Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1 (Opioid- <BR> <BR> Receptor-Like) -Rezeptors (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist (Mollereau et al., FEBS Letters, 341,1994, S. 33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21,1998, S. 215-221). Das Peptid ist durch eine hohe Affinität, mit einem Kd-Wert von annähernd 56 pM (Ardati et al., Mol.

Pharmacol. 51, S. 816-824), und durch eine hohe Selektivität für den ORL1- Rezeptor gekennzeichnet. Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den u, K und 5 Opioid- Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit Gi/o-Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377,1995, S. 532- 535). Auch auf der zellulären Ebene sind funktionelle Ähnlichkeiten der, K und 8 Opioid-Rezeptoren mit dem ORL1-Rezeptor in Bezug auf die Aktivierung des Kalium-Kanals (Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50,1996, S. 447-450 ; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117,1996, S. 1609-1611) und der Inhibierung der L-, N-und P/Q-Typ-Kalzium-Kanäle vorhanden (Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, S.

205-207 ; Knoflach et al., J. Neuroscience 16,1996, S. 6657-6664).

Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Rein- scheid et al., Science 270,1995, S. 792-794 ; Hara et al,. Br. J. Pharmacol. 121, 1997, S. 401-408). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neurosci. Letters 214,1996, S131-134 ; sowie Neuroscience 75,1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 94,1997, 14854-14858).

Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin hemmt die Aktivität Kainat-oder Glutamat-stimulierter Hinterwurzelganglienneuronen (Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) oder Glutamat-stimulierter Rückenmarksneuronen (Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, S. 189-190) ; es wirkt antinociceptiv im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), im Flexor-Reflex-Modell in der Ratte (Xu et al., NeuroReport, 7,1996, 2092-2094) und im Formalin-Test an der Ratte (Yamamoto et al., Neuroscience, 81,1997, S. 249-254). In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen werden (Yamamoto und Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87,1997), die insofern besonders interessant ist, als das die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18, 1998, S. 9685-9694).

Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9,1997, S. 194-197 ; Manabe et al., Nature, 394,1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16,1997, S. 1858-1864), Nahrungsaufnahme (Pomonis et al., NeuroReport, 8,1996, S. 369-371), Regulation des Blutdruckes (Gumusel et al., Life Sci., 60,1997, S. 141- 145 ; Campion und Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234,1997, S. 309- 312), Epilepsie (Gutierrez et al, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, <BR> <BR> 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7. -12, 1998) und Diurese (Kapista et al., Life Sciences, 60,1997, PL 15-21). In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br. J.

Pharmacol., 129, 2000,1261-1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u. a. : Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf p-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Morphinen, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis- Störungen, Epilepsie ; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen ; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, aterieller Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika aber auch als Antitussiva diskutiert.

Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.

Ein Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß der allgemeinen Formel I, , worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1 8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen, oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R5 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R3 ausgewählt ist aus C1 8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1 4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R4 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ;-CHR6R7,-CHR6- CH2R7,-CHR6-CH2-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2-CH2R7,-C (Y) R,-C (Y)- CH2R7,-C (Y)-CH2-CH2R7 oder-C (Y)-CH2-CH2-CH2R7 ; oder mit Y = O, S oder H2, mit R6 ausgewählt aus H, C1 7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O- C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und mit R7 ausgewählt aus H ; C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, mit R8 ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, mit L ausgewählt aus -C (O)-NH-,-NH-C (O)-,-C (O)-O-,-O-C (O)-,-O-,-S-oder-S (O) 2- mit R9 ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Verbindungsgruppen zeigen hervorragende Bindung an den ORL1-Rezeptor.

Verbindungen, die eine gewisse entfernte strukturelle Verwandtschaft mit den hier vorgeschlagenen Verbindungen zeigen, sind aus folgenden Schriften bekannt : Der DE-OS-28 39 891 bzw. dem parallelen US-Patent US 4,366, 172 (Lednicer et al.). Darin werden die genannten Verbindungen als analgetisch wirksam beschrieben, ohne daß Bezug auf den ORL1-Rezeptor genommen wird.

Den parallelen Artikeln : - D. Lednicer und P. F. von Voightlander, J. Med. Chem. 1979,22, 1157, - D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1980,23, 424, und - D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1981,24, 404, - D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340, - P. F. VonVoightlander, D. Lednicer, R. A. Lewis und D. D. Gay,"Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists", Proc. Int. Narc. Res. Club Conf.

(1980), Meeting Date 1979, Way E. Long (Ed), Publisher : Pergamon, Elmsford, N. Y. International, Pergamon, 1980,17-21, Kamenka et al., EurJ. Med. Chem. Chim. Ther. ; FR ; 19 ; 3 ; 1984 ; 255-260 und Rao M. N. A. und Rao S. C. Indian Drugs, 1985,22 (5), 252-257.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C12-Alkyl für C1-oder C2-Alkyl, Cl-3-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C-4-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C15-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C16-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C17-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C_1o-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-oder C10- Alkyl und C118-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, -C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C34-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C35-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C36-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C38-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, 4-5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4_6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C47-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C56-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und C57-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH20H sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste (s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter mehrfach substituiert"bzw."substituiert"bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC13-Alkyl oder C13-Alkyl aeweils ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 14 ist-CH2-,-.

CH2-CH2-,-CH2-CH2.-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 4-5 ist- CH2-CH2-Ci-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo [1,2, 5] thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufge- führt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R82, OR82 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder CI, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR83R84, einem Cl-6- Alkyl (gesättigt), einem C1 6-Alkoxy, einem C3 8-Cycloalkoxy, einem C3 8-Cycloalkyl oder einem C2 6-Alkylen.

Dabei steht der Rest Ft2 für H, einen C1 10-Alky !-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R83 und R84, gleich oder verschieden, für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über CI-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R83 und R84 bedeuten zusammen CH2CH20CH2CH2,, CH2CH2NR85CH2CH2 oder (CH2) und der Rest R85 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter physiologisch verträglich ist zu verstehen, daß die Substanz, insbesondere das Salz als solches, bei Anwendung im Menschen oder Säugetier verträglich ist, also beispielsweise nicht unphysiologisch (z. B. giftig) wirkt.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1, 2-dihydro1b6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4, 6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1, 2-dihydro1X6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4, 6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier- veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1 8Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen, oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R5 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1 4Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen, oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 4-5 bedeuten, insbesondere R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste RI und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 5 bedeuten.

In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn R3 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1 4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus C5 6-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl- Gruppe gebundenem Cs 6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R3 ausgewählt ist aus über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl- Gruppe gebundenem Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn R4 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R8-L-R9 vorzugsweise R4 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, lndanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R-L- R9 insbesondere R4 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R8-L-R9 In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter bevorzugt, wenn R8 ausgewählt ist aus Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, L ausgewählt aus -C (O)-NH-,-NH-C (O)-,-C (O)-O-,-O-C (O)-,-O-,-S-oder-S (O) 2-, und/oder R9 ausgewählt ist aus Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, vorzugsweise R8 ausgewählt ist aus Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, L ausgewählt aus -C (O)-NH-,-NH-C (O)-,-C (O)-O-,-O-C (O)-oder-S (O) 2-, und/oder R9 ausgewählt ist aus Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert insbesondere R8 ausgewählt ist aus Indolyl, unubstituiert, L ausgewählt aus -S(O)2- und R9 ausgewählt ist aus Phenyl unsubstituiert.

In einer witeren Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn bezüglich der beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivate R4 ausgewählt ist aus-CHR6R7,-CHR6-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2R7,- CHR6-CH2-CH2-CH2R',-C (Y) R7,-C (Y)-CH2R7,-C (Y)-CH2-CH2R7 oder- C (Y)-CH2-CH2-CH2R7 mit Y = O, S oder H2, vorzugsweise R4 ausgewählt ist aus-CHR6R7,-CHR6-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2R7,- C (Y) R',-C (Y)-CH2R' oder-C (Y)-CH2-CH2R7 mit Y = 0 oder S, insbesondere R4 ausgewählt ist aus-CHR6R7,-CHR6-CH2R7,-C (Y) R7 oder-C(Y)-<BR> CH2R7 mitY=0.

In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter bevorzugt, wenn R6 ausgewählt ist aus H, C1 4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O- C1 4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise H, C1 4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; insbesondere H, CH3 und C2H5.

In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter ebenfalls bevorzugt, wenn R7 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R7 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1, 2, 5] thiazoly) oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R 7ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, lndanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

In Bezug auf die beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe : 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Dimethylamino-1, 4-diphenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Benzyl-4-dimethylamino-I- [2- (4-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (3-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl) cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-(Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl) cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl) cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid, 1-Benzyl-4-dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl) cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid oder 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid 0 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (1-methyl-IH-Indol-2-yl) cyclohexanoi 1-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol 1-Benzo [b] thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol . 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 4-Aminocyclohexanol-derivat gegebenenfalls in Form seines Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form der Säuren oder der Basen oder in Form der Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form der Solvate, insbesondere der Hydrate ; sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivat gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika- tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclo- hexanolderivats appliziert.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten 4- Aminocyclohexanolderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1-Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Wie bereits in der Einleitung ausgeführt, spielt der ORL1-Rezeptor neben der Funktion im Schmerzgeschehen noch in einer Vielzahl anderer physiologischer Prozeße insbesondere von medizinisch relevanter Bedeutung eine Rolle.

Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern-und Gedächtnis- Schwierigkeiten (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol-und/oder Drogen-und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder-abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum, Antitussivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese und/oder Anxiolyse.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt und/oder neben dem substituierten 4-Aminocyclohexanolderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, verwendet wird.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan- 1,4-diaminderivats oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Insbesondere geeignet ist dabei ein Verfahren mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1- Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit Rol und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das Aminonitril gemäß Formel i wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit Rol und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, c. an der Verbindung gemäß Formel IVa gemäß Formel 111 werden die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4- Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit Rol und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit Rol und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithium- reagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel V entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit Rol und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht, wobei Rl, R2, R3 R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Rol und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1 8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über Cul-3- Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste Rol und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°5CH2CH2 oder (CH2) 3 6 bedeuten, mit R°5 ausgewählt aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1 8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C3 8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ;-CHR6R7,-CHR6-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2R',- CHR6-CH2-CH2-CH2R7,-C (Y) R7,-C (Y)-CH2R7,-C (Y)-CH2-CH2R7 oder- C (Y)-CH2-CH2-CH2R7 ; oder-R8-L-R9 mit Y = O, S oder H2, mit R ausgewählt aus H, C1 7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O- C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und mit R7 ausgewählt aus H ; C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, mit R ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, mit L ausgewählt aus -C (O)-NH-,-NH-C (O)-,-C (O)-O-,-O-C (O)-,-O-,-S-oder-S (O) 2- mit R9 ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, und S'und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.

In Bezug auf das beschriebene besonders geeignete Verfahren ist es besonders bevorzugt, wenn die Schutzgruppen am H bei R01, R02, R04 und/oder R05 ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.

Dabei gelten generell folgende Angaben : Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. ) oder synthetisiert.

Die Analytik erfolgte über NMR-Spektroskopie, gegebenenfalls in Kombination mit anderen analytischen Verfahren wie Dünnschichtchromatographie, Massenspektrometrie oder HPLC.

Beispiel 1 Allgemeine Möglichkeit der Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von einem geeignet als beispielsweise Monoacetal geschützten Cyclohexan-1, 4-dion II. Durch Umsetzung mit Kaliumcyanid in Gegenwart eines sekundären Amins wird ein geschütztes N- substituiertes 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat lil erhalten.

Die Umsetzung des Aminonitrils 111 mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, bewirkt eine Substitution der Nitrilfunktion, so daß nach anschließender Abspaltung der Carbonylschutzgruppe ein 4- substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat IV erhalten wird.

Intermediate des Typs IV können schließlich durch Addition metallorganischer Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, in erfindungsgemäße 4-Aminocyclohexanolderivate I überführt werden.

Beispiel 2 Messung der ORL1-Bindung Die 4-Aminocyclohexanolderivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51,1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 ug Membranprotein je 200 , Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finland), bestimmt. Die Affinität wird als Ki-Wert angegeben. Beispiel Ki-Wert Nr. (in Bumol) 4 0,02 5 6 0,03 7 0,04 8 0,05 9 0,03 10 0,20 11 0,02 12 13 0,06 14 0,90 15 0,40 16 0,89 17 0,04 18 0,13 19 0,045 20 0,15 21 0, 15 Beispiel 3 Analgesieprüfung im Tail-Flick Test an der Maus Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Brennstrahl (Tail-flick) Test an der Maus nach der Methode von D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72,74 79 (1941) untersucht. Dazu wurden NMRI-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 20-24 g verwendet. Die Tiere wurden einzeln in spezielle Testkäfige gesetzt und die Schwanzbasis einem focussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick Typ 55/12/10. fl, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren 3-5 Sekunden betrug. Vor Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung wurden die Tiere innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die Schmerzmessung wurde 20, 40 und 60 min nach intravenöser Gabe durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% MPE) bestimmt nach folgender Formel : [ (Tl-To)/ (T2-TO)] x 100 Dabei ist die To die Latenzzeit vor und T1 die Latenzzeit nach Substanzapplikation, T2 ist die maximale Expositionszeit (12 sec).

Zur Bestimmung der Dosisabhängigkeit wurde die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung in 3-5 logarithmisch ansteigenden Dosen, die jeweils die Schwellen- und die maximale Wirkdosis einschlossen, appliziert und die EDgo-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse bestimmt. Die ED50-Berechnung erfolgte im Wirkmaximum 20 Minuten nach intravenöser Substanzgabe.

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt. Beispiel % MPE ED50 Nr. (Dosierung in mg/kg intravenös) mg/kg intravenös 4 100 (1) 0,015 5 100 (1) 0,040 6 98 (1) 0,055 7 93 (1) 0,10 8 97 (1) 0,093 9 100 (1) 0, 089 10 97 (1) 0,16 11 99 (1) 0,059 12 90 (1) 13 97 (10) 14 78 (1) 15 92 (1) 16 100 (1) 0,028 17 100 (1) 0,15 18 63 (10) 19 100 (1) 0, 04 Beispiel 4 4-Benzvl-4-dimethylamino-1-phenethvlcvclohexanol Hydrochlorid 200 g 1,4-Dioxaspiro [4.5] decan-8-on wurden vorgelegt, nacheinander 1, 681 wässrige Dimethylaminlösung (40 Volumenprozent), 200 ml Methanol, 200 g Kaliumcyanid und 303 g Dimethylamin Hydrochlorid zugegeben und die Reaktionsmischung für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte zunächst eingeengt und mit 500 ml Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitril als weißer Feststoff erhalten.

50 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, unter Stickstoffatmosphäre 214 ml 2,0 molare Benzylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 250 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe (8-Benzyl-1, 4- dioxaspiro [4.5] dec-8-yl)-dimethylamin (78,4 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 200 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 120 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 100 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan- Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 50,4 g 4-Benzyl-4- dimethylaminocyclohexanon als bräunlicher Feststoff erhalten.

25,0 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon wurden in 150 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 151 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 150 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die Nässrige Phase dreimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 70 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) zxtrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (32,6 g) wurde mit Diethylether/Hexan (VN = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. 3,5 g des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol wurden in 28 ml 2-Butanon gelöst, bei Raumtemperatur 103 ul Wasser gefolgt von 1,44 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wurden 2,47 g des Hydrochlorids des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- phenethylcyclohexanol erhalten.

Beispiel 5 4-Dimethylamino-1, 4-diphenethylcVclohexanol Hydrochlorid 45 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitril wurden in 250 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, unter Stickstoffatmosphäre 238 mi 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 100 mi Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das als gelbes Öl erhaltene rohe Dimethyl- (8-phenethyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin (54,1 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 120 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 70 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 35,7 g rohes 4-Dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexanon als langsam kristallisierendes, braunes Öl erhalten.

7, 58 g 4-Dimethylamino-4-phenethylcyclohexanon wurden in 45 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 43 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 43 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben und dreimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 70 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (9,57 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. 938 mg des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-1, 4-diphenethylcyclohexanol wurden in 7,5 ml 2-Butanon gelöst, bei Raumtemperatur 26 lul Wasser gefolgt von 371 ul Trimethylchlorsilan zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wurden 1,00 g des Hydrochlorids des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-1, 4-diphenethylcyclohexanol erhalten.

Beispiel 6 -Benzyl-4-dimethvlamino-1-2- (2-fluorphenYl ethyllcvclohexanol Hydrochlorid 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran p. a. vorgelegt, unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt, 50 g 2-Fluorphenylessigsäure, gelöst in 400 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden bei Eisbadkühlung unter Rühren 72 ml Wasser gefolgt von 250 mi halbkonzentierter Salzsäure (16 Massenprozent) zugetropft. Es wurde zweimal mit je 250 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte zweimal mit je 100 mi Natriumhydrogencarbonatlösung (5 Massenprozent) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 40,2 g 2- (2- Fluorphenyl) ethanol erhalten.

In einem Edelstahlautoklaven wurden 50 g 2-(2-Fluorphenyl) ethanol, 19 ml konzentrierte Schwefelsäure und 58 ml wässrige Bromwasserstoffsäure (47 Massenprozent) über Nacht auf 100 °C erhitzt. Nach Abkühlung wurde mit 500 mi Wasser verdünnt, zweimal mit je 250 mi Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 61,8 g 1- (2-Bromethyl)-2- fluorbenzol erhalten.

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 624 mg Magnesium in 13 ml Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,69 g 1- (2-Bromethyl)-2-fluorbenzol in 13 mi Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 2,97 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 13 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 26 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 mi Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,39 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert.

Es wurden 1,50 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino- 1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,56 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 7 4-Benzy !-4-dimethylamino-1-f2- (4-fluorphel) ethvllcvclohexanol Hvdrochlorid 1- (2-Bromethyl)-4-fluorbenzol wurde, wie oben für 1- (2-Bromethyl)-2-fluorbenzol beschrieben, aus 4-Fluorphenylessigsäure hergestellt.

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 841 mg Magnesium in 17 mi Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 6,32 g 1- (2-Bromethyl)-2-fluorbenzol in 17 mi Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 4,00 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 17 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 35 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 mi Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,39 g) wurde an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,08 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (4- fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,10 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 8 4-Dimethvlamino-4-(2-fluorbenzvl)-1-phenethylcyclohexanol Hvdrochlorid Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1, 16 g Magnesium in 20 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 6,19 g 2-Fluorbenzylchlorid in 25 mi Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der mrignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 5,00 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4. 5decan-8- , arbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 36 ml Nmmoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8- (2-Fluorbenzyl)-1, 4-dioxa- spiro [4.5] dec-8-yl] dimethylamin (7,34 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 18 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 10 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 mi Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 5,80 g 4- Dimethylamino-4- (2-fluorbenzyl) cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten.

5,79 g 4-Dimethylamino-4- (2-fluorbenzyl) cyclohexanon wurden in 35 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 42 mi 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 42 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 mi Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 mi Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (7,76 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert.

Es wurden 1,33 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Dimethylamino-4- (2- fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 536 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 9 4-Dimethylamino-4- 3-fluorbenzyl)-1-phenethvlcyclohexanol Hydrochlorid Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. ~ gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 3-Fluorbenzylchlorid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8- (3-Fluorbenzyl)-1, 4-dioxa- spiro [4.5] dec-8-yl] dimethylamin (5,75 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 14 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 8 mi Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,71 g 4- Dimethylamino-4- (3-fluorbenzyl) cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten.

4,67 g 4-Dimethylamino-4- (3-fluorbenzyl) cyclohexanon wurden in 28 mi Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 34 mi 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 34 mi Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 40 mi Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 25 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 25 mi Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,12 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,28 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-4- (3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,30 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 10 4-Dimethylamino-4- rLl)-1-phenethvlcvclohexanol Hvdrochlorid Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 4-Fluorbenzylchlorid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 mi gesättigter slatriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8- (4-Fluorbenzyl)-1, 4-dioxa- 5piro [4.5] dec-8-yl] dimethylamin (5,76 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Rufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 14 mi konz. Salzsäure (32 Vlassenprozent) und 8 mi Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Jie Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 mi Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,70 g 4- Dimethylamino-4- (4-fluorbenzyl) cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten.

4,69 g 4-Dimethylamino-4- (4-fluorbenzyl) cyclohexanon wurden in 28 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 34 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 34 mi Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 25 mi Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 mi verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 25 mi Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,40 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,45 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-4- (4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,44 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 11 4-Benzvl-4-dimethvlamino-1-f2- (4-fluorphenyl) ethyllcyclohexanol Hydrochlorid 1- (2-Bromethyl)-3-fluorbenzol wurde, wie oben für 1- (2-Bromethyl)-2-fluorbenzol beschrieben, aus 3-Fluorphenylessigsäure hergestellt.

Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 mi Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 5,69 g 1- (2-Bromethyl)-3-fluorbenzol in 16 ml Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 16 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 mi Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 mi Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (3,96 g) wurde mit Diethylether/Hexan (VN = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert.

Es wurden 301 mg des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4- dimethylamino-1- [2- (4-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 254 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 12 4-Benzvl-4-dimethvlamino-1- (2-fluorbenzvrlyclohexanol Hvdrochlorid Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 2-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 40 ml Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 mi Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (5,02 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,44 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl) cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,53 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 13 4- (Allylmethylamino)-4-benzvl-1-phenethvlcvclohexanol Hydrochlorid Ein Gemisch aus 9 mi Wasser, 5,3 ml Salzsäure (32 Massenprozent), 8 ml Methanol, 17,5 g Allylmethylamin, 8,00 g 1,4-Dioxaspiro [4.5] decan-8-on und 8,0 g Kaliumcyanid wurde. für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene gelblich-weiße Suspension wurde viermal mit je 25 mi Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 11,3 g 8- (Allylmethylamino)-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitril als hellbraune Flüssigkeit erhalten.

Zu 14,8 mi 2,0 molarer Benzylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,50 g 8- (Allylmethylamino)-1, 4-dioxa- spiro [4.5] decan-8-carbonitril in 35 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 25 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe Allyl- (8-benzyl-1, 4- dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) methylamin (5,41 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 13 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 7,5 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan- Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 3,55 g 4- (Allylmethylamirio)- 4-benzylcyclohexanon erhalten.

Zu 14,8 ml 1,0 molarer Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,50 g 4-(Allylmethylamino)-4- benzylcyclohexanon in 21 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 19 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 20 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 20 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 20 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,00 g braunes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (VN = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,04 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- (Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 807 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 14 4-Benzvl-4-dimethylamino-1- 3-fluorbenzyl) cyclohexanol Hvdrochlorid Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 3-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 30 ml Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,91 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (VN = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,93 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (3-fluorbenzyl) cyclohexanol als weißer Feststoff erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,09 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 15 4-Benzvl-4-dimethvlamino-1- 4-fluorbenzvl) cyclohexanol Hvdrochlorid Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 4-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 30 mi Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (5,08 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,24 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (4-fluorbenzyl) cyclohexanol als weißer Feststoff erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,32 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 16 1-Benzvl-4-dimethvlamino-4- (3-fluorbenzyl) cyclohexanol Hvdrochlorid Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 3-Fluorbenzylchlorid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4. 5] decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 mi Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 mi Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8- (3-Fluorbenzyl)-1, 4-dioxa- spiro [4.5] dec-8-yi] dimethylamin (5,75 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 14 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 mi Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,71 g 4- Dimethylamino-4- (3-fluorbenzyl) cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten.

4,67 g 4-Dimethylamino-4- (3-fluorbenzyl) cyclohexanon in Analogie zur Herstellung von 4-Dimethylamino-4- (4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol mit 1,0 molare Benzylmagnesiumchloridlösung in THF umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel wurde das erhaltene unpolarere Diastereoisomer von 1-Benzyl-4- dimethylamino-4- (3-fluorbenzyl) cyclohexanol wie für Beispiel 4 beschrieben in 261 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt.

Beispiel 17 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pvrrolidin-1-vlcvclohexanol Hydrochlorid Ein Gemisch aus 55 ml Wasser, 33 ml Salzsäure (32 Massenprozent), 50 mi Methanol, 127 ml Pyrrolidin, 50,0 g 1, 4-Dioxaspiro [4. 5] decan-8-on und 50,0 g Kaliumcyanid wurde für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene hellbraune Suspension wurde viermal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 76,7 g 8-Pyrrolidin- 1-yl-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-carbonitril als heilbraune Flüssigkeit erhalten.

Zu 127 mi 2,0 molarer Benzylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 40,0 g 8-Pyrrolidin-1-yl-1, 4-dioxa- spiro [4. 5] decan-8-carbonitril in 150 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 mi Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe 1- (8-Benzyl-1, 4- dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) pyrrolidin (54,0 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 128 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 74 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst zweimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 40,3 g 4- Benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexanon erhalten.

Zu 23,3 mi 1,0 molarer Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre und Eisbadkühlung eine Lösung von 4,00 g 4-Benzyl-4- pyrrolidin-1-yl-cyclohexanon in 40 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 25 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,26 g braunes Öl) wurde mit Methanol/Ethylacetat (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,48 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,98 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 18 4-Benzvl-4-dimethylamino-1- (1-methvl-1 H-indol-2-yl) cvclohexanol Eine Lösung von N-Methylindol (1,50 mg, 3,81 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde unter einem Argonstrom auf-5 °C gekühit. Danach wurde tert-Butyllithium (4,19 mmol, 2,47 ml einer 1,7 molaren Pentanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von 0 °C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden bei 0 °C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon (3,88 mg, 3,81 mmol) in trockenem THF (7 ml) bei 0 °C zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0 °C und anschließend vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (VN = 4 : 1).

Es wurden 456 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (1-methyl-1 H-indol-2-yl) cyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 105-107'C erhalten.

Beispiel 19 1-Benzofblthiophen-2-vl-4-benzyl-4-dimethylaminocvclohexanol Eine Lösung von Benzo [b] thiophen (1,50 mg, 3,73 mmol) in 20 ml trockenem THF wurde unter einem Argonstrom auf-5 °C gekühlt. Anschließend wurde tert- Butyllithium (4,47 mmol, 2,63 mi einer 1,7 molaren Pentanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von 0 °C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei 0 °C gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon (3, 86 mg, 3,73 mmol) in trockenem THF (8 ml) bei 0 °C zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0 °C und anschließend fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (VN = 9 : 1).

Es wurden 517 mg 1-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 128-131 °C erhalten.

Beispiel 20 1-Benzofblthiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethvlaminocyclohexanol Eine Lösung von 3-Brom-1-benzo [b] thiophen (1,90 mg, 4,22 mmol) in 30 ml trockenem Diethylether wurde unter einem Argonstrom auf-78 °C gekühlt. Danach wurde vorsichtig n-Butyllithium (5,07 mmol, 3,17 ml einer 15 massenprozentigen Hexanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von-75 °C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei-78 °C gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4- dimethylaminocyclohexanon (977 mg, 4,22 mmol) in trockenem Diethylether (10 ml) bei-78 °C zugetropft. Die Mischung wurde vier Stunden bei-78 °C gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur aufgetaut (ca. zwölf Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (25 mi) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (VN = 7 : 3).

Es wurden 324 mg 1-Benzo [b] thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 158-160 °C erhalten.

Beispiel 21 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol Eine Lösung von Benzo [b] furan (612 mg, 5,12 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde unter einem Argonstrom auf-8 °C gekühlt. Danach wurde tert-Butyllithium (6,22 mmol, 4,14 mi einer 1,5 molaren Pentanlösung) so zugetropft, dass eine Reaktionstemperatur von-5 °C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei-5 °C gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon (1,20 g, 5,18 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei 0 °C zugetropft. Die Mischung wurde eine Stunde bei 0 °C und anschließend vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit viermal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 8 : 2). Es wurden 380 mg 1-Benzofuran-2-yl-4-benzvl- 4-dimethvlaminocYclohexanoi mit einem Schmelzpunkt von 121-124 °C erhalten. Beispiel Nr. 4 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid 5 4-Dimethylamino-1, 4-diphenethylcyclohexanol Hydrochlorid 6 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol Hydrochlorid 7 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (4-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol Hydrochlorid 8 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid 9 4-Dimethylamino-4- (3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid 10 4-Dimethylamino-4- (4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid 11 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- [2- (3-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol Hydrochlorid 12 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl) cyclohexanoi Hydrochlorid 13 4-(Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid 14 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (3-fluorbenzyl) cyclohexanol Hydrochlorid 15 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (4-fluorbenzyl) cyclohexanol ; Hydrochlorid 16 1-Benzyl-4-dimethylamino-4- (3-fluorbenzyl) cyclohexanol Hydrochlorid 17 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol Hydrochlorid 18 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- (1-methyl-1 H-indol-2-yl) cyclohexanol 119 1-Benzo [b] thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol 20 1-Benzo [b] thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol 21 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanol