpos): m z = 464 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.16 (br. s, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.74- 7.68 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.41-2.35 (m, 4H).

Beispiel 118 2-Amino-6- {3 - [(4-methylpiperazin- 1 -yl)methyl]phenyl} -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5- dicarbonitril

100 mg (0.3 10 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3,5-dica rbonitril aus Beispiel 24A, 147 mg (0.47 mmol) l-Methyl-4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)b enzyl]piperazin, 104 mg (1.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12.7 mg (0.015 mmol) [l,l '-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]- dichloφalladium(II)-Dichlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.2 ml 1 ,2-Di- methoxyethan und 0.3 ml Wasser versetzt und 6 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethyl- ester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natri- umsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Ethanol 2: 1 Gradient bis 1 : 1) gereinigt, dann mit MBTE verrührt und abgesaugt. Eine anschließende Reinigung durch präparative HPLC ergab die Titelverbindung. Ausbeute: 53 mg (34% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.75 min; MS (EIpos): m/z = 477 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.15 (br. s, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.72- 7.69 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.45-2.20 (m, 8H), 2.13 (s, 3H).

Beispiel 119

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [4-(2-hydroxyethoxy)- l /-pyrazol- 1 -yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

Man legte 332 mg (0.93 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A in 3.0 ml DMSO vor und gab 1 19 mg (0.93 mmol) 2-(l//-Pyrazol-4-yloxy)ethanol aus Beispiel 61 A und 454 mg (1.39 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und ließ über Nacht bei RT rühren. Dann wurde die Reaktionsmischung in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (Eluens: Acetonitril/0.05% wässrige Ameisensäure). Man verrührte das Produkt mit Pentan/MTBE und saugte ab. Im Anschluss wurde eine weitere Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 20: 1) durchgeführt und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 27 mg (6% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.98 min. MS (EI): m/z = 449 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.26 (br. s, 2H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.71 (q, 2H).

Beispiel 120

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)- l /-pyrazol- 1 -yljpyridin- 3,5-dicarbonitril

Man legte 236 mg (0.66 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A in 2.0 ml DMSO vor und gab 103 mg (0.66 mmol) 2-Methyl-l-(l /-pyrazol-4-yloxy)propan- 2-ol aus Beispiel 63A und 322 mg (0.99 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und ließ über Nacht bei RT rühren. Dann wurde die Reaktionsmischung in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (Eluens: Acetonitril/0.05% wässrige Ameisensäure). Man verrührte das Produkt mit Pentan/MTBE und saugte ab und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 67 mg (21% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 1.07 min. MS (EI): m/z = 477 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 8.24 (br. s., 2H), 8.12 (t, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).

Beispiel 121

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [4-(2-hydroxypropan-2-yl)- l /-pyrazol- 1 -yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

Man legte 150 mg (0.42 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A in 2.0 ml DMSO vor und gab 53 mg (0.42 mmol) 2-(l /-Pyrazol-4-yl)propan-2-ol aus Beispiel 64A und 205 mg (0.63 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und ließ über Nacht bei RT rühren. Dann wurde die Reaktionsmischung in MTBE aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (Eluens: Gradient Acetonitril/0.05%ige wässrige Ameisensäure). Man verrührte das Produkt mit Pentan/MTBE und saugte ab und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 97 mg (52% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.00 min. MS (EI): m/z = 447 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.31 (s, 1H), 8.30 (br. s, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).

Beispiel 122

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)- l /-pyrazol- 1 -yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

Man legte 191 mg (0.54 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A in 2.0 ml DMSO vor und gab 75 mg (0.54 mmol) 2-Methyl-l-(l//-pyrazol-4-yl)propan-2-ol aus Beispiel 66A und 261 mg (0.80 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und ließ über Nacht bei RT rühren. Dann wurde die Reaktionsmischung in MTBE aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch prä- parative HPLC (Eluens: Gradient Acetonitril/0.05%ige wässrige Ameisensäure). Man verrührte das Produkt mit Pentan/MTBE und saugte ab und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 43 mg (17% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.06 min. MS (EI): m/z = 461 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.28 (br. s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.82- 7.76 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.10 (s, 6H).

Beispiel 123

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [4-(pyridin-3 -yl)- l /-pyrazol- 1 -yl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Man legte 200 mg (0.56 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A in 2.5 ml DMSO vor und gab 81 mg (0.56 mmol) 3-(l /-Pyrazol-4-yl)pyridin [N. Kudo, M. Perseghini, G. C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1282-1284.] und 274 mg (0.84 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und ließ 4 h bei RT rühren. Dann wurde die Reaktionsmischung in MTBE/Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (Eluens: Gradient Aceto- nitril/0.05%ige wässrige Ameisensäure). Man verrührte das Produkt mit Pentan/MTBE und saugte ab und erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 55 mg (87%-ige Reinheit, 18% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.01 min. MS (EI): m z = 466 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 9.02 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.35 (br. s, 2H), 8.18-8.09 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H).

Beispiel 124

l-{6-Amino-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,5-dicya npyridin-2-yl}-l /-pyrazol-4-sulfonarm

Man legte 150 mg (0.42 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A in 2.0 ml DMSO vor und gab 62 mg (0.42 mmol) l//-Pyrazol-4-sulfonamid und 205 mg (0.63 mmol) Cäsiumcarbonat hinzu und ließ über Nacht bei RT rühren. Dann wurde die Reaktionsmischung in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (Eluens: Acetonitril/0.05% wässrige Ameisensäure) und danach durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Cyclohexan 2: 1). Die Titelverbindung wurde erhalten. Ausbeute: 46 mg (22% d. Th.). LC-MS (Methode 2): R _t = 0.97 min. MS (EI): m/z = 468, 470 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.77 (s, 1H), 8.73-8.25 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (s, 2H).

Beispiel 125

2-Amino-6-(3-methoxyphenyl)-4-(4-methylphenyl)pyridin-3,5-di carbonitril

100 mg (0.30 mmol) 2-Amino-4-chlor-6-(3-methoxyphenyl)pyridin-3,5-dicarbonitril aus Beispiel 68A, 81 mg (0.60 mmol) (4-Methylphenyl)boronsäure, 100 mg (1.19 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 12 mg (0.015 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II) Dichlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Wasser versetzt und über Nacht auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter Natriumcar- bonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Eluens: Acetonitril/Wasser Gradient) gereinigt. Das Produkt wurde erhalten. Ausbeute: 59 mg (58% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.05 min. MS (EI): m/z = 341 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.04 (br. s, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).

Analog zur Synthese von Beispiel 16 wurde das jeweilige Benzylidenmalononitril (1.5 Äq.) mit Amino-3-(3- methoxyphenyl)acrylonitril aus Beispiel 69A (1.0 Äq.) und DBU (0.1 Äq.) in Ethanol (2.5 ml/mmol 69A) unter Rückfluss erhitzt. Nach Aufreinigung wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Produkte isoliert.

Tabelle 3:

* 1) (4-Cyanbenzyliden)malononitril: A. Cornelis, S. Lam bert, P. Laszlo, J. Org. Chem. 1977, 42, 381-382.

*2) (4-Chlor-2-methylbenzyliden)malononitril: WO2006/78676, S. 44.

*3) (4-Isopropylbenzyliden)malononitril: FR1517178 (1967). *4) (3-Chlorbenzyliden)malononitril: X.-S. Wang, Z.-S. Zeng, Y.-L. Li, D.-Q. Shi, S.-J. Tu, X.-Y. Wei, Z.-M. Zong, Synth. Commun. 2005, 35, 1915-1920.

Beispiel 132

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- { 1 - [( 1 -hydroxycyclobutyl)methyl] - l//-pyrazol-4-yl}pyridin- 3,5-dicarbonitril

200 mg (0.45 mmol) N'-{4-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,5-dicyan^

N,N-dimethylimidoformamid aus Beispiel 44A wurden in 2.0 ml Acetonitril vorgelegt. Man gab 116 mg (0.45 mmol) (l-Hydroxycyclobutyl)methyl-4-methylbenzolsulfonat aus Beispiel 70A, 166 mg (0.45 mmol) Tetra- butylammoniumiodid und 176 mg (0.54 mmol) Cäsiumcarbonat zu und erwärmte die Reaktionsmischung 3 h auf 50 °C. Man setzte dann 4.0 ml THF hinzu und rührte über Nacht weiter bei 50 °C. Man nahm die Mischung dann in Essigsäureethylester auf, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Darauf wurden 3.0 ml Methanol zugesetzt und 3.0 ml (12 mmol) 4N Chlorwasserstoff- Lösung in Dioxan. Es wurde 4 h auf 40 °C erwärmt, dann mit Essigsäureethylester ver- dünnt, mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlorme- than/Methanol 20: 1) gereinigt, dann mit wenig Pentan und MTBE verrührt und abgesaugt. Das Produkt wurde erhalten. Ausbeute: 135 mg (92%ig, 58% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.09 min. MS (EI): m/z = 473 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (br. s, 2H), 7.81 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.1 1-2.02 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.59- 1.46 (m, 1H).

Beispiel 133

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- { 1 - [2-( 1 -hydroxycyclobutyl)ethyl] - l /-pyrazol-4-yl}pyridin- 3,5-dicarbonitril

200 mg (0.45 mmol) N'-{4-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,5-dicyan^

N,N-dimethylimidoformamid aus Beispiel 44A wurden in 4.0 ml THF vorgelegt. Man gab 122 mg (0.45 mmol) 2-(l -Hydro xycyclobutyl)ethyl-4-methylbenzolsulfonat aus Beispiel 72A, 166 mg (0.45 mmol) Tetrabutylam- moniumiodid und 176 mg (0.54 mmol) Cäsiumcarbonat zu und erwärmte die Reaktionsmischung 3 h auf 50 °C und dann über Nacht auf 80 °C. Man nahm die Mischung dann in Essigsäureethylester auf, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das Zwischenprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Cyclohexan 2: 1) gereinigt, dann in 2.2 ml Methanol aufgenommen und 2.2 ml (9 mmol) 4N Chlorwasserstoff-Lösung in Dioxan. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit gesättigter wässriger Natri- umcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 20:1) gereinigt, dann mit wenig Pentan und MTBE verrührt und abgesaugt. Das Produkt wurde als farblose Kristalle erhalten. Ausbeute: 69 mg (31% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.07 min. MS (EI): m/z = 487 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ _ö ): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (br. s, 2H), 7.81 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.27 (dd, 2H), 2.05 (dd, 2H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.52- 1.39 (m, 1H).

Beispiel 134

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [ 1 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)- l /-pyrazol-4-yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

1 07 mg (0.30 mmol) 2-Anuno-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A, 68 mg (0.20 mmol) 2-Methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- lH-pyrazol-l- yl]butan-2-ol aus Beispiel 73A, 67 mg (0.80 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 8.1 mg (0.01 mmol) [1,1 '- Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlorme than-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Wasser versetzt und 3 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat- Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Cyclohexan 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 47 mg (50% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.03 min. MS (EI): m/z = 475 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 8.01 (br. s, 2H), 7.81 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).

Beispiel 135

Methyl-2-(4-{6-amino-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3, 5-dicyanpyridin-2-yl}-l /-pyrazol-l-yl)-2- methylpropanoat

200 mg (0.56 mmol) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonitril aus Beispiel 29A, 354 mg (1.12 mmol) Methyl-2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan -2-yl)-l /- pyrazol-l-yl]propanoat [WO 2006/21881, S. 69], 188 mg (2.24 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 23 mg (0.03 mmol) [l,Γ-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dic hlormethan-Komplex wurden mit einer entgasten Mischung aus 2.7 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.9 ml Wasser versetzt und 1.5 h auf 80 °C erhitzt. Man verdünnte dann mit Essigsäureethylester, wusch die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1.5: 1) gereinigt. Das Produkt wurde mit etwas Methanol verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 149 mg (54% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.14 min. MS (EI): m/z = 489 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (br. s, 2H), 7.82 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.83 (s, 6H).

Analog zur Synthese von Beispiel 40A wurde das jeweilige Dihydropyridin in Essigsäure/DMF als Lösungsmittel mit Mangan(IV)oxid bei RT bis 60 °C oxidiert und die in Tabelle 4 aufgeführten Additionsprodukte wurden isoliert.

Tabelle 4:

MS s, 3.95

MS s, (dd,

MS 1H),

MS s., 3.95

MS s, BeiDihydro- Struktur Analytische Daten

spiel pyridin

144 82A F Ausbeute: 241 mg (82% d. TL).

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.04 min; MS f l (EIpos): m/z = 427 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (br. s, 2H), 7.85 (d, 2H), 3.95 (s, 3H).

H ₂ N N' ⁱⁱⁱ N-CH ₃

Beispiel 145

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [4-(2-hydroxyethyl)- l /-pyrazol- 1 -yl]pyridin-3 ,5- dicarbonitril

Man l e gte 3 1 8 mg ( 0. 8 92 mmo l ) 2-Amino-6-chlor-4-[3-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin- 3,5- dicarbonitril aus Beispiel 29A in 4.0 ml DMSO vor und gab 100 mg (0.892 mmol) 2-(lH-Pyrazol-4-yl)ethanol [R. G. Jones, M. J. Mann, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4048-4052.] und 436 mg (1.34 mmol) Cäsiumcarbo- nat hinzu und ließ über Nacht bei RT rühren. Dann wurde die Reaktionsmischung in MTBE aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (Eluens: Gradient Acetonitril/0.05%ige wässrige Ameisensäure). Man verrührte das Produkt mit Pentan/MTBE und saugte ab. Die erhaltene Fraktion wurde nochmals gemäß dem gleichen Aufreinigungsverfahren unterworfen. Man erhielt die Titelverbindung. Ausbeute: 57 mg (14% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.99 min. MS (EI): m/z = 433 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO- _ö ): δ [ppm] = 8.32 (s, 1H), 8.28 (br. s, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.76 (t, 1H), 3.61 (q, 2H), 2.66 (t, 2H).

Beispiel 146 2-Amno-6- {3 - [(3 -hydroxyazetidin- 1 -yl)carbo

dicarbonitril

Eine Mischung aus 80 mg (0.20 mmol) der Verbindung 47A, 27 mg (0.26 mmol) 3-Hydroxyacetidin Hydrochlorid, 89 mg (0.24 mmol) HATU und 0.15 ml (0.88 mmol) Diisopropylethylamin in 1.3 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 23 mg (25% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.94 min; MS (EIpos): m/z = 464 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.20 (br. s., 2H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.98-3.74 (m, 1H).

Beispiel 147

2-Amino-6- [3 -(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl] -4- [4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Eine Mischung aus 80 mg (0.20 mmol) der Verbindung 47A, 22 mg (0.26 mmol) Morpholin, 89 mg (0.24 mmol) HATU und 0.12 ml (0.88 mmol) Diisopropylethylamin in 1.3 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 78 mg (83% d. Th.). LC-MS (Methode 6): R _t = 1.01 min; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H] ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.22 (br. s., 2H), 8.01 (d, 1H), 7.92-7.91 (m, 3H), 7.85 (s, 7.66-7.60 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 6H).

Beispiel 148

2-Amino-4- [3 -chlor-4-(trifluormethyl)phenyl] -6- [3 -(trifluormethoxy)phenyl]pyridin-3 ,5-dicarbonitril

Nach der Allgemeinen Methode 3 wurden 80 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 62 mg (0.30 mmol) [3-(Trifluormethoxy)phenyl]boronsäure umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (36% d. Th.).

LC-MS (Methode 6): R _t = 1.29 min; MS (Elneg): m/z = 481 [M-H]\

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/β): δ [ppm] = 8.29 (br. s., 2H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H).

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

Abkürzungen:

EDTA Ethylendiamintetraessigsäure

DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium

FCS Fötales Kälberserum

HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazinethansulfonsäure

Pluronic F-127 Nonionic Surfactant polyol, MW 12.500

Probenecid 4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid

SmGM Smooth Muscle Cell Growth Media

Tris-HCl 2-Amino-2-(hydroxymethyl)- 1 ,3 -propandiol-Hydrochlorid

UtSMC Uterine Smooth Muscle Cells

B-l. Zellulärer Test zur IC50 Bestimmung am humanen NCX1 Der Test wird mit Hilfe einer Chinesischer Hamster Ovarium Zelllinie (CHO) durchgeführt, die mit einem pcDNA3 (Invitrogen, #V790-20) humanen NCX1 Expressionskonstrukt stabil transfiziert wurde. Die Aktivierung von NCX1 in dieser Zelllinie erfolgt durch Verminderung der extrazellulären Natrium- Ionen (Na ⁺ ) Konzentration, wobei der NCX1 dann in ,reverse mode', dem Calcium-Ionen (Ca ²⁺ ) Einstrom-Modus aktiv ist. Die Veränderung der intrazellulären Ca ²⁺ Konzentration wird hierbei mittels des fluoreszenten Ca ²⁺ Indikators Fluo-4 (Invitrogen, #M 14206) verfolgt.

Zur Durchführung des Testes werden die Zellen zu 4000 Zellen pro Loch einer 384er Lochplatte (klare schwarze 384er MTP, #781092, greiner bio-one) in 30 μΐ Medium (DMEM (#31885-023, Life Technologies - Invitrogen)/ 10% (v/v) FBS (#10270-106, GIBCO) 48 h vor Durchführung der Testung ausgesät und bei 37°C und 5% Kohlendioxid inkubiert. Nach der 48-stündigen Inkubation wird der Überstand verworfen und die Zellen werden gewaschen mit 35 μΐ CAFTY Puffer (130 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 20 mM HEPES, 1 mM Magenesiumchlorid, 5 mM Natriumhydrogenphosphat, pH 7.4) um anschließend mit Fluo-4 in einem CAFTY Puffer folgender Zusammensetzung beladen zu werden. Der Beladungspuffer enthält 1 mM Brilliant Black (#152633, MP Biomedicals), 2.5 mM Probenecid (#P8761, SIGMA), 9 mM Calciumchlorid, and 2.2 μΜ Fluo-4 AM. Das Fluo-4 AM wird aus einer 500 μΜ DMSO Stammlösung, die 10% Pluronic F- 127 (v/v) enthält zugegeben. Nach 1 h Beladung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Beladungspuffer zugegeben und für 15 Minuten bei 37°C und 5%> Kohlendioxid inkubiert. Anschließend erfolgt die Messung, wobei der NCX1 ,reverse mode', resultierend in Ca ²⁺ -Einstrom, durch Zugabe eines gleichen Volumens an Na ⁺ - reduzierter Puffer (260 mM Saccharose, 5 mM Kaliumchlorid, 20 mM HEPES, 1 mM Magnesium- chlorid, 5 mM Natriumhydrogenphosphat, pH 7.4) erreicht wird. Die Endkonzentration des Na ⁺ über den Zellen beträgt dann 65 mM. Die Messung der intrazellulären Ca ²⁺ -Konzentration erfolgt in einem Messgerät mittels Anregung bei 475 nM und Messen der Emission bei 545 nM, der auf dem NCXl vermittelten Ca ²⁺ Einstrom basierende Anstieg der Fluoreszenz wird durch NCX1 Inhibitoren proportional zur Wirkstärke inhibiert. Die Bestimmung des Anstiegs der intrazellulären Ca ²⁺ Konzentration erfolgt auf Basis der Steigung der Ca ²⁺ Kinetik zwischen Sekunde 1 und 17 nach Zugabe des Na ⁺ - freien Puffers.

Repräsentative IC50- Werte*) der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 5 angegeben:

Tabelle 5:

Beispiel IC50 [nmol/1] Beispiel IC50 [nmol/1] Beispiel IC50 [nmol 1]

1 610 51 435 101 197

2 431 52 270 102 260

3 560 53 495 103 37

4 285 54 175 104 39.8

5 460 55 250 105 22.6

6 388 56 55 106 537

7 560 57 165 107 165 Beispiel ICso [nmol/1] Beispiel ICso [nmol1] Beispiel ICso [nmol/1]

8 223 58 260 108 220

9 89.5 59 65 109 752

10 153 60 455 110 420

11 37.5 61 425 111 16.7

12 99.5 62 458 112 14.1

13 27.2 63 710 113 185

14 115 64 880 114 596

15 800 65 550 115 593

16 125 66 405 116 205

17 202 67 185 117 35

18 420 68 120 118 220

19 93 69 175 119 47.5

20 215 70 345 120 77.4

21 410 71 300 121 88.2

22 400 72 185 122 12.8

23 430 73 770 123 1080

24 99 74 67 124 197

25 815 75 173 125 325

26 595 76 343 126 104

27 148 77 126 127 250

28 418 78 210 128 238

29 330 79 110 129 417

30 336 80 186 130 412

31 206 81 195 131 334

32 243 82 235 132 55.3

33 420 83 508 133 67.5

34 335 84 145 134 91.6

35 305 85 355 135 120

36 430 86 135 136 114

37 135 87 950 137 78.8

38 152 88 980 138 235

39 115 89 62.5 139 180

40 48.7 90 110 140 364

41 123 91 49.5 141 341

42 175 92 415 142 975

43 215 93 212 143 720

44 245 94 116 144 381

45 330 95 58.4 145 28.8 Beispiel ICso [nmol/1] Beispiel ICso [nmol/1] Beispiel ICso [nmol/1]

46 185 96 170 146 690

47 500 97 1 10 147 625

48 650 98 22.4 148 1030

49 455 99 48.5

50 250 100 203

) Die in der Tabelle angegebenen IC50- Werte sind Durchschnittswerte mehrerer Messungen.

B-2. Bestimmung der Adenosin-Al-Rezeptor Modulation durch NCX1 Inhibitoren über Genexpression

Für die Bestimmung von antagonistischer oder agonistischer Wirksamkeit der NCX1 Inhibitoren am Adenosin- Rezeptorsubtyp AI werden CHO (Chinese Hamster Ovary) Kl -Zellen mit einem Ca ²⁺ -sensitiven Reporterkon- strukt (NFAT-TA-Luc; Firma Clontech) und einem Al-Gal6 Fusionskonstrukt stabil transfiziert. Diese Rezeptorchimäre ist im Gegensatz zum nativen AI -Rezeptor (Gai-Kopplung) an die Phospholipase C gekoppelt. Das Reportergen Luciferase wird somit in Abhängigkeit von der cytosolischen Ca ²⁺ -Konzentration exprimiert.

Die permanenten Zelllinien werden in DMEM F12 (Cat.-No BE04-687Q; BioWhittaker) mit 10% FCS (Fetales Kälberserum) und diversen Zusätzen (20 ml Liter IM HEPES (Cat.-No 15630; Gibco), 20 ml/Liter GlutaMAX (Cat.-No 35050-038, Gibco), 14 ml Liter MEM Natriumpyruvat (Cat.-No 11360-039; Gibco), 10 ml Liter PenStrep (Cat.-No 15070-063; Gibco) bei 37°C unter 5% Kohlendioxid kultiviert und zweimal pro Woche gesplittet.

Für die Testung im 384- bzw. 96-well Plattenformat werden die Zellen mit 2000 bzw. 5000 Zellen/Well in 25 bzw. 50 μΙ/Well Aussaatmedium ausgesät und bis zur Substanztestung bei 37°C unter 5% Kohlendioxid kulti- viert. Die Al-Gal6-Zellen werden 48 h vor Substanztestung in OptiMEM mit 2.5% Aktivkohle-gereinigtem FCS und Zusätzen ausgesät. Die Substanzen werden in einer Endkonzentration von 1 x 10 ^"5 M bis 1 x 10 ^"9 M zu den Testkulturen pipettiert, wobei der DMSO-Gehalt auf den Zellen 0.5%o nicht überschreitet. Für die Untersuchung von antagonistischer Aktivität am AI -Rezeptor der Al-Gal6-Zellen wird 25 nM CPA (N6- Cyclopentyl-adenosin) als Agonist eingesetzt, während die Untersuchung auf mögliche agonistische Aktivität separat ohne des Zusatz von CPA erfolgt. Nach der Substanzzugabe werden die Zellplatten 3-4 h bei 37°C unter 5% Kohlendioxid inkubiert. Anschließend werden die Zellen direkt vor der Messung mit 25 μΐ einer Lösung, bestehend zu 50%o aus Lyse-Reagenz (30 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 10% Glycerin, 3%> Triton X- 100, 25 mM TrisHCl, 2 mM Dithiotreitol (DTT), pH 7.8) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) versetzt. Die Luciferase-Aktivität wird mit einem Lumineszenz-Reader detektiert. Im Falle der antagonistischen Untersuchung werden die IC50- Werte , d.h. die Konzentration bestimmt, bei der die Luciferase- Antwort, hervorgerufen durch den zugefügten Agonisten CPA, zu 50%o inhibiert wird. Als Referenz- Antagonist wird für die Al-Gal6-Zellen DPCPX (l,3-Dipropyl-8-cyclopentylxanthin) verwendet. Im Falle der agonistischen Untersuchung werden die EC50- Werte berechnet. Die Berechnung der IC50/EC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Com uteφrogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).

B-3. Wirkung von NCX1 Inhibitoren auf die Funktion des isolierten und perfundierten Ratten- Herzens nach Langendorff ex-vivo

Männliche Wistar-Ratten (Stamm: HsdCpb:WU; Harlan- Winkelmann) mit einem Körpergewicht von 200- 250g werden mit Narcoren (100 mg/kg) narkotisiert. Nach Eröffnen des Thorax wird das Herz frei präpariert, ausgeschnitten und durch Kanulieren der Aorta an eine Langendorff- Apparatur angeschlossen. Das Herz wird retrograd mit einer Krebs-Henseleit-Pufferlösung (begast mit 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid, pH 7.4, 35°C) mit folgender Zusammensetzung in mmol/1: Natriumchlorid 118; Kaliumchlorid 3; Natriumhydrogen- carbonat 22; Kaliumdihydrogenphosphat 1,2; Magnesiumsulfat 1.2; Calciumchlorid 1.8; Glucose 10; Natrium- pyruvat 2, mit 9 ml/min flusskonstant perfundiert. Für die Erfassung der Frequenz und Kontraktionskraft des Herzens wird durch eine Öffnung im linken Herzohr ein an einem PE-Schlauch befestigter und mit Wasser gefüllter Ballon aus dünner Kunststofffolie in den linken Ventrikel eingeführt. Der Ballon wird mit einem Druck- aufhehmer verbunden. Der enddiastolische Druck wird auf 5-10 mmHg über das Ballonvolumen eingestellt. Die Daten werden von einem Brückenverstärker verstärkt und von einem Computer mit registriert.

B-4. Wirkung von NCX1 Inhibitoren auf Quabain-induzierte ventrikuläre Arrhythmien in isolierten Herzmuskelstreifen des Meerschweins ex-vivo

Männliche Meerschweinchen (HsdPoc:DH; Harlan- Winkelmann; 200-250 g) werden mit 5% Isofluran (500 ml/min Druckluft, 300 ml/min Sauerstoff) narkotisiert und durch Thorakotomie und Entnahme des Herzens ge- tötet. Das Herz wird in 37°C warme und begaste (95% Sauerstoff und 5%> Kohlendioxid, pH 7.4) Tyrode- Lösung mit folgender Zusammensetzung in mmol/1: Natriumchlorid 137; Kaliumchlorid 5.4; Natriumhydro- genphosphat 22.6; Natriumdihydrogenphosphat 0.42; Magnesiumchlorid 1.05; Calciumchlorid 1.8; Glucose 5.5; Ascorbinsäure 0.28 überführt. Die aus dem rechten Ventrikel isolierten Trabekelpräparate (1mm x 1mm) werden in der Organbadanlage (IOA-5301, FMI GmbH) für 80 min bei einer Vorspannung von 5 mN (Pacing- frequenz 1 Hz/60 bpm, Pulsbreite 5 ms, 1.5-fache der Reizschwelle) equilibriert und ggf. nachgespannt. Ventrikuläre Arrhythmien können durch einmalige Gabe von 1.3 μΜ Ouabain-Octahydrat (Sigma) ausgelöst werden. Die dabei ausgelösten Arrhythmien entwickeln sich qualitativ innerhalb von drei Stunden ausgehend vom Sinus-Rhythmus (Stufe 1), über Extrasystolen (Stufe 2), zu Tachykardien (Stufe 3), ventrikuläres Flattern (Stufe 4-6) bis hin zu ventrikulärem Flimmern (Stufe 7 und 8) und werden mit Hilfe des Powerlab Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart7 Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Die Testsubstanz bzw. das Lösungsmittel (50 μΜ DMSO) werden 30 min vor Ouabain-Gabe zugesetzt.

B-5. Wirkung von NCX1 Inhibitoren auf Aconitin-induzierte ventrikuläre Arrhythmien in der Ratte in-vivo

Männliche Wistar Ratten (HsdCpb:WU; Harlan- Winkelmann; 250-300g) werden mit 5% Isofluran (500 ml/min Druckluft, 300 ml/min Sauerstoff) narkotisiert. Die narkotisierten Ratten werden während der Instru- mentierung und Messung spontan atmend bei einer Isofluran- Erhaltungsdosis von 2% auf einer Wärmematte bei einer konstanten Körpertemperatur von 37-38°C gehalten. Für die Applikation der Testsubstanzen und des Aconitins werden intravenöse Zugänge in die Schwanzvene bzw. die V. jugularis gelegt. Der Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) wird über die A. carotis eingeführt und im linken Ventrikel positioniert und das Auftre- ten ventrikulärer Arrhythmien durch eine EKG Messung mit Hilfe des Powerlab Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart7 Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Ventrikuläre Arrhythmien werden ausgelöst durch i.v. Gabe von Aconitin (30 - 40 μg/kg Körpergewicht). Ausschließlich Ratten, bei denen über einen Zeitraum von mindestens 10 min manifeste ventrikuläre Arrhythmien vorlagen, erhielten eine einmalige i.v. Applikation der Testsubstanz bzw. des Lösungsmittels (60 g Glycerin, 100 g Wasser, 969 g PEG-400) über die Schwanzvene. Die Wirkung der Testsubstanzen/ des Lösungsmittels auf die Aconitin- induzierten ventrikulären Arrhythmien wird über einen Zeitraum von 30 min gemessen und ausgewertet. Bei Versuchsende erfolgt eine Blutabnahme für die Bestimmung der Plasmakonzentration der Testsubstanz mit anschließender Tötung der Tiere durch Kaliumchlorid-Gabe (1 ml gesättigte Lösung, i.v.).

B-6. Wirkung von NCX1 Inhibitoren auf die Herzfunktion in Ratten mit Ischämie-Reperfusions- Schäden infolge eines akuten Myokardinfarktes (aMI)

Männliche Wistar Ratten (Harlan- Winkelmann; 280-300g) werden mit Ketavet (100 mg/ml Ketaminhydro Chlorid- Lösung; Pfizer)/ Rompun (2%ige Xylazinhydrochloridlösung; Bayer) im Verhältnis 4: 1 mit 1.25 ml/kg Körpergewicht narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (Hugo basile 7025 rodent, 50 Hübe pro min, 7 ml) angeschlossen und mit einem Druckluft/Sauerstoff Gemisch (1 :2) beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklusionsfaden (PROLENE 1 metric 5-0 ETHICON1H) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und für 30 min abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine EKG Messung (Cardioline, Remco (Italien)) überwacht. Nach 30 min wird das Gefäß wieder eröffnet. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten mit ETHIBOND excel 1 metric 5/0 6951H und die Oberhaut mit ETHIBOND excel 3/0 6558H zugenäht. Als Narkoseantidot erhalten die Ratten 1.83 mg Antise- dan in 0.4 ml/kg Körpergewicht. 24 h nach Reperfüsion werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isoflu- ran/Distickstoffoxid/Luft) und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort wird Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastoli- scher Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) sowie das Elektrokardiogramm der Tiere mit Hilfe des Powerlab Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart7 Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanzplasmaspiegel und Plasmabiomarker über die Bauchaorta entnommen. Das Herz wird durch Einbinden einer Kanüle in die Aorta kanuliert und entnommen. Das Herz wird anschließend retrograd mit Heparin und physiologischer Kochsalzlösung gespült. Der Faden um die LAD wird erneut zugezogen und das Herz 10 min mit 0.1%-iger Evans Blue Lösung retrograd perfundiert und dadurch gefärbt. Danach wird das Herz in 2 mm breite Scheiben geschnitten und diese in 1% TTC (Triphenyltetrazoliumchlorid, Sigma) 20 min bei 37°C gefärbt. Die Auswertung der Infarktgröße erfolgt über eine computergestütze Planimetrie der nicht ischämischen, durchbluteten Areale (blau), der ischämischen Areale (rot) und der abgestorbenen Areale (weiß). Die Infarktgröße (weiße Areale) wird als % der sog.„area of risk" (rote und weiße Areale) angegeben.

Als Kontrolle wird eine„sham" Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD Okklusion durchgeführt wird, mitgeführt.

Die einmalige orale Applikation der Testsubstanze bzw. des Lösungsmittels (60 g Glycerin, 100 g Wasser, 969 g PEG-400) erfolgt vier Stunden vor LAD-Okklusion.

B-7. Wirkung von NCX1 Inhibitoren auf die Herzfunktion in Ratten mit chronischem Myokardinfarkt (cMD

Männliche Wistar Ratten (HsdCpb:WU; Harlan- Winkelmann; 280-300g) werden mit 5% Enfluran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (Hugo basile 7025 rodent, 50 Hübe pro min, 7 ml) angeschlossen und mit 3.5-4% Enfluran/N20/02 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg s.c. Temgesic gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklusionsfaden (PROLENE 1 metric 5-0 ETHICON1H) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine elektrokardiographische Messung (Cardioline, Remco (Italien)) überwacht. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten mit ETHIBOND excel 1 metric 5/0 6951H und die Oberhaut mit ETHIBOND excel 3/0 6558H zugenäht. Die Operationsnaht wird mit Sprühpflaster benetzt (z.B. Nebacetin ^® N Sprühverband, Wirkstoff: Neomycinsulfat) und anschließend die Narkose ausgeleitet.

Als Kontrolle wird eine„sham" Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD Okklusion durchgeführt wird, mitgeführt.

Eine Woche nach Operation beginnt die Therapie. Die Substanzbehandlung erfolgt über 8 Wochen per Gavage einmal am Tag. Die Tiere werden wöchentlich gewogen und der Wasser bzw. Futterverbrauch alle 14 Tage bestimmt.

Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran/Distickstoffoxid/Luft) und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) sowie das Elektrokardiogramm der Tiere mit Hilfe des Powerlab Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart7 Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanzplasmaspiegel und Plasmabiomarker entnom- men und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel plus Septum; rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.