Die Erfindung betrifft substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Ein pathophysiologisches Merkmal von chronischen Schmerzen besteht in der Ãœbererregbarkeit von Neuronen. Die neuronale Erregbarkeit wird entscheidend von der Aktivität von K ⁺ Kanälen beeinflusst, da diese das Ruhemembranpotential der Zelle und somit die Erregbarkeitsschwelle maßgeblich bestimmen. Heteromere K ⁺ Kanäle vom molekularen Subtyp KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) sind in Neuronen verschiedener Regionen des zentralen (Hippocampus, Amygdala) und peripheren (Hinterwurzelganglien) Nervensystems exprimiert und regulieren deren Erregbarkeit. Die Aktivierung von KCNQ2/3 K ⁺ Kanälen führt zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran und damit einhergehend zu einer Abnahme der elektrischen Erregbarkeit dieser Neurone. KCNQ2/3 exprimierende Neurone der Hinterwurzelganglien sind an der Ãœbertragung nociceptiver Erregungen von der Peripherie ins Rückenmark beteiligt (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18)7227-36).

Dementsprechend konnte für den KCNQ2/3 Agonisten Retigabine eine analgetische Wirksamkeit in präklinischen Neuropathie- und Entzündungsschmerzmodellen nachgewiesen werden (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390).

Der KCNQ2/3 K ⁺ Kanal stellt somit einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), insbesondere von neuropathischem und inflammatorischem Schmerz dar.

Darüber hinaus ist der KCNQ2/3 K ⁺ Kanal ein geeignetes Target für die Therapie einer Vielzahl weiterer Erkrankungen wie beispielsweise Migräne (US2002/0128277), kognitive Erkrankungen (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), Angstzuständen (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), Epilepsie (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81 ; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), Harninkontinenz (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), Abhängigkeit (Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), Manie/bipolare Störungen (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), Dystonie-assoziierte Dyskinesien (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).

Es besteht ein Bedarf an weiteren Verbindungen mit vergleichbaren oder besseren Eigenschaften, nicht nur im Hinblick auf die Affinität an KCNQ2/3 als solche {potency, efficacy).

So kann es vorteilhaft sein, die metabolische Stabilität, die Löslichkeit in wässrigen Medien oder die Permeabilität der Verbindungen zu verbessern. Diese Faktoren können sich günstig auf die orale Bioverfügbarkeit auswirken oder können das PK/PD (Pharmakokinetik/Pharmakodynamik)-Profil verändern, was z.B. zu einer günstigeren Wirkdauer führen kann.

Auch eine schwache oder nicht vorhandene Wechselwirkung mit Transportermolekülen, die an der Aufnahme und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt sind, ist als Hinweis auf eine verbesserte Bioverfügbarkeit und allenfalls geringe Arzneimittelwechselwirkungen zu werten. Ferner sollten auch die Wechselwirkungen mit den am Abbau und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligten Enzymen möglichst gering sein, da solche Testergebnisse ebenfalls darauf hindeuten, dass allenfalls geringe oder überhaupt keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten sind.

Ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Verbindungen eine hohe Selektivität gegenüber anderen Rezeptoren der KCNQ-Familie zeigen (Spezifität), beispielsweise gegenüber KCNQ1 , KCNQ3/5 oder KCNQ4. Eine hohe Selektivität kann sich günstig auf das Nebenwirkungsprofil auswirken. So ist beispielsweise bekannt, dass Verbindungen, welche (auch) an KCNQ1 binden, ein hohes Risiko kardialer Nebenwirkungen mit sich bringen, weshalb eine hohe Selektivität gegenüber KCNQ1 wünschenswert sein kann. Eine hohe Selektivität kann jedoch auch gegenüber anderen Rezeptoren von Vorteil sein. Eine geringe Affinität zum hERG-lonenkanal oder zum L-Typ Calcium-Ionenkanal (Phenylalkylamin-, Benzothiazepin-, Dihydro- pyridin-Bindungsstellen) kann vorteilhaft sein, da diese Rezeptoren in

Zusammenhang mit dem Auftreten kardialer Nebenwirkungen gebracht werden. Insgesamt kann eine verbesserte Selektivität bezüglich der Bindung an andere endogene Proteine (d.h. z.B. Rezeptoren oder Enzyme) zu einer Verbesserung des Nebenwirkungsprofils, und dadurch zu einer verbesserten Verträglichkeit führen.

Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche Vorteile gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik aufweisen. Die Verbindungen sollten sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, welche zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K ⁺ Kanäle vermittelt werden.

Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.

Aus dem Stand der Technik sind substituierte Chinolinyl-Verbindungen bekannt, die sich als Inhibitoren der hYAK1- und hYAK3-Kinasen eignen (WO 02/081728 A2). Ferner sind 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-Derivate als Lichtschutzmittel bekannt (EP 0 900 824 A1). Es wurde überraschend gefunden, dass sich substituierte 2-Mercaptochinolin-3- carboxamide der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) zur Behandlung von Schmerzen eignen. Es wurde ferner überraschend gefunden, dass substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) auch eine ausgezeichnete Affinität zum KCNQ2/3 K ⁺ Kanal aufweisen und sich daher zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K ⁺ Kanäle vermittelt werden. Dabei wirken die substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide als Modulatoren, d.h. Agonisten oder Antagonisten, des KCNQ2/3 K ⁺ Kanals.

Ein Gegenstand der Erfindung sind substituierte 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide der allgemeinen Formel (1)

worin

R ⁰ für C- _M o-Alkyl oder C _2- io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-io- Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci _-8 -Alkyl oder C _2-8 -Heteroalkyl verbrücktes C ₃ -io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkyl- oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über Ci _-8 -Alkyl oder C _2-8 -Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkyl- oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht; R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O- S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O-S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH- R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH- C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; oder S(=O) ₂ N(R°) ₂ bedeuten;

R ⁵ für H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°;

CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OR ⁰ ; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-

R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O- S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°;

NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-

R ⁰ ; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH;

NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ;

NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ;

S(=O) ₂ NHR°; oder S(=O) ₂ N(R°) ₂ steht;

R ⁶ für R ⁰ steht; mit der Maßgabe, dass, wenn R ⁰ Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls oder Heterocyclyls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder Heterocyclyls erfolgt;

R ⁷ für R ⁰ steht; mit der Maßgabe, dass, wenn R ⁰ Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls oder Heterocyclyls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder Heterocyclyls erfolgt; worin "Alkyl substituiert", "Heteroalkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycioalkyl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; CN; CF ₃ ; =0; =NH; =C(NH ₂ ) ₂ ; NO ₂ ; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; -O-(d _-8 -Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R ⁰ ; 0-C(=0)- N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O-S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R ⁰ ; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ H; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; steht;

worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; -O-(C _1-8 -Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH- R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O- S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R ⁰ ; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=0)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; steht;

mit Ausnahme der folgenden Verbindung:

N-Benzyl-2-(3-chlor-2-hydroxypropylthio)-4-(2,4-dichlorph enyl)chinolin-3-carboxamid;

in Form der freien Verbindungen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen. Die Ausdrücke "Alkyl" bzw. "CMo-Alkyl", ^M C _1-8 -Alkyl" und "C^-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasser-stoffreste, die verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 10 bzw. 1 bis 8 bzw. 1 bis 4 C- Atomen, d.h. Ci-1 ₀ -Alkanyle, C _2- io-Alkenyle und C _∑ -io-Alkinyle bzw. Ci- ₈ -Alkanyle, C _2- 8-Alkenyle und C _2-8 -Alkinyle bzw. Ci _-4 -Alkanyle, C _2-4 -Alkenyle und C _2-4 -Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH ₂ CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C(=CH ₂ )-CH ₃ ), Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH ₃ ), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl, Octinyl, Nonenyl, Noninyl, Decenyl und Decinyl umfasst.

Die Ausdrücke "Heteroalkyl" bzw. "C _2- io-Heteroalkyl" und "C _2-8 -Heteroalkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische aliphatische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 C-Atomen, d.h. C _2- io-Heteroalkanyle, C _2- io- Heteroalkenyle und C _2- io-Heteroalkinyle bzw. mit 2 bis 8 C-Atomen, d.h. C _2-8 - Heteroalkanyle, C _2-8 -Heteroalkenyle und C _2-8 -Heteroalkinyle, die jeweils verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können und in denen mindestens ein, gegebenenfalls auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, S(=O), S(=O) ₂ , N, NH, und N(Ci _-8 -Alkyl), vorzugsweise N(CH ₃ ) ersetzt sind, wobei das anfangsständige Kohlenstoffatom eines C _2- io-Heteroalkyls oder eines C _2- β- Heteroalkyls, über welches das C _2- i ₀ -Heteroalkyl oder das C _2-8 -Heteroalkyl an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden wird, nicht durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden kann und einander benachbarte Kohlenstoffatome nicht gleichzeitig durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden können. Gegebenenfalls können die Heteroatomgruppen NH und N(Ci _-8 -Alkyl) des Heteroalkyls einfach oder mehrfach substituiert sein. C _2-10 -Heteroalkenyle und C _2- 8-Heteroalkenyle weisen mindestens eine C-C- oder eine C-N-Doppelbindung und C _2- io-Heteroalkinyle und C ₂ . ₈ - Heteroalkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Heteroalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ - CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH=CH-O-CH ₃ , -CH=CH-O-CH ₂ -CH ₃ , =CH-O- CH ₃ , =CH-O-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ - CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH=CH- NH-CH ₃ , -CH=CH-NH-CH ₂ -CH ₃ , -CH=CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₃ , =CH-NH-CH ₃ , =CH-NH- CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ - N(CHs)-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N(CHs)-CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH _S , CH ₂ -CH ₂ -N(CHs)-CH ₂ - CH ₂ -O-CH ₃ , CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH _S )-CH ₃ , CH ₂ -NH-CH ₂ -O-CH ₃ , CH ₂ -0-CH ₂ - NH-CH ₃ , CH ₂ -N(CHs)-CH ₂ -O-CH ₃ , CH ₂ -O-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , -CH=CH-N(CH ₃ )-CH ₃ , =CH-N(CH ₃ )-CH ₃ , =CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ - N(CHs)-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ =N(CH ₃ ) und -CH ₂ =N(CH ₃ ) umfasst.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C _3-10 -Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Cycloalkyls an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen. Die Cycloalkyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen , d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Die Cycloalkyl- Reste können weiterhin einfach oder mehrfach verbrückt sein wie bspw. im Fall von Adamantyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl oder Bicyclo[2.2.2]octyl. Bevorzugt ist Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Adamantyl,

Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl umfasst. Der Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocycloalkyl" umfasst aliphatische gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle mit drei bis zehn, d.h. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringgliedern, in denen mindestens ein, ggf. auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O ₁ S, N, NH und N(Ci _-8 -Alkyl), vorzugsweise N(CH ₃ ) ersetzt sind, wobei die Ringglieder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Heterocyclyls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Die Heterocyclyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugt sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe umfassend Azetidinyl, Aziridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, Dihydrochinolinyl, Dihydropyrrolyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Dihydroindenyl Dihydropyridinyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydroindolinyl, Dihydroisoindolyl, Imidazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Pyranyl, Tetrahydropyrrolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydroindolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydro- pyridoindolyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrocarbolinyl, Tetrahydroisoxazolo- pyridinyl, Thiazolidinyl und Thiomorpholinyl.

Der Begriff "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasser- Stoffe mit bis zu 14 Ringgliedern, u.a. Phenyle und Naphthyle. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Die Bindung des Aryls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Aryl- Restes erfolgen. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispiele für kondensierte Aryl-Reste sind Benzodioxolanyl und Benzodioxanyl. Bevorzugt ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl und 2- Naphthyl enthält, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Ein besonders bevorzugtes Aryl ist Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Der Begriff "Heteroaryl" steht für einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe S, N und O und der Heteroaryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heteroaryl können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Die Bindung an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen. Das Heteroaryl kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems mit bis zu 14 Ringgliedern sein, wobei das Ringsystem mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringen gebildet werden kann, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Benzofuranyl, Benzoimidazolyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Chinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Furyl (Furanyl), Imidazolyl, Imidazothiazolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Isoxazoyl, Isothiazolyl, Indolyl, Naphthyridinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrrolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Purinyl, Phenazinyl, Thienyl (Thiophenyl), Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Triazinyl umfasst. Besonders bevorzugt sind Furyl, Pyridyl und Thienyl.

Die Ausdrücke "über Ci _-4 -Alkyl oder Ci-β-Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl,

Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeuten im Sinne der Erfindung, dass Ci _-4 -Alkyl oder C-i-β-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine C-ι _-4 -Alkyl- oder eine d-β-Alkyl-Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Alkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Vorzugsweise sind Ci _-4 -Alkyl oder C _1-8 - Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-, -CH ₂ - CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₃ )-, -CH ₂ -(CH ₂ ) ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ J-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH(CHs)-CH ₂ -, -CH(CHs)-CH(CH ₃ )-, -CH(CH ₂ CHs)-CH ₂ -, -C(CHs) ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₃ )-, -CH ₂ -(CH ₂ ) ₃ -CH ₂ -, -CH(CHs)-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH(CHa)-CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CHa)-CH ₂ -CH(CH ₃ )-, -CH(CHS)-CH(CHS)-CH ₂ -, -C(CHs) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -C(CHs) ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₂ CHs)-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ - CH(CH ₂ CHs)-CH ₂ -, -C(CHS) ₂ -CH(CH ₃ )-, -CH(CH ₂ CHS)-CH(CH ₃ )-, -C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₃ )- CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CHs)(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CH ₂ CH ₃ ) ₂ -, -CH ₂ -(CH ₂ ) ₄ -CH ₂ -, -CH=CH-, -CH=CH-CH ₂ -, -C(CH ₃ )=CH ₂ -, -CH=CH-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH=CH-CH ₂ -, -CH=CH-CH=CH-, -C(CHs)=CH-CH ₂ -, -CH=C(CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CHs)=C(CH ₃ )-, -C(CH ₂ CHs)=CH-, -CH=CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH=CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH=CH=CH-CH ₂ -CH ₂ -,

-CH=CH ₂ -CH-CH=CH ₂ -, -C≡C-, -C=C-CH ₂ -, -C=C-CH ₂ -CH ₂ -, -C=C-CH(CH ₃ )-, -CH ₂ - C≡C-CH ₂ -, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH ₃ ) ₂ -, -C=O-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -C=O-CH ₂ -CH ₂ -, -C≡C-C≡C-CH ₂ - und -C≡C-CH ₂ -C≡C-.

Der Ausdrücke "über C _2- β-Heteroalkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeutet im Sinne der Erfindung, dass C _2-8 -Heteroalkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine C _2-8 -Heteroalkyl-Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Heteroalkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Ist ein endständiges Kohlenstoffatom der C _2-8 -Heteroalkyl-Gruppe durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt, so erfolgt die Bindung eines Heteroaryls oder eines Heterocyclyls an das Heteroatom oder die Heteroatomgruppe des C _2-8 -Heteroalkyls stets über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder

Heterocyclyls. Unter dem endständigen Kohlenstoffatom wird das Kohlenstoffatom innerhalb des C _2-8 -Heteroalkyls verstanden, welches innerhalb der Kette am weitesten von der jeweiligen allgemeinen übergeordneten Struktur entfernt ist. Ist das endständige Kohlenstoffatom eines C _2-8 -Heteroalkyls bspw. durch eine N(CH ₃ )- Gruppe ersetzt, ist diese innerhalb des C _2-8 -Heteroalkyls am weitesten von der allgemeinen übergeordneten Struktur entfernt und an den Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest gebunden. Vorzugsweise ist C _2-8 -Heteroalkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH ₂ -NH-, -CH ₂ -N(CH ₃ )-, -CH ₂ -O-, -CH ₂ - CH ₂ -NH-, -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-, -CH ₂ -CH ₂ -O-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -NH-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -

N(CH ₃ )-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O-, -CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH=CH-O-CH ₂ -, -CH=CH-O-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-O-CH ₂ - , =CH-O-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -NH-CH ₂ -, -CH ₂ - CH ₂ -NH-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ , -CH=CH- NH-CH ₂ -, -CH=CH-NH-CH ₂ -CH ₂ -, -CH=CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-NH-CH ₂ -, =CH- NH-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -NH-CH ₂ -, -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -N(CHa)-CH ₂ -CH ₂ - N(CHa)-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -, -CH ₂ - CH ₂ -N(CHa)-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -N(CHS)-CH ₂ -, -CH ₂ -NH-CH ₂ -O- CH ₂ -, -CH ₂ -0-CH ₂ -NH-CH ₂ -, -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -O-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH=CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -, =CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -, =CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -N(CH ₃ )- CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH ₂ -S-, -CH ₂ -CH ₂ -S-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -S-, -CH ₂ - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -S-, -CH ₂ -S(=O) ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -S(=O) ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -S(=O) ₂ - und -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -S(=O) ₂ -.

Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Heteroalkyl", "Heterocyclyl" und "Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "ein- oder mehrfach substituiert" im Sinne dieser Erfindung die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; CN; CF ₃ ; =0; =NH; =C(NH ₂ ) ₂ ; NO ₂ ; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; -O-(Ci.β-Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O-S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R ⁰ ; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; S(=O) ₂ N(R ⁰ ) ₂ , wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei-, drei- oder vierfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF ₃ oder CH2CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI ₂ . Ein Substituent kann gegebenenfalls seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.

Bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; =0; =NH; R ⁰ ; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-C(=O)-R°; O-(C _1-8 -Alkyl)-OH; O-(C _1-8 -Alkyl)-O-Ci _-8 -Alkyl; OCF ₃ ; N(R ⁰ oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H)- C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ ; SH; SCF ₃ ; SR ⁰ ; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ O(R° oder H) und S(=O) ₂ -N(R° oder H) ₂ .

Besonders bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-"

Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ;

CN; =0; C-ι _-8 -Alkyl; C _2-8 -Heteroalkyl; Aryl; Heteroaryl; C _3- io-Cycloalkyl; Heterocyclyl; über C _1-8 -Alkyl oder C _2-8 -Heteroalkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=O)Ci _-8 -Alkyl; C(=O)Aryl; C(=O)Heteroaryl; CO ₂ H;

C(=O)O-Ci _-8 -Alkyl; C(=O)O-Aryl; C(=O)O-Heteroaryl; CONH ₂ ; C(=O)NH-Ci _-8 -Alkyl;

C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ; C(=O)NH-Aryl; C(=O)N(Aryl) ₂ ; C(=O)NH-Heteroaryl;

C(=O)N(Heteroaryl) ₂ ; C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C _1-8 -Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; O-C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; O-(Ci _-8 -Alkyl)-OH; O-(Ci _-8 -Alkyl)-

O-Ci _-8 -Alkyl; O-Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; O-C(=O)Ci _-8 -Alkyl; O-C(=O)Aryl; O-

C(=O)Heteroaryl; NH _{2 ;} NH-Ci _-8 -Alkyl; N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ; NH-C(=O)Ci _-8 -Alkyl; N(C _1-8 -

Alkyl)-C(=O)Ci _-8 -Alkyl; N(C(=O)Ci _-8 -Alkyl) ₂ ; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl;

SH; S-Ci _-8 -Alkyl; SCF ₃ ; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl; S(=O) ₂ Ci _-8 -Alkyl; S(=O) ₂ Aryl; S(=O) ₂ Heteroaryl; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ O-d _-8 -Alkyl; S(=O) ₂ O-Aryl; S(=0) ₂ 0-Heteroaryl;

S(=O) ₂ -NH-C _1-8 -Alkyl; S(=O) ₂ -NH-Aryl; und S(=O) ₂ -NH-Ci _-8 -Heteroaryl.

Im Zusammenhang mit "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)- NH-R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O- S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R ⁰ ; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; S(=O) ₂ N(R°) _2l an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Bevorzugte "Aryl-" und Ηeteroaryl-" Substituenten sind F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H) ₂ ; OH; OR ⁰ ; 0-C(=0)- R ⁰ ; O-(Ci _-8 -Alkyl)-O-C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; N(R ⁰ oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ ; SH; SCF ₃ ; SR ⁰ ; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ O(R° oder H); S(=O) ₂ -N(R° oder H) ₂ .

Besonders bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; Ci _-8 -Alkyl; oder C _2-8 - Heteroalkyl; Aryl; Heteroaryl; C _3- io-Cycloalkyl; Heterocyclyl; Ci _-8 -Alkyl oder C _2-8 -

Heteroalkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C _3- i ₀ -Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO;

C(=O)C _1-8 -Alkyl; C(=O)Aryl; C(=O)Heteroaryl; CO ₂ H; C(=O)O-Ci _-8 -Alkyl;

C(=O)O-Aryl; C(=O)O-Heteroaryl; CONH ₂ ; C(=O)NH-C _1-8 -Alkyl; C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ;

C(=O)NH-Aryl; C(=O)N(Aryl) ₂ ; C(=0)NH-Heteroaryl; C(=O)N(Heteroaryl) ₂ ; C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl)(Aryl); C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl);

OH; O-Ci _-8 -Alkyl; OCF ₃ ; O-(Ci _-8 -Alkyl)-OH; O-(Ci _-8 -Alkyl)-O-Ci _-8 -Alkyl; O-Benzyl;

O-Aryl; O-Heteroaryl; O-C(=O)Ci _-8 -Alkyl; O-C(=O)Aryl; O-C(=O)Heteroaryl; NH _{2 ;}

NH-Ci _-8 -Alkyl; N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ; NH-C(=O)Ci _-8 -Alkyl; N(Ci _-8 -Alkyl)-C(=O)C _1-8 -Alkyl;

N(C(=O)C _1-8 -Alkyl) ₂ ; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; SH; S-Ci _-8 -Alkyl; SCF ₃ ; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl; S(=O) ₂ Ci _-8 -Alkyl; S(=O) ₂ Aryl; S(=0) ₂ Heteroaryl; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ O-Ci _-8 -Alkyl; S(=O) ₂ O-Aryl; S(=O) ₂ O-Heteroaryl; S(=O) ₂ -NH- Ci- ₈ -Alkyl; S(=O) ₂ -NH-Aryl; S(=O) ₂ -NH-Ci _-8 -Heteroaryl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch Substituenten definiert, beispielsweise durch R ¹ , R ² und R ³ (Substituenten der 1. Generation), welche ihrerseits ggf. substituiert sind (Substituenten der 2. Generation). Je nach Definition können diese Substituenten der Substituenten ihrerseits erneut substituiert sein (Substituenten der 3. Generation). Ist beispielsweise R ³ = R ⁰ wobei R ⁰ = Aryl (Substituent der 1. Generation), so kann Aryl seinerseits substituiert sein, z.B. mit NHR ⁰ , wobei R ⁰ = Ci-io-Alkyl (Substituent der 2. Generation). Es ergibt sich daraus die funktionelle Gruppe Aryl-NHC-i-io-Alkyl. Ci.io-Alkyl kann dann seinerseits erneut substituiert sein, z.B. mit Cl (Substituent der 3. Generation). Es ergibt sich daraus dann insgesamt die funktionelle Gruppe Aryl-NHCi-io-Alkyl-CI.

In einer bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 3. Generation jedoch nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann keine Substituenten der 4. Generation.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 2. Generation nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann bereits keine Substituenten der 3. Generation. Mit anderen Worten können in dieser Ausführungsform bspw. im Fall der allgemeinen Formel (1) die funktionellen Gruppen für R ⁰ bis R ⁷ jeweils ggf. substituiert sein, die jeweiligen Substituenten können dann ihrerseits jedoch nicht erneut substituiert sein.

Wenn ein Rest innerhalb eines Moleküls mehrfach vorkommt, wie z.B. der Rest R ⁰ , dann kann dieser Rest für verschiedene Substituenten jeweils unterschiedliche Bedeutungen haben: sind beispielsweise sowohl R ¹ = R ⁰ als auch R ² = R ⁰ , so kann R ⁰ für R ¹ = Aryl und R ⁰ für R ² = Ci-i _O -Alkyl stehen.

In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese Aryl- oder Heteroaryl-Reste als auch die so gebildeten aromatischen Ringsysteme können ggf. mit C3-i ₀ -Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, kondensiert sein, d.h. mit einem C ₃ .io-Cycloalkyl wie Cyclopentyl oder einem Heterocyclyl wie Morpholinyl, wobei die so kondensierten C ₃ -io-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen C ₃ -i ₀ -Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese C _3- i ₀ -Cycloalkyl oder Heterocyclyl-Reste als auch die gebildeten aliphatischen Ringsysteme können ggf. mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, d.h. mit einem Aryl wie Phenyl oder einem Heteroaryl wie Pyridyl, wobei die so kondensierten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Reste definiert, innerhalb derer zwei Substituenten durch den allgemeinen Ausdruck "("Substituent 1" oder "Substituent 2" oder "Substituent 3")" angeführt sind. Dieser Ausdruck bedeutet, dass "Substituent 1" und "Substituent 2 und "Substituent 3" innerhalb eines solchen Restes in jeder möglichen Kombination vorkommen können. So bedeutet bspw. der Ausdruck "(R ⁰ oder H)" innerhalb eines Restes, dass R ⁰ und H innerhalb dieses Restes in jeder möglichen Kombination vorkommen können. So kann beispielsweise der Rest "N(R ⁰ oder H) ₂ " für "NH ₂ ", "NHR ⁰ " und "N(R°) ₂ " stehen. Wenn R ⁰ wie im Fall von "N(R°) ₂ " mehrfach innerhalb eines Restes vorkommt, dann kann R ⁰ jeweils gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen haben: im vorliegenden Beispiel von "N(R°) ₂ " kann R ⁰ bspw. zweimal für Aryl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl) ₂ " ergibt oder R ⁰ kann einmal für Aryl und einmal für C-i-io-Alkyl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)(Ci-io-Alkyl)" ergibt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.

Physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen sind Salze der jeweiligen Verbindung - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Substituenten R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)(R° oder H);

C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-(Ci _-8 -Alkyl)-OH; O-(d _-8 -Alkyl)- O-C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; O-C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ ; SH; SCF ₃ ; SR ⁰ ; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ O(R° oder H) und S(=O) ₂ - N(R ⁰ oder H) ₂ . Vorzugsweise sind die Substituenten R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF ₃ ; CN; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)NH ₂ ; Ci _-8 -Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, C(=O)C _1-8 -Alkyl, C(=O)O-C _1-8 -Alkyl, O-C(=O)-C _1-8 Alkyl, C(=O)NH-Ci _-8 -Alkyl, C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , NH-Ci _-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , NH-C(=O)C _1-8 -Alkyl, N(C _1-8 -Alkyl)-C(=O)Ci _-8 -Alkyl, S-Ci _-8 -Alkyl, S(=O) ₂ Ci _-8 -Alkyl, S(=O) ₂ O-Ci _-8 -Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Methyl und OH; OH; OCF ₃ ; SH; SCF ₃ ; S(=O) ₂ OH; NH ₂ ; C _3- i ₀ -Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; Benzyl, Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , NH ₂ , CN, Ci _-8 -Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, CF ₃ , OH, OCF ₃ , C(=O)-OH, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH.

Besonders bevorzugt sind die Substituenten R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; CH ₂ CF ₃ ; C(O)-OH; C(=O)NH ₂ ; SH; SCF ₃ ; S(=O) ₂ OH; NH ₂ ; OCF ₃ ; OH; Ci _-8 - Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, NH-Ci _-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , jeweils gesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Methyl und OH; C(=O)C _1-8 -Alkyl, C(=O)O-Ci _-8 -Alkyl, O-C(=O)-C _1-8 -Alkyl, C(=O)NH-Ci _-8 -Alkyl, C(=O)N(d _-8 -Alkyl) ₂ , NH-C(=O)Ci _-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl)-C(=O)Ci _-8 -Alkyl, N(C(=O)C _1-8 -Alkyl) ₂ , S-Ci _-8 -Alkyl, S(=O) ₂ O-Ci _-8 -Alkyl, jeweils gesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; C _3- i ₀ -Cycloalkyl, gesättigt, unsubstituiert; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, jeweils unsubstituiert; Benzyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Ci _-8 -Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, CF ₃ , OH und OCF ₃ . Ganz besonders bevorzugt sind die Substituenten R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; CH ₂ CF ₃ ; C(=O)-Methyl; C(=O)-Ethyl; C(=O)-OH; C(=O)-O-Methyl; C(=O)- O-Ethyl; C(=O)-NH ₂ ; C(=O)-N(Methyl) ₂ ; C(=O)-N(Ethyl) ₂ ; C(=O)-NH-Methyl;

C(=O)-NH-Ethyl; C(=O)-N(Methyl)(Ethyl); OH; O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH ₂ ) ₂ -O-CH ₃ ; O-(CH ₂ ) ₂ -OH; OCF ₃ ; O-C(=O)-Methyl; O-C(=O)-Ethyl; NR ^a R ^b , wobei R ^a und R ^b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, (CH ₂ J ₂ -O-CH ₃ und (CH ₂ ) ₂ -OH oder R ^a und R ^b gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl oder Morpholinyl bilden; NHC(=O)-Methyl; NHC(=O)-Ethyl; SH; SCF ₃ ; S-Methyl; S-Ethyl; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ O-Methyl; Benzyl, Phenyl, Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, I, CN, Methyl, Ethyl, CF ₃ , OH, O-Methyl und OCF ₃ .

Insbesondere sind die Substituenten R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; Methyl; Ethyl; C(=O)-Methyl; O-Methyl; 0-(CH ₂ J ₂ -O-CH ₃ ; OCF ₃ ; O-C(=O)-Methyl; NH-C(=O)-Methyl; N(Methyl) ₂ ; Morpholinyl; S-Methyl; SCF ₃ ; Benzyl und Phenyl, jeweils unsubstituiert.

In einer ganz besonders beorzugen Ausführungsform der Erfindung sind R ¹ , R ² , R ³ , und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, CF ₃ und OCF ₃ .

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Substituent R ⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=0)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ ; SH; SCF ₃ ; SR ⁰ ; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ O(R° oder H); S(=O) ₂ -N(R° oder H) ₂ .

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Substituent R ⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H) ₂ ; OR ⁰ ; -O-(C _1-8 -Alkyl)-OH; O-(C _1-8 -Alkyl)-O-Ci _-8 -Alkyl; OCF ₃ ; O-C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ ; SH; SCF ₃ ; SR ⁰ ; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ O(R° oder H); S(=O) ₂ -N(R° oder H) ₂ .

Vorzugsweise ist der Substituent R ⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; C(=O)H; C(=O)-OH; C(=O)-NH ₂ ; Ci _-8 -Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, C(=O)Ci _-8 -Alkyl, C(=O)O-C _1-8 -Alkyl, O-C(=O)-Ci _-8 -Alkyl, C(=O)NH-C _1-8 -Alkyl, C(=O)N(C _1-8 -Alkyl) ₂ , NH-Ci _-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂₎ NH-C(=O)C _1-8 -Alkyl, N(Ci _-8 - Alkyl)-C(=O)Ci _-8 -Alkyl, S-C _1-8 -Alkyl, S(=O) ₂ Ci _-8 -Alkyl, S(=O) ₂ O-Ci _-8 -Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O- Methyl und OH; OCF ₃ ; SH; SCF ₃ ; S(=O) ₂ OH; NH ₂ ; C _3-10 -Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; Benzyl, Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , NH ₂ , CN, Ci _-8 -Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, CF ₃ , OH, OCF ₃ , C(=O)-OH, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH.

Besonders bevorzugt ist der Substituent R ⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; CH ₂ CF ₃ ; C(=O)-OH; C(=O)-NH ₂ ; SH; SCF ₃ ; S(=O) ₂ OH; NH ₂ ; OCF ₃ ; C _1-8 -Alkyl, O-C _1-8 -Alkyl, NH-C _1-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , jeweils gesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Methyl und OH; C(=O)Ci. ₈ -Alkyl, C(=O)O-Ci _-8 -Alkyl, O-C(=O)-C _1-8 -Alkyl, C(=O)NH-Ci _-8 -Alkyl, C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , NH-C(=O)Ci _-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl)-C(=O)Ci _-8 -Alkyl, N(C(=O)Ci _-8 - Alkyl) ₂ , S-Ci- ₈ -Alkyl, S(=O) ₂ O-Ci _-8 -Alkyl, jeweils gesättigt, verzweigt oder unver- zweigt, unsubstituiert; C _3- io-Cycloalkyl, gesättigt, unsubstituiert; Pyrrolidinyl,

Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, jeweils unsubstituiert; Benzyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, I ₁ CN, Ci _-8 -Alkyl, O-Ci- ₈ -Alkyl, CF ₃ , OH und OCF ₃ .

Ganz besonders bevorzugt ist der Substituent R ⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; CH ₂ CF ₃ ; C(=O)-Methyl; C(=O)-Ethyl; C(=O)-OH; C(=O)-O-Methyl; C(=O)-O-Ethyl; C(=O)-NH ₂ ; C(=O)-N(Methyl) ₂ ; C(=0)- N(Ethyl) ₂ ; C(=O)-NH-Methyl; C(=O)-NH-Ethyl; C(=O)-N(Methyl)(Ethyl); O-Methyl; O- Ethyl; O-(CH ₂ ) ₂ -O-CH ₃ ; O-(CH ₂ ) ₂ -OH; OCF ₃ ; O-C(=O)-Methyl; O-C(=O)-Ethyl; NR ^a R ^b , wobei R ^a und R ^b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, (CH ₂ ) ₂ -O-CH _3l (CH ₂ ) ₂ -OH, C(=O)-Methyl, C(=O)-Ethyl oder R ^a und R ^b gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-Methylpiperazinyl oder Morpholinyl bilden; SH; SCF ₃ ; S- Methyl; S-Ethyl; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ O-Methyl; Benzyl, unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Methyl, Ethyl, CF ₃ , OH, O-Methyl und OCF ₃ .

Insbesondere ist der Substituent R ⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; Methyl; Ethyl; -CH ₂ -O-Methyl, C(=O)-Methyl; O-Methyl; O- (CH ₂ ) ₂ -O-CH ₃ ; OCF ₃ ; O-C(=O)-Methyl; NH-C(=O)-Methyl; N(Methyl) ₂ ; Morpholinyl; S- Methyl; SCF ₃ ; Benzyl, unsubstituiert.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ⁵ Methyl, OMe oder -CH ₂ O-Methyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Substituent R ⁶ für

C-i-io-Alkyl oder C _2- io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br ₁ I ₁ NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH ₁ SCF ₃ , d- ₈ -Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, S-Ci _-8 -Alkyl, NH-Ci _-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) _2l C _3- io-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ O-Ci _-8 -Alkyl, OH und OCF ₃ , und wobei vorstehendes C _3-I0 -CyClOaIkVl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ d-β-Alkyl, OH, =0, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-d-β-Alkyl, und N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ;

C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl oder über d-β-Alkyl oder über C ₂ - ₈ -Heteroalkyl verbrücktes C ₃ -io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ NO ₂ , CN, OH, =0, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(d-β-Alkyl), N(C _1-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ NO ₂ , CN, OH, O-d-β-Alkyl, OCF ₃ , d-β-Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(d-β-Alkyl), N(C _1-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-d-β-Alkyl. SCF ₃ und S(=O) ₂ OH;

und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH, SCF ₃ , d-β- Alkyl, O-d-β-Alkyl, S-d-β-Alkyl, NH-d-β-Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , C _3- i ₀ -Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci-s-Alkyl, OH und OCF ₃ , und wobei vorstehendes C _3-10 - Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ d-β-Alkyl, OH, =0, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-d-β-Alkyl, und N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ;

Aryl oder Heteroaryl oder über Ci _-8 -Alkyl oder über C ₂ - ₈ -Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br ₁ I ₁ NO ₂ , CN, OH ₁ O-d-β-Alkyl, OCF ₃ , d. ₈ -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(d-β-Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH ₁ S-d-β-Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(d-β-Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH;

und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH, SCF ₃ , d-β- Alkyl, O-d-β-Alkyl, S-d-β-Alkyl, NH-d- _β -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , C _3-10 -Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci _-8 -Alkyl, OH und OCF ₃ , und wobei vorstehendes C3-10- Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren

Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, d. _β -Alkyl, OH, =0, O-d-β-Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-Ci _-8 -Alkyl, und N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ . In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Substituent R ⁶ für nachfolgende Teilstruktur (T1)

-l-(CR ^8a R ^8b ) _m -Y _n — A

(T1)

worin

R ^8a und R ^8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; OH; OCF ₃ ; NH ₂ ; Ci _-4 -Alkyl, O-C _1-4 -Alkyl, NH-d _-4 -Alkyl, N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ , jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci _-4 -Alkyl, OH und OCF ₃ ; C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ Ci _-4 -Alkyl, OH ₁ =0, O-Ci _-4 -Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-Ci- ₄ -Alkyl, und N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ ; stehen;

m für O ₁ 1 , 2, 3 oder 4 steht;

Y für O oder NR ⁹ steht,

wobei R ⁹ für H; Ci _-4 -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br ₁ I, C _1-4 -Alkyl, OH, O-Ci _-4 -Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-Ci- ₄ -Alkyl, und N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ ; steht; oder für Ca-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br ₁ I, Ci _-4 -Alkyl, OH, O-Ci _-4 -Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-C _1-4 -Alkyl, und N(C _1-4 -Alkyl) ₂ ; steht; n für O oder 1 steht,

mit der Maßgabe, dass n nicht für 1 steht, wenn m 0 bedeutet;

A für C-i-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, =0, O-Ci _-4 -Alkyl, OCF ₃ , C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-4 -Alkyl), N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ , SH, S-d _-4 -Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH ; C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN ₁ OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-8 -Alkyl), N(Ci. ₈ -Alkyl) _2l SH, S-Ci _-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und Thienyl, wobei

Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci. ₈ -Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci _-8 -Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH; Aryl oder

Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-8 -Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci _-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl und

Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-8 -Alkyl), N(C _1-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci _-8 -Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH.

Vorzugsweise stehen R ^8a und R ^8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CH ₂ CF ₃ ; CN; OH; OCF ₃ , NH ₂ ; Ci _-4 -Alkyl, O-d _-4 -Alkyl, O-Ci _-4 -Alkyl-OH, O-Ci _-4 -Alkyl-OCH ₃ , NH-Ci _-4 -Alkyl, N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ , jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; Cs-io-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ Ci _-4 - Alkyl, OH, O-Ci _-4 -Alkyl;

m für O, 1 , 2, 3 oder 4;

Y für O oder NR ⁹ ;

wobei R ⁹ für H; Ci _-4 -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert; oder für Cs-1 ₀ -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, steht;

n für O oder 1 ;

mit der Maßgabe, dass n nicht für 1 steht, wenn m O bedeutet;

A für Ci- ₈ -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-4 -Alkyl, OCF ₃ , CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-4 -Alkyl), N(C _1-4 -Alkyl) ₂ , SCF ₃ ; C _3- i ₀ -Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-C _1-4 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-4 -Alkyl, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-4 -Alkyl), N(C _1-4 -Alkyl) ₂ , SCF ₃ ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-4 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-4 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-4 -Alkyl), N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci _-4 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl und Pyridyl, wobei Benzyl, Phenyl oder Pyridyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F ₁ Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci- ₄ -Alkyl, OCF ₃ , d _-4 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-4 -Alkyl), N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci _-4 -Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH.

Besonders bevorzugt stehen R ^8a und R ^8b jeweils unabhängig voneinander für H; F;

Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; Cyclopropyl; n-Butyl; sec-

Butyl; tert.-Butyl; CH ₂ CF ₃ ; OH; O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH ₂ ) ₂ -O-CH ₃ ; O-(CH ₂ ) ₂ -OH;

OCF ₃ ; NH ₂ ; NH-Methyl; N(Methyl) ₂ ; NH-Ethyl; N(Ethyl) ₂ ; oder N(Methyl)(Ethyl);

m für 1 , 2 oder 3;

n für O; und

A für Ci- ₄ -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, O-C _1-4 -Alkyl, OCF ₃ und CF ₃ ; C _3- i ₀ -Cycloalkyl, gesättigt, unsubstituiert; Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-4 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-4 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-4 -Alkyl), N(C _1-4 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci- ₄ -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH.

Ganz besonders bevorzugt stehen R ^8a und R ^8b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl; OH; O-Methyl; O-Ethyl; O-(CH ₂ ) ₂ -O-CH ₃ ; oder O-(CH ₂ ) ₂ -OH;

m für 1 , 2 oder 3;

n für O; und A für Methyl; Ethyl; n-Propyl; iso-Propyl; n-Butyl; sec.-Butyl; tert.-Butyl;

Cyclopropyl; Cyclobutyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cycloheptyl; Adamantyl; Bicyclo[2.2.1]heptyl; Bicyclo[2.2.2]octyl; Phenyl, Pyridyl, Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-C _1-4 -Alkyl, OCF ₃ , Ci- ₄ -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(d _-4 -Alkyl), N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ , SH, S-C _1-4 -Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen

R ^8a und R ^8b jeweils unabhängig voneinander für H,

m füM ,

n für O und

A für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils O, 1 , 2 oder 3-fach substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-C _1-4 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-4 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-4 -Alkyl), N(C _1-4 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci _-4 -Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH.

Für n = O ergibt sich aus der Teilstruktur (T-1) für R ⁶ die Teilstruktur (T1-1):

-|-(CR ^8a R ^8b ) _m -A

(T1-1)

Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (1 a):

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Substituent R ⁷ für

Ci-io-Alkyl oder C ₂ -io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH, SCF ₃ , d- ₈ -Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, S-Ci _-8 -Alkyl, NH-Ci _-8 -Alkyl, N(C-ι- ₈ -Alkyl) ₂ , C ₃ -io-Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-C-i-s-Alkyl, OH und OCF ₃ , und wobei vorstehendes C ₃ -io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci _-8 -Alkyl, OH, =0, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-Ci _-8 -Alkyl, und N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ;

C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl über Ci _-8 -Alkyl oder über C _2-8 -Heteroalkyl verbrücktes C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, =0, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-8 -Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-C _1-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ NO ₂ , CN, OH, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci- ₈ -Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-C _1-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH;

und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH, SCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, 0-Ci _-8 - Alkyl, S-Ci _-8 -Alkyl, NH-C _1-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , C _3-10 -Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci _-8 -Alkyl, OH und OCF ₃ ; und wobei vorstehendes C _3- I ₀ - Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, Ci _-8 -Alkyl, OH, =0, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-C _1-8 -Alkyl, und N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ;

Aryl oder Heteroaryl oder über Ci _-8 -Alkyl oder über C _2-8 -Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(C _1-8 -Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci _-8 -Alkyl, SCF ₃ ,

S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-8 -Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-C _1-8 -Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH;

und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, I ₁ NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH, SCF ₃ , d-β-Alkyl, 0-Ci _-8 - Alkyl, S-Ci-8-Alkyl, NH-Ci _-8 -Alkyl, N(Ci. _β -Alkyl) ₂ , C _3- i ₀ -Cycloalkyl und Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-C _1-8 -Alkyl, OH und OCF ₃ ; und wobei vorstehendes C _3- I ₀ - Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren

Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ d-β-Alkyl, OH, =0, O-d-β-Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-d-β-Alkyl, und N(d-β-Alkyl) ₂ .

Bevorzugt steht R ⁷ für

d- ₈ -Alkyl oder C _2-8 -Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH, SCF ₃ , d-β-Alkyl, O-Ci _-8 -Alkyl, S-d-β-Alkyl, NH-C _1-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , C _3-8 -Cycloalkyl oder -Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-C-ι _-8 -Alkyl, OH und OCF ₃ , und wobei vorstehendes C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ d-β-Alkyl, OH, =0, O-d-a-Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-d-β-Alkyl, und N(C _1-8 -Alkyl) ₂ ;

C _3-8 -Cycloalkyl oder -Heterocyclyl über Ci. ₆ -Alkyl oder über C _2-6 -Heteroalkyl verbrücktes C _3-8 -Cycloalkyl oder -Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, I ₁ NO ₂ , CN, OH, =0, O-d-β-Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci-β-Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH ₁ S-d-e-Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I ₁ NO ₂ , CN, OH, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , d-β-Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(d-B-Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH;

und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH, SCF ₃ , d-β-Alkyl, 0-Ci _-8 -

Alkyl, S-Ci _-8 -Alkyl, NH-C _1-8 -Alkyl, N(C _1-8 -Alkyl) ₂ , C _3-8 -Cycloalkyl und -Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

F, Cl, Br, I ₁ O-Ci _-8 -Alkyl, OH und OCF ₃ ; und wobei vorstehendes C _3- I ₀ - Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br ₁ I ₁ d. _B -Alkyl, OH, =0, O-d-β-Alkyl. OCF ₃ , NH ₂ ,

NH-d- _β -Alkyl, und N(C _1-8 -Alkyl) ₂ ;

Aryl oder Heteroaryl oder über Ci _-6 -Alkyl oder über C _2-6 -Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, I ₁ NO ₂ , CN, OH, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-8 -Alkyl), N(C _1-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, wobei Benzyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-d _-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-8 -Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-Ci _-8 -Alkyl, SCF ₃ und S(=O) ₂ OH;

und wobei ggf. die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CF ₃ , CN, OH, =0, C(=O)-OH, OCF ₃ , NH ₂ , S(=O) ₂ OH, SH, SCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, 0-Ci _-8 - Alkyl, S-C _1-8 -Alkyl, NH-Ci _-8 -Alkyl, N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , C _3-10 -Cycloalkyl und

Heterocyclyl, wobei die vorstehenden Alkyl-Reste jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, O-Ci _-8 -Alkyl, OH und OCF ₃ ; und wobei vorstehendes C _3- I ₀ -

Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C _1-8 -Alkyl, OH, =0, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , NH ₂ , NH-Ci _-8 -Alkyl, und N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ .

Besonders bevorzugt ist R ⁷ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n- Hexyl, Cyclopropyl, Cycobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclopropyl, Methyl- cyclobutyl, Methyl-cyclopentyl, Methyl-cylohexyl, Ethyl-cyclopropyl, Ethyl-cyclobutyl, Ethyl-cyclopentyl, Ethyl-cyclohexyl jeweils unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF ₃ , SCF ₃ , CF ₃ , und OCi _-8 -Alkyl; oder Phenyl, Benzyl oder Phenethyl jeweils unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF ₃ , SCF ₃ , CF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, OCi _-8 -Alkyl und CN.

Ganz besonders bevorzugt steht R ⁷ für Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder Cyclopropyl. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe

I 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolin-carboxamid; 2 3-[[3-[Oxo-(2-thienylmethylamino)methyl]-chinolyl]thio]propa nsäure- methylester;

3 2-(3-Cyclohexylpropylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincar boxamid;

4 2-(3-Phenylpropylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxa mid;

5 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienyl-methyl)-3- chinolincarboxamid;

6 2-[3-(4-Fluorphenyl)propylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinol incarboxamid;

7 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid;

8 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienyl-methyl)-6-(trif luormethyl)-3- chinolincarboxamid; 9 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifl uormethyl)-3- chinolincarboxamid;

10 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-5-(trifl uormethyl)-3- chinolincarboxamid,

II 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6-(trifIuormethyl)-3-chin olincarboxamid; 12 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chino lincarboxamid;

13 N-(2-Thienylmethyl)-2-[2-[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl ethylthio]-3- chinolincarboxamid;

14 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifluormethyl)-3-chino lincarboxamid;

15 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-7-(trifluormethyl)-3-chin olincarboxamid; 16 2-[2-(4-Fluorphenyl)sulfonylethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3 - chinolincarboxamid;

17 2-[2-(p-Tolylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chino lincarboxamid;

18 2-[2-(p-Tolylthio)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolinc arboxamid;

19 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(cyclohexylmethyl)-3-chino lincarboxamid; 20 2-[3-(p-Tolyl)propylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarb oxamid;

21 2-[2-(Phenylthio)ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolinca rboxamid

22 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-cyclohexylethyl)-3-chin olincarboxamid;

23 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(3,3-dimethylbutyl)-3-chin olincarboxamid;

24 2-[2-[(4-Fluorphenyl)thio]ethylthio]-N-(2-thienylmethyl)-3-c hinolincarboxamid; 25 N-(3,3-Dimethylbutyl)-2-(ethylthio)-4-methyl-7-(trifluormeth yl)-3- chinolincarboxamid;

26 3-(3-(Thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-6-(trifIuoromethyl)chino lin-2- ylthio)propansäuremethylester; 27 3-(3-(Thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-7-(trifluoromethyl)chino lin-2- ylthio)propansäuremethylester;

28 N-(2,2-Dimethyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluor methyl)-chinolin-3- carboxamid

29 N-^ycloheptyl-methyO^-ethylsulfanyM-methyl^-^rifluormethyO-c hinolin-S- carboxamid

31 N-[(3,4-Difluor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-( trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

32 N-[(2,4-DifIuor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-( trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 33 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[(3,4,5-triflu or-phenyl)-methyl]- chinolin-3-carboxamid

34 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[(2,4,5-triflu or-phenyl)-methyl]- chinolin-3-carboxamid

35 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-4-yl-methyl)-7-(trifluor methyl)-chinolin-3- carboxamid

36 N-[(4-tert-Butyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7- (trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

37 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(3-methyl-butyl)-7-(trifluormethy l)-chinolin-3- carboxamid 38 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[[3-(trifluorm ethyl)phenyl]-methyl]- chinolin-3-carboxamid

39 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-phenethyl-7-(trifluormethyl)-chin olin-3-carboxamid

40 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(3-phenyl-propyl)-7-(trifluormeth yl)-chinolin-3- carboxamid 41 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-2-yl-methyl)-7-(trifluor methyl)-chinolin-3- carboxamid

42 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)-7-(trifluor methyl)-chinolin-3- carboxamid 43 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(naphthalen-2-yl-methyl)-7-(trifl uormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

44 2-Ethylsuifanyl-4-methyl-N-(thiazol-2-yl-methyl)-7-(trifluor methyl)-chinolin-3- carboxamid 45 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-([1 ,3,4]oxadiazol-2-yl-methyl)-7-(trifIuormethyl)- chinolin-3-carboxamid

47 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-2-(isopropylsulfanyl)-4-methyl-7- (trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

48 2-(Cyclopentylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- 7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

49 2-(Butylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(tri fluormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

50 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-(pentylsulfanyl)-7-(tr ifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 51 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-(1 -methyl-propylsulfanyl)-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid

52 2-(Cyclohexylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7 -(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

53 N-(2-Cyclopentyl-ethyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluor methyl)-chinolin-3- carboxamid

54 N-(3-Cyclopentyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluo rmethyl)-chinolin-3- carboxamid

55 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-N-[[4-(trifluorm ethyl)-phenyl]- methyl]-chinolin-3-carboxamid 56 N-[(3-tert-Butyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7- (trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

57 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(4-methyl-pentyl)-7-(trifluormeth yl)-chinolin-3- carboxamid

58 2-Benzylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trif luormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

59 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluor-2-methoxy-phenyl)-methyl]-4-meth yl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid

60 2-Ethylsulfanyl-N-[(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-methyl]-4-meth yl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid 61 N-[(3,4-Dimethyl-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7- (trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

62 Σ-Ethylsulfanyl^-methyl-y-^rifluormethyO-N-tμ-Ctrifluormet hylsulfanyO-phenyl]- methyl]-chinolin-3-carboxamid 63 N-(Cyclohexyl-methyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluorme thyl)-chinolin-3- carboxamid

64 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(tetrahydro-pyran-2-yl-methyl)-7- (trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

65 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-propyl-7-(trifluormethyl)-chinoli n-3-carboxamid 66 N-Butyl^-ethylsulfanyW-methyl^-^rifluormethyO-chinolin-S-car boxamid

67 2-Ethylsulfanyl-N-(2-methoxy-ethyl)-4-methyl-7-(trifluormeth yl)-chinolin-3- carboxamid

68 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-pentyl-7-(trifluormethyl)-chinoli n-3-carboxamid

69 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(5-methyl-thiophen-2-yl)-methyl] -7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

70 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(4-methyl-thiophen-2-yl)-methyl] -7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

71 N-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl- 7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 72 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(2-thiophen-2-yl-ethyl)-7-(triflu ormethyl)-chinolin-3- carboxamid

73 N-(5-Bicyclo[2.2.1]heptanyl-methyl)-2-ethylsulfanyl-4-methyl -7-(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

74 N-Benzyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinoli n-3-carboxamid 75 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifl uormethyl)-chinolin-

3-carboxamid

76 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifl uormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

77 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifl uormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

78 N-p-ChlorphenyO-methyll^-ethylsulfanyM-methyl^-Orifluormethy O-chinolin- 3-carboxamid

79 N-^S-ChlorphenyO-methyll^-ethylsulfanyl^-methyl^-Ctrifluorme thyO-chinolin- 3-carboxamid 80 N-^-ChlorphenyO-methyl^-ethylsulfanyW-methyl-T-^rifluormethy O-chinolin- 3-carboxamid

81 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(o-tolyl-methyl)-7-(trifluormethy l)-chinolin-3- carboxamid 82 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(m-tolyl-methyl)-7-(trifluormethy l)-chinolin-3- carboxamid

83 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(p-tolyl-methyl)-7-(trifluormethy l)-chinolin-3- carboxamid

84 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(tri fluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

85 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(tri fluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

86 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(tri fluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 87 N-[(3,5-Difluor-phenyl)-methyl]-2-ethylsulfanyl-4-methyl-7-( trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

88 4-Methyl-2-methylsulfanyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-7-(triflu ormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

89 2-(tert-Butylsulfanyl)-4-methyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-7-( trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

90 N-(2,2-Dimethyl-propyl)-2-ethylsulfanyl-7-(trifluormethyl)-c hinolin-3-carboxamid

91 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)-chinolin-3 -carboxamid

92 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-chinolin -3-carboxamid

93 2-(tert-Butylsulfanyl)-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7 -(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

94 2-(tert-Butylsulfanyl)-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7 -(trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

95 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-me thyl-chinolin-3- carboxamid 96 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-me thyl-chinolin-3- carboxamid

97 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid 98 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fIuorphenyl)-methyl]-7-methoxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid

99 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4,6-dimethyl-chin olin-3-carboxamid

100 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4,6-dimethyl-chin olin-3-carboxamid 101 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-6-methoxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid

102 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-6-methoxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid

103 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-6-(trifl uormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

104 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-6-(trifl uormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

105 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3- carboxamid 106 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3- carboxamid

107 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4,7-dimethyl-chin olin-3-carboxamid

108 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4,7-dimethyl-chin olin-3-carboxamid

109 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-met hyl-chinolin-3- carboxamid

110 2-Ethylsulfanyl-N-(furan-2-yl-methyl)-4-methyl-7-(trifluorme thyl)-chinolin-3- carboxamid

111 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-[(5-methyl-furan-2-yl)-methyl]-7- (trifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 113 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-hydroxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(tri fluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

114 N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-methylsulfanyl-7-(trif Iuormethyl)- chinolin-3-carboxamid

115 N-[(4-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-methylsulfanyl-7-(trif Iuormethyl)- chinolin-3-carboxamid

116 2-Ethylsulfanyl-6-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3- carboxamid

117 2-Ethylsulfanyl-6-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3- carboxamid 118 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-met hyl-chinolin-3- carboxamid

119 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-hydroxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(tri fluormethyl)- chinolin-3-carboxamid 120 2-Ethylsulfanyl-8-fluor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3- carboxamid

121 2-Ethylsulfanyl-8-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3- carboxamid

123 2-Ethylsulfanyl-5-fluor-N-[(3-fIuorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3- carboxamid

124 2-Ethylsulfanyl-5-fluor-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl- chinolin-3- carboxamid

125 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-5-methoxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid 126 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-5-methoxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid

127 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-5-hydroxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid

128 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-6-hydroxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid

129 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-hydroxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid

133 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4 -methyl-chinolin-

3-carboxamid 134 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-morpho lin-4-yl-chinolin-3- carboxamid

135 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-morpho lin-4-yl-chinolin-3- carboxamid

136 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-8-(trifl uormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

137 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-8-(trifl uormethyl)-chinolin- 3-carboxamid

138 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-8-methoxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid 139 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-8-methoxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid

140 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-8-hydroxy-4-methy l-chinolin-3- carboxamid 141 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4 -methyl-chinolin- 3-carboxamid

142 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifl uormethyloxy)- chinolin-3-carboxamid

143 4-Ethyl-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-(triflu ormethyl)-chinolin-3- carboxamid

144 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-isopropyl-7-(tr ifluormethyl)- chinolin-3-carboxamid

oder deren physiologisch verträgliche Salze.

Die erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2-Mercaptochinolin-3-carboxamid der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R ¹ -R ⁷ die oben angegebene Bedeutung haben sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung ggf. geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, ggf. unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z.B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen

Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Beeinflussung von KCNQ2/3- Kanälen und üben eine agonistische oder antagonistische, insbesondere eine agonistische Wirkung aus.

Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.

Bevorzugt eignet sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.

Besonders bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders bevorzugt zur Behandlung von Epilepsie. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.

Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.

Weiterhin besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2-Mercaptochinolin-3-carboxamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2-Mercaptochinolin-3-carboxamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.

Besonders bevorzugt ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2- Mercaptochinolin-3-carboxamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.

Besonders bevorzugt ist auch wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2- Mercaptochinolin-ß-carboxamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Epilepsie.

Die Wirksamkeit gegen Schmerz kann beispielsweise im Bennett- bzw. Chung- Modell gezeigt werden (Bennett, GJ. and Xie, Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain Sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S. H. and Chung, J. M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363). Die Wirksamkeit gegen Epilepsie kann beispielsweise im DBA/2 Maus Modell (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001 , 363, 330- 336) nachgewiesen werden.

Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercapto-chinolin-3- carboxamide einen EC ₅ o-Wert von höchstens 10 μM oder höchstens 5 μM auf, bevorzugter höchstens 3 μM oder höchstens 2 μM, noch bevorzugter höchstens 1 ,5 μM oder höchstens 1 μM, am bevorzugtesten höchstens 0,8 μM oder höchstens 0,5 μM und insbesondere höchstens 0,4 μM oder höchstens 0,2 μM. Methoden zur Bestimmung des EC ₅₀ -Wert.es sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt erfolgt die Bestimmung des EC ₅ o-Wertes fluorimetrisch, besonders bevorzugt wie unter "Pharmakologische Experimente" beschrieben. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 2-Mercaptochinolin-3-carboxamide.

Die in den nachstehend beschriebenen Umsetzungen zum Einsatz kommenden Chemikalien und Reaktionskomponenten sind käuflich erhältlich oder können jeweils nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.

Allgemeine Reaktionsschema

Schema 1 :

Stufe Stufe Stufe ax2 ax7 ax10

In den Schritten ax1 , ax6, ax9 und ax16 kann die Schutzgruppe PG ² des geschützten Esters S-I bzw. S-Vl bzw. S-VIII bzw. S-X, welche bspw. eine tert.-Butyl- oder eine Benzylgruppe darstellt, mittels dem Fachmann bekannten Methoden der Esterspaltung ggf. in Gegenwart einer Säure oder einer Base abgespalten werden und S-I, S-Vl, S-VIII bzw. S-X so in die Carbonsäure S-Il oder S-VII oder S-IX oder S-Xl überführt werden. In den Schritten ax2, ax7 und ax10 kann die Carbonsäure S-Il bzw. S-VII bzw. S-IX mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum entsprechenden Amid S-III bzw. S- IV bzw. S-V umgesetzt werden. Hierbei kann S-Il bzw. S-VII bzw. S-IX bspw. zunächst mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zum

Säurechlorid umgesetzt werden, welches im Anschluss, ggf. in Gegenwart einer Base mit dem primären Amin R ⁶ -NH ₂ zum Amid S-III oder S-IV oder S-V umgesetzt wird. Alternativ kann S-Il bzw. S-VII bzw. S-IX in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsreagenz wie bspw. HATU oder CDI, ggf. unter Zusatz einer Base, mit dem primären Amin R ⁶ -NH2 umgesetzt werden.

In den Schritten ax3 und axδ können die durch die Schutzgruppe PG ¹ geschützten Thiole S-IV und S-Vl ausgehend von dem 2-Chlor-chinolinen S-III und S-I mittels dem Fachmann geläufigen Methoden gebildet werden, z.B. durch jeweils durch Alkylierung mit dem entsprechenden Thiol PG ¹ -SH in einer /pso-Substitution zum Thioether S-IV und S-Vl, ggf. in Gegenwart einer Base.

In den Schritten ax4, axδ und ax12 kann das bspw. als Thioether geschützte Thiol S- IV bzw. S-Vl bzw. S-VII durch Abspaltung der Schutzgruppe PG ¹ in das Thiol S-V bzw. S-VIII bzw. S-IX überführt werden, ggf. in Gegenwart einer Säure oder einer Base.

In den Schritten ax11 kann das Thiol S-IX in S-VII, welche eine durch die Schutzgruppe PG ¹ geschützte Thiol-Funktion mittels dem Fachmann geläufigen Methoden überführt werden. Hierbei kann das Thiol S-IX bspw. durch Einsatz eines Alkylhalogenids PG ¹ -Hal alkyliert werden, ggf. in Gegenwart einer Base.

Im Schritt ax13 kann das Thiol S-VIII in den entsprechenden Thioether S-X mittels dem Fachmann geläufigen Methoden überführt werden. Hierbei kann das Thiole S- VIII bspw. durch Einsatz des Alkylhalogenids R ⁷ -Hal alkyliert werden, ggf. in Gegenwart einer Base.

Im Schritt ax14 kann das 2-Chlor-chinolin S-I mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. durch Substitution mit einem Thiol, beispielsweise 3- Mercaptopropansäureethylester, zunächst in den entsprechenden Thioether überführt werden, welcher im Anschluss zum Thiol S-VIII, ggf. in Gegenwart einer Säure oder einer Base gespalten werden kann.

In Schritt ax15 kann der Thioether S-X ausgehend von dem 2-Chlor-chinolinen S-I mittels dem Fachmann geläufigen Methoden gebildet werden, z.B. durch jeweils durch Alkylierung mit dem entsprechenden Thiol R ⁷ -SH in einer /pso-Substitution, ggf. in Gegenwart einer Base.

Schema 2:

Im Schritt al_1 kann das Thiol S-V in den entsprechenden Thioether S-XII mittels dem Fachmann geläufigen Methoden überführt werden. Hierbei kann das Thioe S-V bspw. durch Einsatz des Alkylhalogenids R ⁷ -Hal alkyliert werden, ggf. in Gegenwart einer Base.

Im Schritt bl_1 kann die Carbonsäure S-Xl mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum entsprechenden Amid S-XII umgesetzt werden. Hierbei kann S-Xl bspw. zunächst mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt werden, welches im Anschluss, ggf. in Gegenwart einer Base mit dem primären Amin R ⁶ -NH ₂ zum Amid S-XII umgesetzt wird. Alternativ kann S-Xl in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsreagenz wie bspw. HATU oder CDI, ggf. unter Zusatz einer Base, mit dem primären Amin R ⁶ -NH ₂ umgesetzt werden.

Im Schritt cL1 kann der Thioether S-XII ausgehend von 2-Chlor-chinolinen S-III mittels dem Fachmann geläufigen Methoden gebildet werden, z.B. durch jeweils durch Alkylierung mit dem entsprechenden Thiol R ⁷ -SH in einer /pso-Substitution, ggf. in Gegenwart einer Base.

Die dem Fachmann geläufigen Methoden zur Durchführung der Reaktionsschritte ax1 bis ax16 sowie al_1 , bl_1 und cL1 sind den Standardwerken der Organischen Chemie zu entnehmen wie bspw. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); Autorenkollektiv, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Darüber hinaus können weitere Methoden sowie Literaturverweise von den gängigen Datenbanken wie der Reaxys®

Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL oder der SciFinder® Datenbank der American Chemical Society, Washington, US, ausgegeben werden.

Beschreibung der Synthesen

Abkürzunαen

AcOH Essigsäure aq. wässrig

Brine ges. aq. NaCI-Lsg.

BuLi Butyllithium d Tage

DCM Dichlormethan

DIPEA N,N-Diisopropylethylamin

EE Ethylacetat

EtOH Ethanol ges. gesättigt h Stunde(n)

HATU O-(7-Aza-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat

Lsg. Lösung m/z Verhältnis Masse zur Ladung

M molar

MeCN Acetonitril

MeOH Methanol min Minuten

MS Massenspektrometrie

N/A nicht verfügbar

NEt ₃ Triethylamin

RG Retigabine

RT Raumtemperatur 23 ± 7 °C

SC Säulenchromatographie auf Kieselgel

THF Tetrahydrofuran

VV Volumenverhältnis

Alle nicht explizit beschriebenen Ausgangsstoffe waren entweder kommerziell verfügbar (Anbieter können beispielsweise in der Symyx® Available Chemicals Database der Firma MDL, San Ramon, US recherchiert werden) oder deren Synthese ist in der Fachliteratur bereits exakt beschrieben (Experimentelle Vorschriften können beispielweise in der Reaxys® Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL recherchiert werden) oder können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.

Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie (SC) wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) eingesetzt.

Die analytische Charakterisierung aller Zwischenprodukte und Beispielverbindungen erfolgte mittels ¹ H-NMR-Spektroskopie. Zusätzlich wurden für alle Beispielverbindungen und ausgewählte Zwischenprodukte massenspektrometrische Untersuchungen (MS, Angabe m/z für [M+H] ⁺ ) durchgeführt.

Synthese von Zwischenprodukten

Synthese des Zwischenprodukts VW01 : 2-Chlor-N-(thiophen-2- ylmethyl)chinolin-3-carboxamid Eine Lösung von 2,1 g (10,0 mmol) 2-Chlorchinolin-3-carbonsäure in Thionylchlorid (60 ml) wurde 2 h auf 85 °C erhitzt. Anschließend wurde überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit DCM (60 ml) aufgenommen und die Lösung wurde auf 0 ⁰ C abgekühlt und anschließend mit 4,0 ml (30,0 mmol) NEt ₃ und 1 ,03 ml (10,0 mmol) Thiophen-2-methylamin versetzt. Nach 90 min Rühren bei RT wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. NH ₄ CI-Lsg gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen, über Na2SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 4:1) mit dem Rückstand wurden 1 ,44 g (4,8 mmol, 48%) 2-Chlor-N-(thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3-carboxamid erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VWO 2: 2-Mercapto-N-(thiophen-2- ylmethyl)chinolin-3-carboxamid

600 mg (26,1 mmol) Natrium wurden langsam zu MeOH (500 ml) gegeben.

Anschließend wurde eine Lösung von 1 ,16 g (3,0 mmol) 3-[[3-[oxo-(2- thienylmethylamino)methyl]-2-chinolyl]-thio]propansäure-met hylester (Beispiel 2) in MeOH (60 ml) bei RT zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung 1 h auf 70 ° C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und die Lösung wurde mit EE gewaschen. Dann wurde mit konz. Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dabei wurden 805 mg (2,7 mmol, 90%) 2-Mercapto-N- (thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3-carboxamid erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VW03: 2-Chloro-6-(trifluormethyl)chinolin-3- carbonsäure

Eine Lösung von 1 ,54 ml (11 ,0 mmol) Diisopropylamin in THF (38 ml) wurde auf 0 ⁰ C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde 6,9 ml (1 ,6 M in Hexan, 11 ,0 mmol) n-BuLi zugetropft und anschließend wurde 30 min bei -78 ⁰ C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2,31 g (10,0 mmol) 2-Chlor-6-(trifluormethyl)chinolin in THF (12 ml) bei - 78 ⁰ C zugetropft und es wurde weitere 30 min bei -78 ⁰ C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf fein verteiltes Trockeneis gegossen. Nach Erwärmen auf RT wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Mit einer 1 N aq. NaOH-Lsg wurde basisch gestellt und dann mit Ether gewaschen. Danach wurde mit einer 10% aq. Salzsäure sauer gestellt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na2SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 198 mg (0,7 mmol, 72%) 2-Chloro-6-(trifluormethyl)chinolin-3-carbon-säure erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VW04: 2-(2-(Phenylsulfonyl)ethylthio)-6- (trifluor-methyl)chinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 827 mg (1 ,0 mmol) 2-Chloro-6-(trifluormethyl)chinolin-3- carbonsäure (Vorstufe VW03) in Aceton (3 ml) wurde mit 206 mg (1 ,5 mmol) K ₂ CO ₃ und 303 mg (1 ,5 mmol) 2-(Phenylsulfonyl)ethanthiol versetzt und 5 h auf 70 ⁰ C erhitzt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer 1 N Salzsäure angesäuert. Dann wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation (DCM / Hexane) des Rückstands wurden 316 mg (0,7 mmol, 72%) 2-(2-(Phenyl-sulfonyl)ethylthio)-6- (trifluormethyl)chinolin-3-carbonsäure erhalten. Synthese des Zwischenprodukts VW05: 2-Hydroxy-4-methyl-7-(trifluormethyl)- chinoline-3-carbonsäureethylester

Eine Lösung von 1 ,7 g (5,36 mmol) 3-(2-Acetyl-5-(trifluormethyl)phenylamino)-3- oxopropan-säureethylester in EtOH (16 ml) wurde mit 235 mg (60% in Mineralöl, 5,89 mmol) Natrium-hydrid versetzt, 3 h unter Rückfluss erhitzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 1 ,34 ml (6,70 mmol) AcOH zugegeben und es wurde mit EE (30 ml) und Brine (10 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation (EE) des Rückstands wurden 920 mg (3,07 mmo, 57%) 2-Hydroxy-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinoline-3-carbonsäur eethylester erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VWO 6: 2-Chlor-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinoline-3-carbonsäureethylester

4,3 g (14,4 mmol) 2-Hydroxy-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinoline-3- carbonsäureethylester (Vorstufe VW05) wurden zusammen mit 13,3 ml (144,1 mmol) POCI ₃ 2 h auf 100 ⁰ C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 4,5 g (14,2 mmol, 98%) 2-Chlor-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinoline-3-carbonsäureethylester erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VW07: 2-(3-Ethoxy-3-oxopropylthio)-4- methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3-carbonsäureethylester

Eine Lösung von 360 mg (3,0 mmol) 3-Mercapto-propionsäuremethylester in DMF (8 ml) wurde bei 0 ⁰ C mit 336 mg (3,0 mmol) Kalium tert.-Butylat versetzt und 30 min bei 0 ⁰ C gerührt. Dann wurden 953 mg (3,0 mmol) 2-Chlor-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinoline-3-carbonsäureethylester und die Reaktionslösung wurde langsam auf 50 ⁰ C erwärmt und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 9:1) des Rückstands wurden 625 mg (1 ,5 mmol, 50%) 2-(3-Ethoxy-3- oxopropylthio)-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3-carbons äureethylester erhalten. Synthese des Zwischenprodukts VW08: 2-(Ethylthio)-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carbonsäure

400 mg (17,4 mmol) Natrium wurden langsam zu MeOH (50 ml) gegeben und die Lösung wurde 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 800 mg (2,0 mmol) 2-(3-Ethoxy-3-oxopropylthio)-4-methyl-7-(trifluormethyl)chin olin-3- carbonsäureethylester (Vorstufe VW07) in MeOH (10 ml) bei RT zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung 30 min auf 70 ⁰ C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 488 μl (6,0 mmol) 1-lodethan zugegeben und es wurde 2 h bei RT gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit EE aufgenommen. Es wurde mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 391 mg (1 ,2 mmol, 62%) 2-(Ethylthio)-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carbon- säure erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.

Synthese des Zwischenprodukts VW17: 2-Chlor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4- methyl-7-(trifluormethyl)-chino!in-3-carboxamid a) Synthese von 2-Chlor-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3-carbonylchlori d

50 g (55,3 mmol) 2-Hydroxy-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinoline-3-carbonsäu re- ethylester (VW05) wurden zusammen mit 51 ml (553,1 mmol) POCI ₃ 2h auf 100 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurde Toluol zugegeben (10 ml) und die Mischung wurde 10 min bei 6O ⁰ C gerührt und danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 1 M aq. NaHCO ₃ -Lsg, Wasser und Brine gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 12,6 g (40,9 mmol, 74%) 2-Chlor- 4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3-carbonylchlorid erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.

b) Synthese von 2-Chlor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethy l)- chinolin-3-carboxamid

Zu einer Lösung von 6,0 g (19,5 mmol) 2-Chlor-4-methyl-7-(trifluormethyl)chinolin-3- carbonylchlorid in Dioxan (35 ml) wurde bei RT eine Lösung von 2,9 g (23,4 mmol) 3-Fluor-benzylamin getropft. Anschließend wurde 60 min bei RT gerührt und dann wurde mit Wasser gequencht. Die Reaktionslösung wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde mit einer 1 M aq. NH ₄ CI -Lsg und Brine gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation des Rückstands (EE) wurden 6,4 g (16,1 mmol, 83%) 2-Chlor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]- 4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VW22: 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure a) Synthese von 3-(2-Acetyl-5-tert-butylphenylamino)-3-oxopropansäure ethylster Eine Lösung von 200 mg (1 ,0 mmol) 1-(2-Amino-4-tert-butylphenyl)ethanon in DCM (20 ml) wurde mit 160 μl (1 ,15 mol) NEt ₃ versetzt und auf 0 ⁰ C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 170 μl (1 ,4 mmol) 3-chlor-3-oxopropansäure ethylester zugegeben und anschließend wurde 2h bei RT gerührt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 19:1 ) des Rückstands wurden 190 mg (0,62 mmol, 60%) 3-(2-Acetyl-5-tert-butyl- phenylamino)-3-oxopropansäure ethylster erhalten.

b) Synthese von 7-tert-Butyl-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester Eine Lösung von 190 mg (0,62 mmol) 3-(2-Acetyl-5-tert-butyl-phenylamino)-3- oxopropansäure ethylster in EtOH (2 ml) wurde mit 30 mg (0,68 mmol, 60% in

Mineralöl) Natriumhydrid versetzt und 2h auf 80 ⁰ C erhitzt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit 5N AcOH angesäuert. Anschließend wurde mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 150 mg (0,52 mmol, 84%) 7-tert-Butyl-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.

c) Synthese von 7-tert-Butyl-2-chlor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester Eine Mischung aus 150 mg (0,52 mmol) 7-tert-Butyl-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethylester und POCb (1 ml) wurde 2 h auf 150 ⁰ C erhitzt. Danach wurde die Reaktionslösung in Eiswasser (15 ml) gegossen und es wurde mit einer ges. aq. NaHCO ₃ -Lsg basich gestellt. Dann wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 140 mg (0,46 mmol, 88%) 7-tert-Butyl-2-chlor-4- methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.

d) Synthese von 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3-carbonsäur e ethylester

Eine Lösung von 140 mg (0,46 mmol) 7-tert-Butyl-2-chlor-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethylester in DMF (3 ml) wurde mit 190 mg (1 ,38 mmol) K ₂ CO ₃ und 100 μl (1 ,38 mmol) Ethanthiol versetzt und 16 h bei 60 ⁰ C gerührt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 19:1) des Rückstands wurden 100 mg (0,30 mmol, 65%) 7-tert-Butyl-2- ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester erhalten.

e) Synthese von 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3-carbonsäur e Eine Lösung von 1 ,7 g (5,1 mmol) 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethylester in einem THF/Methanol-Gemisch (2:1 vv, 30 ml) wurde mit einer Lösung von 600 mg (14,36 mmol) Lithimhydroxidmonohydrat in Wasser (30 ml) versetzt und anschließed wurde die Reaktionslösung 16 h bei 60 ⁰ C gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit EE gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer 1 M Salzsäure auf pH 2 gestellt und danach mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 420 mg (1 ,38 mmol, 27%) 7-tert-Butyl-2-ethylsulfanyl-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.

Synthese des Zwischenprodukts VW30: 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure a) Synthese von 6,7-difluor-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester Aus 1-(2-Amino-4,5-difluorphenyl)ethanon wurde nach dem bei Vorstufe VW22 Abschnitte a) und b) beschriebenen Verfahren 6,7-difluor-2-hydroxy-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure ethylester hergestellt. b) Synthese von 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester

Ein Lösung von 550 mg (2,1 mmol) 6,7-difluor-2-hydroxy-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethylester in einem Pyridin/Toluol-Gemisch (1 :10 vv, 6 ml) wurde bei RT mit 3,4 g (8,2 mmol) Lawesson's Reagenz versetzt und anschließend 3 h auf 80 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurde mit einer ges. aq. NaHCO ₃ -Lsg (20 ml) gequencht und mit EE (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (450 mg) wurde in DMF (6 ml) gelöst und mit 660 mg (4,8 mmol) K ₂ CO ₃ und 740 mg (4,8 mmol) lodethan versetzt. Dann wurde die Reaktionslösung 30 min auf 50 ⁰ C erhitzt. Danach wurde mit Wasser (60 ml) verdünnt und mit EE (3 x 80 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 19:1) des Rückstands wurden 300 mg (0,96 mmol, 47%) 2- Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethylester erhalten.

c) Synthese von 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure

Aus 400 mg (1 ,3 mmol) 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure wurden nach dem bei Vorstufe VW22 Abschnitt e) beschriebenen Verfahren 220 mg (0,78 mmol, 60%) 2-Ethylsulfanyl-6,7-difluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure hergestellt.

Synthese des Zwischenprodukts VW39: 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-4- methyl-chinolin-3-carbonsäure ethyl ester a) Synthese von 2-ethylsulfanyl-7-fluor-4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethyl ester Aus 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)ethanon wurde nach dem bei Vorstufe VW30 Abschnitte a) und b) beschriebenen Verfahren 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-4-methyl- chinolin-3-carbonsäure ethyl ester hergestellt.

b) Synthese von 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-4-methyl-chinolin-3-carbonsà ¤ure ethyl ester

Eine Lösung von 2,0 g (6,8 mmol) 2-Ethylsulfanyl-7-fluor-4-methyl-chinolin-3- carbonsäure ethyl ester in EtOH (20 ml) wurde mit 2,8 g (20,5 mmol) K ₂ CO ₃ und einer 40% aq. Dimethylamin-Lsg (20,5 ml) versetzt und 16 h auf 90 ⁰ C in einem geschlossenen Gefäß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen. Dann wurde mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 25:1) des Rückstands wurden 810 mg (2,55 mmol, 38%) 7-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl- 4-methyl-chinolin-3-carbonsäure ethyl ester erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VW41 : 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)- methyl]-4-hydroxy-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid a) Synthese von N-(1-Ethylthio-2-(1-oxybutyl)-hexan-3-onyliden)-3-(trifluorm ethyl)- anilin

Eine Lösung von 2,0 g (41 ,2 mmol) Natriumhydrid ind DMF (120 ml) wurde mit einer Lösung von 7,2 g (45,0 mmol) Diethylmalonat ind DMF (10 ml) versetzt und anschließend 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung von 10,0 g (37,5 mmol) N-(1-chloro-1-ethylthio-methylene)-3-(trifluoromethyl)anilin e in DMF (10 ml) zugegeben und die Reaktionslösung wurde 30 min auf 100 ⁰ C erhitzt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. . Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 4,5 g (11 ,5 mmol, 31 %) N-(1-Ethylthio-2-(1-oxybutyl)-hexan-3- onyliden)-3-(trifluormethyl)-anilin erhalten, die ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.

b) Synthese von 2-(ethylthio)-4-hydroxy-7-(trifluoromethyl)quinoline-3-carbo nsäure- ethylester 4,0 g (10,2 mmol) N-(1 -Ethylthio-2-(1 -oxybutyl)-hexan-3-onyliden)-3-(trifIuormethyl)- anilin wurden unter Vakuum 1 h auf 180 ⁰ C erhitzt. Nach Abkülen auf RT und SC (Hexan / EE 249:1) des Rückstands wurden 1 ,0 g (2,9 mmol, 28%) 2-(ethylthio)-4- hydroxy-7-(trifluoromethyl)quinoline-3-carbonsäureethyleste r erhalten.

c) Synthese von 2-(Ethylthio)-N-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-7-(trifluormethyl) chinolin-3- carboxamid

Eine Lösung von 1 ,0 g (2,9 mmol) 2-(ethylthio)-4-hydroxy-7- (trifluoromethyl)quinoline-3-carbonsäureethylester in Toluol (18 ml) wurden nacheinander mit 5,8 ml (11 ,6 mmol, 2M in Toluol) Trimethylaluminium und 1 ,5 g (11 ,6 mmol) 3-Fluor-benzylamin versetzt und anschließend 2 h auf 80 ⁰ C erhitzt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit eine 1 M Salzsäure, Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 17:3) des Rückstands wurden 0,9 g (2,1 mmol, 73%) 2-(Ethylthio)-N-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy- 7-(trifluormethyl)chinolin-3-carboxamid erhalten.

Synthese weiterer Zwischenprodukte

Die Synthese weiterer Zwischenprodukte erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 1 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurde. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Edukte und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.

Tabelle 1 :

Synthese der Beispielverbindungen Synthese der Beispielverbindung 1 : 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3- chinolin-carboxamid

Eine Lösung von 300 mg (1 ,0 mmol) 2-Mercapto-N-(thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3- carboxamid (Vorstufe VW02) in DMF (2,3 ml) wurde bei RT mit 151 mg (1 ,1 mmol) K ₂ CO ₃ versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurden 131 μl (1 ,0 mmol) 1- lodpentan zugegeben und es wurde weitere 3 d bei RT gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit EE aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus EE wurden 146 mg (0,4 mmol, 39%) 2-(pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolin-carboxamid erhalten. MS: m/z 371 ,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 2: 3-{[3-[Oxo-(2-thienylmethylamino)methyl]- 2-chinolyl]thio}propansäuremethylester

Eine Lösung von 361 mg (3,0 mmol) 3-Mercaptopropionsäuremethylester in DMF (18 ml) wurde auf 0 ⁰ C abgekühlt und mit 336,6 mg (3,0 mmol) Kalium tert.-Butylat versetzt und 10 min bei gerührt. Dann wurden 908 mg (3,0 mmol) 2-Chlor-N- (thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3-carboxamid (Vorstufe VW01) zugegeben und anschließend wurde langsam auf 50 ⁰ C erwärmt und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. NH ₄ CI-Lsg gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 4:1) mit dem Rückstand wurden 614 mg (1 ,6 mmol, 53%) 3-[[3-[oxo-(2-thienylmethylamino)methyl]-2-chinolyl]thio]pro pan- säuremethylester erhalten. MS: m/z 387,1 [M+H] ⁺ . Synthese der Beispielverbindung 5: 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2- thienyl-methyl)-3-chinolincarboxamid

Eine Lösung von 202 mg (1 ,0 mmol) 2-(Phenylsulfonyl)ethanthiol in DMF (6 ml) wurde bei 0 ⁰ C mit 112 mg (1 ,0 mmol) Kalium tert.-Butylat versetzt und 10 min bei O ⁰ C gerührt. Dann wurden 303 mg (1 ,0 mmol) 2-Chlor-N-(thiophen-2- ylmethyl)chinolin-3-carboxamid (Vorstufe VW01) bei 0 ⁰ C zugegeben und es wurde langsam auf 50 ⁰ C erwärmt und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. NH ₄ CI-Lsg gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 4:1) mit dem Rückstand wurden 326 mg (0,7 mmol, 70%) 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2-thienyl-methyl)-3-chino lin- carboxamid erhalten. MS: m/z 469,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 7: 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3- chinolincarboxamid

Eine Lösung von 303 mg (1 ,0 mmol) 2-Chlor-N-(thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3- carboxamid (Vorstufe VW01) in Ethanol (10 ml) wurde mit 92 mg (1 ,1 mmol) Natriumthioethanolat versetzt und 90 min unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde auf Wasser gegossen und mit mehrmals mit EE extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Kristallisation (EE / Hexan) des Rückstands wurden 103 mg (0,3 mmol, 31 %) 2-(Ethylthio)-N-(2-thienylmethyl)-3-chinolincarboxamid erhalten. MS: m/z 329,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 8: 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2- thienyl-methyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid

Eine Lösung von 441 mg (1 ,0 mmol) 2-(2-(Phenylsulfonyl)ethylthio)-6-(trifluormethyl)- chinolin-3-carbonsäure (Vorstufe VW04) in DMF (5 ml) wurde mit 456 mg (1 ,2 mmol) HATU und 680 μl (4,0 mmol) DIPEA versetzt und 15 h bei RT gerührt. Danach wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. NH ₄ CI-Lsg, einer ges. aq. NaHCC> ₃ -Lsg und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SC>4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 7:3) des Rückstands wurden 107 mg (0,2 mmol, 20%) 2-[2-(Phenylsulfonyl)ethylthio]-N-(2- thienylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid erhalten. MS: m/z 537,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 11 : 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6- (trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid

198 mg (8,6 mmol) Natrium wurden langsam zu MeOH (86 ml) gegeben und die Lösung wurde 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 455 mg (1 ,0 mmol) 3-(3-(Thiophen-2-ylmethylcarbamoyl)-6-(trifluoromethyl)chino lin-2- ylthio)propansäuremethylester (Beispiel 26) in MeOH (10 ml) bei RT zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung 30 min auf 70 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurden 396 μl (3,0 mmol) 1-lodpentan bei RT zugegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit EE aufgenommen. Es wurde mit Wasser und Brine gewaschen und die organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 167 mg (0,4 mmol, 38%) 2-(Pentylthio)-N-(2-thienylmethyl)-6- (trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid erhalten. MS: m/z 439,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 13: N-(2-Thienylmethyl)-2-[2-[3- (trifluormethyl)-phenyl]sulfonylethylthio]-3-chinolincarboxa mid

Eine Lösung von 300 mg (1 ,0 mmol) 2-Mercapto-N-(thiophen-2-ylmethyl)chinolin-3- carboxamid (Vorstufe VW02) in Aceton (10 ml) wurde bei RT mit 151 mg (1 ,1 mmol) K ₂ CO ₃ und 300 mg (1 ,1 mmol) 1-(2-Chlorethylsulfonyl)-3-(trifluormethyl)benzol versetzt und 3 h auf 70 ⁰ C erhitzt. Dann wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EE aufgenommen und es wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (DCM / EE 20:1) des Rückstands wurden 163 mg (0,3 mmol, 30%) N-(2-Thienylmethyl)-2-[2-[3-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl ethylthio]-3- chinolincarboxamid erhalten. MS: m/z 537,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 30: 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(thiophen-2-yl- methyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid

Eine Lösung von 330 mg (1 ,05 mmol) 2-(Ethylthio)-4-methyl-7- (trifluormethyl)chinolin-3-carbonsäure (VW08) in THF (8 ml) wurde nacheinander mit 134 μl (1 ,3 mmol) Thiophenmethanamin, 438 mg (1 ,1 mmol) HATU und 420 μl (3,0 mmol) NEt ₃ versetzt und anschließend 24 h auf 50 ⁰ C erhitzt. Dann wurde mit EE verdünnt und mit einr 4M aq. NH ₄ CI-Lsg, einer 1 M aq, Na ₂ CO ₃ -Lsg und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO ₄ getrocknet und anschließend durch eine Kiesegelschicht titriert. Nach SC (Hexan / EE 7:3) des Rückstands wurden 277 mg (0,67 mmol, 65%) 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)- 7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid erhalten. MS: m/z 411 ,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 46: N-[(3-Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2- (propylsulfanyl)-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid

Eine Lösung von 200 m (0,5 mmol) 2-Chlor-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7- (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid (VW17) in DMF (4 ml) wurde mit 209 mg (1 ,5 mmol) K ₂ CO ₃ und 137 μl (1 ,5 mmol) Propanthiol versetzt und in einem geschlossenen Gefäß 72 h auf 40 ⁰ C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 3:1) des Rückstands wurden 146 mg (0,33 mmol, 67%) N-[(3- Fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-2-(propylsulfanyl)-7-(trifluor methyl)-chinolin-3- carboxamid erhalten. MS: m/z 437,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 112: 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-hydroxyphenyl)- methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid

Eine Lösung von 350 mg (0,8 mmol) 2-Ethylsulfanyl-N-[(2-methoxyphenyl)-methyl]- 4-methyl-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid (Beispiel 84) in DCM (10 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 500 μl (4,9 mmol) Bortribromid zugetropft. Danach wurde 90 min bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit DCM extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 4:1) des Rückstands wurden 240 mg (0,57 mmol, 70 2-Ethylsulfanyl-N- [(2-hydroxyphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyl)-chino lin-3-carboxamid erhalten. MS: m/z 421 ,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 122: 4-Chlor-2-ethylsulfanyl-N-[(3- fluorphenyl)-methyl]-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxami d

Eine Mischung aus 1 ,0 g (2,36 mmol) 2-(Ethylthio)-N-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-7- (trifluormethyl)chinolin-3-carboxamid und POCI ₃ (10 ml) wurde 2 h auf 130 ⁰ C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit einer ges. aq. NaHC0 ₃ -Lsg auf pH ~8 eingestellet und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 22:3) des Rückstands wurden 0,5 g (1 ,1 mmol, 48%) 4-Chlor-2- ethylsulfanyl-N-KS-fluorphenylJ-methyll^-^rifluormethyO-chin olin-S-carboxamid erhalten. MS: m/z 443,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 130: 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)- methyl]-4-methoxy-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid

Methanol (6 ml) wurde bei RT mit 20 mg (0,95 mmol) Natrium versetzt. Nachdem sich das Natrium komplett aufgelöst hatte wurde eine Lösung von 210 mg (0,47 mmol) 4-Chlor-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7-(triflu ormethyl)-chinolin-3- carboxamid (Beispiel 122) in MeOH (2 ml) bei RT zugegeben. Danach wude 30 min auf 60 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 9:1) des Rückstands wurden 80 mg (0,18 mmol, 38%) 2-Ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-4-methoxy-7-(trif luormethyl)-chinolin- 3-carboxamid erhalten. MS: m/z 439,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 131 : 4-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(3- fluorphenyl)-methyl]-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxami d

Eine Lösung von 200 mg (0,45 mmol) 4-Chlor-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)- methyl]-7-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid (Beispiel 122) in DMF (3 ml) wurde bei RT mit 60 mg (0,45 mmol) K ₂ CO ₃ und 0,7 ml (1 ,36 mmol, 2M in THF) Dimethylamin versetzt und anschließend in einem geschlossenen Gefäß 150 min auf 80 ° erhitzt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / EE 17:3) des Rückstands wurden 120 mg (0,27 mmol, 60%) 4-Dimethylamino-2-ethylsulfanyl-N-[(3-fluorphenyl)-methyl]-7 - (trifluormethyl)-chinolin-3-carboxamid erhalten. MS: m/z 452,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 132: 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)- methyl]-4-methyl-7-(trifluormethyloxy)-chinolin-3-carboxamid

Eine Lösung von 200 mg (0,56 mmol) 2-Ethylsulfanyl-4-methyl-7-(trifluormethyloxy)- chinolin-3-carbonsäure ethyl ester (VW25) in Toluol (7 ml) wurden nacheinander mit 1 ,12 ml (2,24 mmol, 2M in Toluol) Trimethylaluminium und 260 μl (2,24 mmol) 4- Fluor-benzylamin versetzt und anschließend 3 h auf 90 °C erhitzt. Dann wurde mit einer 0,5 M Salzsäure verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach SC (Hexan / DCM 3:2) des Rückstands wurden 150 mg (0,34 mmol, 61 %) 2-Ethylsulfanyl-N-[(4-fluorphenyl)-methyl]-4-methyl-7-(trifl uormethyloxy)- chinolin-3-carboxamid erhalten. MS: m/z 439,1 [M+H] ⁺ . Synthese weiterer Beispielverbindungen

Die Synthese weiterer Beispielverbindungen erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 2 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurden. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Edukte und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.

Tabelle 2:

Pharmakologische Experimente

Fluoreszenzassay unter Verwendung eines voltage sensitive dyes ^'

Humane, KCNQ2/3-Kanäle exprimierende CHO-K1 -Zellen werden in Zellkulturflaschen (z.B. 80 cm ² TC flasks, Nunc) mit DMEM-high glucose (Sigma Aldrich, D7777) inklusive 10% FCS (PAN Biotech, z.B. 3302-P270521) oder alternativ MEM Alpha Medium (1x, flüssig, Invitrogen, #22571), 10 % Fetal CaIf Serum (FCS) (Invitrogen, #10270-106, hitzeinaktiviert) und den notwendigen Selektionsantibiotika bei 37°C, 5 % CO ₂ und 95 % Luftfeuchtigkeit adhärent kultiviert.

Vor Aussaat für die Messungen werden die Zellen mit einem 1 x DPBS-Puffer ohne Ca ² VMg ²⁺ (z.B. Invitrogen, #14190-094) gewaschen und mittels Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) vom Boden des Kulturgefäßes abgelöst (Inkubation mit Accutase für 15 min bei 37 ⁰ C). Die Bestimmung der dann vorliegenden Zellzahl wird mit einem CASYâ„¢ cell counter (Modell TCC, Schärfe System) durchgeführt, um an- schließend je nach Dichteoptimierung für die individuelle Zelllinie 20.000 - 30.000 Zellen/well/100 μl des beschriebenen Nährmediums auf die 96 well-Messplatten des Typs Corningâ„¢ CellBINDâ„¢ (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340) auszubringen. Danach erfolgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur ohne Begasung oder Regelung der Luftfeuchtigkeit, gefolgt von einer 24stündigen Inkubation bei 37°C, 5 % CO ₂ und 95 % Luftfeuchtigkeit.

Der spannungssensitive Fluoreszenzfarbstoff aus dem Membrane Potential Assay Kit (Redâ„¢ BuIk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologiesâ„¢) wird vorbereitet, indem der Inhalt eines Gefäßes Membrane Potential Assay Kit Red ComponentA in 200 ml Extrazellulären Puffers (ES-Puffer, 120 mM NaCI, 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCI ₂ , 2 mM MgCI ₂ , 10 mM Glucose; pH 7,4) gelöst wird. Nach Abnahme des Nährmediums werden die Zellen mit 200 μl ES-Puffer gewaschen, anschließend mit 100 μl der oben angesetzten Farbstofflösung überschichtet und 45 min bei Raumtemperatur unter Lichtverschluss inkubiert.

Die Fluoreszenzmessungen werden mit einem BMG Labtech FLUOstarâ„¢-, BMG Labtech NOVOstarâ„¢- oder BMG Labtech POLARstarâ„¢-lnstrument durchgeführt (525 nm Exication, 560 nm Emission, Bottom Read mode). Nach der Farbstoff- Inkubation werden 50 μl der zu testenden Substanzen in den gewünschten Konzentrationen oder 50 μl ES-Puffer zwecks Kontrolle in separate Cavitäten der Messplatte gegeben und 30 min bei Raumtemperatur unter Abschirmung von Licht inkubiert. Anschließend misst man für 5 min die Fluoreszenzintensität des Farbstoffs und ermittelt so zu einem festgelegten und gleichbleibenden Zeitpunkt den Fluoreszenzwert F ₁ eines jeden wells. Daraufhin erfolgt Zugabe von 15 μl einer 100 mM KCI-Lösung (Endkonzentration 92 mM) in jedes well. Die Veränderung der Fluoreszenz wird anschließend so lange gemessen, bis alle relevanten Messwerte erhalten sind (vornehmlich 5-30 min). Zu einem festgelegten Zeitpunkt nach KCI- Applikation wird ein Fluoreszenzwert F ₂ ermittelt, in diesem Falle zum Zeitpunkt des Fluoreszenzpeaks.

Zur Berechnung wird die Fluoreszenzintensität F ₂ mit der Fluoreszenzintensität F ₁ verglichen und daraus die agonistische Aktivität der Zielverbindung auf den Kaliumkanal ermittelt. F ₂ und Fi werden hierfür wie folgt verrechnet:

AF

Um zu ermitteln, ob eine Substanz eine agonistische Aktivität besitzt, kann z.B. —

F mit — von Kontrollzellen verglichen werden. — wird ermittelt, indem man

\ V ^Γ F J )K \ V ^Γ F J I K dem Reaktionsansatz anstatt der zu testenden Substanz lediglich die Pufferlösung zusetzt, den Wert F _1K der Fluoreszenzintensität bestimmt, die Kaliumionen wie oben beschrieben zugibt und einen Wert F _2K der Fluoreszenzintensität misst. Dann werden F _2K und Fiκ wie folgt verrechnet:

Eine Substanz besitzt eine agonistische Aktivität auf den Kaliumkanal, wenn — größer als — ist:

AF (AFλ

T ^} lτ) _κ Unabhängig vom Vergleich von — mit — lässt sich auch auf eine agonistische

F \ F )κ

Aktivität einer Zielverbindung schließen, wenn mit steigender Dosierung der

ΔF Zielverbindung eine Zunahme von — zu beobachten ist. Kalkulationen von EC ₅₀ -Werten werden mit Hilfe der Software ^' Prism v4.0 ^' (GraphPad Softwareâ„¢) durchgeführt.

Low-intensity tail flick an der Ratte

Die antinociceptive Wirksamkeit der Testsubstanz gegenüber eines akuten, noxischen thermischen Reizes wurde im Brennstrahl (Tail flick) -Test an der Ratte nach der Methode von D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) untersucht. Dazu wurden männliche Sprague-Dawley Ratten (Züchter: Janvier, Le Genest St. IsIe, Frankreich) mit einem Gewicht zwischen 200 - 250 g verwendet. Die Tiere wurden einzeln in spezielle Testkompartimente verbracht und die Schwanzbasis einem fokussierten Brennstrahl eines Analgesiemeters (Modell 2011 , Rhema Labortechnik, Hofheim, Deutschland) ausgesetzt. Es wurden 10 Tiere pro Gruppe verwendet. Vor Gabe einer erfindungsgemäßen Substanz wurde im Abstand von fünf Minuten zweimal die Wegziehlatenz (Zeit vom Einschalten des Brennstrahls bis zum plötzlichen Wegziehen des Schwanzes) bestimmt und der Mittelwert als Kontroll-Latenzzeit definiert. Die Brennstrahlintensität war dabei so gewählt, dass die Kontroll-Latenzzeit 7 - 9 Sekunden betrug. Die Messung der Wegziehlatenz wurde dann 10, 20, 30 und 60 Minuten nach peroraler Substanzgabe wiederholt. Die antinociceptive Wirkung der Testsubstanz wurde als Zunahme der Wegziehlatenzzeit nach folgender Formel bestimmt:

MPE [%] = [(T ₁ - T ₀ V(T ₂ - T ₀ )] x 100

Dabei sind: T ₀ : Kontroll-Latenzzeit vor Substanzapplikation, T-i: Latenzzeit nach Substanzapplikation, T ₂ : maximale Expositionszeit des Brennstrahls (30 Sekunden), MPE: maximum possible effect (maximal möglicher Effekt).

Mittels Varianzanalyse (repeated measures ANOVA) wurde auf statistisch signifikante Unterschiede zwischen Substanz- und Vehikelgruppe getestet. Das Signifikanzniveau wurde auf < 0.05 gesetzt. Pharmakologische Daten

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse aus den zuvor beschriebenen pharmakologischen Modellen zusammengefasst. Tabelle 3

Aus der FR2532939 sind 4-OH-2-Mercapto-chinolin-3-carboxamide bekannt, für die ohne Angabe eines Wirkmechanismus eine pharmakologische Wirkung in einem Schmerzmodell und in einen inflammatorischen Modell beschrieben wird. Nachstellungen der Lehre der FR2532939 zeigen jedoch, dass solche 2-Mercapto- chinolin-3-carboxamide mit einer 4-Hydroxyfunktion bis Konzentrationen im relevanten Bereich bis 30 μmol keinen Effekt im pharmakologischen Modell am Fluoreszenz Assay auf KCNQ2/3 aufweisen.

Beispiel 4 aus FR Analogon zu Beispiel 4 aus FR 2532939 2532939 mit CF ₃ -Gruppe in 7 statt 8- Position

4-OH Analogon zu Beispiel 14 4-OH Analogon zu Beispiel 77 in und 30 in Anlehnung an Beispiel Anlehnung an Beispiel 4 der

4 der FR2532939 FR2532939

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Anspruch ist durch geeignete Definition von R ⁵ eine 4-Hydroxyfunktion ausgeschlossen.