Die Erfindung betrifft substituierte 3-Aminoisoxazolopyτidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Ein pathophysiologisches Merkmal von chronischen Schmerzen besteht in der Übererregbarkeit von Neuronen. Die neuronale Erregbarkeit wird entscheidend von der Aktivität von K ⁺ Kanälen beeinflusst, da diese das Ruhemembranpotential der Zelle und somit die Erregbarkeitsschwelle maßgeblich bestimmen. Heteromere K ⁺ Kanäle vom molekularen Subtyp KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) sind in Neuronen verschiedener Regionen des zentralen (Hippocampus, Amygdala) und peripheren (Hinterwurzelganglien) Nervensystems exprimiert und regulieren deren Erregbarkeit. Die Aktivierung von KCNQ2/3 K ⁺ Kanälen führt zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran und damit einhergehend zu einer Abnahme der elektrischen Erregbarkeit dieser Neurone. KCNQ2/3 exprimierende Neurone der Hinterwurzelganglien sind an der Übertragung nociceptiver Erregungen von der Peripherie ins Rückenmark beteiligt (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18)7227-36).

Dementsprechend konnte für den KCNQ2/3 Agonisten Retigabine eine analgetische Wirksamkeit in präklinischen Neuropathie- und Entzündungsschmerzmodellen nachgewiesen werden (Blackbum-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2- 3):109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382- 390).

Der KCNQ2/3 K ⁺ Kanal stellt somit einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), insbesondere von neuropathischem und inflammatorischem Schmerz dar.

Darüber hinaus ist der KCNQ2/3 K ⁺ Kanal ein geeignetes Target für die Therapie einer Vielzahl weiterer Erkrankungen wie beispielsweise Migräne (US2002/0128277), kognitive Erkrankungen (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), Angstzuständen (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), Epilepsie (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81 ; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), Harninkontinenz (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058), Abhängigkeit (Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), Manie/bipolare Störungen (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), Dystonie-assoziierte Dyskinesien (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).

Aus dem Stand der Technik sind substituierte Benzo[d]isoxazol-Derivate bekannt, die eine Affinität zum KCNQ2/3 K ⁺ Kanal aufweisen (WO 2006/122800).

Es besteht ein Bedarf an weiteren Verbindungen mit vergleichbaren oder besseren Eigenschaften, nicht nur im Hinblick auf die Affinität an KCNQ2/3 als solche (potency, efficacy).

So kann es vorteilhaft sein, die metabolische Stabilität, die Löslichkeit in wässrigen Medien oder die Permeabilität der Verbindungen zu verbessern. Diese Faktoren können sich günstig auf die orale Bioverfügbarkeit auswirken oder können das PK/PD (Pharmakokinetik/Pharmakodynamik)-Profil verändern, was z.B. zu einer günstigeren Wirkdauer führen kann. Auch eine schwache oder nicht vorhandene Wechselwirkung mit Transportermolekülen, die an der Aufnahme und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt sind, ist als Hinweis auf eine verbesserte Bioverfügbarkeit und allenfalls geringe Arzneimittelwechselwirkungen zu werten. Ferner sollten auch die Wechselwirkungen mit den am Abbau und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligten Enzymen möglichst gering sein, da solche Testergebnisse ebenfalls darauf hindeuten, dass allenfalls geringe oder überhaupt keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten sind.

Ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Verbindungen eine hohe Selektivität gegenüber anderen Rezeptoren der KCNQ-Familie zeigen (Spezifität), beispielsweise gegenüber KCNQ1 , KCNQ3/5 oder KCNQ4. Eine hohe Selektivität kann sich günstig auf das Nebenwirkungsprofil auswirken. So ist beispielsweise bekannt, dass Verbindungen, welche (auch) an KCNQ1 binden, ein hohes Risiko kardialer Nebenwirkungen mit sich bringen, weshalb eine hohe Selektivität gegenüber KCNQ1 wünschenswert sein kann. Eine hohe Selektivität kann jedoch auch gegenüber anderen Rezeptoren von Vorteil sein. Eine geringe Affinität zum hERG-lonenkanal oder zum L-Typ Calcium-Ionenkanal (Phenylalkylamin-, Benzothiazepin-, Dihydro- pyridin-Bindungsstellen) kann vorteilhaft sein, da diese Rezeptoren in Zusammenhang mit dem Auftreten kardialer Nebenwirkungen gebracht werden. Insgesamt kann eine verbesserte Selektivität bezüglich der Bindung an andere endogene Proteine (d.h. z.B. Rezeptoren oder Enzyme) zu einer Verbesserung des Nebenwirkungsprofils, und dadurch zu einer verbesserten Verträglichkeit führen.

Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche Vorteile gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik aufweisen. Die Verbindungen sollten sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, welche zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K ⁺ Kanäle vermittelt werden.

Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst. Aus dem Stand der Technik sind Isoxazolopyridine bekannt, die sich als Modulatoren des C-Kit-Rezeptors eignen (WO 2008/011080 und WO 2008/011110).

Es wurde überraschend gefunden, dass sich substituierte 3-Aminoisoxazolopyridine der nachstehend angegebenen allgemeinen Formei (1) zur Behandlung von Schmerzen eignen. Es wurde ferner überraschend gefunden, dass substituierte 3- Aminoisoxazolopyridine der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) auch eine ausgezeichnete Affinität zum KCNQ2/3 K ⁺ Kanal aufweisen und sich daher zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K ⁺ Kanäle vermittelt werden. Dabei wirken die substituierten 3- Aminoisoxazolopyridine als Modulatoren, d.h. Agonisten oder Antagonisten, des KCNQ2/3 K ⁺ Kanals.

Ein Gegenstand der Erfindung sind substituierte 3-Aminoisoxazolopyridine der allgemeinen Formel (1)

worin

A ¹ für N oder C-R ¹ , A ² für N oder C-R ² , A ³ für N oder C-R ³ , A ⁴ für N oder C-R ⁴ steht,

wobei genau ein Substituent A ¹ , A ² , A ³ oder A ⁴ für N steht;

R ⁰ für d.io-Alkyl oder C _2- io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C _3-10 - Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci _-8 -Alkyl oder C _2-8 -Heteroalkyl verbrücktes C ₃ -io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C _1-8 -Alkyl oder C _2-8 -Heteroalkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette oder Heteroalkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht;

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; C(=O)OH; C(=O)OR°; C(=O)NH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ OH; O- S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O-S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)- N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; SC=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; oder S(=O) ₂ N(R°) ₂ bedeuten;

oder R ¹ und R ² ; oder R ² und R ³ ; oder R ³ und R ⁴ gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bilden;

mit der Maßgabe, dass R ¹ nicht für NH-R ⁰ stehen kann, wenn A ⁴ für N steht;

R ⁵ für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert steht; mit der Maßgabe, dass, wenn R ⁵ Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeutet, die Bindung des Heteroaryls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls erfolgt; R ^6a , R ^6b unabhängig voneinander für Wasserstoff, F, Cl, Br, CN ₁ CF ₃ , C _1-4 -Alkyl oder O-Ci- ₄ -Alkyl steht, wobei „Alkyl" im Rahmen der Definition von R ^6a , R ^6b auch verzweigt und/oder ungesättigt und/oder substituiert sein kann;

n für eine natürliche Zahl im Bereich von 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 steht;

worin "Alkyl substituiert", "Heteroalkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; CN; CF ₃ ; =NH; =C(NH ₂ ) ₂ ; NO ₂ ; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; -O-(C _1-8 -Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O-S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R ⁰ ; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ H; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; steht;

worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; -O-(Ci _-8 -Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH- R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O- S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R ⁰ ; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; steht;

mit Ausnahme der folgenden Verbindung: 4-Methoxy-N-(2-methyl-2-phenylpropyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin -3-amin;

in Form der freien Verbindungen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.

Die Ausdrücke "Alkyl" bzw. "Ci.io-Alkyl", ¹¹ C _1-8 -AIKyI" und "C _1-4 -Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 10 bzw. 1 bis 8 bzw. 1 bis 4 C- Atomen, d.h. C^o-Alkanyle, C _2- io-Alkenyle und C _2- io-Alkinyle bzw. C _1-8 -Alkanyle, C _2-8 - Alkenyle und C _2-8 -Alkinyle bzw. C _1-4 -Alkanyle, C _2-4 -Alkenyle und C _2-4 -Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH ₂ CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C(=CH ₂ )-CH ₃ ), Propinyl (-CH-C≡CH, -CsC-CH ₃ ), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl, Octinyl, Nonenyl, Noninyl, Decenyl und Decinyl umfasst.

Die Ausdrücke "Heteroalkyl" bzw. "C ₂ -io-Heteroalkyl" und "C _2-8 -Heteroalkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische aliphatische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 C-Atomen, d.h. C _2- i ₀ -Heteroalkanyle, C _2- io- Heteroalkenyle und C _2- io-Heteroalkinyle bzw. mit 2 bis 8 C-Atomen, d.h. C _2-8 - Heteroalkanyle, C _2-8 -Heteroalkenyle und C _2-8 -Heteroalkinyle, die jeweils verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können und in denen mindestens ein, gegebenenfalls auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, NH und N(C ₁ . ₈ -Alkyl), vorzugsweise N(CH ₃ ) ersetzt sind, wobei das anfangsständige Kohlenstoffatom eines C _2- i ₀ -Heteroalkyls oder eines C _2-8 -Heteroalkyls, über welches das C _2-10 -Heteroalkyl oder das C _2-8 -Heteroalkyl an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden wird, nicht durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden kann und einander benachbarte Kohlenstoffatome nicht gleichzeitig durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden können. Gegebenenfalls können auch die Heteroatomgruppen NH und N(d _-8 -Alkyl) des Heteroalkyls einfach oder mehrfach substituiert sein. C _2- io-Heteroalkenyle und C _2-8 -Heteroalkenyle weisen mindestens eine C-C- oder eine C-N-Doppelbindung und C ₂ -io-Heteroalkinyle und C _2-8 -Heteroalkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Heteroalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ - CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH=CH-O-CH ₃ , -CH=CH-O-CH ₂ -CH ₃ , =CH-O-CH ₃ , =CH-O-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ - CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH=CH-NH-CH ₃ , -CH=CH-NH-CH ₂ -CH ₃ , -CH=CH- N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₃ , =CH-NH-CH ₃ , =CH-NH-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )- CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , - CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ - CH ₂ -N(CHs)-CH ₃ , -CH ₂ -NH-CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -0-CH ₂ -NH-CH ₃ , -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -O- CH ₃ , -CH ₂ -O-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , -CH=CH-N(CH ₃ )-CH ₃ , =CH-N(CH ₃ )-CH ₃ , =CH- N(CHa)-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₃ , =CH-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₃ , - CH ₂ -CH ₂ =N(CH ₃ ) und -CH ₂ =N(CH ₃ ) umfasst.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "Cs-io-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Cycloalkyls an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen. Die Cycloalkyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen , d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Die Cycloalkyl- Reste können weiterhin einfach oder mehrfach verbrückt sein wie bspw. im Fall von Adamantyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl oder Bicyclo[2.2.2]octyl. Bevorzugt ist Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo- heptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Adamantyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl umfasst. Der Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocycloalkyl" umfasst aliphatische gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle mit drei bis zehn, d.h. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringgliedern, in denen mindestens ein, ggf. auch zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, N, NH und N(Ci- ₈ -Alkyl), vorzugsweise N(CH ₃ ) ersetzt sind, wobei die Ringglieder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Die Bindung des Heterocyclyls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen. Die Heterocyclyl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugt sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe umfassend Azetidinyl, Aziridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, Dihydrochinolinyl, Dihydropyrrolyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Dihydroindenyl Dihydropyridinyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydroindolinyl, Dihydroisoindolyl, Imidazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Pyranyl, Tetrahydropyrrolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydroindolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydro- pyridoindolyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrocarbolinyl, Tetrahydroisoxazolo- pyridinyl, Thiazolidinyl und Thiomorpholinyl.

Der Begriff "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 14 Ringgliedern, u.a. Phenyle und Naphthyle. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Die Bindung des Aryls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Aryl- Restes erfolgen. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugte kondensierte Aryl-Reste sind Benzodioxolanyl und Benzodioxanyl. Bevorzugt ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl und 2- Naphthyl enthält, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Ein besonders bevorzugtes Aryl ist Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Der Begriff "Heteroaryl" steht für einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe S, N und O und der Heteroaryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heteroaryl können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Die Bindung an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen. Das Heteroaryl kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems mit bis zu 14 Ringgliedern sein, wobei das Ringsystem mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, (hetero)cyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringen gebildet werden kann, d.h. mit Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Benzofuranyl, Benzoimidazolyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Chinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Furyl (Furanyl), Imidazolyl, Imidazothiazolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Isoxazoyl, Isothiazolyl, Indolyl, Naphthyridinyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl (2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl), Pyrrolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Purinyl, Phenazinyl, Thienyl (Thiophenyl), Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Triazinyl umfasst. Besonders bevorzugt sind Furyl, Pyridyl und Thienyl.

Der Ausdruck "über C _1-8 -Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeutet im Sinne der Erfindung, dass C _1-8 -Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine Ci _-8 -Alkyl- Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Alkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Vorzugsweise ist C _1-8 - Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-, -CH ₂ - CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₃ )-, -CH ₂ -(CH ₂ ) ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-, -CH(CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₃ )-, -CH ₂ -(CH ₂ ) ₃ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH(CH ₃ )-, -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CHa) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ - CH(CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CHs) ₂ -CH(CH ₃ )-, -CH(CH ₂ CH ₃ )-CH(CH ₃ )-, -C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₃ )- CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CH ₂ CH ₃ ) ₂ -, -CH ₂ -(CH ₂ ) ₄ -CH ₂ -, -CH=CH-, -CH=CH-CH ₂ -, -C(CH ₃ )=CH ₂ -, -CH=CH-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH=CH-CH ₂ -, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH ₃ )=CH-CH ₂ -, -CH=C(CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₃ )=C(CH ₃ )-, -C(CH ₂ CH ₃ )=CH-, -CH=CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH=CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH=CH=CH-CH ₂ -CH ₂ -, -CH=CH ₂ -CH-CH=CH ₂ -, -C≡C-, -C=C-CH ₂ -, -C=C-CH ₂ -CH ₂ -, -CEC-CH(CH ₃ )-, -CH ₂ - C=C-CH ₂ -, -C≡C-C≡C-, -C=C-C(CH ₃ ) ₂ -, -C=C-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -C=C-CH ₂ -CH ₂ -, -C≡C-C≡C-CH ₂ - und -C≡C-CH ₂ -C≡C-.

Die Ausdrücke "über C _2-8 -Heteroalkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeuten im Sinne der Erfindung, dass C _2-8 -Heteroalkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine C _2-8 -Heteroalkyl-Gruppe an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Die Heteroalkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Ist ein endständiges Kohlenstoffatom der C _2- β-Heteroalkyl-Gruppe durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt, so erfolgt die Bindung eines Heteroaryls oder eines Heterocyclyls an das Heteroatom oder die Heteroatomgruppe des C _2-8 -Heteroalkyls stets über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls oder Heterocyclyls. Unter dem endständigen Kohlenstoffatom wird das Kohlenstoffatom innerhalb des C _2-8 -Heteroalkyls verstanden, welches innerhalb der Kette am weitesten von der jeweiligen allgemeinen übergeordneten Struktur entfernt ist. Ist das endständige Kohlenstoffatom eines C _2-8 -Heteroalkyls bspw. durch eine N(CH ₃ )- Gruppe ersetzt, ist diese innerhalb des C _2-8 -Heteroalkyls am weitesten von der allgemeinen übergeordneten Struktur entfernt und an den Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest gebunden. Vorzugsweise ist C _2-8 -Heteroalkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend -CH ₂ -NH-, -CH ₂ -N(CH ₃ )-, -CH ₂ -O-, -CH ₂ - CH ₂ -NH-, -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-, -CH ₂ -CH ₂ -O-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -NH-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - N(CH ₃ )-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O-, -CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH=CH-O-CH ₂ -, -CH=CH-O-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-O-CH ₂ - , =CH-O-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -O-CH ₂ -, -CH ₂ -NH-CH ₂ -, -CH ₂ - CH ₂ -NH-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ , -CH=CH- NH-CH ₂ -, -CH=CH-NH-CH ₂ -CH ₂ -, -CH=CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-NH-CH ₂ -, =CH- NH-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -NH-CH ₂ -, -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -, - CH ₂ -CH ₂ -N(CHa)-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -N(CHs)-CH ₂ -CH ₂ - N(CH ₃ )-CH ₂ -, CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -, CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -, CH ₂ - CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -, CH ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ -CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -, CH ₂ -NH-CH ₂ -O- CH ₂ -, CH ₂ -0-CH ₂ -NH-CH ₂ -, CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -O-CH ₂ -, CH ₂ -O-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -, - CH=CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -, =CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -, =CH-N(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, =CH-CH ₂ -N(CH ₃ )- CH ₂ -CH ₂ - und =CH-CH ₂ -N(CH ₃ )-CH ₂ -.

Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Heteroalkyl", "Heterocyclyl" und "Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "ein- oder mehrfach substituiert" im Sinne dieser Erfindung die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; CN; CF ₃ ; =NH; =C(NH ₂ ) ₂ ; NO ₂ ; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; -O-(C _1-8 -Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O-S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R ⁰ ; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; S(=O) ₂ N(R°) ₂ , wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei-, drei- oder vierfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF ₃ oder CH ₂ CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI ₂ . Ein Substituent kann gegebenenfalls seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.

Bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; =NH; R ⁰ ; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-C(=O)-R°; O-(C _1-8 -Alkyl)-OH; -O-(C _1-8 -Alkyl)-O-; O-(Ci _-8 -Alkyl)-O-Ci _-8 -Alkyl; OCF ₃ ; N(R ⁰ oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ ; SH; SCF ₃ ; SR ⁰ ; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ O(R° oder H) und S(=O) ₂ -N(R° oder H) ₂ .

Der Ausdruck "(R ⁰ oder H)" innerhalb eines Restes bedeutet, dass R ⁰ und H innerhalb dieses Restes in jeder möglichen Kombination vorkommen können. So kann beispielsweise der Rest ¹¹ N(R ⁰ oder H) ₂ " für ¹¹ NH ₂ ", "NHR ⁰ " und ¹¹ N(R ⁰ J ₂ ¹¹ stehen. Wenn R ⁰ wie im Fall von "N(R°) ₂ " mehrfach innerhalb eines Restes vorkommt, dann kann R ⁰ jeweils gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen haben: im vorliegenden Beispiel von "N(R ⁰ V' kann R ⁰ bspw. zweimal für Aryl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl) ₂ " ergibt oder R ⁰ kann einmal für Aryl und einmal für Ci _-10 -Alkyl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)(C _1-10 -Alkyl)" ergibt.

Besonders bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; Ci- ₈ -Alkyl; Aryl; Heteroaryl; C _3-10 -Cycloalkyl; Heterocyclyl; über d _-8 -Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C _3- i ₀ -Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=O)C _1-8 - Alkyl; C(=O)Aryl; C(=O)Heteroaryl; CO ₂ H; C(=O)O-Ci _-8 -Alkyl; C(=O)O-Aryl; C(=O)O-Heteroaryl; CONH ₂ ; C(=O)NH-Ci _-8 -Alkyl; C(=O)N(C _1-8 -Alkyl) ₂ ; C(=O)NH- Aryl; C(=O)N(Aryl) ₂ ; C(=O)NH-Heteroaryl; C(=O)N(Heteroaryl) ₂ ; C(=O)N(C _1-8 - Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C _1-8 -Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; 0-C _1-8 - Alkyl; OCF ₃ ; -O-(Ci _-8 -Alkyl)-O-; O-(Ci _-8 -Alkyl)-OH; O-(C _1-8 -Alkyl)-O-Ci _-8 -Alkyl; O- Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; O-C(=O)C _1-8 -Alkyl; O-C(=O)Aryl; O-C(=O)Heteroaryl; NH _{2 ;} NH-Ci _-8 -Alkyl; N(C _1-8 -Alkyl) ₂ ; NH-C(=O)C _1-8 -Alkyl; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; SH; S-Ci _-8 -Alkyl; SCF ₃ ; S-Benzyl; S-Aryl; S-Heteroaryl; SC=O) ₂ C _1-8 -AIKyI; S(=O) ₂ Aryl; S(=O) ₂ Heteroaryl; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ O-Ci _-8 -Alkyl; S(=O) ₂ O-Aryl; S(=O) ₂ O-Heteroaryl; S(=O) ₂ -NH-C _1-8 -Alkyl; S(=O) ₂ -NH-Aryl; und S(=O) ₂ -NH-Ci _-8 -Heteroaryl.

Im Zusammenhang mit "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; CO ₂ H; C(=O)OR°; CONH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; -O-(C _1-8 -Alkyl)-O-; O-C(=O)-R°; O- C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R ⁰ ; O-C(=O)-N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ -R°; O-S(=O) ₂ OH; O- S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O-S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)- N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; S(=O) ₂ N(R°) ₂ , an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-C(=O)- R ⁰ ; -O-(C _1-8 -Alkyl)-O-; O-(C _1-8 -Alkyl)-O-Ci _-8 -Alkyl; OCF ₃ ; N(R ⁰ oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H)- C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ ; SH; SCF ₃ ; SR ⁰ ; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ O(R° oder H); S(=O) ₂ -N(R° oder H) ₂ .

Besonders bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; C _1-8 -Alkyl; Aryl; Heteroaryl; C _3- io-Cycloalkyl; Heterocyclyl; über C _1-8 -Alkyl verbrücktes Aryl, Heteroaryl, C _3-I0 - Cycloalkyl oder Heterocyclyl; CHO; C(=O)Ci _-8 -Alkyl; C(=O)Aryl; C(=O)Heteroaryl; CO ₂ H; C(=O)O-Ci _-8 -Alkyl; C(=O)O-Aryl; C(=O)O-Heteroaryl; CONH ₂ ; C(=O)NH-C _1-8 - Alkyl; C(=O)N(C _1-8 -Alkyl) ₂ ; C(=O)NH-Aryl; C(=O)N(Aryl) ₂ ; C(=O)NH-Heteroaryl; C(=O)N(Heteroaryl) ₂ ; C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C _1-8 -Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); OH; O-C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; -O-(C _1-8 -Alkyl)-O-; O-(C _1-8 -Alkyl)- OH; O-Cd-s-AlkyO-O-d-β-Alkyl; O-Benzyl; O-Aryl; O-Heteroaryl; O-C(=O)C _1-8 -Alkyl; O-C(=O)Aryl; O-C(=O)Heteroaryl; NH _{2 ,} NH-C _1-8 -Alkyl; N(C _1-8 -Alkyl) ₂ ; NH-C(=O)C _1-8 - Alkyl; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; SH; S-C _1-8 -Alkyl; SCF ₃ ; S-Benzyl; S- Aryl; S-Heteroaryl; S(=O) ₂ C _1-8 -Alkyl; S(=O) ₂ Aryl; S(=O) ₂ Heteroaryl; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ O-Ci _-8 -Alkyl; S(=O) ₂ O-Aryl; S(=O) ₂ O-Heteroaryl; S(=O) ₂ -NH-Ci _-8 -Alkyl; S(=O) ₂ -NH-Aryl; S(=O) ₂ -NH-C _1-8 -Heteroaryl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch Substituenten definiert, beispielsweise durch R ¹ , R ² und R ³ (Substituenten der 1. Generation), welche ihrerseits ggf. substituiert sind (Substituenten der 2. Generation). Je nach Definition können diese Substituenten der Substituenten ihrerseits erneut substituiert sein (Substituenten der 3. Generation). Ist beispielsweise R ³ = R ⁰ wobei R ⁰ = Aryl (Substituent der 1. Generation), so kann Aryl seinerseits substituiert sein, z.B. mit NHR ⁰ , wobei R ⁰ = d.-io-Alkyl (Substituent der 2. Generation). Es ergibt sich daraus die funktionelle Gruppe Aryl-NHCi-io-Alkyl. C^o-Alkyl kann dann seinerseits erneut substituiert sein, z.B. mit Cl (Substituent der 3. Generation). Es ergibt sich daraus dann insgesamt die funktionelle Gruppe Aryl-NHCi-io-Alkyl-CI.

In einer bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 3. Generation jedoch nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann keine Substituenten der 4. Generation.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 2. Generation nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann bereits keine Substituenten der 3. Generation. Mit anderen Worten können in dieser Ausführungsform bspw. im Fall der allgemeinen Formel (1) die funktionellen Gruppen für R ⁰ bis R ⁵ jeweils ggf. substituiert sein, die jeweiligen Substituenten können dann ihrerseits jedoch nicht erneut substituiert sein.

Wenn ein Rest innerhalb eines Moleküls mehrfach vorkommt, wie z.B. der Rest R ⁰ , dann kann dieser Rest für verschiedene Substituenten jeweils unterschiedliche Bedeutungen haben: sind beispielsweise sowohl R ¹ = R ⁰ als auch R ² = R ⁰ , so kann R ⁰ für R ¹ = Aryl und R ⁰ für R ² = d _-10 -Alkyl stehen.

In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese Aryl- oder Heteroaryl-Reste als auch die so gebildeten aromatischen Ringsysteme können ggf. mit C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, kondensiert sein, d.h. mit einem C _3- i ₀ -Cycloalkyl wie Cyclopentyl oder einem Heterocyclyl wie Morpholinyl, wobei die so kondensierten C3-io-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die einen C ₃ -io-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Rest darstellen oder tragen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert oder die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein C _3-10 -Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Sowohl diese C _3- i ₀ -Cycloalkyl oder Heterocyclyl-Reste als auch die gebildeten aliphatischen Ringsysteme können ggf. mit Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein, d.h. mit einem Aryl wie Phenyl oder einem Heteroaryl wie Pyridyl, wobei die so kondensierten Aryl- oder Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol

eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur. Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.

Physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen sind Salze der jeweiligen Verbindung - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) haben die allgemeine Formel (1a), (1b), (1c) oder (1d):

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (1a) und (1 b).

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Substituenten R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-(Ci _-8 -Alkyl)-OH; O-(Ci _-8 -Alkyl)-O-C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; N(R ⁰ oder H) ₂ ; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-R°; N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ ; SH; SCF ₃ ; SR ⁰ ; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ O(R° oder H); und S(=O) ₂ -N(R° oder H) ₂ ;

oder R ¹ und R ² ; oder R ² und R ³ ; oder R ³ und R ⁴ bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;

mit der Maßgabe, dass R ¹ nicht für NH-R ⁰ , C(=O)N(R° oder H) ₂ , N(R ⁰ oder H)-C(=O)- R ⁰ , N(R ⁰ oder H)-C(=O)-N(R° oder H) ₂ oder S(=O) ₂ -N(R° oder H) ₂ stehen kann, wenn A ⁴ für N steht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R ⁴ H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; C(=O)OH; C(=O)OR°; C(=O)NH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; NH ₂ ; NH-R ⁰ ; N(R°) ₂ ; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH ₂ ; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°) ₂ ; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH ₂ ; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°) ₂ ; NH-S(=O) ₂ OH; NH-S(=O) ₂ R°; NH-S(=O) ₂ OR°; NH-S(=O) ₂ NH ₂ ; NH-S(=O) ₂ NHR°; NH-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; NR°-S(=O) ₂ OH; NR°-S(=O) ₂ R°; NR°-S(=O) ₂ OR°; NR°-S(=O) ₂ NH ₂ ; NR°-S(=O) ₂ NHR°; NR°-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; oder S(=O) ₂ N(R°) ₂ . In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R ^6a , R ^6b unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl, die substituiert sein können mit einer Gruppe ausgewählt aus F; Cl; Br; I; CF ₃ ;-O-CH ₃ , CN.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist n = 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht R ¹ für H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CF ₃ ; CN; R ⁰ ; C(=O)H; C(=O)R°; C(=O)OH; C(=O)OR°; C(=O)NH ₂ ; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°) ₂ ; OH; OR ⁰ ; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R ⁰ ; O-C(=O)- N(R°) ₂ ; O-S(=O) ₂ OH; O-S(=O) ₂ OR°; O-S(=O) ₂ NH ₂ ; O-S(=O) ₂ NHR°; O-S(=O) ₂ N(R°) ₂ ; SH; SR ⁰ ; S(=O)R°; S(=O) ₂ R°; S(=O) ₂ OH; S(=O) ₂ OR°; S(=O) ₂ NH ₂ ; S(=O) ₂ NHR°; oder S(=O) ₂ N(R°) ₂ .

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten R ¹ und R ² jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CN; OH; O-Ci _-8 -Alkyl; O-(C _1-8 -Alkyl)- OH; O-(C _1-8 -Alkyl)-O-C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; C _1-8 -Alkyl; C(=O)-OH; CF ₃ ; NH ₂ ; NH(Ci _-8 -Alkyl); N(C _1-8 -Alkyl) ₂ ; SH; S-C _1-8 -Alkyl; SCF ₃ ; S(=O) ₂ OH; Benzyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, OH, O-d _-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, CF ₃ , SCF ₃ ;

und R ³ und R ⁴ stehen jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CN; OH; O-C _1-8 -Alkyl; O-(C _1-8 -Alkyl)-OH; O-(C _1-8 -Alkyl)-O-C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; C _1-8 -Alkyl; C(=O)-OH; CF ₃ ; NH ₂ ; NH(C _1-8 -Alkyl); N(C _1-8 -AIkVl) ₂ ; SH; S-C _1-8 -Alkyl; SCF ₃ ; S(=O) ₂ OH; C(=O)NH ₂ ; C(=O)NH(C _1-8 -Alkyl); C(=O)N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ; C(=O)NH(Aryl); C(=O)N(Aryl) ₂ ; C(=O)NH(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl) ₂ ; C(=O)N(C _1-8 -Alkyl)(Aryl); C(=O)N(C _1-8 -Alkyl)(Heteroaryl); C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl); NH-C(=O)-C _1-8 -Alkyl; NH- C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; N(Ci _-8 -Alkyl)-C(=O)-C _1-8 -Alkyl; N(C _1-8 -Alkyl)- C(=O)-Aryl; N(C _1-8 -Alkyl)-C(=O)-Heteroaryl; N(Aryl)-C(=O)-C _1-8 -Alkyl; N(Aryl)-C(=O)- Aryl; N(Heteroaryl)-C(=O)-Heteroaryl; NH-C _1-8 -Alkyl- Cycloalkyl; NH-C _1-8 -Alkyl-Aryl; NH-C _1-8 -Alkyl-Heteroaryl; N(C _1-8 -Alkyl)-C _1-8 -Alkyl- Heterocyclyl; N(C _1-8 -Alkyl)-C _1-8 -Alkyl-Cycloalkyl; N(C _1-8 -Alkyl)-C _1-8 -Alkyl-Aryl; N(C _1-8 - Alkyl)-C _1-8 -Alkyl-Heteroaryl; NH-C(=O)C _1-8 -Alkyl-Heterocyclyl; NH-C(=O)C _1-8 -Alkyl- Cycloalkyl; NH-C(=O)Ci _-8 -Alkyl-Aryl; NH-C(=O)Ci _-8 -Alkyl-Heteroaryl; N(Ci _-8 -Alkyl)- C(=O)Ci _-8 -Alkyl-Heterocyclyl; N(C _1-8 -Alkyl)-C(=O)Ci _-8 -Alkyl-Cycloalkyl; N(Ci _-8 -Alkyl)- C(=O)C _1-8 -Alkyl-Aryl; N(Ci _-8 -Alkyl)-C(=O)-Ci _-8 -Alkyl-Heteroaryl; Benzyl; wobei Aryl oder Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F ₁ Cl, Br ₁ I ₁ CN ₁ OH ₁ O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, CF ₃ , SCF ₃ sein können; und wobei Cycloalkyl oder Heterocyclyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br ₁ I ₁ CN ₁ OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, CF ₃ , SCF ₃ sein können; bedeuten;

Vorzugsweise stehen R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; NO ₂ ; CN; OH; O-C _1-8 -Alkyl; O-(C _1-8 -Alkyl)-OH; O-(Ci _-8 -Alkyl)-O-C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; Ci _-8 -Alkyl; C(=O)-OH; CF ₃ ; NH ₂ ; NH(C _1-8 -Alkyl); N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ ; SH; S-Ci _-8 -Alkyl; SCF ₃ ; S(=O) ₂ OH; Benzyl, Phenyl, jeweils unsubstituiert;

oder R ¹ und R ² ; oder R ² und R ³ ; oder R ³ und R ⁴ bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein Phenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F ₁ Cl, Br, I ₁ CN, OH ₁ O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, CF ₃ , SCF ₃ .

Besonders bevorzugt bedeuten R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; CN; O- C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; Ci _-8 -Alkyl; CF ₃ ; NH ₂ ; S-Ci _-8 -Alkyl; SCF ₃ ;

oder R ¹ und R ² ; oder R ² und R ³ ; oder R ³ und R ⁴ bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl.

Ganz besonders bevorzugt stehen R ¹ und R ² , jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; O- C _1-8 -Alkyl; C _1-8 -Alkyl; OCF ₃ ; CF ₃ ;

und R ³ und R ⁴ bedeuten jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; S-C _1-8 -Alkyl; SCF ₃ ; oder R ² und R ³ bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl.

Insbesondere bedeuten R ¹ und R ² , jeweils unabhängig voneinander für H; C _1-8 -Alkyl; CF ₃ ;

R ³ steht für H;

und R ⁴ bedeutet H; F; Cl; Br; I; S-Ci _-8 -Alkyl;

oder R ² und R ³ bilden gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R ⁵ für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(C _1-8 -Alkyl), NCd-β-Alkyl);,, SH, S-C _1-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, unsubstituiert und Phenyl,

wobei Aryl oder Heteroaryl jeweils ggf. kondensiert sein können mit C _3- io-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , Ci _-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(C _1-8 -Alkyl), N(Ci _-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-C _1-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, unsubstituiert und Phenyl, unsubstituiert.

Vorzugsweise steht R ⁵ für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(C _1-8 -Alkyl), N(C _1-8 -Alkyl) ₂ , SH, S-C _1-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH; wobei Phenyl und Pyridyl jeweils ggf. kondensiert sein können mit C _3-1 o-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ Br, I ₁ NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(C _1-8 -Alkyl), N(C _1-8 -AIKyI) ₂ , SH, S-C _1-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH und Benzyl unsubstituiert; oder Phenyl und Pyridyl jeweils ggf. kondensiert sein können mit Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, in dem ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, NH und N(Ci _-8 -Alkyl) ersetzt sind, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(C ₁ -S-AIkYl), N(C _1-8 -AIkYl) ₂ , SH, S-C _1-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH und Benzyl, unsubstituiert.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, welche die allgemeine Formel (2) aufweisen,

R ^7a

_R 7b

(2) worin

B ¹ für CH oder N; B ² für CH oder N; B ³ für CH oder N; steht; wobei höchstens einer der Substituenten B 1 ₁ B D2 oder B für N stehen kann;

R ^7a , R ^7b und R ^7c jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; CN; OH; O-Ci _-8 -Alkyl; OCF ₃ ; C _1-8 -Alkyl; CF ₃ ; SCF ₃ stehen;

oder die Substituenten R ^7a und R ^7b gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen eine der folgenden Teilstrukturen l-a, l-b, l-c oder l-d bilden:

l-a l-b

l-c l-d,

l-e l-f.

worin m jeweils für O, 1 oder 2 steht;

o jeweils für 1 , 2 oder 3 steht;

p jeweils für 1 , 2 oder 3 steht;

q jeweils für 0, 1 oder 2 steht;

X ¹ und X ² jeweils unabhängig voneinander für CH ₂ , O, NH oder N(C _1-8 -Alkyl) stehen;

R ^8a und R ^8b jeweils unabhängig voneinander für F ₁ Cl, Br, I, NO ₂ , CN, OH, O-C _1-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, CF ₃ , NH ₂ , NH(Ci _-8 -Alkyl) und N(C _1-8 -Alkyl) ₂ stehen;

und die verbleibenden Substituenten R ^6a , R ^6b und R ^7c eine der vorstehenden Bedeutungen haben.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (2),

worin

n für 1 oder 2; vorzugsweise für 1 steht;

R ^6a und R ^6b jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, Ci _-8 -AIkVl ₁ gesättigt, ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert stehen;

R ^7a , R ^7b und R ^7c jeweils unabhängig voneinander für H; F; Cl; Br; I; O-d-s-Alkyl; OCF ₃ ; Ci- ₈ -Alkyl; CF ₃ ; SCF ₃ stehen;

oder die Substituenten R ^7a und R ^7b gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen eine der folgenden Teilstrukturen bilden:

worin R ^öc jeweils für H oder d-s-Alkyl steht.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ), worin

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; CN; O- Ci _-8 -Alkyl; OCF ₃ ; C _1-8 -Alkyl; CF ₃ ; NH ₂ ; S-C _1-8 -Alkyl; SCF ₃ ; bedeuten;

oder R ¹ und R ² ; oder R ² und R ³ ; oder R ³ und R ⁴ gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein unsubstituiertes Phenyl bilden;

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R ⁵ für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NO ₂ , CN ₁ OH, O-Ci _-8 -Alkyl, OCF ₃ , C _1-8 -Alkyl, C(=O)-OH, CF ₃ , NH ₂ , NH(C _1-8 -Alkyl), N(C _1-8 -Alkyl) _2l SH, S-Ci _-8 -Alkyl, SCF ₃ , S(=O) ₂ OH, Benzyl, unsubstituiert und Phenyl.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe

1 N-(1-(4-(Trifluormethyl)phenyl)ethyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridi n-3-amin;

2 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo-[5,4-b]pyridin-3-a min;

3 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;

4 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-am in;

5 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[5,4-b]py ridin-3-amin;

6 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-am in;

7 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;

8 N-(3,5-Dimethyl-benzyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-amin; 9 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-am in;

10 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-b]pyridin-3-am in;

11 N^S.δ-Dimethyl-benzyOisoxazolo^.δ-clpyridin-S-amin;

12 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-am in;

13 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-b]pyr idin-3-amin;

14 N-(1-(4-(Trifluormethyl)phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin -3-amin;

15 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-am in;

16 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-am in;

17 N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[4,5-c]py ridin-3-amin;

18 N-(1 -(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4- b]pyridin-3- amin;

19 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-6-trifluormethyl-isoxazolo[ 5,4-b]pyridin-3-amin;

20 6-Methyl-N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-isoxazolo[5,4-b]py ridin-3-amin;

21 N-(1-(3,5-Dimethyl-phenyl)ethyl)-7-trifluormethyl-isoxazolo[ 5,4-c]pyridin-3- amin;

22 N-(1-(3,5-Dimethylphenyl)ethyl)-6-methyl-isoxazolo[5,4-b]pyr idin-3-amin;

23 N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-7-trifluormethyl-isoxazolo[ 5,4-c]pyridin-3-amin;

24 N-(4-(Trifluoromethylthio)benzyl)isoxazolo[5,4-b]chinolin-3- amin;

25 4-Chlor-N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-isoxazolo[4,5-c]pyr idin-3-amin;

26 4-Pentylthio-N-(4-(Trifluormethylthio)-benzyl)isoxazolo[4,5- c]pyridin-3-amin;

27 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;

28 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-b]py ridin-3-amin;

29 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;

30 N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-7-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-c]py ridin-3-amin;

31 N-Phenyl-6-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin;

32 N-Phenyl-7-(trifluormethyl)isoxazolo[5,4-c]pyridin-3-amin;

oder deren physiologisch verträgliche Salze.

Die erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridine sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3-Aminoisoxazolopyridin der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R ¹ -R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung ggf. geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, ggf. unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z.B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Beeinflussung von KCNQ2/3- Kanälen und üben eine agonistische oder antagonistische, insbesondere eine agonistische Wirkung aus.

Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden. Bevorzugt eignet sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.

Besonders bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders bevorzugt zur Behandlung von Epilepsie.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridins sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.

Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 3- Aminoisoxazolopyridins sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridins sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.

Weiterhin besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridins sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3-Aminoisoxazolopyridin sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3-Aminoisoxazolopyridin sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.

Besonders bevorzugt ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3- Aminoisoxazolopyridin sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.

Besonders bevorzugt ist auch wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 3- Aminoisoxazolopyridin sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Epilepsie.

Die Wirksamkeit gegen Schmerz kann beispielsweise im Bennett- bzw. Chung- Modell gezeigt werden (Bennett, GJ. and Xie, Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain Sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S. H. and Chung, J. M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363). Die Wirksamkeit gegen Epilepsie kann beispielsweise im DBA/2 Maus Modeii (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001 , 363, 330- 336) nachgewiesen werden.

Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridine einen EC ₅ o-Wert von höchstens 10 μM oder höchstens 5 μM auf, bevorzugter höchstens 3 μM oder höchstens 2 μM, noch bevorzugter höchstens 1 ,7 μM oder höchstens 1 μM, am bevorzugtesten höchstens 0,9 μM oder höchstens 0,6 μM und insbesondere höchstens 0,5 μM oder höchstens 0,3 μM. Methoden zur Bestimmung des EC ₅ o-Wertes sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt erfolgt die Bestimmung des EC ₅ o-Wertes fluorimetrisch, besonders bevorzugt wie unter "Pharmakologische Experimente" beschrieben.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridine.

Die in den nachstehend beschriebenen Umsetzungen zum Einsatz kommenden Chemikalien und Reaktionskomponenten sind käuflich erhältlich oder können jeweils nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.

Allgemeine Herstellungsverfahren

Schema 1:

In der Stufe 1-1 kann das aromatische oA#?o-Halogen-substituierte Nitril (X = Halogen, vorzugsweise F oder Cl) S-I mittels einer dem Fachmann geläufigen Methode wie z.B. der Reaktion mit Acethydroxamsäure unter Ringschluss, ggf. in Gegenwart einer Base zur bicyclischen Verbindung S-Il umgesetzt werden.

Das primäre Amin S-Il kann in Stufe 1-2 mittels dem Fachmann bekannten Methoden wie bspw. einer Alkylierung unter Einsatz des Alkylhalogenids R ⁵ -(CR ^6a R ^6b ) _n -Hal oder einer reduktiven Aminierung unter Einsatz der entsprechenden Carbonylverbindung, in Verbindung S-III überführt werden.

Schema 2:

mit X= F ₁ Cl

Stufe 2-3

In der Stufe 2-1 kann die Carbonsäure S-IV mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum entsprechenden Amid S-V umgesetzt werden. Hierbei kann S-IV bspw. zunächst mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt werden, welches im Anschluss, ggf. in Gegenwart einer Base mit dem primären Amin R ⁵ -(CR ^6a R ^6b ) _n -NH ₂ zum Amid S-V umgesetzt wird.

In Stufe 2-2 kann das Amid S-V mittels dem Fachmann geläufigen Methoden zum entsprechenden Thioamid S-Vl umgesetzt. Dies kann bspw. durch Umsetzung mit einem Thionierungsmittel wie dem Lawesson-Reagenz erfolgen.

In der Stufe 2-3 kann das Thioamid S-Vl mit Hydroxylamin nach einer dem Fachmann bekannten Methode, ggf. in Gegenwart eines Katalysators, zur Verbindung S-VII umgesetzt werden, welche in Stufe 2-4 ebenfalls nach einer dem Fachmann geläufigen Methode in Gegenwart einer Säure unter Ringschluss zur bicyclischen Verbindung S-VIII umgesetzt werden kann.

Die dem Fachmann geläufigen Methoden zur Durchführung der Reaktionsschritte 1-1 bis 2-4 sind Standardliteratur der Organischen Chemie zu entnehmen wie bspw. J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); Autorenkollektiv, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Darüber hinaus können weitere Methoden sowie Literaturverweise von den gängigen Datenbanken wie der Reaxys®-Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL oder der SciFinderΘ-Datenbank der American Chemical Society, Washington, USA, ausgegeben werden.

Beschreibunq der Beispielsynthesen

Abkürzungen

AcOH Essigsäure aq. wässrig

Brine ges. aq. NaCI-Lsg. d Tage

DBU 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DCM Dichlormethan

DIPEA N,N-Diisopropylethylamin

EE Ethylacetat ges. gesättigt h Stunde(n) i-PrOH 2-Propanol

Lsg. Lösung m/z Verhältnis Masse zur Ladung

MeCN Acetonitril

MeOH Methanol min Minuten

MS Massenspektrometrie

N/A nicht verfügbar

NEt ₃ Triethylamin

RG Retigabine

RT Raumtemperatur 23 ± 7 ⁰ C

SC Säulenchromatographie auf Kieselgel

TFAA Trifluoressigsäureanhydrid

THF Tetrahydrofuran

VV Volumenverhältnis

Alle nicht explizit beschriebenen Ausgangsstoffe waren entweder kommerziell verfügbar (Anbieter können beispielsweise in der Symyx® Available Chemicals Database der Firma MDL, San Ramon, US recherchiert werden) oder deren Synthese ist in der Fachliteratur bereits exakt beschrieben (Experimentelle Vorschriften können beispielweise in der Reaxys® Datenbank der Firma Elsevier, Amsterdam, NL recherchiert werden) oder können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie (SC) wurde Kieselgei 60 (0.Ö4Ö - 0.063 mm) eingesetzt.

Die analytische Charakterisierung aller Zwischenprodukte und Beispielverbindungen erfolgte mittels ¹ H-NMR-Spektroskopie. Zusätzlich wurden für alle Beispielverbindungen und ausgewählte Zwischenprodukte massenspektrometrische Untersuchungen (MS, Angabe m/z für [M+H] ⁺ ) durchgeführt.

Synthese der Zwischenprodukte

Synthese des Zwischenprodukts VW001 : 3-Fluor-2-(trifluormethyl)- isonicotinonitril a) Synthese von 3-Fluor-2-(trifluormethyl)-isonicotinamid

Eine Lösung von 2,0 g (9,6 mmol) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)-isonicotinsäure in Thionylchlorid (15 ml) wurde mit 3 Tropfen DMF versetzt und 3 h auf 80 ⁰ C erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt. Zum erhaltenen Rückstand wurde eine bei -78 ⁰ C gesättigte NH ₃ in THF-Lsg. (15 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf RT erwärmt und 30 min weitergerührt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und mit THF nachgewaschen. Das erhaltene Rohprodukt 3-Fluor-2- (trifluormethyl)-isonicotinamid wurde ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt.

b) Synthese von 3-Fluor-2-(trifluormethyl)-isonicotinonitril

Eine Lösung des unter VWOOI a) beschriebenen Rohprodukts in DCM (40 ml) wurde mit 4,5 ml (33,6 mmol) NEt ₃ versetzt und auf 0 ⁰ C abgekühlt. Anschließend wurde mit 2,0 ml (14,4 mmol) TFAA versetzt und 30 min bei 0 ⁰ C gerührt und weitere 60 min bei RT gerührt. Dann wurde auf Eis gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 9: 1 ) des Rückstands wurden 1 , 12 g (7,2 mmol, 75% über 2 Stufen) 3-Fluor-2-(trifluormethyl)-isonicotinonitril erhalten. Synthese des Zwischenprodukts VXO01 : lsoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin

Eine Suspension von 668 mg (8.9 mmol) Acethydroxamsäure in DMF (20 ml) wurde unter kräftigem Rühren mit 909 mg (8.1 mmol) KO-t-Bu versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurden 990 mg (8.1 mmol) 2-Fluor-nicotinonitril zugegeben und es wurde weitere 5 h bei 50 ⁰ C gerührt. Anschließend wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 7:3) des Rückstands wurden 305 mg (2,3 mmol, 28%) lsoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VX003: lsoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin

Aus 1 ,12 g (8.1 mmol) 4-Chlor-nicotinonitril wurden nach dem für Zwischenprodukt VX001 beschriebenen Verfahren 143 mg (1 ,1 mmol, 13%) lsoxazolo[4,5-c]pyridin-3- amin erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VX007: lsoxazolo[5,4-b]chinolin-3-amin

Eine Lösung von 1 ,69 g (22,5 mmol) Acethydroxamsäure in THF (45 ml) wurded mit 2,52 g (22,5 mmol) KO-t-Bu versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde auf 0 ⁰ C abgekühlt und nacheinander 2,85 g (15,0 mmol) 2-Chlorchinolin-3-carbonitril und 1 ,22 g (3,8 mmol) Cs ₂ CO ₃ zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 h bei RT gerührt, anschließend mit EE verdünnt und es wurde mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (DCM / MeOH 97:3) des Rückstands wurden 700 mg (3,8 mmol, 25%) lsoxazolo[5,4-b]chinolin-3-amin erhalten.

Synthese des Zwischenprodukts VY001 : 1-(1-Bromethyl)-3,5-dimethylbenzol a) Synthese von 1-(3,5-Dimethylphenyl)ethanol

Eine Lösung von 2,0 g (13,5 mmol) 3',5'-Dimethylacetophenon in einem Isopropanol- MeOH-Gemisch (3:1 vv, 30 ml) wurde bei 0 ⁰ C mit 1 ,02 g (27,0 mmol) NaBH ₄ versetzt und danach 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde Eis zugegeben und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EE aufgenommen und mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 1 ,91 g (12,7 mmol, 94%) 1-(3,5- Dimethylphenyl)ethanol erhalten.

b) Synthese von 1-(1-Bromethyl)-3,5-dimethylbenzol

Zu einer Lösung von 1 ,90 g (12,6 mmol) 1-(3,5-Dmethylphenyl)ethanol in Toluol (30 ml) wurden unter Eiskühlung 1 ,3 ml (13,9 mmol) PBr ₃ getropft. Danach wurde 2 h bei RT gerührt. Dann wurde mit EE verdünnt und mit einer ges. aq. Na ₂ CO ₃ -LSg. neutralisiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan) des Rückstands wurden 862 mg (4,0 mmol, 32%) 1-(1- Bromethyl)-3,5-dimethyl-benzol erhalten.

Synthese weiterer Zwischenprodukte

Die Synthese weiterer Zwischenprodukte erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 1 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurde. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Ausgangsstoffe und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.

Tabelle 1 :

Synthese der Beispielverbindungen

Synthese der Beispielverbindung 2: N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo- [5,4-b]pyridin-3-amin

Eine Lösung von 270 mg (2,0 mmol) lsoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin (Zwischenprodukt VXO01) in DCM (20 ml) wurden mit 454 mg (2,2 mmol) 4- (Trifluormethylthio)benzaldehyd versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 958 μl (6,0 mmol) Triethylsilan und 446 μl (6,0 mmol) TFA zugegeben und die Reaktionslösung wurde 3 d bei 60 ⁰ C gerührt. Nach abkühlen auf RT wurde mit einer ges. aq. NaHCO ₃ -Lsg. basisch gestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE / Hexan 7:3) des Rückstands wurden 373 mg (1 ,1 mmol, 58%) N-(4- (Trifluormethylthio)benzyl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin erhalten. MS: m/z 326,0 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 5: N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)- isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin

Eine Lösung von 270 mg (2,0 mmol) lsoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin (Zwischenprodukt VX001) in DCM (20 ml) wurden mit 484 mg (2,2 mmol) 4'- (Trifluormethylthio)acetophenon versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 958 μl (6,0 mmol) Triethylsilan und 446 μl (6,0 mmol) TFA zugegeben und die Reaktionslösung wurde 7 d bei 60 ⁰ C gerührt. Nach abkühlen auf RT wurde mit einer ges. aq. NaHCO ₃ -LSg. basisch gestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE / Hexan 1 :1 ) des Rückstands wurden 328 mg (1 ,0 mmol, 48%) N-(1-(4- (Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[5,4-b]pyridin-3- amin erhalten. MS: m/z 340,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 17: N-(1-(4-(Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)- isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin

Ein Lösung von 270 mg (2,0 mmol) lsoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin (Zwischenprodukt VX003) in DMF (6 ml) wurde mit 58 mg (2,4 mmol) NaH versetzt und auf 0 ⁰ C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 684 mg (2,4 mmol) (4-(1- Bromethyl)phenyl)(trifluormethyl)-sulfan (Zwischenprodukt VY002) zugegeben. Anschließend wurde weitere 2 h bei RT gerührt. Danach wurden eine ges. aq. NH ₄ CI-Lsg. zugegeben und es wurde mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE / Hexan 1 :1) des Rückstands wurden 359 mg (1 ,1 mmol, 53%) N-(1-(4- (Trifluormethylthio)phenyl)ethyl)-isoxazolo[4,5-c]pyridin-3- amin erhalten. MS: m/z 340,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 26: 4-Pentylthio-N-(4-(Trifluormethylthio)- benzyl)isoxazolo[4,5-c]pyridin-3-amin

Eine Lösung von 3,7 ml (30 mmol) 1-Pentanthiol in DMF (30 ml) wurde mit 4.5 ml (30 mmol) DBU versetzt und anschließend 1 h bei 50 ⁰ C gerührt. Bei dieser Temperatur wurden 1 ,08 g (3,0 mmol) 4-Chlor-N-(4-(Trifluormethylthio)benzyl)-isoxazolo[4,5- c]pyridin-3-amin (Beispiel-verbindung BSP025) zugegeben und es wurde weitere 16 h bei 50 ⁰ C gerührt. Dann wurde mit EE verdünnt und mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 9:1) des Rückstands wurden 103 mg (0,24 mmol, 8 %) 4-Pentylthio-N-(4-(Trifluormethylthio)-benzyl)isoxazolo[4,5- c]pyridin-3-amin erhalten. MS: m/z 428,1 [M+H] ⁺ .

Synthese der Beispielverbindung 27: N-(6-Chlorpyridin-3-yl)isoxazolo[5,4- b]pyridin-3-amin a) Synthese von N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluornicotinamid Eine Lösung von 1 ,41 g (10,0 mmol) 2-Fluor-nicotinsäure in Thionylchlorid (60 ml) wurde 2 h auf 80 ⁰ C erhitzt. Anschließen wurde im Vakuum eingeengt und überschüssiges Thionylchlorid wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde mit Dioxan (60 ml) aufgenommen mit einer Lösung von 1 ,29 g (10,0 mmol) 3-Amino-6-chlor-pyridin in Dioxan (30 ml) versetzt. Diese Reaktionslösung wurde 90 min auf 100 ⁰ C erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen. Das erhaltene N-(6- Chlorpyridin-3-yl)-2-fluornicotinamid (1 ,79 g, 7.1 mmol, 71 %) wurde ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt. b) Synthese von N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluorpyridin-3-carbothioamid

Eine Lösung von 1 ,26 g (5,0 mmol) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluornicotinamid in einer Pyridin/Toluol-mischung (9:1 vv, 18 ml) wurde bei RT mit 8,09 g (20,0 mmol) Lawesson Reagenz versetzt und anschließend 6 h auf 110 ⁰ C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit eine ges. aq. NaHCO ₃ -Lsg gequencht. Dann wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 8:1) des Rückstands wurden 534 mg (2,0 mmol, 40%) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluorpyridin-3- carbothioamid erhalten.

c) Synthese von N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluor-N'-hydroxynicotinimidamid Eine Lösung von 534 mg (2,0 mmol) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluorpyridin-3- carbothioamid in EtOH (10 ml) wurde mit 139 mg (4,0 mmol) Hydroxylamin Hydrochlorid und 656 mg (8,0 mmol) Natriumacetat versetzt und danach 4 h auf 80 ⁰ C erhitzt. Unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EE aufgenommen und die Lösung wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem EE/Hexan-gemisch (9:1 vv) gewaschen, wobei 317 mg (1 ,2 mmol, 60%) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluor-N'- hydroxynicotinimidamid erhalten wurden.

d) Synthese von N-(6-Chlorpyhdin-3-yl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin Eine Lösung von 267 mg (1 ,0 mmol) N-(6-Chlorpyridin-3-yl)-2-fluor-N'- hydroxynicotinimidamid in DMF (5 ml) wurde mit 415 mg (3,0 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 16 h auf 70 ⁰ C erhitzt. Dann wurde mit Wasser verdünnt und mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Hexan / EE 9:1) des Rückstands wurden 187 mg (0,8 mmol, 76%) N-(6-Chlorpyridin-3- yl)isoxazolo[5,4-b]pyridin-3-amin erhalten.

Synthese weiterer Beispielverbindungen

Die Synthese weiterer Beispielverbindungen erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 2 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurden. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Ausgangsstoffe und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.

Tabelle 2:

Pharmakologische Experimente

Fluoreszenzassay unter Verwendung eines ^' voltage sensitive dyes ^'

Humane, KCNQ2/3-Kanäle exprimierende CHO-K1-Zellen werden in Zellkultur- flocl/c Mi inM mit rM\ΛETΛΛ_h iπh nli IΛΛCQ Δ IHrioh

D7777) inklusive 10% FCS (PAN Biotech, z.B. 3302-P270521 ) oder alternativ MEM Alpha Medium (1x, flüssig, Invitrogen, #22571), 10 % Fetal CaIf Serum (FCS) (Invitrogen, #10270-106, hitzeinaktiviert) und den notwendigen Selektionsantibiotika bei 37°C, 5 % CO ₂ und 95 % Luftfeuchtigkeit adhärent kultiviert.

Vor Aussaat für die Messungen werden die Zellen mit einem 1 x DPBS-Puffer ohne Ca ²⁺ /Mg ²⁺ (z.B. Invitrogen, #14190-094) gewaschen und mittels Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) vom Boden des Kulturgefäßes abgelöst (Inkubation mit Accutase für 15 min bei 37°C). Die Bestimmung der dann vorliegenden Zellzahl wird mit einem CASY™ cell counter (Modell TCC, Schärfe System) durchgeführt, um anschließend je nach Dichteoptimierung für die individuelle Zelllinie 20.000 - 30.000 Zellen/well/100 μl des beschriebenen Nährmediums auf die 96 well-Messplatten des Typs Corning™ CellBIND™ (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340) auszubringen. Danach erfolgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur ohne Begasung oder Regelung der Luftfeuchtigkeit, gefolgt von einer 24stündigen Inkubation bei 37°C, 5 % CO ₂ und 95 % Luftfeuchtigkeit.

Der spannungssensitive Fluoreszenzfarbstoff aus dem Membrane Potential Assay Kit (Red™ Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologies™) wird vorbereitet, indem der Inhalt eines Gefäßes Membrane Potential Assay Kit Red Component A in 200 ml Extrazellulären Puffers (ES-Puffer, 120 mM NaCI, 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCI ₂ , 2 mM MgCI ₂ , 10 mM Glucose; pH 7,4) gelöst wird. Nach Abnahme des Nährmediums werden die Zellen mit 200 μl ES-Puffer gewaschen, anschließend mit 100 μl der oben angesetzten Farbstofflösung überschichtet und 45 min bei Raumtemperatur unter Lichtverschluss inkubiert.

Die Fluoreszenzmessungen werden mit einem BMG Labtech FLUOstar™-, BMG Labtech NOVOstar™- oder BMG Labtech POLARstar™-lnstrument durchgeführt (525 nm Exication, 560 nm Emission, Bottom Read mode). Nach der Farbstoff- Inkubation werden 50 μl der zu testenden Substanzen in den gewünschten Konzentrationen oder 50 μl ES-Puffer zwecks Kontrolle in separate Cavitäten der Messplatte gegeben und 30 min bei Raumtemperatur unter Abschirmung von Licht inkubiert. Anschließend misst man für 5 min die Fluoreszenzintensität des Farbstoffs und ermittelt so zu einem festgelegten und gleichbleibenden Zeitpunkt den Fluoreszenzwert F ₁ eines jeden wells. Daraufhin erfolgt Zugabe von 15 μl einer 100 mM KCI-Lösung (Endkonzentration 92 mM) in jedes well. Die Veränderung der Fluoreszenz wird anschließend so lange gemessen, bis alle relevanten Messwerte erhalten sind (vornehmlich 5-30 min). Zu einem festgelegten Zeitpunkt nach KCI- Applikation wird ein Fluoreszenzwert F2 ermittelt, in diesem Falle zum Zeitpunkt des Fluoreszenzpeaks.

Zur Berechnung wird die Fluoreszenzintensität F ₂ mit der Fluoreszenzintensität F ₁ verglichen und daraus die agonistische Aktivität der Zielverbindung auf den Kaliumkanal ermittelt. F ₂ und Fi werden hierfür wie folgt verrechnet:

Um zu ermitteln, ob eine Substanz eine agonistische Aktivität besitzt, kann z.B. —

F wird ermittelt, indem man dem Reaktionsansatz anstatt der zu testenden Substanz lediglich die Pufferlösung zusetzt, den Wert F _1K der Fluoreszenzintensität bestimmt, die Kaliumionen wie oben beschrieben zugibt und einen Wert F _2K der Fluoreszenzintensität misst. Dann werden F _2K und F _{1 K} wie folgt verrechnet:

Eine Substanz besitzt eine agonistische Aktivität auf den Kaliumkanal, wenn ist:

ΔF (AF

)

F Unabhängig vom Vergleich von lässt sich auch auf eine agonistische

Aktivität einer Zielverbindung schließen, wenn mit steigender Dosierung der Zielverbindung eine Zunahme von — zu beobachten ist.

Kalkulationen von ECso-Werten werden mit Hilfe der Software ^' Prism v4.0 ^' (GraphPad Software™) durchgeführt.

Pharmakologische Daten

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse aus den zuvor beschriebenen pharmakologischen Modellen zusammengefasst.

Tabelle 3

Verqleichsexperimente

Die erfindungsgemäßen substituierten 3-Aminoisoxazolopyridine zeichnen sich durch eine verbesserte Löslichkeit in wässrigen Medien aus, was unter anderem zu einer verbesserten oralen Bioverfügbarkeit führen könnte.

Hierfür wurde zunächst für eine Reihe ausgewählter Vergleichsbeispiele A1-A3, B1- B3, C1 , C2, D1 und D2 deren intrinsische Löslichkeit S berechnet (Software: Advanced Chemistry Development ACD/PhysChem, ACD/Labs Release/Version 10.00 Build 13903, 03 OCt 2006). Die Phenylgruppe des Benzyl-Substituenten der Beispiele A1-A3 wurden im Fall der Beispiele B1-B3, C1 , C2, D1 und D2 hierbei jeweils durch eine Pyridyl-Gruppe ersetzt. Dabei wurde überraschend gefunden, dass die Einführung eines Stickstoffatoms in den betrachteten Systemen zu einer Erhöhung der Löslichkeit um einen Faktor von ca.10 führen kann (vgl. Tabelle 4):

A1 : X = Br B1: X = Br C1: X = Br D1: X = Br A2: X = Cl B2: X = Cl C2: X = F D2: X = Cl A3: X = F B3: X = F

Allerdings ist aus Tabelle 4 ersichtlich, dass zwar die Löslichkeit in wässrigen Medien gegenüber den Verbindungen A1-A3 verbessert wird, jedoch die pharmakologische Aktivität bezüglich des KCNQ2/3 Rezeptors nicht gleichzeitig erhalten bleibt.

Aus diesem Grund wurde versucht, stattdessen ein Stickstoffatom in den Phenyl- Ring des Benzoisoxazol-Gerüstes einzuführen und auf diesem Wege u.a. die erfindungsgemäßen Beispielverbindungen 2, 6, 9 und 12 gefunden, deren Aktivität gegenüber dem KCNQ2/3 Rezeptor überraschenderweise noch vorhanden ist. Im Vergleich zur Verbindung E1 weisen die Beispielverbindungen 2, 6, 9 und 12 zudem eine erhöhte Löslichkeit um einen Faktor von ca. 10 auf.

Tabelle 4