Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 5-Ring- Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel, insbesondere als Hemmstoffe der Blutplättchenaggregation.

In der EP-A-449 079, der EP-A-530 505, der EP-A-566 919 und der WO-A-93/18057 sind Hydantoinderivate beschrieben, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen aufweisen. Die EP-A 512 831 erwähnt Pyrrolidon-Derivate, die die Fibrinogenbindung an Blutplättchen und dadurch die Aggre¬ gation der Plättchen verhindern. Weitere Untersuchungen zeigten, daß auch die Verbindungen der vorliegenden Er¬ findung starke Hemmstoffe der Blutplättchenaggregation sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 5-Ring-Hetero- cyclen der allgemeinen Formel I,

/ ^C N* (B) _K -(C) (N) (CH ₂ ) _e -(C) _f -(CH ₂ ) _g -D-(CH ₂ ) _h -E (I)

worxn

W für R ¹ -A-C(R ¹³ ) oder R ¹ -A-CH=C steht;

Y für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Methylengruppe steht;

Z für N(R ), Sauerstoff, Schwefel oder eine Methylen¬ gruppe steht;

A einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C*-_-Cg)-Alky-

len, (C3-C7)-Cycloalkylen, Phenylen, Phenylen-

(C _j -Cg)-alkyl, (C _j ^-Cg)-Alkylen-phenyl, Phenylen- (C2~C )-alkenyl oder einen zweiwertigen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalten und ein- oder zweifach durch (C^-Cg)-Alkyl oder doppelt gebundenen Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, bedeutet; B einen zweiwertigen Rest aus der Reihe (C-^-Cg)-Alky- len, (C2~Cg)-Alkenylen, Phenylen, Phenylen-(C*-_-C3)- alkyl, (C* _] _-C3)-Alkylen-phenyl bedeutet; D für C(R ² )(R ³ ), N(R ³ ) oder CH=C(R ³ ) steht; E Tetrazolyl, (R ⁸ 0) ₂ P(0), H0S(0) ₂ , R ⁹ NHS(0) ₂ oder R ¹⁰ CO bedeutet; R und R° unabhängig voneinander Wasserstoff, (C*-_-Cg)- Alkyl, (C3-Cg)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substi¬ tuiertes (Cg-C* _j _4)-Aryl oder im Arylrest gegebenen¬ falls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C**_-Cg)-alkyl bedeuten; R ¹ für X-NH-C(=NH)-(CH ₂ ) oder X ¹ -NH-(CH ₂ ) steht, wobei p für eine ganze Zahl von 0 bis 3 stehen kann;

X Wasserstoff, (^-Cg)-Alkyl, (C^-Cg)-Alkylcarbonyl, (C* _j _-Cg)-Alkoxycarbonyl, (C^-C g)-Alkylcarbonyloxy- ((_.*•_-Cg)-alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Arylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes

(Cg-C ₁₄ )-Aryloxycarbonyl, ( ^c 6- ^c 14)- ^Ar y ¹ -( ^c l ^-C 6)- ^alk " oxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, (R ⁸ 0) ₂ P(0), Cyano, Hydroxy, (C-^-Cg)-Alkoxy, (Cg-C ₁ 4)-Aryl-(C ₁ -Cg)-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, oder Amino bedeutet;

X ^I eine der Bedeutungen von X hat oder R'-NH-C(=N-R" ) bedeutet, wobei R' und R" unabhängig voneinander die Bedeutungen von X haben;

R Wasserstoff, (^-Cg)-Alkyl, gegebenenfalls substitu- iertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub¬ stituiertes (Cg-C ₁ )-Aryl-(C ₁ -Cg)-alkyl oder (C ₃ -C ₈ )-

Cycloalkyl bedeutet; - R- Wasserstoff, (C* _j _-Cg)-Alkyl, gegebenenfalls substitu¬ iertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl, im Arylrest gegebenenfalls sub¬ stituiertes (Cg-C ₁ )-Aryl-(C ₁ -C )-alkyl, (C ₃ -Cg)- Cycloalkyl, (C ₂ -C )-Alkenyl, (C ₂ -Cg)-Alkinyl,

(C ₂ -C )-Alkenylcarbonyl, (C ₂ -Cg)-Alkinylcarbonyl, Pyridyl, R NH, R ⁴ C0, COOR ⁴ , CON(CH ₃ )R ¹⁴ , CONHR ¹⁴ , CSNHR ¹⁴ , COOR ¹⁵ , CON(CH ₃ )R ¹⁵ oder CONHR ¹⁵ bedeutet; R ⁴ Wasserstoff oder (C* _j _-C ₂ g)-Alkyl bedeutet, das gege- benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste R 4' substituiert sein kann;

R^ Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder

Di-( (C -C g)-alkyl)-aminocarbonyl, Amino-(C ₂ -C* _] _g)- alkylaminocarbonyl, Amino-(C-L-C3)-alkyl-phenyl-(C*-_- C3)-alkylaminocarbonyl, (C ₁ -C ₁ g)-Alkylcarbonylamino- ( ^c l~ ^c 3)-alkylphenyl-(C*-_-C3)-alkylaminocarbonyl, (C-^-C- _j^ )-Alkylcarbonylamino-(C2-C* _] _g)-alkylamino¬ carbonyl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)-alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mer- capto, )-Alkoxycarbonyl, ge¬ gebenenfalls substituiertes (C3~Cg)-Cycloalkyl, Halo¬ gen, Nitro, Trifluormethyl oder den Rest R ⁵ bedeutet; R ⁵ gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl, im

Arylrest gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl- (C-L-Cg)-alkyl, einen mono- oder bizyklischen 5- bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, einen Rest R° oder einen Rest R°CO- bedeutet, wobei der Aryl- und unabhängig davon der Heterozyklus-Rest ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -Alkyl, (C-L-C-LgJ-Al o y, Halogen, Nitro., Amino oder Trifluormethyl substituiert sein können;

R ⁶ für R ⁷ R ⁸ N, R ⁷ 0 oder R ⁷ S steht oder eine Aminosäure¬ seitenkette, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Iminosäure-, gegebenenfalls N-(C* _j _-Cg)- alkylierten oder N-( (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)-alky- lierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch substituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH ₂ - reduziert sein kann, sowie deren Ester und Amide bedeutet, wobei anstelle freier funktioneller Gruppen gegebenenfalls Wasserstoff oder Hydroxymethyl stehen kann und/oder wobei freie f nk¬ tioneile Gruppen durch in der Peptidchemie übliche Schutzgruppen geschützt sein können; R ⁷ Wasserstoff, (C^-C^)-Alkyl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)- alkyl, (C ₁ -C ₁₈ )-Alkoxycarbo- nyl, (Cg-C ₁₄ )-Arylcarbonyl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)- alkylcarbonyl oder (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -C ₁ g)-alkyloxy- carbonyl, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituiert und/oder wobei die Arylreste ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C* _j _-Cg)-Alkyl, (C* _] _-Cg)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können, einen natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure-, Imino¬ säure-, gegebenenfalls N-(C*-_-Cg)-alkylierten oder N-( (Cg-C ₁ )-Aryl-(C ₁ -Cg)-alkylierten) Azaaminosäure- oder einen Dipeptid-Rest, der im Arylrest auch sub¬ stituiert und/oder bei dem die Peptidbindung zu -NH-CH ₂ - reduziert sein kann, bedeutet; R ⁸ Wasserstoff, (C* _j _-C* _] _g)-Alkyl, gegebenenfalls substitu- iertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl oder (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)- alkyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, bedeutet; R^ Wasserstoff, Aminocarbonyl, (C* _j _-C* _] _g)-Alkylaminocar¬ bonyl, (C3-Cg)-Cycloalkylaminocarbonyl, gegebenen- falls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Arylaminocarbonyl,

(C-^-C-^g)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes

(Cg-C ₁₄ )-Aryl oder (C ₃ -Cg)-Cycloalkyl bedeutet; R ¹⁰ Hydroxy, )-Alkoxy, (C ₆ -C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -C ₈ )- alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-( (C- _] _-C- _] _ )-Alkyl)-amino bedeutet; R ¹¹ Wasserstoff, (C^C-*^)-Alkyl, R ¹² C0, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl-S(0) ₂ , (C^C^-Alky!- S(0)2 im Arylrest gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁ )-Axyl-(C ₁ -C ₈ )-alkyl oder R ⁹ NHS(0) ₂ bedeutet; R ¹² Wasserstoff, (C ₁ -C ₁₈ -Alkyl, (C ₂ -C ₈ )-Alkenyl, (C2-Cg)-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes (C ₆ -C ₁₄ )-Aryl, ( C ₁ -C ₁ - ) -Alkoxγ, (Cg-C ₁₄ )-Aryl- (C* _] _-C )-alkoxy, das im Arylrest auch substituiert sein kann, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )- Aryloxy, Amino oder Mono- oder Di-( (C*^-C ₁₈ )-Alkyl)- amino bedeutet; R ^~ i ^~ ~ Wasserstoff, (C* _j _-Cg)-Alkyl, im Arylrest gegebenen¬ falls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C* _j _-Cg)-alkyl oder ( ^c 3~ ^c 8)-Cycloalkyl bedeutet;

R ¹⁴ Wasserstoff oder (C ₁ -C ₂₈ )-Alkyl bedeutet, das gege¬ benenfalls ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, Hydroxycar¬ bonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-( (C ₁ -C ₁₈ )-alkyl)- aminocarbonyl, Amino-(C ₂ -C ₁₈ )-alkylaminocarbonyl,

Amino-(C* _] _-C3)-alkylphenyl-( ^C-)-alkylaminocarbonyl, (C* _] _-C ₁₈ )-Alkylcarbonylamino-( C^- -Cz)-alkylphenyl-(C*-_- C3)-alkylaminocarbonyl, (C-^-C _j g)-Alkylcarbonyl-amino- (C ₂ -C _l8 )-alkylaminocarbonyl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C-^-^)- alkoxycarbonyl, das im Arylrest auch substituiert sein kann, Amino, Mercapto, (C* _j _-C ₁ )-Alkoxy, (C- _j _- C _j8 )-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, -alkyl, R ⁹ NHS(0) ₂ -

(C ₁ -C ₃ )-alkyl, (R ⁸ 0) lkyl, Tetrazolyl- (C*ι_-C3)-alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und

R substituiert sein kann; R ¹⁵ für R ¹⁶ -(C ₁ -Cg)-alkyl oder für R ¹⁶ steht; R ° für einen 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teil¬ weise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C ₁ -C ₄ )- Alkyl und Oxo substituiert sein kann; b, c, d und f unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen können, aber nicht alle gleichzeitig 0 sein können; e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 6 stehen können; wobei aber, wenn gleichzeitig W für R-^-A-CH oder R ¹ -A-CH=C steht, D für N(R ³ ) steht und c, d und f für 0 stehen, dann nicht R ³ für COOR ^a oder CONHR ¹³ stehen kann, wobei R ^a für Methyl steht, das durch einen 9-Fluorenyl- Rest substituiert ist, und R ^b für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Methoxycarbonylgruppe substi¬ tuiert ist; und wobei, wenn gleichzeitig W für R ¹ -A-CH oder R ¹ -A-CH=C steht, D für C(R ² )(R ³ ) steht, R ² für Wasserstoff oder Phenyl steht und e, f und g für 0' stehen, dann nicht R ³ für Wasserstoff, COOR ⁴ , CONHR ⁴ oder CON(CH ₃ )R ⁴ oder, wenn auch gleichzeitig Z für eine Methylengruppe steht, für CONHR ^c stehen kann, wobei R ⁴ für Wasserstoff, unsubsti- tuiertes (C*-_-C2 ₈ )-Alkyl oder (C* _j _-C2 )-Alkyl, das aus¬ schließlich durch gleiche oder verschiedene Reste R ⁴ ' einfach oder mehrfach substituiert ist, steht, und R ^c für Methyl steht, das durch einen Phenylrest und eine Aminocarbonylaminosulfonylgruppe substituiert ist; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobu-

- _] tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die aber auch durch beispielsweise (C^-C )-Alkyl substi¬ tuiert sein können. Beispiele für substituierte Cyclo- alkylreste sind 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclo- pentyl. Analoges gilt für Cycloalkylenreste.

Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substi- tuenten anderer Reste auftreten, beispielsweise in Alk-

10 oxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkylresten. Entsprechendes gilt für Alkylenreste. Beispiele für geeignete C ₁ -C2 ₈ - Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, ₁₅ Docosyl, Tricosyl, Pentacosyl, Hexacosyl, Heptacosyl, Octacosyl, Isopropyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, ter .-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-

20 Butyl und tert.-Butyl. Beispiele für Alkylenreste sind Methylen, Ethylen, Tri-, Tetra-, Penta- und Hexamethylen.

Auch Alkenyl- und Alkenylenreste sowie Alkinylreste kön¬ nen geradkettig und verzweigt sein. Beispiele für Alke- _ ₅ nylreste sind Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl, 3-Me- thyl-2-butenyl, für Alkenylenreste Vinylen oder Propeny- len, für Alkinylreste Ethinyl, 1-Prσpinyl oder Propargyl.

Die für R ¹ " stehenden 6- bis 24-gliedrigen bicyclischen und tricyclischen Reste werden formal durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms aus Bicyclen bzw. Tricyclen er¬ halten. Die zugrunde liegenden Bicyclen und Tricyclen können als Ringglieder nur Kohlenstoffatome enthalten, es kann sich also um Bicycloalkane und Tricycloalkane han-

__ dein, sie können aber auch ein bis vier gleiche oder ver- 35

schiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauer¬ stoff und Schwefel enthalten, es kann sich also um Aza-, Oxa- und Thiabicyclo- und -tricycloalkane handeln. Sind Heteroatome enthalten, so sind bevorzugt ein oder zwei Heteroatome, insbesondere Stickstoff- oder Sauerstoff- atome, enthalten. Die Heteroatome können beliebige Posi¬ tionen im bi- bzw. tricyclischen Gerüst einnehmen, sie können sich in den Brücken oder im Falle von Stickstoff¬ atomen auch an den Brückenköpfen befinden. Sowohl die Bi- und Tricycloalkane als auch ihre Hetero-Analoga können vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppel¬ bindungen enthalten; bevorzugt enthalten sie eine oder zwei Doppelbindungen oder sind insbesondere vollständig gesättigt. Sowohl die Bi- und Tricycloalkane als auch die Hetero-Analoga und sowohl die gesättigten als auch die ungesättigten Vertreter können unsubstituiert sein oder in beliebigen geeigneten Positionen durch eine oder mehrere Oxogruppen und/oder eine oder mehrere gleiche oder verschiedene (C* _j _-C ₄ )-Alkylguppen, z. B. Methyl- oder Isopropylgruppen, bevorzugt Methylgruppen, substituiert sein. Die freie Bindung des bi- oder tricyclischen Restes kann sich in einer beliebigen Position des Moleküls be¬ finden, der Rest kann also über ein Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke gebunden ^■ sein. Die freie Bindung kann sich auch in einer beliebigen stereochemischen Posi¬ tion befinden, beispielsweise in einer exo- oder einer endo-Position.

Beispiele für Grundkörper bicyclischer Ringsysteme, von denen sich ein für R ¹⁵ stehender bicyclischer Rest ableiten kann, sind das Norbornan (= Bicyclof2.2.1]- heptan), das Bicyclof2.2.2]octan und das Bicyclo[3.2.1]- octan, Beispiele für Heteroatome enthaltende, ungesättig¬ te oder substituierte Systeme sind das 7-Azabicyclo- [2.2.1]heptan, das Bicyclo[2.2.2]oct-5-en und der Campher

(= l,7,7-Trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan) .

Beispiele für Systeme, von denen sich ein für R ¹ ^ stehen¬ der tricyclischer Rest ableiten kann, sind das Twistan (=

- o

Tricyclo[4.4.0.0 '°]decan), das Adamantan (= Tricyclo- [3.3.1.1 ^,7 ]decan), das Norada antan (= Tricyclo-

[3.3.1.0 ³ ' ⁷ ]nonan), das Tricyclo[2.2.1.0 ^2,6 ]heptan, das Tricyclo[5.3.2.0 ^,9 ]dodecan, das Tricyclo[5.4.0.0 ² ' ⁹ ]- undecan oder das Tricyclo[5.5.1.0 ³ ' ¹¹ ]tridecan.

Bevorzugt leiten sich für R ° stehende bicyclische oder tricyclische Reste von verbrückten Bicyclen bzw. Tricyc¬ len ab, also von Systemen, in denen Ringe zwei oder mehr als zwei Atome gemeinsam haben. Bevorzugt sind weiterhin auch bicyclische und tricyclische Reste mit 6 bis 18 Ringgliedern, besonders bevorzugt solche mit 7 bis 12 Ringgliedrrn.

Im einzelnen besonders bevorzugte bi- und tricyclische Reste sind der 2-Norbornylrest, sowohl derjenige mit der freien Bindung in der exo-Position als auch derjenige mit der freien Bindung in der endo-Position, der 2-Bicyclo- [3.2.l]octylrest, der 1-Adamantylrest, der 2-Adamantyl- rest und der 3-Noradamantylrest. Darüber hinaus bevorzug¬ te Reste sind der 1- und der 2-Adamantylrest.

(Cg-C ₁₄ )-Arylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naph- thyl, Biphenylyl oder Fluorenyl, wobei 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und insbesondere Phenyl bevorzugt sind. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können ein- oder mehrfach, bevorzugt ein-, zwei- oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C^-Cg)- Alkyl, insbesondere (C* _j _-C ₄ )-Alkyl, (C*-_-C ₈ )-Alkoxy, insbe¬ sondere (C* _] _-C ₄ )--Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluor¬ methyl, Hydroxy, Methylendioxy, Cyan, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C--_-C )-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy,

Benzyloxy, (R ⁸ 0) ₂ P(0), (R ⁸ 0) ₂ P(0)-0-, Tetrazolyl substi- tuiert sein. Entsprechendes gilt beispielsweise für Reste wie Aralkyl oder Arylcarbonyl. Aralkylreste sind insbe¬ sondere Benzyl sowie 1- und 2-Naphthylmethyl und 9-Fluo- renylmethyl, die auch substituiert sein können. Substi- ⁵ tuierte Aralkylreste sind beispielsweise Halobenzyl oder (^l~ ^c 4)-Alkoxybenzyl. Beispiele für Pyridyl sind 2-Pyri- dyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl.

In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Sub- ¹⁰ stituent in der 2-, der 3- oder der 4-Position befinden, wobei die 3- und die 4-Position bevorzugt sind. Ist Phenyl zweifach substituiert, können die Substituenten in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Position zueinander stehen. Bevorzugt sind in zweifach substituierten Phenylresten die beiden ^" ■ - Substituenten in der 3- und der 4-Posititon, bezogen auf die Verknüpf ngsstelle, angeordnet. Entsprechendes gilt für Phenylenreste.

Phenylen-(C^-Cg)-Alkyl ist insbesondere Phenylenmethyl

20 und Phenylenethyl. Phenylen-(C ₂ -Cg)-alkenyl ist insbeson¬ dere Phenylenethenyl und Phenylenpropenyl.

Mono- oder bicyclische 5- bis 12-gliedrige heterocycli- sche Ringe sind beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl,

25 Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyri idi- nyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chino- lyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl oder ein benzanelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder

30 cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste.

Diese Heterocyclen können an einem Stickstoffatom durch (C- _] _-C*7)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phe-

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nyl-(C* _j _-C ₄ )-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C*-_-C ₄ )-Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, z. B. Methoxy, Phenyl-(C* _] _-C ₄ )- alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und aroma¬ tisch oder teilweise oder vollständig gesättigt sein. Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen.

Derartige Reste sind beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl, z. B. l-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2- yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5- Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy, 5-Benzyloxy, 5-Chlor oder 4,5-Dime- thyl-2-indolyl, l-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7- Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3-oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, l-Oxo-1,2- dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl. Teil¬ hydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, z.B. 2-, 3- oder 4-(N-Methylpyrrolidinyl) , Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl, Benzo- dioxolanyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbeson¬ dere für Fluor oder Chlor.

Natürliche und unnatürliche Aminosäuren können, falls chiral, in der D- oder L-Form vorliegen. Bevorzugt sind -Aminosäuren. Beispielsweise seien genannt (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart, 1974):

Aad, Abu, *7Abu, ABz, 2ABz, €Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ßAib, Ala, ßAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys) ₂ , Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fei, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, ßLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar,,Sec, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)- 2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)-aminoessig- säure.

Unter Aminosäureseitenketten werden Seitenketten von na¬ türlichen oder unnatürlichen Aminosäuren verstanden. Aza- aminosäuren sind natürliche oder unnatürliche Aminosäu¬ ren, in denen der Zentralbaustein

H

\ /

e r s e t z t I s t

Als Rest einer Iminosäure kommen insbesondere Reste von Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht:

Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; Tetra- hydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3-

carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochi- nolin-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-car¬ bonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; 2-Aza- bicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[3.1.0]- hexan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.5]decan-3-carbonsäure; Spiro(bicyclo[2.2.1]- heptan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; Spiro(bicyclo- [2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure; 2-Azatricy- clo[4.3.0. l°'^]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta- [b]pyrrol-2-carbonsäure; Decahydrocycloocta[c]pyrrol-2- carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1-carbonsäure; 2, 3,3a,4,6a-Hexahydro- cyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a-Hexahy- droindol-2-carbonsäure; Tetrahydrothiazol-4-carbonsäure; Isoxazolidin-3-carbonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure; Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure; die alle gegebenenfalls substituiert sein können (siehe folgende Formeln):

χ- ^c °- ■ cc O- ^c0 -

0 I ^{∞ :} 0* I ~ ' L I ^*

HO

O Y— CO- N i^— CO- / \.

^* N ^* N S. ^ — CC- N'

Die oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen sind beispielsweise bekannt aus

US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870, EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341, EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 und EP-A 344,682.

Dipeptide könne als Bausteine natürliche oder unnatürli¬ che Aminosäuren, Iminosäuren sowie Azaaminosäuren enthal¬ ten. Ferner können die natürlichen oder unnatürlichen Aminosäuren, Iminosäuren, Azaaminosäuren und Dipeptide auch als Ester bzw. Amide vorliegen, wie z. B. Methyl- ester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, tert.- Butylester, Benzylester, Ethylamid, Semicarbazid oder ω-Amino-(C ₂ -C ₈ )-alkylamid.

Funktiσnelle Gruppen der Aminosäuren, Iminosäuren und Dipeptide können geschützt vorliegen. Geeignete Schutz¬ gruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschutz- gruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23 und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35 beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloe, Pyoc, F oc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N0 ₂ ), Z(Hal _n ), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert.-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze.

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der

allgemeinen Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carb- oxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebil¬ det, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe, eine Amidinogruppe oder eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphor¬

10 säure, und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Malein¬ säure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure Salze.

^"■ - Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I können optisch aktive Kohlenstoffatome, die unab¬ hängig voneinander R- oder S-Konfiguration haben können, enthalten und somit in Form reiner Enantiomerer oder reiner Diastereomerer oder in Form von Enantiomeren-

2° gemischen oder Diastereomerengemischen vorliegen. Sowohl reine Enantiomere und Enantiomerengemische als auch Dia- stereomere und Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

-- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können darüber hinaus bewegliche Wasserstoffatome ent¬ halten, also in verschiedenen tautomeren Formen vorlie¬ gen. Auch diese Tautomeren sind Gegenstand der vorliegen¬ den Erfindung.

30 Wenn W für R 1-A-C(R ^" ] ~) steht, steht A bevorzugt für Me¬ thylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Cyclohexy- len, Phenylen, Phenylenmethyl oder Phenylenethenyl, wenn W für R ¹ -A-CH=C steht, steht A bevorzugt für Phenylen.

35

Y steht bevorzugt für eine Carbonylgruppe, Z bevorzugt für N(R°) .

B steht bevorzugt für Methylen, Ethylen, Tri ethylen, Tetramethylen, Vinylen oder Phenylen. ⁵ D steht bevorzugt für C(R ² )(R ³ ) oder N(R ³ ). E steht bevorzugt für R ⁹ NHS(0) ₂ oder R ¹⁰ CO. R und R° stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C* _j _-Cg)-Alkyl oder Benzyl. R R ¹¹ sstteehhtt bevorzugt für X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH oder

stehen bevorzugt für Wasserstoff, (C*-_-C )-Alkyl- carbonyl, (C-^-Cg)-Alkoxycarbonyl, ( ^-C _Q )-Alkylcarbonyl- oxy-(C ₁ -Cg)-alkoxycarbonyl oder (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg)- alkoxycarbonyl, X ¹ zudem für R -NH-C(=NR" ) , wobei R' und ^' ■ - R" unabhängig voneinander die bevorzugten Bedeutungen von X haben. n

R- steht bevorzugt für Wasserstoff oder (Ci-C )-Alkyl. R ^J steht bevorzugt für (C* _] _-C ₈ )-Alkyl, gegebenenfalls sub¬ stituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl, (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C* _] _-C ₈ )-alkyl, 20 (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, (C ₂ -C ₈ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₈ )-Alkinyl, Pyridyl, R NH, R ⁴ CO, COOR ⁴ , CONHR ¹⁴ , CSNHR ¹⁴ , COOR ¹⁵ oder CONHR ¹⁵ ,

R~ 1 - ~ steht bevorzugt für Wasserstoff und insbesondere für (C* _j _-Cg)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Benzyl, wobei ein

25 ganz besonders bevorzugter Alkylrest, für den R ¹³ steht, der Methylrest ist.

R ¹⁵ steht bevorzugt für R ¹⁶ -(C ₁ -C ₃ )-alkyl oder für R ¹⁶ , besonders bevorzugt für R ⁶ -(C ₁ )-alkyl oder R ¹ . Darüber hinaus bevorzugt steht R ¹⁵ dann, wenn R ³ für COOR ⁵

30 steht, für den exo-2-Norbornylrest, den endo-2-Norbornyl- rest oder den 2-Bicyclo[3.2.1]octylrest, und steht R ⁵ dann, wenn R ³ für CONHR ¹⁵ steht, für den exo-2-Norbornyl- rest, den endo-2-Norbornylrest, den 3-Noradamantylrest, und insbesondere den 1-Adamantylrest, den 2-Adamantyl-

35

rest, den 1-Adamantylmethylrest oder den 2-Adamantyl- methylrest.

R ¹⁶ steht bevorzugt für einen 7- bis 12- gliedrigen ver¬ brückten bicyclischen oder tricyclischen Rest, der gesät¬ tigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschie¬ dene Substituenten aus der Reihe (C* _j _-C ₄ )-Alkyl und Oxo substituiert sein kann; b, c und d stehen bevorzugt unabhängig voneinander für 1, e, g und h stehen bevorzugt unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin

W für R ¹ -A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R 1-A-C(R1 ^~ ) und darin A für einen zweiwertigen

Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Tri ethylen, Tetra¬ methylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmet yl steht; ß fü _r einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;

E R ⁹ NHS(0) ₂ oder R ¹⁰ CO bedeutet; R und R° unabhängig voneinander Wasserstoff, (C^-Cg)- Alkyl oder Benzyl bedeuten;

R ¹ für X-NH-C(=NH) , X-NH-C(=NX)-NH oder X-NH-CH ₂ steht; X für Wasserstoff, (C-^-Cg)-Alkylcarbonyl, (C* _j _-Cg)-Alkoxy¬ carbonyl, (C* _j _-C ₈ )-Alkylcarbonyloxy-( ^- -C -)-alkoxycarbonyl oder (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C* _] _-Cg)-alkoxycarbonyl steht; R ² für Wasserstoff oder (0 -03)-alkyl steht;

R ³ für (C* _j _-C )-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (Cg-C ₁₄ )-Aryl, (Cg-C ₁₄ ) -Aryl- ( C ₁ -C-)-alkyl, (C ₃ -C ₈ )- Cycloalkyl, (C -C ₈ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₈ )-Alkinyl, Pyridyl, R ^1;L NH, R ⁴ CO, COOR ⁴ , CONHR ¹⁴ , CSNHR ¹⁴ , COOR ¹⁵ und CONHR ¹⁵

steht; und e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin R~ für gegebenenfalls substituiertes (C ₆ -C ₁₄ )-Aryl, für COOR ⁴ , für R ⁿ NH oder für CONHR ¹⁴ steht, wobei -NHR ¹ für den Rest einer α-Aminosäure, deren ω-Amino-(C -C ₈ )-alkylamid oder deren (C ₁ -C ₈ )-Alkylester oder deren (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C- _] _-C ₄ )- alkylester steht. Der für -NHR ¹⁴ stehende Rest einer α-Aminosäure wird dabei formal durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms von der Aminogruppe der Aminosäure er¬ halten. Darunter ganz besonders bevorzugt sind Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I, worin R ³ für CONHR ¹⁴ steht, wobei -NHR ⁴ für den Rest der α-Aminosäuren Valin, Lysin, Phenylglycin, Phenylalanin oder Tryptophan oder deren (C*-_-C ₈ )-Alkylester oder (Cg-C ₁₄ )-Aryl-(C*-_-C ₄ )- alkylester steht.

Darüber hinaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I, worin gleichzeitig

W für R ¹ -A-C(R ¹³ ) steht;

Y für eine Carbonylgruppe steht;

Z für N(R°) steht; A für einen 1,4-Phenylenrest steht;

B für einen Methylenrest steht;

D für C(R ² )(R ³ ) steht;

E für R ¹⁰ CO steht;

R und R° unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C* _] _-C ₄ )-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder

Ethyl, stehen;

R ¹ für H ₂ N-C(=NH), H ₂ N-C(=NH)-NH oder H ₂ N-CH ₂ steht;

R ² für Wasserstoff steht;

R ³ für den Rest CONHR ¹⁴ steht; R ¹⁰ für Hydroxy oder ( C-^-CQ )-Alkoxy, bevorzugt ( ^ ^ ) -

Alkoxy, steht;

R ¹³ für (C* _] _-Cg)-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;

R ¹ für Methyl steht, das durch Phenyl und Hydroxycarbo¬ nyl substituiert ist, oder für Methyl steht, das durch Phenyl und (C* _j _-C )-Alkoxycarbonyl, bevorzugt (C* _j _-C ₄ )-Alk¬ oxycarbonyl, substituiert ist; b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen; h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.

Steht -NHR ¹⁴ für einen (C^-C^-Alkylester einer α-Amino¬ säure bzw. enthält R ¹⁴ einen Alkoxycarbonylrest, so ist der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder tert.- Butylester bevorzugt, steht -NHR ¹⁴ für einen (Cg-C ₁₄ )- Aryl-(C-L~C ₄ )-alkylester einer α-Aminosäure, so ist der Benzylester bevorzugt.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin solche, worin

W für R -A-CH=C und darin A für einen Phenylenrest steht oder W für R -A-C(R ) und darin A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetra¬ methylen, Cyclohexylen, Phenylen, Phenylenmethyl steht; B für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen, Phenylen steht;

E R ¹⁰ CO bedeutet;

R und R° unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C^-Cg)- Alkyl bedeuten;

R ¹ für X-NH-C(=NH) , X-NH-C(=N )-NH oder X-NH-CH ₂ steht; X für Wasserstoff, (C* _j _-Cg)-Alkylcarbonyl, (C* _] _-Cg )-Alkoxy¬ carbonyl, (C* _j _-C ₈ )-Alkylcarbonyloxy-( C-^-Cg )-alkoxycarbonyl oder (Cg-C2 ₄ )-Aryl-(C ₁ -Cg )-alkoxycarbonyl steht; R ² für Wasserstoff oder ( C^-O- )-Alkyl steht; R ³ für CONHR ¹⁵ steht; R ¹⁵ für R ¹⁶ -(C ₁ -Cg)-Alkyl oder R ¹⁶ steht, wobei R ¹⁶ für

einen 7- bis 12-gliedrigen verbrückten bicyclischen oder tricyclischen Rest steht, der gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und der auch ein bis vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauer¬ stoff und Schwefel enthalten kann und der auch durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituen¬ ten aus der Reihe (C*L-C ₄ )-Alkyl und Oxo substituiert sein kann, und insbesondere R ⁵ für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethylrest steht; und e, g und h unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 0 bis 3 stehen und b, c, und d für 1 stehen.

Unter diesen besonders bevorzugten, einen für R ¹ " stehen¬ den bicyclischen oder tricyclischen Rest enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ganz besonders bevorzugt solche, worin gleichzeitig W für R ¹ -A-C(R ¹³ ) steht; Y für eine Carbonylgruppe steht; Z für N(R°) steht; A für einen 1,4-Phenyler.rest steht; B für einen Methylenrest steht; D für C(R ² ) (R ³ ) steht; E für R ¹⁰ CO steht;

R und R° unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C ₁ -C ₄ )-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, stehen;

R ¹ für H ₂ N-C(=NH), H ₂ N-C(=NH)-NH oder H ₂ N-CH ₂ steht;

R für Wasserstoff steht;

R ³ für den Rest CONHR ¹⁵ steht;

R ¹⁰ für Hydroxy oder (C^C^-Alkoxy, bevorzugt (C* _j _-C ₄ )- Alkoxy, steht;

R ¹³ für (C* _| _-Cg)-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht;

R ¹⁵ für einen Adamantylrest oder einen Adamantylmethyl¬ rest steht; b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen; h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.

Sodann sind besonders bevorzugte Verbindungen der allge- meinen Formel I auch solche, worin gleichzeitig W für R ¹ -A-C(R ¹³ ) steht; Y für eine Carbonylgruppe steht; Z für N(R°) steht; A für einen 1,4-Phenylenrest steht; B für einen Methylenrest steht; D für C(R ² )(R ³ ) steht; E für R ¹⁰ CO steht;

R und R° unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C* _j _-C ₄ )-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, stehen;

R ¹ für H ₂ N-C(=NH), H ₂ N-C(=NH)-NH oder H ₂ N-CH ₂ steht;

- - für Wasserstoff steht;

- R- für einen unsubstituierten Phenylrest oder Naphthyl- rest, einen durch einen, zwei oder drei gleiche oder ver¬ schiedene Reste aus der Reihe (C-*_-C ₄ )-Alkyl, (C* _] _-C ₄ )-Alk¬ oxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Methylen- dioxy, Hydroxycarbonyl, (C* _j _-C ₄ )-Alkoxycarbonyl, Amino¬ carbonyl, Cyan, Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy substi- tuierten Phenylrest oder Naphthylrest, einen Pyridylrest, einen (C* _j _-C ₄ )-Alkylrest, einen (C ₂ -C ₄ )-Alkenylrest, einen

(C ₂ -C ₄ )-Alkinylrest oder einen (C5~Cg)-Cycloalkylrest

- steht, und insbesondere R~ für einen Phenylrest steht;

R ¹⁰ für Hydroxy oder (C-^-C ₈ )-Alkoxy, insbesondere (C*-_-C ₄ )-Alkoxy, steht, und bevorzugt R ¹⁰ für einen Rest aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Iso- propoxy steht;

R ¹³ für (C-L-Cg)-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl oder Benzyl, insbesondere Methyl, steht; b, c und d für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen; h für 1 oder 2, bevorzugt für 1, steht.

Unter diesen besonders bevorzugten Verbindungen der all¬ gemeinen Formel I sind ganz besonders bevorzugt dieje—n-'- gen, worin gleichzeitig

W für R ¹ -A-C(CH ₃ ) steht; Y für eine Carbonylgruppe steht; Z für NH steht;

A für einen 1,4-Phenylenrest steht; R ¹ für einen Amino-imino-methyl-Rest steht; B für einen Methylenrest steht; D für CH(Phenyl) steht;

E für Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Isopropoxycarbσnyl steht; R für Wasserstoff steht; b, c, d und h für 1 stehen und e, f und g für 0 stehen,

Darüber hinaus bevorzugt sind von diesen ganz besonders bevorzugten Verbindungen diejenigen, die an dem Chirali- tätszentrum in der 4-Position des Imidazolidin-Ringes und dem für D stehenden chiralen Kohlenstoffatom jeweils eine einheitliche Konfiguration aufweisen, insbesondere an dem für D stehenden Kohlenstoffatomen die S-Konfiguration.

Auch bei allen bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die vorliegende Erfindung natürlich, wie oben schon gesagt, die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen.

Verbindungen der Formel I können beispielsweise herge¬ stellt werden durch Fragmentkondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

H-(N) _d -(CH ₂ ) _e -(C) _f -(CH ₂ ) _g -D-(CH ₂ ) _h -E (III)

wobei W, Y, Z, B, D, E und R sowie b, d, e, f, g und h wie oben angegeben definiert sind und G für Hydroxy¬ carbonyl, (C- _j _-Cg)-Alkoxycarbonyl, aktivierte Carbon¬ säurederivate, wie Säurechloride, Aktivester oder ge¬ mischte Anhydride, oder für Isocyanato steht.

Zur Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit denen der allgemeinen Formel III verwendet man vorteilhafterweise die an sich bekannten Kupplungsmetho¬ den der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Stuttgart, 1974). Dazu ist es in der Regel nötig, daß vorhandene, nicht reagierende Aminogruppen durch reversible Schutz¬ gruppen während der Kondensation geschützt werden. Glei¬ ches gilt für die Carboxylgruppen der Verbindungen der Formel III, die bevorzugt als (C-*_-Cg)-Alkyl-, Benzyl- oder tert.-Butylester vorliegen. Ein Aminogruppen-Schutz erübrigt sich, wenn die zu generierenden Aminogruppen noch als Nitro- oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der Kupplung durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kupplung werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeig¬ neter Weise abgespalten. Beispielsweise können N0 -Grup- pen (Guanidinoschutz) , Benzyloxycarbonylgruppen und Benzylester abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert.-Butyltyp werden sauer gespalten, während der 9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der

5-Ring-Heterocyclus einen Dioxo- oder Thioxo-oxo-substi- tuierten Imidazolidinring darstellt, in dem W für R -A-C(R ³ ) steht, können auch wie folgt erhalten werden:

Durch Reaktion von α-Aminosäuren oder N-substituierten α-Aminosäuren oder bevorzugt deren Ester, z.B. der Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl- oder Benzylester, bei¬ spielsweise einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

. , R ¹ , R ¹³ und A wie oben angegeben definiert sind, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat beispiels¬ weise der allgemeinen Formel V,

(B) _b -(O _c -(N) _d - (CH ₂ ) _e -(C) _f -(CH ₂ ) -D-(CH ₂ ) _h * (V)

worin B, D, E und R sowie b, c, d, e, f, g und h wie oben angegeben definiert sind und U Isocyanato, Isothiocyanato oder Trichlormethylcarbonylamino bedeutet, erhält man Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate, beispielsweise der allgemeinen Formel VI,

\

I N-(B) _b -(C) _c -(N) _d - (CH ₂ ) (C) (CH ₂ ) _g -D- (CH ₂ ) _h -E

/ v=c \ (VI)

13. -A—R

R°

C00CH ₃

für die die oben angegebenen Definitonen gelten und in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, die durch Erhitzen mit Säure unter* Verseifung der Esterfunktionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

cyclisiert werden, in der V Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, W für R -A-C(R ^AJ ) steht und für die ansonsten die oben angegebenen Definitionen gelten.

Während der Cyclisierung können Guanidinogruppen durch Schutzgruppen, wie N0 ₂ oder Mtr, blockiert werden. Ebenso können Aminogruppen in der Seitenkette in geschützter Form (Beispielsweise als Boc-oder Z-Derivat) oder noch als N0 ₂ - oder Cyanofunktion vorliegen, die später zur Aminogruppe reduziert oder im Falle der Cyanogruppe auch in die Amidinogruppe umgewandelt werden kann.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der V Sauerstoff oder Schwefel

1 i - bedeutet, W für R -A-C(R ^XJ ) steht und für die ansonsten die oben angegebenen Definitionen gelten, ist die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,

in der W für R ⁱ -A-C(R- ^J ) steht und für die ansonsten die oben gegebenen Definitionen gelten, mit Phosgen, Thio- phosgen oder entsprechenden Äquivalenten (analog S. Gold- Schmidt und M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217 - 231, und C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431 - 1439).

Für die Guanylierung und Nitroguanylierung der Amino- funktion können folgende Reagentien verwendet werden:

1. O-Methylisoharnstoff

(S. Weiss und H. Krom er, Chemiker-Zeitung 98 (1974) 617 - 618),

2. S-Methylisothioharnstoff R.F. Borne, M.L. Forrester und I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771 - 776),

3. Nitro-S-methylisothioharnstoff

(L.S. Hafner und R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) ¹¹⁵⁷ )/

4. Formamidinsulfonsäure

(K. Kim, Y.-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183 - 3186),

5. 3,5-Dimethyl-l-pyrazolyl-forma idinium-nitrat (F.L. Scott, D.G. O'Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053 - 4054),

6. N,N'-Di-tert.-butyloxycarbonyl-S-methyl-isothioharn- stoff (R.J. Bergeron und J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700 - 1703),

7. N-Alkoxycarbonyl-, N,N'-Dialkoxycarbonyl-, N-Alkylcar- bonyl- und N,N'-Dialkylcarbonyl-S-methyl-isothioharn- stoff (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H.-P. Schulz und H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984) 531 - 542).

Amidine können aus den entsprechenden Cyanoverbindungen durch Anlagerung von Alkoholen (z. B. Methanol oder Etha- nol) in saurem wasserfreiem Medium (z. B. Dioxan, Metha¬ nol oder Ethanol) und anschließende Aminolyse, z.B. durch Behandlung mit Ammoniak in Alkoholen wie z.B. Isopropa- nol, Ethanol oder Methanol, hergestellt werden (G. Wag¬ ner, P. Richter und Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-15). Eine weitere Methode, Amidine herzustellen, ist die Anlagerung von H ₂ S an die Cyanogruppe, gefolgt von einer Methylierung des entstandenen Thioamids und an¬ schließender Umsetzung mit Ammoniak (DDR-Patent Nr. 235 866) .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre phy¬ siologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis

mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon, neben üblichen pharmazeutisch ein¬ wandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die Zube¬ reitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gew.% der therapeutisch wirksamen Verbindung.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Ta¬ bletten, Lacktabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oc ^~ ,*r Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von In- jektions- oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods, perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, oder nasal, z. B. in For ^~ von Nasalsprays, erfolgen.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte an¬ organische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder ^' gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glu¬ kose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich Wasser, Alkohole, Gly- cerin, Polyole, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich Mischpoly¬ merisate aus Glykolsäure und Milchsäure.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und

Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisie- rungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Ge¬ schmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungs¬ mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lö¬ sungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depot¬ effekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und noch einen oder mehrere andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Dihy- droergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naf- tidrofuryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Ver¬ bindungen, wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lanato-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbochromen; Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Ver¬ bindungen, wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Glycerolnitrat, Molsidomin und Verapamil; ß-Blocker, wie Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol und Penbu- tolol. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen bei- spielsweise auch mit nootrop wirksamen Substanzen, wie z. B. Piraceta , oder ZNS-aktiven Substanzen, wie Pirlin- dol, Sulpirid etc. kombinieren.

Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabrei¬ chung eine Tagesdosis von etwa 0,1 bis 1 mg/kg, vorzugs¬ weise 0,3 bis 0,5 mg/kg, Körpergewicht zur Erzielung

wirksamer Ergebnisse angemessen, bei intravenöser Appli¬ kation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 bis 0,3 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mg/kg, Körper¬ gewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Appli¬ kation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3, oder 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate ent¬ halten normalerweise 0,2 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze pro Dosis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I haben die Fähigkeit, die Zell-Zell-Adhäsion zu hemmen, die auf der Interaktion von Arg-Gly-Asp-enthal- tenden Proteinen, wie Fibronectin, Fibrinogen oder des von Willebrand-Faktors, mit den sogenannten Integrinen beruhen. Integrine sind Transmembran-Glykoproteine, Rezeptoren für Arg-Gly-Asp-enthaltende Proteine (E. Ruoslahti und M. D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491 - 497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise und L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831 -843). Außerdem hemmen sie die Bindung weiterer adhäsiver Proteine wie Vitronectin, Kollagen und Laminin an die entsprechenden Rezeptoren auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I hemmen die Thrombozytenaggregation, die Metasta- sierung von Karzinomzellen sowie die Osteoclastenbindung an die Knochenoberflächen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden akut Anwendung bei Thrombosegefahr und chronisch bei der Prävention der Arteriosklerose und Thrombose, z. B. bei

der Therapie und Prophylaxe arterieller Gefäßerkrankun- gen, wie bei akutem Myokardinfarkt, Sekundärprävention des Myokardinfarkts, Reokklusionsprophylaxe nach Lyse und Dilatation (PTCA), instabiler Angina pectoris, transito- rischen ischämischen Attacken, Schlaganfall, koronarer Bypass-Operation einschließlich Reokklusionsprophylaxe bei Bypass, Lungenembolie, peripherer arterieller Ver¬ schlußkrankheit, dissezierendem Aneurysma; bei der Thera¬ pie venöser und mikrozirkulatorischer Gefäßerkrankungen, wie tiefer Venenthrombose, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, postoperativem und post-partum Trauma, chirur¬ gischem oder infektiösem Schock, Septicämie oder bei Er¬ krankungen mit hyperreagiblen Thrombozyten, thromboti- scher thrombozytopenischer Purpura, Preeklampsie, prämen- struellem Syndrom, Dialyse oder extrakorporaler Zirkula- tion; eine weitere Anwendung ist bei der Krebsbehandlung gegeben, z.B. während Krebsoperationen und auch prophy¬ laktisch bei Krebs. Ferner kann Osteoporose durch Hemmung der Osteoclastenbindung an die Knochenoberfläche verhin¬ dert werden.

Geprüft werden die Verbindungen vor allem auf ihre hem¬ mende Wirkung bei der Blutplättchenaggregation und der Anhaftung von Fibrinogen an Blutplättchen (verwendet wer¬ den gelfiltrierte Blutplättchen aus humanem Spenderblut, die mit ADP oder Thrombin aktiviert werden), sowie auf ihre in vivo-Wirkung zur Hemmung der Thrombozytenaggrega- tion und Thrombosehemmung.

Testmethode 1 Als funktioneller Test wird die Hemmung der Aggregation gelfiltrierter Human-Thrombozyten nach ADP- oder Throm¬ bin-Stimulierung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen. Angegeben ist der IC ₅ -Wert der Hemmung [Literatur: Marguerie, G. A. et al., J. Biol. Chem. 254,

5357-5363 (1979); Marguerie, G. A. et al. , J. Biol. Chem. 255, 154-161 (1980)].

Hierzu wurden Human-Thrombozyten aus plättchenreichem Plasma (PRP) durch Gelfiltration an Sepharose 2 B iso- liert. Die erhaltene Suspension von gelfiltrierten Plätt- chen (GFP), die 3«10 Plättchen/ml enthielt, wurde in Gegenwart von 1 mg/ml Fibrinogen entweder mit 10 μM ADP oder mit 0.1 U/ml Thrombin aktiviert und bei 37 °C bei

1 000 Umdrehungen pro Minute in einem Aggregometer (PAP 4, Biodata, Hatboro, PA, USA) gerührt. Als Maß für die

Aggregation wird die maximale Zunahme der Lichtdurch¬ lässigkeit gemessen. Die Testsubstanzen wurden bei 37 °C

2 min vor der Aktivierung mit ADP bzw. Thrombin zu den GFP gegeben. Die Hemmung der Aggregation wird als ICςg-Wert angegeben, d. h. als die mittlere Konzentration an TestSubstanz, die für eine 50 %ige Hemmung in GFP-Pro- ben von 2-4 verschiedenen Spendern benötigt wird (halblogarithmische Dosis-Wirkungs-Beziehung) .

Bei diesem Test wurden für die Verbindungen der nach¬ stehenden Beispiele folgende Ergebnisse erhalten:

Beispiel: ADP stimuliert Thrombin stimuliert

IC ₅₀ (μM) IC ₅₀ (μM)

22 0.025 0.05

23 0.03 0.05 24 0.055 0.08

25 0.03 0.05

26 0.02 0.04

27 0.025 0.04

28 0.025 0.04 29 0.05 0.04

30 0.5 0.4

31 3 0.6

32 0.2 0.15

33 0.5 0.2 34 2.5 1.5

35 0.1 0.3

36 0.2 0.15

37 0.1 0.2

38 0.3 0.35 39 0.08 0.15

40 0.4 0.25

41 0.1 0.15

42 0.3 0.2

43 0.5 0.5 44 0.4 0.2

45 0.2 0.2

46 0.1 0.1

47 0.1 0.15

48 2.0 0.8 49 0.6 0.2

50 0.55 0.4

52 0.5 0.4

56 0.1 0.06

57 6 5 58 0.02 0.025

Geprüft wird die Hemmung der Bindung von Fibrinogen an seinen Rezeptor (Glykoprotein Ilb/IIIa) an intakten, gelfiltrierten Human-Thrombozyten durch die erfindungs- gemäßen Verbindungen. Angegeben ist der K^-Wert der Bin- dungshemmung von ¹²⁵ I-Fibrinogen nach Stimulierung mit ADP (lOμM) [Literatur: Bennett, J. S.; Vilaire, G. J. Clin. Invest. 6±, 1393-1401 (1979); Kornecki, E. et al. , J. Biol. Chem. 15 , 5696-5701 (1981)].

Hierzu wurden Human-Thrombozyten aus plättchenreichem Plasma (PRP) durch Gelfiltration an Sepharose 2 B iso¬ liert. Es wurde eine Suspension von gelfiltrierten Plätt¬ chen (GFP) erhalten, die 4»10 ⁸ Plättchen/ml enthielt. Die Plättchen wurden in Gegenwart von 40 nmol/1 ^{1 5} I-Fibrino- gen, 10 μM ADP und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Dann wurden aliquote Teile von 100 μl auf 20 %ige Sucrose gegeben und die Plättchen durch 2 minütige Zentrifugation bei 12 000 Umdrehungen pro Minute Sedimentiert. Der Über- stand wurde sorgfältig und vollständig dekantiert und der verbliebene Bodensatz wurde in einem Gammazähler ver¬ messen. Durch Subtraktion der Bindung in Gegenwart eines Überschusses (10 μM) von unmarkiertem Fibrinogen von der gesamten gebundenen Radioaktivität wurde die spezifische

Bindung ermittelt. Die Bindung wird in fmol ¹²⁵ I-Fibrino- gen/10° Plättchen angegeben. Die Dissoziationskonstante K _[ _ für die Testsubstanz wurde aus den Verdrängungsexperi¬ menten ¹²⁵ I-Fibrinogen vs. (nicht-markierte) Testsubstanz durch eine Computeranalyse der Bindungsdaten bestimmt (Sigma-Plot) .

Bei diesem Test wurden für die Verbindungen der nach¬ stehenden Beispiele folgende Ergebnisse erhalten:

Beispiel: K _j _(μM), ADP stimuliert

1 0.0132

56 0.0218

57 1.97 58 0.0092

Testmethode 3

Geprüft wird die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkte Hemmung der Bindung von Fibrinogen an seinen Rezeptor (Glykoprotein Ilb/IIIa) am isolierten Rezeptor, der aus humanen Thrombozyten isoliert und in Mikrotiter- platten immobilisiert wurde. Angegeben ist der K _j _-Wert

I TC der Bindungshemmung von --- j-Fibrinogen [Literatur: Fitzgerald, L.A. et al. , Anal.Biochem. 151, 169-177 (1985) Pytela, R. et al. , Science 231, 1559-1562 (1986); Charo, I.F. et al. , J.Biol.Chem. 266, 1415-1421 (1991); Scarborough, R.M. et al., J.Biol.Chem. 266, 9359-9362 (1991)]. Bei diesem Test wurden für die Verbindungen der nachstehenden Beispiele folgende Ergebnisse erhalten:

Beispiel: ^(nM), ADP stimuliert

1 0.172

13 0.748

21 1.9 22 0.15

25 0.175

27 0.107

26 0.117

28 0.078 39 0.948

40 1 - 99

46 1. 23

56 0. 486

57 37.3 58 0.172

B E I S P I E L E

Die Produkte wurden über Massenspektren und/oder NMR- Spektren identifiziert.

Beispiel .lt.

((R,S)-4-(4-(Amino-i lαo-ϊiie hyl)-phenyl)-4-n_ethyl-2,5- diσxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L~aBpa_rtyl-L~phenylglycin

la. (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoli- din

20 g (138 jnMol) p-Acetylbenzonitril, 115,6 g Ammonium- carbonat (1.21 Mol) und 11,6 g Kaliumcyanid (178 mMol) werden in 600 ml einer Mischung aus 50% Ethanol und 50% Wasser gelöst. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 55°C ge¬ rührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird mit 6 N HCl auf pH •= 6,3 eingestellt und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid im Hochvakuum getrocknet, Ausbeute; 22,33 g (75%).

BERICHTIGTES BLATT(REGEL91) ISA/EP

lb. ( (R,S -4-f4-Cyanophenyl .-4-methyl-2 ,5-dioxoimidazoli- din-l-yl1-essigsäure-methylester

1,068 g Natrium (46,47 mMol) werden unter Stickstoff in 110 ml abs . Methanol gelöst. Die klare Lösung wird mit 10 g (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo- lidin (46,47 mMol) versetzt und das Gemisch wird 2 h unter Rückfluß gekocht. Man gibt 7,75 g (46,68 mMol) Kaliumiodid zu und tropft innerhalb einer Stunde eine Lösung von 4,53 ml Chloressigsäure-methylester (51,3 mMol) in 5 ml Methanol zu. Es wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und eingeengt. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester (9:1) chromato- graphiert. Ausbeute: 8,81 g (66%).

1c. ( (R,S )-4-(4-fEthoxy-imino-methyl . -phenyl )-4-methyl-

2,5-dioxoimidazolidin-l-yl )-essiσsäure-methylester-hydro- chlorid

Eine Suspension von 4 g ( (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure-methylester (13,92 mMol) in 60 ml abs. Ethanol wird auf 0°C abge¬ kühlt. Trockenes HCl-Gas wird in die Suspension einge¬ leitet, wobei die Temperatur stets unter 10°C gehalten wird, bis im IR-Spektrum die Nitril-Bande nicht mehr vor- liegt. Die ethanolische Lösung wird mit 200 ml Diethyl- ether versetzt und über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 3,96 g (77 %).

ld . ( ( , S ) -4- ( 4- ( A ino-imino-methyl , -phenyl . -4-methyl-

2 , 5-dioxoimidazolidin-l-yl ) -essiσsäure-methylester- hvdrochlorid

3 , 96 g ( (R, S ) -4- ( 4- ( Ethoxy-imino-methyl ) -phenyl ) -4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure-methylester-

hydrochlorid (10,7 mMol) werden in 40 ml Isopropanol sus- pendiert und mit 11,9 ml einer 2 N Lösung von Ammoniak in Isopropanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und dann mit 200 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abge¬ saugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 3,27 g (89 %).

le. ( ( R,S )-4- (4-(Amino-imino-methyl)-phenyl )-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl .-essiσsäure-hydrochlorid

^" ^ 3,27 g ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure-methylester-hydro- chlorid (9,6 mMol) werden in 50 ml konzentrierter Salz¬ säure gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden er¬ hitzt und dann eingeengt.

¹⁵ Ausbeute: 2,73 g (87 %).

lf. , (R,S -4-(4-(Amino-imino-methyl .-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl .-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl- glycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid

²⁰ Zu einer Lösung von 1 g ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)- phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure- hydrochlorid (3,06 mMol), 1,27 g H-Asp(0Bu ^t )-Phg-OBu ^t - Hydrochlorid (3,06 mMol) und 413 mg HOBt in 10 ml Di¬ rnethylformamid gibt man bei 0°C 673 mg DCC (3,06 mMol).

25 Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtempe¬ ratur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz übers Wochenende im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Was-

30 ser (8,5:1,5:0,15:0,15) chromatographiert.

Ausbeute: 920 mg Öl (enthält noch Essigsäure).

lg. ( (R,S )-4- (4-(Amino-imino-methyl )-phenyl )-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl .-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl-

35

glvcin

920 mg ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl- glycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid werden in einer Mischung aus 5,4 ml Trifluoressigsäure, 0,6 ml Wasser und 0,6 ml Dimercaptoethan gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chroma- tographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz wer¬ den eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 390 mg [ ] _D = + 1,3° (c = 1, in Methanol, 25°C).

Beispiel 2:

((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl- 2,5-diθ-soiτnidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl- glycin

2a. ( (R,S ,-4- (4-Cvanophenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimida- zolid in-l-yl)-essigsäure-methylester

3 g ( (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazoli- din-l-yl)-essigsäure-methylester (10,4 mMol) werden unter Argon in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Im Argon-Gegenstrom werden 275,5 mg einer Natriumhydrid-Dis¬ persion in Mineralöl (11,4 mMol) zugegeben. Das Reak¬ tionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 721 μl Methyliodid (11,4 mMol) . Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die

Lösung wird konzentriert. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigsäureethylester (9,5:0,5) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt.

Ausbeute: 2,14 g Öl (68 %).

2b. f(R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino- ethyl .-phenyl .-3,4-di- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl -essigsäure-methyl- ester-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,56 g ((R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-3,4-di- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure-methyleste (8,5 mMol) in 40 ml abs. Ethanol wird auf 0°C abgekühlt. Trockenes HCl-Gas wird in die Lösung eingeleitet wobei die Temperatur stets unter 10°C gehalten wird, bis im IR-Spektrum die Ni ^' tril-Bande nicht mehr vorliegt. Die ethanolische Lösung wird auf 20 ml eingeengt und mit 200 ml Diethylether versetzt. Die Suspension wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 2,27 g (76 %).

2c. ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl -phenyl)-3,4-di- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl -essigsäure-methyl- ester-hydrochlorid

2,26 g ( (R,S)-4-(4-(Ethoxy-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl)-essigsäure- ethyl- ester-hydrochlσrid (6,4 mMol) werden in 25 ml Isopropano suspendiert und mit 7,2 ml einer 2 N Lösung von Ammoniak in Isopropanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei 50°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt und dann mit 200 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 1,03 g (45 %).

2d. ( (R,S -4-(4-(Amino-imino-methyl -phenyl .-3,4-dime- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure-hydrochlorid 1 g ((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure-methyl- ester-hydrochlorid (3,14 mMol) werden in 20 ml konzen¬ trierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum

Sieden erhitzt und dann eingeengt. Ausbeute: 770 mg (81 %).

2e. ( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl .-phenyl1-3,4-di- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl )-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglvcin-di-tert.-butylester-hydrochlorid Zu einer Lösung von 340 mg ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-phenyl)-3,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)- essigsäure-hydrochlorid (1 mMol), 415 mg H-Asp(0Bu ^t )-Phg- OBu ^t -Hydrochlorid (1 mMol) und 135 mg HOBt in 7 ml Di- methylformamid gibt man bei 0°C 220 mg DCC (1 mMol). Man setzt 0,13 ml N-Ethylmorpholin, zu bis ein pH von 5,0 erreicht ist, und läßt eine Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz übers Wochenende im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chro atographier . Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 377 mg (57%).

2f. ( (R, S )-4-(4-(Amino-imino-methyl )-phenyl)-3,4-di- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin

370 mg ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin-di-tert.-butylester-hydrochlorid (0,53 mMol) werden in einer Mischung aus 3,6 ml Trifluoressigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,4 ml Dimercaptoethan gelöst. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und engt im Wasser¬ strahlvakuum ein. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in

Wasser gelöst und gefriergetrocknet.

Ausbeute: 210 mg eines weißen Feststoffes (72 %).

[ ] _D = -2,8° (c = 1, in Methanol, 23°C).

Beispiel 3:

((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin- di ethylester-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 1,47 g ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)- essigsäure-hydrochlorid (4,4 mMol), 1,45 g H-Asp(OMe)- Phg-OMe-Hydrochlorid (4,4 mMol) und 600 mg HOBt in 15 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 977 mg DCC (5,66 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 8 Stunden bei Raumtempe¬ ratur rühren. Man saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kiesel¬ gel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (8:2:0, 15:0,15) und anschließend in Methylenchlorid/Methanol/ Eisessig (30:10:0,5) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 437 mg eines weißen Feststoff (16 %).

Beispiel 4:

( (R,S)-4-(4-( mino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5- dioxoi.midazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin- diisopropylester-hydrochlorid

4a. (N-Benzyloxycarbonyl )-L-phenylglycin-isopropylester 20 g Z-Phg-OH (70 mMol) werden in einer Mischung aus 26 ml Isopropanol und 26 ml Pyridin gelöst. Man setzt eine Lösung von 31,5 ml 50% Propanphosphonsäureanhydrid in Essigsäureethylester und 350 mg DMAP zu und rührt für 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird anschlie¬ ßend im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen

Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser), einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 16,74 g Öl (73 %)

4b. L-Phenylglycin-isopropylester-hydrochlorid

16,74 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-phenylglycin-isopropyl- ester (51 mMol) werden in Methanol gelöst und an der

Autobürette unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei einem pH von 4,6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert.

Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das

Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben.

Ausbeute: 9,21 g eines weißen Feststoffes (79 %).

4c. L-Asparaginsäure-Cß-isopropylester-hydrochlorid 1000 ml Isopropanol werden auf -10°C abgekühlt und lang¬ sam mit 31 ml (0,16 Mol) Thionylchlorid versetzt. In die Lösung werden 40 g L-Asparaginsäure (0,3 Mol) eingetra¬ gen. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 40°C gerührt. An¬ schließend läßt man den Ansatz übers Wochenende bei Raum¬ temperatur stehen. Die Lösung wird auf ein Volumen von 250 ml eingeengt und mit 500 ml Diethylether versetzt.

Der Niederschlag wird abgesaugt. Das Filtrat wird weiter eingeengt und weiteres Rohprodukt wird durch Zugabe von Diethylether ausgefällt. Zur Reinigung werden 20 g des Rohproduktes auf einer Säule mit 1 kg saurem Aluminium- oxid gereinigt. Ausbeute: 8,55 g

4d. (N-Benzyloxycarbonyl .-L-asparaginsäure-Co-isopropyl- ester-cyclohexylaminsalz

8,55 g L-Asparaginsäure-Cß-isopropylester-hydrochlorid (48,8 mMol) werden in einem Gemisch aus 110 ml Wasser und 110 ml Dioxan gelöst und mit 4,1 g (48,8 mMol) Natriu - hydrogencarbonat versetzt. Man setzt 13,4 g N-(Benzyloxy- carbonyl-oxy)-succinimid (53,8 mMol) zu und rührt für 1 Stunde bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von 10 g Natrium- hydrogencarbonat wird der pH auf einen Wert von 8 einge¬ stellt. Der Ansatz wird 5 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und 2 N HCl verteilt. Die organische 0 Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltenene Öl (12,35 g) löst man in 300 ml Diethylether. Zu der Lösung wird Cyclohexylamin zugetropft, bis ein pH von 8,0 erreicht wird. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethyl- ' - ether gewaschen.

Ausbeute: 12,84 g (64%).

4e. (N-Benzyloxycarbonyl .-L-asparaginsäure-Co-isopropyl- ester 0 12,84 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cß-iso- propylester-cyclohexyla in-salz (31,4 mMol) werden in 250 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Suspension wird mit 15,7 ml einer 2 N Schwefelsäure (31,4 mMol) und Wasser ausgeschüttelt, bis eine klare Lösung entsteht. 5 Die organische Phase wird mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 8,22 g Öl (85%). 0

4f . (N-BenzyloxycarbonylI-L-asparaginsäure-Cß-isopropyl- ester-L-phenylglvcin-isopropylester

Zu einer Lösung von 8 g Z-L-Asp(OiPr)-OH (25,86 mMol),

5,94 g H-Phg-OiPr (25,86 mMol) und 3,49 g HOBt in 100 ml 5

Dimethylformamid gibt man bei 0°C 3,36 ml N-Ethylmorpho- lin und 5,69 g DCC (25,86 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Nieder¬ schlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser), mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausge¬ schüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat

10 und engt ein. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit n-Heptan/Essigsäureethylester (7:3) chromatographiert. Ausbeute: 10,28 g (82 %).

4g■ L-Asparaginsäure-Cß-isopropylester-L-phenylglvcin-

^" ■5 isopropylester-hydrochlorid

10,28 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginsäure-Cß-iso- propylester-L-phenylglycin-isopropylester (21,2 mMol) werden in 250 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2 N methanolischer HCl bei einem pH von

20 4,6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Kataly¬ sator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat ein¬ geengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.

Ausbeute: 6,56 g eines weißen Feststoffes (80 %). 25

4 . ( (R,S )-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl )-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl- glvcin-diisopropylester-hvdrochlorid

30 zu einer Lösung von 2 g ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)- phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure- hydrochlorid (6,12 mMol), 2,37 g H-Asp(0iPr)-Phg-0iPr- Hydrochlorid (6,12 mMol) und 826,3 mg HOBt in 15 ml Di- methylformamid gibt man bei 0°C 1,35 g DCC (6,12 mMol).

35

Man läßt eine Stunde bei 0°C und 5 Stunden bei Raumtempe¬ ratur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/Wasser (8,5:1,5:0,15:0,15) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1,03 g eines weißen Feststoff (27%). [α] _D = - 9,3° (c = 1, in Methanol, 24°C).

Beispiel 5:

((R,S)-4-(4-(Methoxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl)-

4-methyl-2,5-dioxoiτnidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl- L- phenylglycin-diisopropylester 700 mg ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl- glycin-diisopropylester-hydrochlorid (1,1 mMol; siehe Beispiel 4) werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 457,4 μl (3,3 mMol) Triethylamin und 212,6 μl Chlor- ameisensäuremethylester (2,75 mMol) versetzt. Man läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur rühren und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rück¬ stand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethyl¬ ester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden ver¬ einigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird die amorphe Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (20:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Diethylether verrieben und der Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 410 mg eines weißen Feststoffes (55%).

Beispiel 6: 3-(((R,S)-4-(4-(Amino-i_mino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonyl- a ino-propionsäure

6a. 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure- tert-butylester

5 g 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure (21 mMol; Bachern Chemie) werden in 50 ml Dioxan suspendiert und unter Kühlung mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die leicht gelbliche Lösung wird mit Trockeneis gekühlt und mit 50 ml kondensiertem Isobutylen versetzt. Man schüttelt 3 Tage bei Raumtemperatur im Autoklaven unter Stickstoff bei einem Druck von 20 Atmosphären. Anschließend wird überschüssiges Isobutylen mit einem Stickstoffström ausgetrieben. Die Lösung wird mit 2 M Natriumcarbonat-Lösung (ca. 70 ml) auf einen pH von 10 eingestellt und dreimal mit jeweils 200 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 4,31 g Öl (70%).

6b. 3-( ( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl .-phenyl1-4-methyl- 2,5- dioxoimidazolidin-1-yl1-acetylamino1-2-benzyloxy- carbonylamino-propionsäure-tert.butylester-hydrochlorid zu einer Lösung von 600 mg ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)- essigsäure-hydrochlorid (1,84 mMol; siehe Beispiel 1), 542 mg 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure- tert-butylester (1,84 mMol) und 249 mg HOBt in 5 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 405 mg DCC (1,84 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 6 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz

über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Eisessig/ Wasser (8,5:1,5:0,15:0,15) chromatographiert. Ausbeute: 680 mg Öl (enthält noch Essigsäure).

6c. 3-( ( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetylamino1-2-benzyloxycar- bonylamino-propionsäure

670 mg 3-(( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-2-benzy- loxycarbonylamino-propionsäure-tert.butylester-hydro¬ chlorid werden in einer Mischung von 3,6 ml Trifluor¬ essigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,4 ml Dimercaptoethan ge¬ löst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Was¬ serstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase wird dreimal mit Di- ethylether extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen werden gefriergetrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Buta¬ nol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 350 mg [ ] _D = - 12,4° (c = 1, in Methanol, 25°C).

Beispiel 7:

2-Amino-3-(((R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-propion- säure-hydrochlorid

7a. 2-Amino-3-( ( (R,S1-4-(4-(amino-imino-methyl1-phenyl1- 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetylamino1-pro- pionsäure-tert.butylester-dihydrochlorid 930 mg 3-(( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-2-benzyl-

oxycarbonyl-amino-propionsäure-tert.butylester-hydro- chlorid (siehe Beispiel 6b) werden in 25 ml Methanol ge¬ löst und an der Autobürette unter Zugabe von 2 N methano¬ lischer HCl bei einem pH von 4,6 über Pd/Aktivkohle kata¬ lytisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur ab¬ gesaugt und das Filtrat gefriergetrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Me¬ thanol/Eisessig/Wasser (9:4:0,3:0,65) chromatographiert. Ausbeute: 300 mg eines weißen Feststoffes (42 %).

7b. 2-Amino-3-( ( (R,S1-4-(4-(amino-imino-methyl1-phenyl1- 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetylamino1-pro- pionsäure-hydrochlorid

290 mg 2-Amino-3-( ( (R,S)-4-(4-(amino-imino-methyl)-phe¬ nyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)- propionsäure-tert.butylester-dihydrochlorid werden in einer Mischung von 3,6 ml Trifluoressigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,3 ml Dimercaptoethan gelöst. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert.

Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen werden gef iergetrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 39 mg eines weißen Feststoffes (15%).

Beispiel 8:

((R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimid- azolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

8a. ( (R,S1-4-(4-(Aminomethyl1-phenyl1-4-methyl-2,5-dioxo-

imidazolidin-1-yl1-essigsäure-methylester-acetat

1 g ( (R,S)-4-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo- lidin-1-yl)-essigsäure-methylester (3,48 mMol; siehe Bei¬ spiel 1) werden in einer Mischung aus 8 ml Ethanol und

2 ml 50 %-iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200 mg 10% Pd/C versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur im Schüttelautoklaven bei einem Druck von 3 bar hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat wird eingeengt. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (8:2) chromatogra¬ phiert.

Ausbeute: 800 mg (79 %).

8b. ( fR,S1-4-(4-(Aminomethyl1-phenyl1-4-methyl-2 ,5-dioxo- imidazolidin-1-yl1-essigsäure-hydrochlorid. 750 mg ( (R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-methylester-acetat (2,57 mMol) werden in 15 ml konzentrierter HCl gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 700 mg ( 87 %).

8c. ((R,S1-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl1-phe¬ nyl1-4-methyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-essigsaure 300 mg ( (R,S)-4-(4-(Aminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-di- oxoimidazolidin-1-yl)-essigsäure-hydrochlorid (0,96 mMol) werden in einer Mischung aus 2 ml Dioxan und 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1 N NaOH (ca. 1 ml) auf einen pH von 8,0 eingestellt und anschließend auf 0°C abge¬ kühlt. Es werden unter Rühren 230 mg Di-tert-butyl-dicar- bonat (1,05 mMol) zugegeben. Man läßt das Reaktions¬ gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 3 Stunden. Der pH wird dabei durch kontinuierliche Zugabe von 1 N NaOH (ca. 1,2 ml) auf einem Wert von 8,0 gehal-

ten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird unter Kühlung (0°C) mit einer Kalium¬ hydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und 50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser) auf einen pH von 2,0 eingestellt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Man schüttelt die vereinigten organischen Phasen mit Wasser aus und trock¬ net über wasserfreiem Natriumsulfat. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufge¬ nommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 340 mg (94%).

8d. ( (R,S1-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl1-phe¬ nyl1-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl-L- aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester zu einer Lösung von 300 mg ( (R,S)-4-(4-(tert.-Butoxycar- bonylaminomethyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin- 1-yl)-essigsaure (0,8 mMol), 332 mg H-Asp(OBu ^t )-Phg-OBu ¹ -- Hydrochlorid (0,8 mMol) und 108 mg HOBt in 3 ml Dimethyl¬ formamid gibt man bei 0°C 104 μl N-Ethylmorpholin und 176 mg DCC (0,9 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht im Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz über Kieselgel mit Methylenchlorid/Me- thanol (20:1) chromatographiert. Ausbeute: 320 mg Öl (54%).

8e. ( (R,S1-4-(4-(Aminomethyl1-phenyl1-4-methyl-2,5-dioxo- imidazolidin-1-yl1-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglvcin 270 mg ( (R,S)-4-(4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)- phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L- aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester (0,51 mMol) werden in einer Mischung aus 1,8 ml Trifluoressigsäure, 0,2 ml Wasser und 0,2 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach

einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahl-

-1 vakuum eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in - Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 160 mg (59%) [α] _D = + 1,7° (c = 1, in Methanol, 23°C).

Beispiel 9: 0 3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimi- dazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonylamino- propionsäure

9a. 3-( ( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl -benzyl1-2,5-di- oxoimidazolidin-1-yl1-acetylamino1-2-benzyloxycarbonyl- amino-propionsäure-tert.-butylester

Zu einer Lösung von 726 mg ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure- hydrochlorid (2,5 mMol; siehe EP-A-0530505) , 736 mg ⁰ 3-Amino-2-L-benzyloxycarbonylamino-propionsäure-tert.- butylester (2,5 mMol) und 338 mg HOBt in 10 ml Dimethyl¬ formamid gibt man bei 0°C 550 mg DCC (2,7 mMol). An¬ schließend läßt man eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man läßt den Ansatz über Nacht im ⁵ Kühlraum stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das

Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und anschließend mit Wasser verrieben. Das verbleibende Öl wird in Methanol gelöst und der unlös- li- ~e Rückstand (Harnstoff) abfiltriert. Die Lösung wird 0 eingeengt.

Ausbeute: 1,2 g (85%).

9b. 3-( ( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-benzyl1-2,5-di- oxoimidazolidin-1-yl1-acetylamino1-2-benzyloχycarbonyl- 5

amino-propionsäure 1,2 g 3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-benzyloxycarbonyl- amino-propionsäure-tert.-butylester werden in einer Mi¬ schung von 10,8 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Wasser gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Was¬ serstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Di¬ ethylether verrieben. Der Niederschlag wird abgesaugt. Zur Reinigung wird die Substanz (380 mg) an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 56 mg (5%).

Beispiel 10:

((R,S)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo- lidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

10a. ( (R,S1-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl1-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglvcin-di-tert.-butylester

300 mg (0,625 mMol) ( (R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guani- dino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essig¬ saure (Bsp. lle) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C mit 145 mg (0,7 mMol) DCC und 85 mg (0,625 mMol) HOBt versetzt. Man rührt 1 Stunde nach, gibt 260 mg (0,625 mMol) H-Asp(OBu ^t )-Phg-OBu ^t -hydrochlorid und 86,4 mg (0,75 mMol) N-Ethylmorpholin zu. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, engt ein, löst in Essigester, saugt ab und wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogen- carbonatlösung und Kaliumhydrogensulfatlösung, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird mit Ether verrührt und abgesaugt. Ausbeute. 370 mg (74%)

10b. ( (R,S1-4-(4-Guanidino-phenyl1-4-methyl-2,5-dioxo- imidazolidin-1-yl1-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin 370 mg (0,46 mMol) ( (R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guani- dino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl- L-aspartyl-L-phenylglycin-di-tert.-butylester werden mit 3.7 ml 90%iger Trifluoressigsäure 1 Stunde bei Raumtempe¬ ratur gerührt und die Lösung anschließend im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst, mit 50 mg 10%-Pd auf Kohle versetzt und bei Raumtempera¬

10 tur hydriert. Nach vollständiger Reaktion wird vom Kata¬ lysator abfiltriert, eingeengt und der Rückstand zur Rei¬ nigung an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand ^"■ 5 wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute. 123 mg (48%) Schmelzpunkt: 180°C

Beispiel 11:

20 ((R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-

2,5-dioxo.imi.dazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl- glycin-dimethylester

11a. (R,S1-4-(4-Nitro-phenyl1-4-methyl-2,5-dioxoimidazo-

25 lidin

20,8 g (0,32 mol) Kaliumcyanid und 96,1 g (1 mol) Ammo- niumcarbonat werden in 250 ml Wasser gelöst und vorsich¬ tig zu 49,5 g (0,3 mol) 4-Nitroacet λhenon, in 250 ml Ethanol gelöst, zugegeben. Man rührt 5 Stunden bei 50°C,

30 kühlt ab und saugt das ausgefallene Proukt ab und wäscht mit Diethylether nach. Ausbeute: 56,2 g (80%) Schmelzpunkt: 237-240°C

35

11b. ( (R,S1-4-(4-Nitro-phenyl1-4-methyl-2,5-dioxoimidazo- lidin-1-yl1-essigsäure-methylester

3,5 g (0,15 Mol) Natrium werden unter Stickstoff-Atmo¬ sphäre in 400 ml Methanol gelöst. Dann werden 35,3 g (0.15 mol) 4-( (R,S)-4-Nitro-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxo- imidazolidin zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 24,9 g (0,15 Mol) Kaliumiodid und 16.3 g (0.15 Mol) Chloressigsäuremethylester wird weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mit tert.-Butylmethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 37,9 g (82 %) Schmelzpunkt: 177-178°C

11c. ( (R,S1-4-(4-Amino-phenyl1-4-methyl-2,5-dioxoimidazo- lidin-1-yl1-essigsäure-methylester

Zu einer Suspension aus 7,4 g Calciumchlorid, 37 g Zink¬ staub, 11 ml Wasser und 7,4 ml Essigsäure werden vorsich¬ tig 22,2 g (72,2 mMol) ( (R,S)-4-(4-Nitro-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure-methylester in 600 ml Ethanol gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert in der Hitze ab, engt das Filtrat ein und versetzt den verbleibenden Rück¬ stand mit Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbo- nat. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Ausbeute: 12,2 g (61 %)

lld. ( (R,S1-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl1-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-essigsäure-methylester 3,0 g (10,8 mMol) ( (R,S)-4-(4-Amino-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure-methylester und 2,4 g (10,8 mMol) Benzyloxycarbonyl-S-methyl-isothio- harnstoff werden in 30 ml Methanol und 2,2 ml Essigsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen

wird der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, die organische Phase mit saurem Wasser extrahiert, neutral gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird über Kiesel¬ gel mit Essigester: Methanol = 9:1 chromatographiert.

Ausbeute: 2.85 g (58%)

lle. ( (R,S1-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl1-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-essigsaure 2,81 g ( 6,2 mMol) ( (R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guani- dino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essig- säure-methylester werden mit 23 ml Wasser, 15 ml 6 N Salzsäure und 60 ml Essigsäure 3 Stunden bei 85°C ge¬ rührt. Nach dem Einengen wird der Rückstand gefrierge¬ trocknet. Das Produkt wird zur Reinigung an Sephadex LH20 mit einer homogenen Mischung von Butanol/Eisessig/Wasser chromatographiert.

Ausbeute: 850 mg (31 %)

llf. ( (R,S1-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guanidino-phenyl1-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin-dimethylester

500 mg (1,13 mMol) ( (R,S)-4-(4-Benzyloxycarbonyl-guani- dino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-essig¬ saure werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Ab¬ kühlung auf 0°C werden 153 mg (1,13 mMol) HOBt und 256 mg (1,24 mMol) DCC zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 0°C, gibt 374 mg (1,13 mMol) H-Asp(OMe)-Phg-OMe-hydrochlorid und 0,17 ml (1,36 mMol) N-Ethylmorpholin zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Dicyclo- hexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat im Hoch- vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase mit Natriumhydrogencar- bonatlösung und Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, ge¬ trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol =

9:1 chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 620 mg (77 %)

Beispiel 12:

( ,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-ijnino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoi idazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäuxe-methylester-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 653 mg ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)- essigsäure-hydrochlorid (2 mMol), 358 mg (R,S)-3-Amino-3- phenyl-propionsäure-methylester (2 mMol) und 270 mg HOBt in 10 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 440 mg DCC (2 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird die Substanz (1,8 g) an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 597 mg (61 %).

Beispiel 13: (R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-( mino- ino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo idazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure-hydrochlorid

580 mg (R,S)-3-(( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)- 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-phe- nyl-propionsäure-methylester-hydrochlorid (1,19 mMol) werden in 55 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 5,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird eingeengt. Zur Reinigung wird die Substanz (540 mg)

an Sephadex LH20 mit einer Mischung aus Eisessig, n-Buta- 1 nol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in

Wasser gelöst und gefriergetrocknet.

Ausbeute: 477 mg (85 %).

⁵ [<*] _D = + 2,5° (c = 1, in Wasser, 23°C).

Beispiel 14:

( (R,S)-4-(4-Guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazo- lidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin-dimethyl-

10 ester-hydrochlorid

Beispiel 15:

( (R,S)-4-(4-Methoxycarbonyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-

2,5-dioxoimidazolidln-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl-

15 alanin-diethylester

Beispiel 16:

N _α -ter .-Butyloxycarbonyl-No-( ( (R,S)-4-(4-guanidino- phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl)-

20 hydrazino-essigsäure

Beispiel 17:

N _α -Benzyloxycarbonyl-No-( ( (R,S)-4-(4-benzyloxycarbonyl- guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)- ² acetyl)-hydrazino-essigsäure-methylester

Beispiel 18:

No-ter .-Butyloxycarbonyl-N _α -( ( (R,S)-4-(4-benzyloxycarbo- nyl-guanidino-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l- ~ - yl)-acetyl)-hydrazino-essigsäure

Beispiel 19:

( S ) -2-tert . -Butyloxycarbonylamino-6- ( (R,S )-4-( 4-( a .no- imino-methyl ) -phenyl ) -4-methyl-2 , 5-dioxo.i mi.dazolidin-

35

1-yl)-hexansäure

Beispiel 20:

N _α -((4-(4-(Amino-imino-methyl)-benzyliden)-2,5-dioxoimi- dazolidin-1-yl)-acetyl)-No-(tert.-butyloxycarbonyl)- hydrazino-essigsäure

Die Verbindungen der Beispiele 21 und 22 sind Diastereo- mere.

Beispiel 21

((S oder R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl¬ glycin

Diastereomer I

Das Diastereomeren-Gemisch von ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)- acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin (Beispiel 1) wird durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18-Reversed-Phase- Säule (lOμm) unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril- Gemisches (880 ml Wasser; 120 ml Acetonitril; 1 ml Tri- fluoressigsäure) als Laufmittel getrennt. Fraktionen, die den zuerst von der Säule eluierenden Peak enthalten, werden eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser auf¬ genommen und gefriergetrocknet.

[a] _D = -14° (c =1, in Wasser, 30°C). FAB-MS: 539 (M+H) ⁺

Beispiel 22:

((R oder S)-4-(4-( mino-i ino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoi idazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl¬ glycin

Diastereomer II

Analog Beispiel 21 wird das Diastereomer II aus dem Dia- stereomeren-Gemisch von ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)- phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L- aspartyl-L-phenylglycin durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18-Reversed-Phase-Säule (lOμ ) isoliert. Dazu werden die Fraktionen eingeengt, die den als zweiten von der Säule eluierenden Peak enthalten. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet.

[a] _D = +20° (c =1, in Wasser, 30°C). FAB-MS: 539 (M+H) ⁺

Beispiel 23:

((R,S)-4-(4-( mino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-di- oxo idazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin- methylester

FAB-MS: 553 (M+H) ^'

Beispiel 24:

((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-ethyl-4-me- thyl-2,5-dloxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin

FAB-MS: 466 (M+H) ⁺

Beispiel 25:

((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3-benzyl-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin

FAB-MS: 629 (M+H) ⁺

Beispiel 26 :

( (R,S)-4-(4-(Amino-i ino-methyl)-phenyl)-4-cyclopropyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl¬ glycin

26a. 4-Cyanphenyl-cyclopropyl-methanon

22,5 g 4-Bromphenyl-cyclopropyl-methanon (100 mMol) und 10,3 g CuCN (100 mMol) werden 15 ml DMF gelöst und 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man läßt auf 70°C abkühlen und gießt die Suspension in eine Lösung aus 40 g Eisen-(III)-Chlorid, 10 ml konz. HCl und 60 ml Was¬ ser. Es wird 20 Minuten bei 70°C gerührt. Man extrahiert dreimal mit je 90 ml Toluol. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 250 ml 2N Salzsäure sowie mit 250 ml 2N Natronlauge gewaschen und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt. Ausbeute 14,57 g (85%)

FAB-MS: 172 (M+H) ^'

26b. ( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-cyclo- propyl-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglycin

Die Synthese erfolgt ausgehend von 4-Cyanphenyl-cyclo- propyl-methanon analog zu Beispiel 1.

FAB-MS: 565 (M+H) ⁺

Beispiel 27: ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-ethyl-2,5-di- oxoi.midazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

Die Synthese erfolgt ausgehend von l-(4-Bromphenyl)-l-

propanon analog zu Beispiel 26.

FAB-MS: 553 (M+H) ⁺

Beispiel 28:

( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-benzyl-2,5-di- oxoimidazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycin

Die Synthese erfolgt ausgehend von 2-Phenyl-l-(4-Brom- phenyl)-l-ethanon analog zu Beispiel 26.

FAB-MS: 615 (M+H) ⁺

Beispiel 29:

( (R,S)-4-(4-( o-i ino-methyl)-phenyl)-4-tert.-butyl- 2 ,5-dioxoi idazolidin-1-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-phenyl¬ glycin

29a. 4-Bromphenyl-ter .-butyl-methanon

21 g frisch gepulvertes, wasserfreies Kaliumhydroxid (375 mMol) werden mit 50 ml wasserfreiem Toluol über¬ schichtet. Man setzt 20 mg 18-Krone-6 (0,75 mMol) sowie 9,95 g 4-Bromacetophenon (50 mMol) zu. Es wird auf 70°C erwärmt. Man versetzt die Reaktionslösung langsam mit 24,94 ml Iodmethan (395 mMol) und rührt 3,5 Stunden bei 70°C. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Diethylether extra¬ hiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (11,46 g) wird nochmals nach obigem Verfahren alkyliert, da die Umsetzung noch nicht vollständig abgelaufen war. Das erhaltene Produkt (10,86 g) wird durch Hochvakuum¬ destillation mittels einer Silbermantelkolonne gereinigt, Ausbeute: 3,9 g (32 %)

FAB-MS : 242 ( M+H ) ⁺

29b. ( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4- ert.- butyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl-L-aspartyl-L- phenylglvcin Die Synthese erfolgt ausgehend von 4-Bromphenyl-tert.- butyl-methanon analog zu Beispiel 26.

FAB-MS: 581 (M+H) ⁺

Beispiel 30:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-pentyl- carbonylamino-propionsäure

FAB-MS: 475 (M+H) +

Beispiel 31:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4- i ethyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2- pentylcarbonylamino-propionsäure

FAB-MS: 489 (M+H) ⁺

Beispiel 32: (R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-butylsul- fonylεunino-propionsäure

FAB-MS: 497 (M+H) ⁺

Beispiel 33:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4-di- methyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-2-butyl- sulfonylamino-propionsäure

FAB-MS: 511 (M+H) ⁺

Beispiel 34:

2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-N-( (R,S)-l-benzyloxycarbonyl-2- (3-phenylureidosulfonyl)-ethyl)-acetamid

FAB-MS: 650 (M+H) ⁺

Beispiel 35:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Aιnino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- (3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 484 (M+H) ⁺

Beispiel 36:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3- (4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 484 (M+H) ⁺

Beispiel 37: (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3- (4-ethoxy-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 482 (M+H) ^'

Beispiel 38:

(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3- (1-naphthyl)-propionsäure

FAB-MS: 488 (M+H) ⁺

Beispiel 39:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-nitro- phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 483 (M+H) ⁺

Beispiel 40

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-( ino-i no-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-(4-hy- droxycarbonyl-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 482 (M+H) ⁺

Beispiel 41:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-ben- zyloxy-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 544 (M+H) ⁺

Beispiel 42: (R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-hy- droxycarbonyl-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 482 (M+H) ⁺

Beispiel 43:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3-phen- oxy-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 530 (M+H) ⁺

Beispiel 44:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(3,4,5- trimethoxy-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 528 (M+H) ⁺

Beispiel 45:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxo.imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(4-hy- droxy-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 454 (M+H) ⁺

Beispiel 46:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-(4-phe- nyl-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 514 (M+H) ⁺

Beispiel 47: (R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-(3-pyri- dyl)-propionsäure

FAB-MS: 439 (M+H) +

Beispiel 48:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-buttersäure

FAB-MS: 376 (M+H) ⁺

Beispiel 49:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-cyclo- hexyl-propionsäure

FAB-MS: 444 (M+H) ⁺

Beispiel 50:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4- dimethyl- ,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure

FAB-MS: 452 (M+H) ⁺

Beispiel 51;

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3,4- dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid

FAB-MS: 480 (M+H) ⁺

Beispiel 52:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3- ethyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)■

3-phenyl-propionsäure

FAB-MS: 466 (M+H) ⁺

Beispiel 53:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-3- ethyl-4-methyl-2,5-dioxoi idazolidin-1-yl)-acetylamino)- 3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid

FAB-MS: 494 (M+H) ⁺

Beispiel 54:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure-ethylester-hydrochlorid

FAB-MS: 466 (M+H) ⁺

Beispiel 55: (S)-3-( ( (R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)- 4-methyl-2,5—dioxoi idazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid

Die Verbindung ist abgeleitet vom Diastereomer II des Beispiels 58.

340 mg (S)-3-(((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)- phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl¬ amino)-3-phenyl-propionsäure (0,78 mMol) (Beispiel 58) werden in 60 ml 2N ethanolischer HCl-Lösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man engt ein und löst den Rückstand in Wasser. Die Lösung wird filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 375 mg eines weißen Feststoffs (96 %).

[α] _D = -55,5° (c = 1, in Wasser, 21°C). FAB-MS: 466 (M+H) ⁺

Beispiel 56:

(S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-me- thyl-2,5-dioxo.imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure-hydrochlorid

12,37 g (S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl) 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-

phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid (26,6 mMol) (Beispiel 71) werden in 200 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 7,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelas¬ sen. Die Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 7,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und die Lösung eingeengt. Es werden 11,6 g Rohprodukt erhalten.

Zur Reinigung wird ein Teil der Substanz (255 mg) an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 232 mg.

FAB-MS: 438 (M+H) +

Beispiel 57:

Diastereomer I:

(S)-3-( ((S oder R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoi idazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure

Das Diastereomeren-Gemisch von (S)-3-(( (R,S)-4-(4-(Amino- imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l- yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid (Bei- spiel 56) wird durch Chromatographie an einer LiChroprep- RP-18-Reversed-Phase-Säule (10 μm) unter Verwendung eines Wasser/Acetonitril-Gemisches (920 ml Wasser; 80 ml Aceto- nitril; 1 g Ammoniumacetat) als Lauf ittel getrennt. Dazu werden auf eine Säule mit einem Füllvolumen von 450 ml jeweils 500 mg des Diastereomeren-Gemisches aufgetragen. Fraktionen, die den zuerst von der Säule eluierenden Peak enthalten, werden eingeengt. Durch dreimaliges Gefrier¬ trocknen wird das Ammoniumacetat entfernt.

Ausbeute pro Säulenlauf: 245 mg (49 %) [a] _D =-110.4° (c=l, in Wasser, 30°C) FAB-MS: 438 (M+H) ⁺

Beispiel 58: Diastereomer II:

(S)-3-( ( (R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure

Analog Beispiel 57 wird das Diastereomer II aus dem Dia- stereomeren-Gemisch von (S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)- acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid (Beispiel 56) durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18- Reversed-Phase-Säule (10 μm) isoliert. Dazu werden die Fraktionen eingeengt, die den als zweiten von der Säule eluierenden Peak enthalten. Durch dreimaliges Gefrier- getrocknen wird das Ammoniumacetat entfernt. Ausbeute pro Säulenlauf: 200 mg (40 %). [a] _D =-62.8° (c=l, in Wasser, 30°C) FAB-MS: 438 (M+H) ⁺

Beispiel 59: Diastereomer III:

(R)-3-(((S oder R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoi idazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure

145 mg des Diastereomeren-Gemisches von (R)-3-( ( (R,S)-4- (4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimida- zolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydro- chlorid (Beispiel 61) werden durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18-Reversed-Phase-Säule (10 μm) analog Beispiel 57 getrennt. Fraktionen, die den zuerst von der Säule eluierenden Peak enthalten, werden einge- engt. Durch dreimaliges Gefriertrocknen wird das Ammo-

niumacetat entfernt. Ausbeute: 60 mg (41 %) .

[a] _D =+92.7° (c=l, in Wasser, 30°C) FAB-MS: 438 (M+H) ⁺

Beispiel 60:

Diastereomer IV:

(R)-3-(((R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoi dazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure

Analog Beispiel 59 wird das Diastereomer IV aus dem Dia- stereomeren-Gemisch von (R)-3-(( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)- acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-hydrochlorid (Beispiel 61) durch Chromatographie an einer LiChroprep-RP-18-

Reversed-Phase-Säule (10 μm) isoliert. Dazu werden die Fraktionen eingeengt, die den als zweiten von der Säule eluierenden Peak enthalten. Durch dreimaliges Gefrier¬ trocknen wird das Ammoniumacetat entfernt. Ausbeute: 63 mg (43 %).

[a] _D =+51.4° (c=l, in Wasser, 30°C) FAB-MS: 438 (M+H) ⁺

Beispiel 61: (R)_3_(((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl- 2,5-dioxoiτnidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl-pro- pionsäure-hydrochlorid.

Die Substanz wird analog zu den Beispielen 71 und 56 dargestellt. Dabei geht man bei der Synthese von (S)-Phe- nylglycin aus.

FAB-MS: 438 (M+H) ⁺

Beispiel 62:

Die Verbindung ist abgeleitet vom Diastereomer I des

Beispiels 57.

(S)-3-( ( (S oder R)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure-ethylester-hydrochlorid

FAB-MS: 466 (M+H) ⁺

Beispiel 63:

Die Verbindung ist abgeleitet vom Diastereomer II des

Beispiels 58.

(S)-3-( ( (R oder S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoiτnidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure-methylester-hydrochlorid

FAB-MS: 452 (M+H) ⁺

Beispiel 64:

Die Verbindung ist abgeleitet vom Diastereomer II des

Beispiels 58.

(S)-3-(((R oder S)-4-( -(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo.imidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-ρhenyl- propionsäure-isopropylester-hydrochlorid

FAB-MS: 480 (M+H) ⁺

Beispiel 65:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5—dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl-(N-methyl-ami¬ no))-3-(3-pyridyl)-propionsäure

FAB-MS: 453 (M+H)+

Beispiel 66:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-i__ctLno-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimi.dazolidin-1-yl)-acetyl-(N-methyl- ami.no) )-3-phenyl-propionsäure

FAB-MS: 452 (M+H) ⁺

Beispiel 67:

(R,S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-im__.no-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimi.dazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-(3,4- methylendioxy-phenyl)-propionsäure

FAB-MS: 482 (M+H) ⁺

Beispiel 68:

(2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5- dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-L-aspartyl-1-adamantyl- amid

68a. (N-Benzyloxycarbonyl1-L-Asparaginsäure-Cß-tert.- butylester-1-adamantyl-amid.

Zu einer Suspension von 4,2 g Z-L-Asp(0Bu ^t )-0H (13 mMol), 1,97 g 1-Aminoadamantan (13 mMol) und 1,76 g HOBt (13 mMol) in 140 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 1,69 ml N-Ethylmorpholin (13 mMol) und 2,86 g DCC (13 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Essigsäure¬ ethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung (100 g Kaliumsulfat und

50 g Kaliumhydrogensulfat gelöst in 1 Liter Wasser), mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüt¬ telt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein.

Ausbeute: 6,21 g (Rohprodukt).

68b. L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-1-adamantyl- amid-hydrochlorid.

6,21 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-Asparaginsäure-Cß-tert.- butylester-1-adamantyl-amid (Rohprodukt) werden in 50 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2N methanolischer HCl bei einem pH von 4.6 über Pd/Aktiv¬ kohle katalytisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rück¬ stand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4 g (85 % bezogen auf eingesetztes

Z-L-Asp(OBu ^t )-OH); FAB-MS (M + H) ⁺ * 323.

68c. (2-f (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-methyl- 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl1-L-aspartyl-Cß-tert.- butylester-1-adamantyl-amid-hydrochlorid.

zu einer Suspension von 654 mg 2-( (R,S)-4-(4-(Amino- imino-methyl)phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l- yl)-essigsäure-hydrochlorid (2 mMol; siehe Beispiel 1), 718 mg L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-1-adamantyl- amid-hydrochlorid (2 mMol) und 270 mg HOBt (2 mMol) in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 0,26 ml N-Ethylmor¬ pholin (2 mMol) d 440 mg DCC (2 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht bei Raum-

temperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogen¬ carbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Pentanol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natrium¬ sulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,35 g (Rohprodukt).

68d. (2-((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl1-L-aspartyl-1- adamantyl-amid.

1,35 g (2-( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-L-aspartyl-

Cß-tert.-butylester-1-adamantyl-amid-hydrochlorid werden in einer Mischung von 12,15 ml Trifluoroessigsäure, 1,35 ml Wasser und 1,35 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von etwas Essigsäure gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1,02 g; FAB-MS (M + H) ⁺ = 539

Beispiel 69 (2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-

2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-L-aspartyl-2-adaman- tyl-amid

69a. (N-Benzyloxycarbonyl1-L-Asparaginsäure-Cß-tert.-

butylester-2-adamantyl-amid

Zu einer Suspension von 4,2 g Z-L-Asp(0Bu ^t )-OH (13 mMol), 2,44 g 2-Aminoadamantan-hydrochlorid (13 mMol) und 1,76 g HOBt (13 mMol) in 40 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 1,69 ml N-Ethylmorpholn (13 mMol) und 2,86 g DCC

(13 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogen- carbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser ausge¬ schüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein.

Ausbeute: 6,32 g (Rohprodukt).

69b. L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-2-adamantyl- amid-hvdrochlorid.

6,32 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-Asparaginsäure-C _ß -tert.- butylester-2-adamantyl-amid (Rohprodukt) werden in 50 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2N methanolischer HCl bei einem pH von 4.6 über Pd/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und eingeengt. Es wird ein amorpher Feststoff erhalten. Ausbeute: 4 g (85 % bezogen auf eingesetztes Z-L-Asp(0Bu ^t )-0H); FAB-MS (M + H) ⁺ = 323

69c. (2-( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl1-L-aspartyl-Cß- tert.-butylester-2-adamantyl-amid-hydrochlorid

Zu einer Suspension von 654 mg 2-( (R,S)-4-(4-(Amino- imino-methyl)phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin- l-yl)-essigsäurehydrochlorid (2 mMol; siehe Beispiel 1), 718 mg L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-2-adamantyl- amid-hydrochlorid (2mMol) und 270 mg HOBt (2mMol) in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 0,26 ml N-Ethyl¬ morpholin (2 mMol) und 440 mg DCC (2 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht bei Raumtem¬ peratur stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencar¬ bonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Pentanol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Wasser ausge- schüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit Diethylether ver¬ rieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,27 g (Rohprodukt).

69d. (2-( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-me¬ thyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl1-L-aspartyl-2- adamantyl-amid

1,27 g (2-( (R,S)-4-(4-(Amino-iminό-methyl)-phenyl)- 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-L-aspartyl- Cß-tert.-butylester-2-adamantyl-amid-hydrochlorid werden in einer Mischung von 11,43 ml Trifluoroessigsäure, 1,27 ml Wasser und 1,27 ml Dimercaptoethan gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im Wasserstrahl- vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die

Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von etwas Essig¬ säure gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 615,8 mg; FAB-MS (M + H) ⁺ = 539

Beispiel 70

(2-((R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4-methyl-2 ,5- dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-L-aspartyl-(1-adamantyl- methyl)-amid.

70a. (N-Benzyloxycarbonyl1-L-Asparaginsäure-Cß-tert.- butylester-(1-adamantylmethyl1-amid

Zu einer Suspension von 3,91 g Z-L-Asp(OBu ^t )-OH

(12,1 mMol), 2 g 1-Aminomethyl-adamantan (12,1 mMol) und 1,63 g HOBt (12,1 mMol) in 60 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 2,66 g DCC (12,1 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur ruhen. Anschlie¬ ßend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester ausge¬ schüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhy¬ drogensulfat-Lösung, mit Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Ausbeute: 6 g (Rohprodukt).

70b. L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-(1-adamantyl- methyl1-amid-hydrochlorid

6 g (N-Benzyloxycarbonyl)-L-Asparaginsäure-Cß-tert.- butylester-(1-adamantylmethyl)-amid (Rohprodukt) werden in 50 ml Methanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2N methanolischer HCl bei einem pH von 4.6

über Pd/Aktivkohle katalytisch hydrier . Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute: 3,85 g (85 % bezogen auf eingesetztes Z-L-Asp(OBu ^t )-OH); FAB-MS (M + H) ⁺ = 337.

70c. (2-( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl1-L-aspartyl-Cß- tert.-butylester-(1-adamantylmethyl1-amid-hydrochlorid

Zu einer Suspension von 654 mg 2-( (R,S)-4-(4-(Amino- imino-methyl)phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1- yl)-essigsäure-hydrochlorid (2 mMol; siehe Beispiel 1), 746 mg L-Asparaginsäure-Cß-tert.-butylester-(1-adamantyl- methyl)-amid-hydrochlorid (2 mMol) und 270 mg HOBt (2 mMol) in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 0,26 ml N-Ethylmorpholin (2 mMol) und 440 mg DCC (2 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Natriumhydrogen¬ carbonat-Lösung aufgenommen und die wäßrige Phase wird mit Pentanol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Man trocknet über wasserfreiem

Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,28 g (Rohprodukt).

70d. (2-((R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4-me- thyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetyl1-L-aspartyl-(1- adamantylmethyl1-amid

1,28 g (2-( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)- 4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-L-aspar- tyl-Cß-tert.-butylester-(1-adamantylmethyl)-amid- hydrochlorid werden in einer Mischung von 11,52 ml Tri- fluoroessigsäure, 1,28 ml Wasser und 1,28 ml Dimercapto¬ ethan gelöst. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird im WasserstrahlVakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Zur Reinigung wird die Substanz an Sephadex LH20 in einer Mischung aus Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatogra¬ phiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser unter Zusatz von etwas Essigsäure gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 841,1 mg; FAB-MS (M + H) ⁺ = 553.

Beispiel 71

(S)-3-( ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-phenyl- propionsäure-ethylester-hydrochlorid

71a. (R1-2-Amino-2-phenylethanol

20 g (920 mMol) Lithiumborhydrid werden in 420 ml absolu¬ tem Tetrahydrofuran gelöst. Man tropft unter Rühren 233,5 ml (1,84 Mol) Trimethylchlorsilan zu und setzt anschließend portionsweise innerhalb von 4 Stunden 69,5 g (0,46 Mol) (R)-Phenylglycin zu. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man 690 ml Methanol zu, rührt für 2 Stunden bei Raumtempera¬ tur und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird unter Rühren in 690 ml 20%iger wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung gelöst. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigsäure¬ ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 41,2 g (65,3 %); FAB-MS (M + H) ⁺ = 138.

71b . ( R 1 -2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenylethanol

40,5 g (295 mMol) (R)-2-Amino-2-phenylethanol werden in 385 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Man setzt unter Rühren bei 0°C 73,5 g N-(Benzyloxycarbonyl-oxy)-succin- imid (295 mMol) zu und rührt für 1 Stunde bei 0°C. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz für 48 h bei Raum¬ temperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand anschließend in 500 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird zweimal mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung sowie einmal mit Wasser gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt ein. Das erhaltene kristalline Rohprodukt (82,3 g) wird erneut in Essig¬ säureethylester gelöst. Die organische Phase wird zweimal mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung sowie einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend kristallisiert man aus Essigsäureethylester/Petrolether um. Ausbeute: 74,6 g (93,3 %); FAB-MS (M + H) ⁺ = 272.

71c. ( (R1-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl1-4- ethylphenylsu1fonat

53,9 g (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenylethanol (198,7 mMol) werden in einer Mischung aus 500 ml Methy¬ lenchlorid sowie 80,3 ml (993,5 mMol) Pyridin gelöst. Man setzt unter Rühren bei 0°C 45,5 g (238,4 mMol) Tosyl- chlorid in 240 ml Methylenchlorid zu und läßt 7 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Es werden weitere 11,36 g Tosylchlorid (59,61 mMol) zugesetzt. Man läßt 5 Stunden bei 0°C rühren. Der Ansatz wird dann über Nacht bei Raum¬ temperatur stehen gelassen und im Vakum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung und zweimal Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit

Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrock¬ net. Ausbeute: 60,9 g (72 %). Die Mutterlauge wird einge¬ engt, in n-Heptan/Essigsäureethylester (6:4) aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3,5 g (4,2 %). Gesamtausbeute: 64,4 g (76,2 %); FAB-MS (M + H) ⁺ = 426.

71d. (S1-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionitril 60,5 g ( (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-4- methylphenylsulfonat (142,2 mMol) werden in 675 ml Di¬ methylformamid gelöst. Man setzt 13,9 g Kaliumcyanid (213,3 mMol), 5,64 g 18-Krone-6 (21,33 mMol) und 520 mg Kaliumiodid (3,13 mMol) zu und rührt 20 Stunden bei 50°C. Die Reaktionslösung wird in 500 ml Eiswasser gegossen und anschließend 5 Stunden bei 0°C gerührt. Man saugt ab und löst den Niederschlag in Essigsäureethylester. Die orga¬ nische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid ge- trocknet.

Ausbeute: 25,3 g (63,5 %); FAB-MS (M + H) ⁺ = 281.

71e. (S1-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionsäure- ethylester 15 g (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionitril (53,51 mMol) werden in einer Mischung aus 110 ml absolu¬ tem Ethanol und 30 ml Dioxan suspendiert. Unter Rühren und Kühlung leitet man bei 10 - 15°C HCl-Gas ein. Nach kurzer Zeit bildet sich eine klare Lösung. Man leitet weiter HCl-Gas unter Kühlung ein, bis im Dünnschicht- chromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann. Es wird dann für 15 Minuten Stickstoff durch die Reaktionslösung geleitet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird bis zur bleibenden Trübung

mit Wasser versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtempe- ratur und extrahiert anschließend die wäßrige Phase drei¬ mal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulf t getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester/Petrolether (1:1) aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 10,55 g (60 %); FAB-MS (M + H) ⁺ = 328.

71f. (S1-3-Amino-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydro- chlorid

10,29 g (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propion- säure-ethylester (31,44 mMol) werden in 125 ml Ethanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2N ethano¬ lischer HCl bei einem pH von 4 über Pd/Aktivkohle kataly- tisch hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abge¬ saugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether ge¬ waschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.

Ausbeute: 5,05 g (70 %); FAB-MS (M + H) ⁺ = 194.

71g. (S1-3-( ( (R,S1-4-(4-(Amino-imino-methyl1-phenyl1-4- methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl1-acetylamino1-3-phenyl- propionsäure-ethylester-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 26,14 g ( (R,S)-4-(4-(Amino-imino- methyl)-phenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)- essigsäure-hydrochlorid (80 mMol) (Beispiel 1), 18,37 g (S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäure-ethylester-hydrochlorid (80 mMol) und 10,8 g HOBt in 400 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C 10,4 ml N-Ethylmorpholin (80 mMol) sowie 17,6 g DCC (80 mMol). Man läßt eine Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend läßt man den Ansatz über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Reinigung wird der ölige Rückstand (89 g) an Sephadex LH20 in einer Mischung aus

Eisessig, n-Butanol und Wasser chromatographiert. Die Fraktionen mit der reinen Substanz werden eingeeng . Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute: 35 g (94 %); FAB-MS (M + H) ⁺ = 466.