Substituierte Amid-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Amid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Amid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Im Gegensatz zur konstitutiven Expression des Bradykinin 2 Rezeptors (B2R) wird der Bradykinin 1 Rezeptor (B1 R) in den meisten Geweben nicht oder nur schwach exprimiert. Allerdings ist die Expression des B1R auf verschiedenen Zellen induzierbar. Beispielsweise erfolgt im Verlauf von Entzündungsreaktionen eine rasche und ausgeprägte Induktion des B1 R auf neuronalen Zellen aber auch verschiedenen peripheren Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Somit kommt es im Verlauf von Entzündungsreaktionen zu einem switch von einer B2R zu einer B1 R Dominanz auf den beteiligten Zellen. Wesentlich an dieser B1 R Heraufregulation beteiligt sind die Zytokine lnterleukin-1 (IL-1) und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). Nach Aktivierung mit spezifischen Liganden können B1 R-exprimierende Zellen anschließend selbst entzündungsfördernde

Zytokine wie IL-6 und IL-8 sezernieren (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452- 458). Dies führt zur Einwanderung weiterer Entzündungszellen, z.B. neutrophiler Granulozyten (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). über diese Mechanismen kann das Bradykinin-B1 R-System zur Chronifizierung von Erkrankungen beitragen. Dies belegt eine Vielzahl tierexperimenteller

Untersuchungen (übersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27- 77 und Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Auch am Menschen zeigt sich eine verstärkte Expression des B1R, z.B. auf Enterozyten und Makrophagen im betroffenen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) bzw. auf T- Lymphozyten von Patienten mit Multipler Sklerose (Prat 1999) oder eine Aktivierung des Bradykinin-B2R-B1R Systems im Verlauf von Infektionen mit Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Infektionen mit Staphyloccocus aureus sind verantwortlich für Krankheitsbilder wie oberflächliche Infektionen der Haut bis hin zu septischem Schock.

Aufgrund der dargestellten pathophysiologischen Zusammenhänge ergibt sich für die Anwendung von B1R-Antagonisten ein großes therapeutisches Potential bei akuten und insbesondere chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Hierzu gehören Erkrankungen der Atemwege (Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic- obstruktive pulmonary disease, zystische Fibrose usw.), entzündliche Darmerkrankungen (Ulcerative Colitis, CD/Crohn's disease usw.), neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, Neurodegeneration usw.), Entzündungen der Haut (atopische Dermatitis, Psoriasis, bakterielle Infektionen usw.) und Schleimhäute (M. Behcet, Pelvitis, Prostatitis usw.), rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis usw.), septischen Schock und Reperfusionssyndrom (nach Herzinfarkt, Schlaganfall).

Darüber hinaus ist das Bradykinin(Rezeptor)-System auch an der Regulation der Angiogenese beteiligt (Potential als Angiogenese-Inhibitor bei Krebs sowie Makula- Degeneration am Auge) und B1 R-knockout Mäuse sind geschützt vor der Induktion von übergewicht durch eine besonders fettreiche Ernährung (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). B1R-Antagonisten eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettleibigkeit.

B1 R-Antagonisten sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Entzündungsschmerz und neuropathischem Schmerz (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), hier insbesondere von diabetischer Neuropathie (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143).

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich vorzugsweise als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, insbesondere neue analgetisch wirksame Substanzen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.

Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Amid-Derivate der allgemeinen Formel I,

worin m für 0, 1 , 2 oder 3 steht n für 1 oder 2 steht o für 0 oder 1 steht p für o, 1 oder 2 steht

A für N, CH-NH-, CH-CH ₂ -NH-, CH-CH ₂ -CH ₂ -NH oder CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -NH- steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci.s-Alkyl ersetzt sein können,

B für NR ¹ R ² oder CN steht

R ¹ und R ² unabhängig voneinander H; Ci _-6 -Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpftes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten, wobei R ¹ und R ² nicht gleichzeitig H bedeuten,

oder die Reste R ¹ und R ² zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , CH ₂ CH ₂ NR ⁸ CH ₂ CH ₂ oder (CH ₂ J _3-6 bedeuten,

wobei R ⁸ H; Ci _-6 -AIkVl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Hetereoaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpftes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R ³ für d-β-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpftes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

R ⁴ für H, Ci-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

R ^H für H oder

R ⁴ und R ^H zusammen =O bedeuten;

Z für O oder NH steht;

R ⁵ für H; oder Ci-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;

R ^J für H

oder R ⁵ und R ^J zusammen =0 bedeuten;

Q eine Einfachbindung, -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -, oder

wobei =^= für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung steht;

R ⁶ für H; C-i-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C ₃ - ₈ -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci _-3 - Alkylkette verknüpftes Aryl oder C _3-8 -CyClOa I ky I;

oder R ⁶ mit Q zusammen unter Einschluss des benachbarten Stickstoffs einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Carbocyclus bildet, der gesättigt oder ungesättigt sein und ein weiteres Heteroatom O, S oder N enthalten kann, an den ein weiterer fünf- oder sechsgliedriger Ring, gesättigt oder ungesättigt, ankondensiert sein kann; wobei im Fall des gemeinsamen Ringschlusses Q für

? S ^~ f 1-CH ₂ - CH-I 1-CH ₂ -CH ₂ N-I |-CH ₂ -CH ₂ — CH-f

" , ^? , ^{? ?} oder ^{? ?} steht, und der Ring unabhängig voneinander in jeder Position mit Phenyl, =0, OH; OR ^N mit R ^N = C _1-3 -Alkyl; F, Cl, CF ₃ , oder C _1-6 -Alkyl substituiert sein kann;

und R ⁷ für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci _-3 -Alkylgruppe verknüpftes SO ₂ -Aryl, SO ₂ -Heteroaryl, Aryl oder Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

Die Verbindungen weisen vorzugsweise eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf und inhibieren vorzugsweise die Serotonin-Wiederaufnahme. Darüber hinaus beeinflussen sie den B1 -Rezeptor.

Wenn die Gruppe A in den Verbindungen der allgemeinen Formel I für CH-NH-, CH- CH ₂ -NH-, CH-CH ₂ -CH ₂ -NH oder CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -NH- steht, ist immer C-

Kettenende in den Ring eingebunden und das N-Kettenende mit der Carbonylgruppe verknüpft.

Die Ausdrücke „Ci _-3 -Alkyl", „d-β-Alkyl" und „C _1-8 -Alkyl"umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 6 C-Atomen bzw. 1 bis 8 C-Atome, d.h. Ci _-3 -Alkanyle, C _2-3 -Alkenyle und C _2-3 -Alkinyle bzw. C-ι-6-Alkanyle, C _2-6 -Alkenyle und C _2-6 -Alkinyle bzw. C _2- e-Alkenyle und C _2- β-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH ₂ CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C(=CH ₂ )-CH ₃ ), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=C-CH ₃ ), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl und n-Propyl.

Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils

unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.

Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Thienyl, Oxadiazolyl und Pyridyl.

Der Ausdruck „über C _1-3 -Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci _-3 -Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine Ci _-3 - Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Phenyl, Benzyl und Phenethyl.

Im Zusammenhang mit „Alkyl" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff „substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, NH ₂ , NH-C _1-6 -Alkyl, NH-d _-6 -Alkyl-OH, C _1-6 -Alkyl, N(Ci _-6 -

Alkyl) ₂ , NO ₂ , SH ₁ S-C _1-6 -Alkyl, S-Benzyl, O-Ci-e-Alkyl, OH, 0-Ci _-6 - Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach,

substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF ₃ oder -CH ₂ CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI ₂ . Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.

In Bezug auf „An/l" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter „ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH-Ci _-6 -AIkVl, NH- Ci-β-Alkyl-OH, N(C _1-6 Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 - Alkyl-OH) _2l NO ₂ , SH, S-C _1-6 -Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl, O-Ci _-6 Alkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl,

CO ₂ H, CH ₂ SO ₂ -Phenyl, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, OCF ₃ , CF ₃ , » / , * / , C _1-6 -Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für „Aryl" sind

dabei bevorzugte Substituenten -F, -Cl, tert.-Butyl, CF ₃ , OCF ₃ , ^» / , CH ₃ oder

OCH ₃ Für „Heteroaryl" sind besonders bevorzugte Substituienten -F, -Cl, 2-Thienyl, CH ₂ SO ₂ -Phenyl, 2-Pyridyl oder Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach

substituiert mit Methyl, F, Cl, Methoxy, te/t-Butyl, CF ₃ oder * / .

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1 ,2- dihydro1λ ⁶ -benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5- Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure,

Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.

Unter dem Begriff (CH ₂ J _3-6 bzw. (CH ₂ ) ₄ -5 ist -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - und CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - bzw -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ zu verstehen.

Bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate der allgemeinen Formel I, worin die Reste oder Gruppen R ¹ -R ⁸ , R ^H , R ^J , A, B, Z und Q sowie m, n, o und p die oben angegebene Bedeutung haben,

wobei

„Alkyl sustituiert" und „Cycloalkyl substituiert" die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste unabhängig voneinander durch F ₁ Cl, Br, I, -CN, NH ₂ , NH-Ci _-6 -Alkyl, NH-Ci- ₆ -Alkyl-OH, C _1-6 -Alkyl, N(C _1-6 -Alkyl) ₂ , N(C _1-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 -Alkyl, S-Benzyl, O-C _1-6 -Alkyl, OH, O-C _1-6 -Alkyl-0H, =0, O-Benzyl, C(=O)C _1-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -C ₁ -e-Alkyl oder Benzyl,

„Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH-C _1-6 -Alkyl, NH- C _1-6 -Alkyl-OH, N(C _1-6 Alkyl) ₂ , N(C _1-6 -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 -Alkyl, OH, 0-C _1-6 - Alkyl, O-C _1-6 Alkyl-OH, C(=O)C _1-6 -Alkyl, CO ₂ H, CH ₂ SO ₂ -Phenyl, CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, OCF ₃ ,

CF ₃ , » / , * / , C _1-6 -Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

Die nachfolgend als bevorzugt beschriebenen Reste und Gruppen bzw. Substituenten können in den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der breitesten

Bedeutung der übrigen Reste, aber auch mit bevorzugten Bedeutungen anderer Reste und Gruppen bzw. Substituenten kombiniert werden.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Amid-Derivate, worin A für CH-NH-, CH-CH ₂ -NH-, CH-CH ₂ -CH ₂ -NH oder CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -NH steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci _-5 -Alkyl ersetzt sein können.

Weiterhin bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Amid-Derivate, worin B für NR ¹ R ² steht.

Besonders bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin R ¹ und R ² unabhängig voneinander H; CH ₃ ; oder über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpftes Phenyl, bedeuten, wobei R ¹ und R ² nicht gleichzeitig H bedeuten,

oder die Reste R ¹ und R ² zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , CH ₂ CH ₂ NR ⁸ CH ₂ CH ₂ oder (CH ₂ )4-5 bedeuten.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind auch substituierte Amid-Derivate, worin R ³ für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpfte_s Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht. Insbesondere kann das Aryl mit einem oder mehreren F- oder Cl- Resten substituiert sein.

Besonders bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin R ³ für 2-Thienyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, Phenethyl, Phenyl oder Benzyl steht.

Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin R ⁴ und R ^H für H stehen.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin Z für O steht.

Darüber hinaus sind substituierte Amid-Derivate bevorzugt, worin R ⁵ und R ^J für H stehen.

Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin R ⁶ für Methyl Ethyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht und Q eine Einfachbindung darstellt.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin

steht.

Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin Q

bedeutet.

Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin o für 0 steht und R ⁷ substituiertes Oxadiazol bedeutet.

Dabei kann in Verbindungen, worin o für 0 steht, R ⁷ für 1 ,2,4-Oxadiazol substituiert mit 2-Thienyl, 2-Methyl-5-fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-

Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, Benzo[1,3]dioxol, 2-Pyridyl, 2-Methoxyphenyl,

4-tert.-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, CH ₂ -SO ₂ -Phenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4-Dichlor-6-methylphenyl stehen.

Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin R ⁷ für Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.

Besonders bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin R ⁷ 2-Methyl-5- fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,6- Dichlorphenyl, Benzo[1 ,3]dioxol, 4-te/t-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2,4,6- Trimethylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4-Dichlor-6-methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3,6-Trimethyl-4-methoxyphenyl, Pentafluorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethyl-4-methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3-Dichlorphenyl steht.

Besonders bevorzugt sind auch substituierte-Amid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin o für 1 steht und R ⁷ für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.

Besonders bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin o für 1 steht;

Z für O steht; m für 1 oder 2 steht;

R ^J und R ⁵ jeweils für H stehen; n für 1 steht; und

R ^H und R ⁴ jeweils für H stehen.

Besonders bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin o für 1 steht;

und die Gruppe ^R e ¹

insbesondere für

oder in der Gruppe

Q für eine Einfachbindung oder -CH ₂ - steht; und

R ⁶ für Ci- ₆ -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder C ₃ - ₈ -Cylcloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, steht.

Auch bevorzugt sind Amid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I ₁ in denen: o für 1 steht; m für 1 oder 2 steht; R ^J und R ⁵ jeweils für H stehen; Z für O steht; n für 1 steht; R ^H und R ⁴ jeweils für H stehen;

steht;

A _N oder in der Gruppe ^R e Q für eine Einfachbindung steht und R ⁶ für C^-Alky!, insbesondere Methyl, Ethyl oder C _3-8 -Cylcloalkyl, insbesondere Cyclopropyl steht;

und

(i) A für CH-CH ₂ -NH-, oder CH-CH ₂ -CH ₂ -NH steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci _-5 -Alkyl, insbesondere Methyl, ersetzt sein können;

B für NR ¹ R ² steht, wobei R ¹ und R ² unabhängig voneinander H; C _1-6 -Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten, insbesondere Methyl und wobei R ¹ und R ² nicht gleichzeitig H bedeuten, oder die Reste R ¹ und R ² zusammen (CH ₂ ) ₃ - ₆ , insbesondere (CHa) ₂ und (CH ₂ ) ₃ , bedeuten, und

R ³ für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert steht, insbesondere Phenyl, 2-Thienyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl; 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl; oder R ³ für eine über eine Ci- ₃ -Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Phenethyl oder Benzyl, steht;

oder

(ii) A für N steht,

B für NR ¹ R ² steht, wobei R ¹ und R ² zusammen CH ₂ CH ₂ NR ⁸ CH ₂ CH ₂ bilden und R ⁸ für Ci- ₆ -Alkyl, insbesondere Methyl, steht; und R ³ für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl;

2-, 3-, oder 4-Pyridinyl, steht; oder R ³ für ein über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Benzyl oder Phenethyl, steht.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate aus der Gruppe

(1) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(2) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-phenoxypropanamid (3) N-(4-((Dimetriylamino)(phenyl)metrιyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-( 4-methoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(4) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(5) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (1-(4-methoxy-2,3,6- trimethyl phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(6) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- ( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(7) N-((4-((Dimethylarnino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)rnet hyl)-2-((2-(4-rnethoxyphenyl sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (8) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-rnethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-( (dirnethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(9) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(thiophen-

2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(10) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(11 ) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(12) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (mesitylsulfonyl)pyrrolidin-

3-yloxy)acetamid (13) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(( dimethylamino) (phenylJmethyO cyclohexyOmethyOacetamid

(14) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(15) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)nnethyl)acetamid

(16) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(17) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-( (4-((dimethylamino)

(phenyl)methyl) cyclohexyl)methyl)acetamid (18) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N- ((4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(19) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(( 2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid

(20) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(4-m ethoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid

(21) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (22) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (23) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4- ((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (24) 2-((1-(2,3-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-( 4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (25) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(3- (trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(26) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -

(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (27) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (28) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4- fluorphenylsulfonyl)pyrτolidin-3-yloxy)acetamid

(29) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(30) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(31) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -((4-

((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)a cetamid (32 ) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (33) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(34) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6- trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(35) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy- N,2,3,6-tetramethylphenyIsulfonamido)ethoxy)acetamid

(36) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(37) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((di methylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (38) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((2-(4-met hoxyphenylsulfonyl)-

1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (39) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (40) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(41) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(42) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-3- yloxy)acetamid

(43) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (44) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (45) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (46) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(47) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((2 -(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (48) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (49) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino)

(thiophen^-ylJmethyOcyclohexylJmethylJacetamid

(50) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-ph enoxypropanamid (51) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino )(phenyl)methyl) cyclohexyl)acetamid (52) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (53) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(54) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dime thylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(55) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dime thylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (56) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (57) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N, 2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (58) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(59) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(60) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (61 ) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid

(62) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- ( 1 -(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(63) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,2,4, 6-tetramethylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid

(64) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesity lsulfonyl)pyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(65) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (66) 2-(1 -(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimeth ylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(67) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(( dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(68) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(69) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (70) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(( dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (71 ) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1 -(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (72) 2-(2-(2,6-dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(( dimethylamino)(3- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethylJacetamid

(73) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(74) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(75) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-(4-methoxy-

2,3 _> 6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (76) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (77) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(78) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -((4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(79) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-phenoxypropanamid

(80) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-meth oxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(81) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dime thylamino)(phenyl)methyl) cyclohexyl)methyl)acetamid (82) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (83) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimet hylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (84) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(85) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(86) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (87) 2-((1-(3,4-Dichloφhenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-( (4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethy^cyclohexyOmethylJacetamid (88) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(( 1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (89) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(1-(4-methoxyphenyl . sulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(90) ) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(91) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (92) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (93) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (94) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-( 4-((dimethylamino)

(thiophen^-yOmethylJcyclohexyOethylJacetamid

(95) 2-((1-(4-Chlθφhenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-( (dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid

(96) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(97) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (98) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(99) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-(phenyl sulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid

(100) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yloxy)acetamid

(101) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(102) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamin o)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (103) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (104) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (105) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-(4-nnethoxy phenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(106) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino) (phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(107) 2-((1 -(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-( 4-((dimethylamino)

(thiophen^-ylJmethyOcyclohexylJethylJacetamid

(108) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-phenoxypropanamid

(109) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenyl sulfonyl)piperidin-3- yloxy)acetamid

(110) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dime thylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(111) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (112) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(113) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(114) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-( 1 - (phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(115) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(phenyl sulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(116) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylam ino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (117) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (118) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(119) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N- ((4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethylJcyclohexyOmethylJacetamid

(120) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(2-(4-((dimethylamino)

(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(121) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phe noxypropanamid

(122) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-phenoxypropanamid (123) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpy rrolidin-3-yloxy)acetamid

(124) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(phe nylsulfonyl)piperidin-4- yl)ethoxy)acetamid

(125) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -tosylpyrrolidin-3-yloxy) acetamid (126) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid (127) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- ((dimethylamino)

(thiophen^-yOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid

(128) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(129) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(( 1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(130) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1 -(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(131) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)aceta mid (132) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOacetamid (133) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino)

(thiophen^-yOmethylJcyclohexyOmethyOacetamid

(134) 2-(Benzyloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohe xyl)ethyl)acetamid (135) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((d imethylamino) (phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(136) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,3,4, 5,6-pentafIuor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(137) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(138) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

( 139) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-( 1 -(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (140) N-(4-((Dimethylamino)(3-f!uorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (mesitylsulfonyl) py rrol id in-3-y loxy )aceta mid (141) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(mesityl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(142) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(143) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(4-methoxy-2,3 _> 6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(144) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (145) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(146) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(147) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-( 2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (148) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-((4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (149) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-(2-(4-

((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)ac etamid (150) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino)

(phenylJmethyOcyclohexylJmethylJacetamid

(151) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethylJcyclohexyOmethylJacetamid

(152) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(153) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phe noxypropanamid

(154) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-met hoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(155) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-( (dimethylamino)(thiophen-

2-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (156) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- tosylpyrrolidin-3-yloxy) acetamid (157) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (158) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dime thylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(159) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(160) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (161) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino )(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (162) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(4-methoxyphenyl sulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(163) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((2-(4-methoxy phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)a cetamid

(164) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexylJmethyOacetamid

(165) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-meth oxy-2,6-dimethyl phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(166) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)phenoxy)-N-(4-(( dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid (167) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(168) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N,4-dimethylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid

(169) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- ((dimethylamino)

(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (170) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (171) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((d imethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(172) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(173) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(174) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (175) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino )(3-fluorphenyl)methyl) cyclohexyl)acetamid (176) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (177) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(178) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(179) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(180) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (181) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypro panamid

(182) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-met hoxyphenylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(183) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (184) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4- ((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (185) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(186) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((di methylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOethyOacetamid

(187) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(4-((dimethylamino)

(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (188) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (189) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (190) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((2-(4-methoxy phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid

(191) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(2-(4-((dimethylamino)

(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (192) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (193) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(194) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)pyrrolidin-

3-yloxy)acetamid

(195) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(phenylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(196) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimet hylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (197) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (198) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(199) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(200) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid

(201) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-((4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (202) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N- (2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethylJacetamid (203) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (204) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimet hylamino)(3-fluorphenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid

(205) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-fluor-N-methylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid

(206) 2-(2-(3,4-dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-( (dimethylamino)

(thiophen^-ylJmethylJcyclohexyOacetamid

(207) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(2,6-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (208) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(209) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(210) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-( 4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(211) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N- (4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(212) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (1-(4-methoxyphenyl sulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (213) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (214) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -(2-(4-((dimethylamino)

(thiophen^-yOmethylJcyclohexyOethyOacetamid

(215) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(216) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(217) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((d imethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (218) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth y!)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (219) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(4-fluorphenylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(220) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(221) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(222) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid

(223) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)aceta mid (224) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(225) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(( dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(226) N-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N,4-dimethylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid

(227) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(228) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (229) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(230) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-4-yloxy)acetamid

(231) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(N-ethyl-4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(232) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(233) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-( (4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethylJacetamid (234) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((2 -(4-methoxyphenyl sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (235) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N,2,4,6-tetramethyl phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(236) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-phenoxypropanamid

(237) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-phenoxy propanamid (238) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-phenoxy propanamid (239) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-meth oxy-N,2,6-trimethyl phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(240) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(241) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (242) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (243) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (244) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -(2-(4-((dimethylamino)

(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(245) 2-(Benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl )acetamid (246) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (247) 2-(1-(4-Chloφhenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((di methylamino)(3-fluorphenyl) methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(248) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(249) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(( dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexylJmethyOacetamid (250) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (251) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(252) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ytoxy)acetamid

(253) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(254) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-(2-(4-

((dimethylaminoJOhiophen^-yOmethylJcyclohexyOethyOacetami d

(255) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (256) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (257) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenyl sulfonyl)piperidin-4- yloxy)acetamid (258) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dime thylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(259) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(260) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (261) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(4-

((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (262) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-( 4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (263) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(264) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fiuorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1- (mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(265) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (266) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(phenylsulfonyl)piperidin-

3-yl)methoxy)acetamid (267) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N- ((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(268) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(269) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(3,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamidojcyclohexyloxyjacetamid

(270) N-(2-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-p henoxypropanamid

(271) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)pyrrolidin-

3-yloxy)acetamid

(272) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(273) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(274) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(2,6-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (275) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(276) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(277) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-

3-yloxy)acetamid (278) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylam ino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (279) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (280) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-(2,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(281) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethylJcyclohexyOethyOacetamid

(282) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (283) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((d imethylamino)(3- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (284) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (285) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(286) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(287) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(288) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (289) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (290) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((d imethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(291) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(2,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(292) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(293) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-( 4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexylJethyOacetamid (294) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (295) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(( 1 -

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(296) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamin o)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid

(297) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-methyl-3- (trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(298) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(299) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (300) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 - (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(301) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(302) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-methyl-3- (trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(303) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(304) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (305) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(306) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(307) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(308) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-

(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid

(309) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (310) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (311) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(312) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(313) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyιτolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(314) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (315) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-phenoxypropanamid (316) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclo hexyl)acetamid

(317) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(318) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(319) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-(4-methoxy-

2 _> 3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(320) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)aceta mid

(321 ) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (322) 2-((1 -(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-( (dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (323) 2-(1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy) _: N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(324) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(325) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-

(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (326) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (327) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (328) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-( 4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(329) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino)(3- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(330) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (3-

(trifIuormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetami d (331) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(3-

(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrτolidin-3-yloxy)acetam id (332) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (mesitylsulfonyl)pyrrolidin-

3-yloxy)acetamid (333) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(334) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(( dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexylJmethyOacetamid

(335) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-

4-yloxy)acetamid

(336) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino )(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (337) 2-((1 -(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(4- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(338) N-(2-(4-((4-Chlθφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)et hyl)-2-(1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(339) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(3,4-dimethoxy- N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(340) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(341) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-

(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (342) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamin o)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (343) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4-chlorpheny l)(dimethylamino) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(344) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N- (4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(345) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(346) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (347) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (348) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (349) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(350) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(351 ) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (352) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (353) 2-(benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyc lohexyl)acetamid

(354) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(355) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (356) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((d imethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (357 N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(358) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)aceta mid

(359) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid

(360) 2-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy lamino)-2-oxo-1- phenylethyl acetate (361 ) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(362) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(363) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((d imethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (364) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-

(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (365) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (366) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)aceta mid (367) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(368) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(369) 2-((2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)-4,5,6,7-tetrah ydrobenzo[b]thiophen-3- yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)a cetamid (370) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimet hylamino)(4- fluorphenyl)nnethyl)cyclohexyl)acetamid (371) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(372) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-(4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(373) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (374) N-(2-(4-((4-Chlθφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)et hyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (375) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-

(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (376) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-

(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(377) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((di methylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOethyOacetamid

(378) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(379) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(3,4-dimethoxy-

N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (380) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (381) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(382) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(383) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(384) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4- chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (385) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (386) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (387) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)aceta mid (388) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-((4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acet amid

(389) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid

(390) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (391) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(( dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (392) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-

N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(393) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1- (mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(394) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(395) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (396) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(397) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)aceta mid

(398) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(399) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dime thylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (400) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (401 ) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-( (dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(402) N-((4-((Dimethylamino)(4 ₇ fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3-

(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetami d

(403) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(404) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(405) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethyOacetamid (406) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimet hylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (407) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1 -(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (408) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-

4-yloxy)acetamid

(409) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(410) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(Dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(3,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)acetamid

(411 ) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (412) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (413) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fiuorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (414) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-((4- ((dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acet amid

(415) 2-((1-(3 _l 4-Dichloφhenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(d imethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (416) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N, 2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (417) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(418) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(419) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(420) 2-((1 -(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4- (1 -(dimethylamino)-3- phenylpropylJcyclohexyOmethyOacetamid

(421 ) Ethyl 2-((4-(1 -(dimethylaminoJ-S-phenylpropyOcyclohexyOmethylaminoJ^-oxoac etate

(422) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(423) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-

3-yloxy)acetamid

(424) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1-

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (425) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1 -

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (426) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(427) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(428) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (429) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)aceta mid (430) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-( 4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(431) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(3- (trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(432) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(433) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-

(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (434) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (435) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(436) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)aceta mid

(437) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-( (4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (438) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N-methyl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetannid (439) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(N-methyl-4- (trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(440) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(441) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(442) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(443) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-( 1 -(phenylsulfonyl) piperidin-4-yloxy)acetamid (444) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(445) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy) _r N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid

(446) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-methyl-4- (trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(447) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(448) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N,4-dimethylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid

(449) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (450) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(451) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N -((4-(1-(dimethylamino)- 3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(452) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(453) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(454) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (455) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-phenoxypropanamid (456) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(457) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (458) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (459) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(2,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(460) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(461 ) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (462) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid (463) N-(4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)pyrrolidin-

3-yloxy)acetamid (464) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((di methylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(465) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(2,3,4,5,6- pentafluor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(466) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(3-

(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetami d

(467) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (468) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2 _l 3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(469) N-((4-(1-(Dimethylannino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)- 2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(470) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(471) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (472) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (473) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (474) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(2,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(475) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (476) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1 -(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexyOmethylJacetamid (477) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)nneth yl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(478) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(phenylsulfonyl)piperidin-

3-yl)methoxy)acetamid

(479) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(480) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (481) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)aceta mid (482) 2-(Benzyloxy)-N-(2-(4-((4-chloφhenyl)(dimethylamino)methyl) cyclohexyl) ethyl)acetamid (483) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(484) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-( 4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid

(485) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (486) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyljcyclohexyljmethyljacetamid (487) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (488) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenytsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(489) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylam ino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid

(490) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(491) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(492) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (493) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4- (phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid

(494) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-((4-

((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)a cetamid

(495) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -phenoxypropanamid (496) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1 -(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (497) 2-(1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4- ((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(498) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(499) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)aceta mid (500) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(2-(4-((dimethylamino)

(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (501 ) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-

(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(502) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-(phenylsulfonyl) piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid

(503) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(504) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(505) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methy l)cyclohexyl)acetamid

(506) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(507) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(1-(phenylsulfonyl) piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(508) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (509) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(510) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-(4-methoxy-

2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)aceta mid

(511) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(512) 2-(1 -(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dim ethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(513) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1 -(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (514) 2-(2-(3,4-dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- ((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethy^cyclohexyOmethyOacetamid (515) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(516) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phe noxypropanamid

(517) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dime thylamino)(4-fluorphenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (518) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(4-fIuorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(519) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(520) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yloxy)acetamid

(521) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(522) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-fIuorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (523) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(524) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(525) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(526) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(4-(phenylsulfonyl) piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid

(527) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (528) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid

(529) 2-(benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyc lohexyl)acetamid

(530) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-

(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (531 ) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1 - (phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(532) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(533) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylam ino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(534) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(535) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid

(536) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(N-ethyl-4-methoxy-

2,3 ₎ 6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (537) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethyOacetamid

(538) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(539) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(540) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-((1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (541) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (542) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-((4-(1-

(dimethylaminoJ-S-phenylpropyOcyclohexylJmethyOacetamid

(543) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(544) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -((1- (phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(545) N-(4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-phenoxy propanamid

(546) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(547) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)aceta mid

(548) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-( (dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(549) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2- (4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (550) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(551) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(552) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-(3- (trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(553) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (554) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-(2-(4-

((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)ac etamid (555) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(556) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(2-(N-methyl-3- (trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(557) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-(di methylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (558) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (559) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexylJmethylJacetamid (560) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(561) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid

(562) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-((4-(1-

(dimethylaminoJ-S-phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (563) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-((4-

((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)a cetamid (564) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-(1-(dimethylannino)-3-phenylpropyl)c yclohexyl)acetamid (565) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (566) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4- (1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (567) N-((4-(1 -(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-m ethyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (568) N-((4-((Dimethyiamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(569) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethox y)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid

(570) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (571) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (572) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(573) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-

(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(574) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(575) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N-methyl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (576) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)et hoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (577) N-(4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-phenoxy propanamid

(578) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2 -(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid

(579) Methyl 2-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethylamino )-2-oxoacetat

(580) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1 -(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (581) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N -(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (582) 2-(Benzyloxy)-N-(4-(1-(dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohe xyl)acetamid (583) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (584) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methy l)-2-(2-(1-

(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (585) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fluo r-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (586) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid

(587) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)eth yl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(588) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (589) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-

((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (590) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-meth oxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (591) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-fIuo rphenylsulfonyl)pyrrolidin-

3-yloxy)acetamid

(592) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(593) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-meth yl-3-

(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(594) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-meth yl-4-

(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (595) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenyl sulfonyl)pyrrolidin-3- yloxy)acetamid

(596) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyσolidin-3-yloxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(597) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[(4-methox y-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid

(598) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methyl-(2 ,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid

(599) N-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2-[me thyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid (600) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-etho xy}-N-[4- (dimethylaminophenylmethyO-cyclohexyll-acetamid

(601 ) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N -[4-(phenylpiperidin-1 -yl- methyl)-cyclohexyl]-acetamid

(602) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-etho xy}-N-[4-(phenylpiperidin- 1 -ylmethyO-cyclohexyll-acetamid

(603) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-etho xy}-N-[4-(phenylpyrrolidin- 1 -ylmethyO-cyclohexyll-acetamid

(604) N-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2-[cy clopropyl-(2 _> 4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid (605) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-etho xy}-N-[4-(morpholin-4-yl- phenylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid

(606) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N -[4-(phenylpyrτolidin-1-yl- methyO-cyclohexyll-acetamid

(607) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N -[4-(morpholin-4- ylphenylmethyO-cyclohexylJ-acetamid

(608) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-tri chlorbenzolsulfonyl)- piperidin-3-yloxy]-acetamid

(609) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-tri chlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-3-yloxy]-acetamid (610) N-[4-(Morpholin-4-ylphenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1 -(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-3-yloxy]-acetamid

(611) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-tri chlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid

(612) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-tri chlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid

(613) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-tri chlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid

(614) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2-[(2, 4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid (615) N-[3-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclopentyl]-2-{2-[(2,4,6-t richlorbenzolsulfonyl)- methylamino]-ethoxy}-acetamid

(616) N-[4-(1-Dimethylamino-2-phenylethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methy l-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid

(617) 2-{2-[(4-Methoxy-2 ₁ 3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-N-[4- (phenylpiperidin-1 -yl-methylj-cyclohexylj-acetamid

(618) 2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino] -ethoxy}-N-[4- (phenylpyrrolidin-i-yl-methylj-cyclohexylj-acetamid

(619) 2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino] -ethoxy}-N-[4-(moφholin- 4-yl-phenylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid (620) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-3-{[methyl-(2,4 ,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid

(621) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-acetamid

(622) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1-(2,4 ,6- trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid

(623) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2-[(4- methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid

(624) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-3-{[methy l-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid (625) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6- trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(626) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2 -(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(627) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(ph enyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(628) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-( 4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(629) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin- 1 -yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (630) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-(4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyljcyclohexylJacetamid

(631) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(632) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) methoxy)-N-(4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyOcyclohexyOacetamid (633) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(634) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(ph enyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(635) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(636) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-tr ichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(637) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-(2-(2, 4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (638) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trich lor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(639) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4 ,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(640) N-((4-(3-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl) -2-(2-(2 _l 4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(641) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(p henyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(642) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-( (4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (643) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(p henyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(644) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(645) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyόcyclohexyOmethylJacetamid

(646) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyljcyclohexylJmethylJacetamid

(647) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-(4-(phenyl(pyrrolidin- 1 -yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (648) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-((4-(phenyl(pyrrolidin- 1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(649) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) methoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethylJcyclohexyOmethyOacetamid

(650) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(651) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(( 1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(652) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)m ethoxy)-N-(4- (phenyKpyrrolidin-i-ylJmethyOcyclohexyOacetamid (653) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6 - trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(654) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)m ethoxy)-N-(4- (phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(655) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)m ethoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid

(656) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(657) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)m ethoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-ylJmethyOcyclohexylJmethyOacetamid (658) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(( 1-(2 _> 4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(659) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(( 1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(660) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1- morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid (661) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3- phenyl-1-(piperidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)acetamid

(662) 2-(2-(4-Methoxy-N,2 _l 6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid

(663) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-( 4-(3-phenyl-1- (piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)acetamid

(664) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1- morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid

(665) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3- phenyl-1-(piperidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)acetamid (666) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(667) N-(4-(3-Phenyl-1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(668) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid

(669) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid

(670) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifIuormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid (671 ) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-(4-(3- phenyl-1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)acetamid

(672) N-(4-(1-Morpholin-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(673) N-(4-(3-Phenyl-1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(674) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid

(675) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid (676) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) methoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid

(677) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) methoxy)-N-(4-(3-phenyl- 1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)acetamid

(678) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)m ethoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid

(679) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1-(2 ,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(680) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (681) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-( 4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(682) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-( 4-((4-methylpiperazin- 1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(683) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(684) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4 -methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(685) N-(4-(Morpholin(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(2,4,6-trichl orphenylsulfonyl)pyrrolidin- 3-yloxy)acetamid (686) N-(4-((4-Methylpipera2in-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-( 1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(687) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(688) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (689) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(690) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-i-y^phenylJmethylJcyclohexyOacetamid

(691) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(692) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-( 1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(693) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (694) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) methoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(695) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) methoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(696) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(697) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1-(2 ,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(698) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (699) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)m ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(700) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(701) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)m ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(702) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)m ethoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(703) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (704) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4 -methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(705) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(706) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(707) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4 ,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(708) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (709) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) Methoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(710) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(711) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)M ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(712) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(713) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2, 4,6- trichlorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (714) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-( 2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(715) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-( 2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid

(716) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1 -morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (717) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3 -phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(718) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-( (4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(719) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-( (4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(720) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-( (4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-yOpropyOcyclohexyOmethyOacetamid

(721) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1 -morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (722) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3 -phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(723) N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl) -2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(724) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(725) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(726) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ylox y)-N-((4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-yOpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (727) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(728) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifIuormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropylJcyclohexylJmethylJacetamid

(729) N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl) -2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid

(730) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(731) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-((4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-yOpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (732) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-( (1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(733) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)M ethoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid

(734) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)M ethoxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid

(735) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)m ethoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid

(736) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)M ethoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (737) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(738) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1-(2 ,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(739) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-( (1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(740) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)M ethoxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid

(741) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (742) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-( (1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(743) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4 ,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(744) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)M ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (745) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid

(746) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonami do)ethoxy)-N-((4-(3- phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(747) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yIoxy)acetamid

(748) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy )-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(749) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) Methoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (750) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl) Methoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -yOpropylJcyclohexyOmethyOacetamid

(751) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(752) N-((4-(3-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl) -2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid

(753) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)M ethoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOmethylJacetamid

(754) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (755) N-((4-(3-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl) -2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid

(756) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)M ethoxy)-N-((4-(1- moφholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid

(757) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)M ethoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -yOpropyOcyclohexyOmethylJacetamid

(758) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid

(759) N-((4-(3-Phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (760) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(761 ) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(762) 3-(2,4-Dichlor-6-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- phenyl-methylj-cyclohexylcarbamoyll-methylj-amid

(763) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(764) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (765) 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(766) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(767) 3-(5-Fluor-2-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- phenyl-methylj-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid

(768) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(769) 3-Benzenesulfonylmethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (770) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- metriyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(771 ) 3-Pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(772) 3-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid (773) 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(774) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino- phenyl-methyO-cyclohexylcarbamoyll-ethy^-amid

(775) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(776) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid

(777) 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (778) 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3- fluor-phenylJ-methylJ-cyclohexylmethylJ-carbamoyO-methylJ-am id

(779) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-thiophen-2- yl-methyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid

(780) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [2-({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenyO-methyll-cyclohexylmethylJ-carbamoyO-ethylJ-amid

(781 ) 3-Benzenesulfonylmethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenylj-methyll-cyclohexylmethyl^carbamoylj-methylj-amid

(782) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1 -dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (783) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-methylJ-amid

(784) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(785) 3-(4-TrifIuormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid

(786) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(787) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenyO-methylJ-cyclohexylmethyl^carbamoylJ-methyll-amid (788) 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoylJ-ethyl^amid

(789) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propylj-cyclohexylcarbamoyll-ethyl^amid

(790) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(791) 3-Pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)- cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(792) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1 -dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-ethylJ-amid (793) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(794) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoylJ-methyll-amid

(795) ^" 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid

(796) 3-(5-Fluor-2-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid

(797) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid (798) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-((4-methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsu lfonamid

(799) N-(2-(2-(4-((3-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)pi peridin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzolsulfonamid

(800) 1 -(4-((3-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy- 2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon (801) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1 -yl)-3- phenylpropyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsulfona mid

(802) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)m ethoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)-2-phenylethyl)piperidin-1-yl)ethanon

(803) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1 -yl)-2- phenylethyl)piperidin-1 -yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsulfonamid

(804) N-(2-(2-(4-((4-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)pi peridin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzolsulfonamid

(805) 1-(4-((4-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidi n-1-yl)-2-((1-(4-methoxy- 2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon (806) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)m ethoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1 -yl)-3-phenylpropyl)piperidin-1 -yl)ethanon

(807) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)m ethoxy)-1-(4-((4- methylpiperazin-1 -yl)(phenyl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanon

(808) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-((4- fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanon

(809) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-((3- fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)et hanon

(810) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin -2-yl)methoxy)-1-(4-((4- methylpiperazin-1 -yl)(phenyl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanon (811) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropyl)piperidin-1-yl)ethanon

(812) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1 -yl)-2-phenylethyl)piperidin-1 -yl)ethanon

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivates.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden Amine der allgemeinen Formel Il mit Säuren der allgemeinen Formel K unter Zugabe eines Kupplungsreagenzens umgesetzt. Dies kann beispielsweise nach den folgenden Methoden erfolgen:

Methode 6

„CT .OH

^H ϊ R ₆ Y O

Methode S

In den angeführten Methoden 1 und 4 werden die die racemischen (R- und S- Konfiguration) oder enantiomerenreinen (R- oder S-Konfiguration) Aminoalkohole A in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat

R ₃ SO ₂ X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoalkoholen L umgesetzt.

In Methode 2 werden die racemischen (R- und S-Konfiguration) oder enantiomerenreinen (R- oder S-Konfiguration) Aminosäuren B durch eine Reduktion zu einem Aminoalkohol A (sofern dieser nicht kommerziell verfügbar ist), unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAIH ₄ , BH ₃ x DMS oder NaBH ₄ in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, umgesetzt. Die Aminoalkohole A werden weiter in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R ₃ SO ₂ X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoalkoholen L umgesetzt.

In Methode 3 werden die Aminoalkohole C in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat RiSO ₂ X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoalkoholen D umgesetzt. Dann werden die sulfonylierten Aminoalkohole D in einer Alkylierungsreaktion mit Alkylhalogeniden (RX, X = I, Br, Cl), -mesylaten oder alternativen Alkylierungsreagenzien ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, DBU oder DIPEA vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, Aceton, THF, Acetonitril, Dioxan oder diese Lösungsmittel als Gemische zu den sulfonylierten Aminoalkoholen L umgesetzt.

In Methode 5 werden die /V-Methyl-sulfonamide M in Gegenwart von Paraformaldehyd oder Formaldehyd und Chlortrimethylsilan, Thionylchlorid oder Chlorwasserstoff, ggf. in Gegenwart von Schwefelsäure, ggf. in einem organischen

Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Benzol oder Tetra hydrofu ran, zu den Sulfonamiden N umgesetzt. Dann werden die Sulfonamide N in einer Alkylierungsreaktion mit einem Alkohol unter Verwendung von Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einer Phasentransferreaktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie Toluol, Benzol, Dichlormethan oder XyIoI, auch Gemische dieser Lösungsmittel, und einer anorganischen Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, übliche anorganische Basen sind Metallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butylat, Lithium- oder Natriumbasen wie Lithiumdiisopropylamid, Buthyllithium, tert- Butyllithium, Natriummethylat oder Metallhydride wie Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, übliche organische Basen sind Diisopropylethylamin, Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, Toluol, THF oder Diethylether zu den Produkten der allgemeinen Struktur O umgesetzt. Die Benzylalkohole O werden in Gegenwart von Palladiumhydroxid auf Kohle, Palladium auf Kohle oder alternativen geeigneten bekannten Katalysatoren in Gegenwart von Wasserstoff oder Ammoniumformiat, ggf in Gegenwart von Ameisensäure oder Essigsäure, in einem organischen Lösungsmittels wie Methanol, Ethylacetat oder Tetra hydrofu ran zu den Alkoholen L umgesetzt, welche unter Verwendung von Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorchromat, oder Kombinationen aus Kaliumpermanganat und Natronlauge, Natriumperiodat und Ruthenium(lll) Chlorid, Chrom(VI) oxid und Schwefelsäure oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yloxy-Radikal und [Bis(acetoxy)iod]benzol in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, DMF, Acetonitril, Wasser oder diese Lösungsmittel als Gemische, oder unter anderen allgemein bekannten Oxidationsbedingungen. die Säurestufen der allgemeinen Formel K ergeben.

In Methode 6 werden die racemischen (R- und S-Konfiguration) oder enantiomerenreinen (R- oder S-Konfiguration) Aminosäuren E unter Verwendung wasserentziehender Reagenzien beispielsweise anorganische Säuren wie H ₂ SO ₄ oder Phosphoroxiden oder organischen Reagenzien wie Thionylchlorid, in organische Lösungsmitteln wie THF, Diethylether, Methanol, Ethanol oder Dichlormethan zu den Aminoestem F verestert und anschließend in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden oder -bromiden oder -pentafluorphenolaten

R ₃ SO ₂ X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,

Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoestern G umgesetzt. In Methode 6 werden die sulfonylierten Aminoester G in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, die sulfonylierten Aminosäuren H ergeben. Die Aminosäuren H werden durch eine Reduktion zu einem sulfonyliertem Aminoalkohol L, unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAIH ₄ , BH ₃ x DMS oder NaBH ₄ in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, umgesetzt.

In Methoden 1 bis 4 und 6 werden die sulfonylierten Aminoalkohole L in einer Alkylierungsreaktion mit halogenierten Esterderivaten unter Verwendung von Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einer Phasentransferreaktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie Toluol, Benzol, Dichlormethan oder XyIoI, auch Gemische dieser Lösungsmittel, und anorganischen Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, übliche anorganische Basen sind Metallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butylat, Lithium- oder Natriumbasen wie Lithiumdiisopropylamid, Buthyllithium, tert-Butyllithium, Natriummethylat oder Metallhydride wie Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, übliche organische Basen sind Diisopropylethylamin, Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder Diethylether zu den Produkten der allgemeinen Struktur J umgesetzt, welche in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen

Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF ₁ Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, die Säurestufen der allgemeinen Formel K ergeben. In den Methoden 1-6 werden die Carbonsäuren K in einer Amidbildung unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine der allgemeinen Formel Il in Gegenwart wasserentziehender Mittel wie Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder Reagenzien wie beispielsweise CDI, DCC (ggf. polymergebunden), TBTU ₁ EDCI, PyBOP oder PFPTFA auch in Gegenwart von HOAt oder HOBt und einer organischen Base beispielsweise DIPEA oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel wie THF ₁ Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonirtril zu den Produkten der allgemeinen Formel I umgesetzt.

In einem weiteren Verfahren werden Säurechloride ggf. -bromide der allgemeinen Formel Ka mit den Aminen der allgemeinen Formel Il in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln, in Gegenwart organischer oder anorganischer Hilfsbasen, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DMAP, zu den Produkten der allgemeinen Formel I umgesetzt. Weiter ist auch beispielsweise Pyridin als Base und als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise werden Säurechloride mit Aminen bei -30 bis +40 ⁰ C in Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin und ggf. katalytischer Mengen DMAP umgesetzt.

Die verwendeten Aminbausteine der allgemeinen Formel Il können beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden. Nach dem im Folgenden Verfahren A bezeichneten Verfahren können Aminbausteine hergestellt werden, worin im Baustein der allgemeinen Formel Il A für CHNH ₂ oder (CH ₂ ) _n NH ₂ steht.

Dabei wird Ethyl ^oxocyclohexancarboxylat oder Cyclopentanon-3- carbonsäureethylester in einer Acetalbildungsreaktion mit einem Diolderivat in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder XyIoI, Dichlormethan, Cyclohexan oder Ethanol, eventuell unter Zusatz katalytischer Mengen p- Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Pyridiniumtosylat, oder Essigsäure möglicherweise auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes, wie Schwefelsäure, Natrium- oder Magnesiumsulfat, Molsieb oder Phosphoroxiden, bei einer Temperatur von RT bis Rücklußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels zu dem Acetal A umgesetzt.

Die vorherige Veresterung der Cyclopentanon-ß-carbonsäure zum Cyclopentanon-3- carbonsäureethylester kann durch Umsetzung der Cyclopentanon-S-carbonsäure mit Ethanol unter Verwendung von Schwefelsäure oder Salzsäure oder durch Umsetzung der Cyclopentanon-3-carbonsäure mit lodethan unter Verwendung von Natriumethanolat oder Cäsiumcarbonat in DMF erfolgen.

Das Acetal A kann in einer Reduktionsreaktion mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Boran-THF- Komplex in Diethylether, Dichlormethan, THF, Hexan, Toluol oder einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln bei einer Temperatur von -95°C bis -20 ⁰ C zum Aldehyd B reduziert werden.

Durch Zugabe eines Amins und einer Cyanidquelle kann der Aldehyd B zum Nitril C umgesetzt werden. Die Umsetzung kann ein - oder zweistufig erfolgen. Bei der zweistufigen Variante wird zunächst ein Nitrilalkohol gebildet und isoliert. Die Bildung des Nitrilalkohols kann durch Umsetzung des Aldehyds B mit HCN, KCN oder NaCN erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, THF, Piperidin, Diethylether oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Typischerweise wird bei der Verwendung von NaCN und KCN das erforderliche Cyanid durch die Zugabe von beispielsweise Natriumhydrogensulfit, Schwefelsäure, Essigsäure oder Salzsäure freigesetzt. Als Nitrilquelle ist ebenfalls beispielsweise Trimethylsilylcyanid geeignet. Die Freisetzung des Cyanids kann hierbei beispielsweise durch Bortrifluorid-Etherat, InF _ß oder HCl erfolgen. Typische Lösungsmittel sind hier Wasser oder Toluol. Als weitere Cyanidquelle ist beispielsweise (Cyano-C)diethylaluminium geeignet. Als Lösungsmittel kann THF, Toluol oder eine Mischung beider Lösungsmittel verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur kann für alle Varianten zwischen - 78 ⁰ C und +25°C liegen. Für die Umsetzung des Nitrilalkohols mit dem Amin eignen sich besonders Alkohole, wie Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 ⁰ C und +25°C liegen. Bei der einstufigen Variante wird der primär gebildete Nitrilalkohol in situ gebildet und mit dem Amin umgesetzt. In einer Variante der Reaktionsführung wird der Aldehyd B in einer Aminalbildungsreaktion mit einem Amin und 1 H-Benzotriazol zum Benzotriazol-Aminal CA umgesetzt. Das

Bezotriazolaminal kann im Gleichgewicht sowohl in der 1 H- als auch in der 2H-Form vorliegen.

Als Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Ethanol, Diethylether oder THF geeignet. Eventuell ist die Verwendung eines Wasserabscheiders nach Dean-Stark, Molekularsieb oder andere wasserentziehende Mittel notwendig. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 h liegen bei einer Reaktionstemperatur von +20 ⁰ C bis +110 ⁰ C. Sowohl das Nitril C als auch das Benzotriazolaminal CA kann mit Metallorganylen, wie Magnesium-, Zink oder Lithiumorganyle in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetra hydrofu ran, zu Aminoacetalen D umgesetzt werden.

Die Aminketone E erhält man in einer Acetalspaltungsreaktion unter sauren Bedingungen. Als Säuren eignen sich sowohl anorganische Broenstedt oder Lewis- Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure Ammoniumchlorid oder Hydrogensulfat , oder AII ₃ , als auch organische Säuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Trifluormethansulfonsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Citronensäure. Die Reaktion kann in verschiedenen Lösungsmitteln, wie etwa Toluol, THF, Chloroform, DCM, XyIoI, Acetonitril, Wasser, Dioxan, Aceton, Diethylether oder Ethylacetat bei Temperaturen von -10°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Der Aldehyd H wird in einer Wittig-Reaktion unter Verwendung von Phosphoryliden und einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert-butylat, n-Butyllithium, s- Buthyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-hexamethyldisilazid in organischen Lösungsmitteln, wie THF, Diethylether, Cyclohexan, Toluol oder einer Mischung der Lösungsmittel bei einer Temperatur von -78°C und +30 ⁰ C, nach saurer Aufarbeitung der Reaktionsmischung aus dem Aminketon E erhalten.

Zur Synthese des Aldehyds K wird die Wittigreaktion unter gleichen Bedingungen mit dem Aldehyd H als Ausgangsverbindung wiederholt. Zur Synthese von Bausteinen, in denen A für (CH ₂ ) _n NH ₂ mit n > 1 steht, wird der Schritt n-mal wiederholt.

Das Keton E wird in einer Oximbildungsreaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid, - Sulfat oder -Acetat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Methanol, 2-Propanol, 2-Methyl-propan-2-ol oder Acetonitril, unter Zugabe einer organischen Base, wie beispielsweise Pyridin, Natriumacetat, Triethylamin, 4-

Dimethylaminopyridin oder Kalium-t-butylat oder einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder basischen Ionenaustauscher Amberlyst zu den Oximen F umgesetzt. Unter den gleichen Bedingungen können ebenfalls die Aldehyde H und K zu den

Oximen I bzw. L umgesetzt werden. Durch eine Reduktionsreaktion der Oxime F mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise LiAIH ₄ , Natrium, Zink, Boran- Dimethylsulfid, Natriumborhydrid / Nickel(ll)chlorid-Hexahydrat, in Ethanol, Methanol, Eisessig, THF ₁ Diethylether oder Dioxan oder durch katalytische Hydrierung mit Palladium oder Platinoxid als heterogenem Katalysator unter Zugabe von HCl in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, können die Amine G erhalten werden. Unter den gleichen Bedingungen können aus den Oximen I bzw. L in die Amine J bzw. M hergestellt werden.

Aminbausteine der allgemeinen Formel II, worin A NH bedeutet, können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

Isonipecotinsäuremethylester oder Piperidin-4-ylmethanol wird einer Alkylierungsreaktion unterzogen. Als Alkylierungsreagenz eignen sich insbesondere p-Methoxybenzylhalogenide. Die Umsetzung kann durch Reaktion des p- Methoxybenzylchlorids oder -bromids in THF, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, Ethanol oder Aceton unter Verwendung einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat bei einer Temperatur von +20 ⁰ C bis +80 ⁰ C in 1-72 h erfolgen. Als Alternative kann als Schutzgruppe auch durch Umsetzung mit Di-tert- Butyldicarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, Methanol, Dioxan, DMF, oder Diethylether eventuell unter Verwendung einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, oder Natriumhydroxid oder einer organischen Base, wie Triethylamin,

Diisopropylethylamin, oder n-Buthyllithium,bei einer Temperatur zwischen -78°C und Raumtemperatur eine BOC-Gruppe eingeführt werden.

Die Syntheseschritte zur Reduktion des Esters N zum Aldehyd O, Umsetzung des Aldehyds O zum Aminonitril P und Umsetzung mit einem Metallorganyl zum geschützten Amin Q erfolgt analog den Syntheseschritten, wie sie für die Verbindungen A → B → C→ D beschrieben wurden.

Der geschützte Piperidin-4-ylmethanol läßt sich durch Verwendung von Reagenzien, wie PCC, Periodinan, IBX, TPAP, NMO, MnO ₂ oder Oxalylchlorid, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Molekularsieb oder einer Base, wie Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, DMSO, Methanol, Ethanol Diethylether, THF ₁ DMF, DME, bei einer Temperatur von -78°C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels, zum Aldehyd O umsetzen.

Eine alternative Route für die Umsetzung der Verbindungen Q zur Verbindung R erfolgt analog den Syntheseschritten, wie sie für die Verbindungen B → CA→ D beschrieben wurden.

Die Debenzylierung der Verbindungen Q zum Piperidinderivat S kann direkt mit Cerammoniumnitrat in Acetonitril bei Raumtemperatur innerhalb 0,5-2h erfolgen, oder indirekt durch Umsetzung der Verbindung Q mit Chlorameisensäurebenzylester in Dichlormethan bei Raumtemperatur zu den Verbindungen der allgemeinen Formel R.

Für die Entschützung der Verbindungen R sind verschiedene Methoden z.B. bei der Verwendung von Benzylcarbamat-Schutzgruppen bekannt, wie etwa die katalytische Hydrierung mit Pd oder Pd(OH) ₂ als Katalysator in Lösungsmitteln wie Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, THF ₁ Dioxan, Ethylacetat, DMF oder Mischungen der genannten Lösungsmittel. Es können gegebenenfalls Hilfsreagenzien wie beispielsweise Essigsäure, Essigsäurechlorid, HCl, Ammoniumacetat, Ammoniumformat, Wasser, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Cyclohexen oder 1 ,4-Cyclohexadien zugegeben werden. Ebenfalls bekannt ist die Entschützung mit Hilfe von Trimethylsilyliodid in organischen Lösungsmitteln, wie

Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril. Weiterhin kann Methylsulfonsäure unter Zugabe von Anisol in Chloroform oder Dichlormethan verwendet werden oder auch HCI-Gas in Chloroform oder Dichlormethan bzw HBr in Eisessig.

BOC-Schutzgruppen können durch Umsetzung mit HCl in organischen

Lösungsmitteln, wie Dioxan, Methanol, Ethanol, Acetonitril oder Ethylacetat oder durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure in Dichlormethan oder THF bei einer Temperatur von 0 ⁰ C bis 110 ⁰ C und einer Reaktionszeit von 0,5 - 20h abgespalten werden.

Die gegebenenfalls bei den Synthesen der Endprodukte anfallenden Diastereomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Trennung von Diastereomeren getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, insbesondere an Kieselgel, Normalphase oder Umkehrphase. Besonders geeignet zur Trennung der Diastereomeren ist RP-HPLC (mobile Phase Acetonitril/Wasser oder Methanol/Wasser).

Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Substanzen nicht nur an den μ- Opioid-Rezeptor binden, sondern auch die Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme hemmen. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben eine antidepressive und anxiolytische Wirkung, sind jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerz (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, S. 265-284)

Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Amid-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige

Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Amid-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Amid-Derivats appliziert.

Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemäßes substituiertes Amid-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, chronischem oder neuropathischem Schmerz und Entzündungsschmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen oder zur Anxiolyse.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege.

Die substituierten Amid-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmissbrauch, Antriebslosigkeit, Migräne, Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und als Angiognese-Inhibitor.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten Amid- Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und

Drogenmissbrauch, Antriebslosigkeit, Migräne, Diabetes, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und als Angiognese-Inhibitor.

Beispiele:

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, schränken jedoch die

Erfindung nicht ein.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Dia Angabe „RT" bedeutet Raumtemperatur, „konz." Konzentriert, „d" Tage, „min" Minuten, „h" Stunden, „λ _* f ist eine Konzentrationsangabe in mol/L, „MeOH" Methanol, „THF" Tetrahydrofuran, „aq." Wäßrig, „ges." gesättigt, „Lsg." Lösung, „EtOAc" Ethylacetat, „NaHCO ₃ -Lsg." Natriumhydrogencarbonat-Lsg., „DCM" Dichlormethan, ,,CHCI ₃ " Chlorform, „DMF" λ/,λ/-Dimethylformamid, ,,Et ₂ O" Diethylether, ,,Et ₃ N"

Triethylamin, „i. Vak." Im Vakuum, ,,Na ₂ SO ₄ " Natriumsulfat, „NH ₄ CI-Lsg." Ges. aq. AmmoniumchloridLsg.

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den üblichen dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Abkürzungen

TBTU = O-CBenzotriazol-i-yO-N.N.N'.N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat

CDI = 1 ,1'-Carbonyldiimidazol DCC = Dicyclohexylcarbodiimid

EDCI = 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid

HOAt = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol

DIPEA = N.N-Diisopropylamin

HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol EDCI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride

PyBOP = Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphat

PFPTFA = Pentafluorphenyltrifluoracetyl

OPFP = O-Pentafluorphenyl

DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en AcOH = Essigsäure

DIBAL-H = Diisobutylaluminiumhydrid

EtOH = Ethanol

HBt = 1 H-Benzotriazol

KfOBu = Kalium-tert.-butylat. LAH = Lithiumaluminiumhydrid

PG = Schutzgruppe

TEA = Triethylamin

TFA = Trifluoressigsäure p-TosOH = p-Toluolsulfonsäure

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Herstellung der Aminbausteine

Synthese der Aminbausteine

a) Synthese der verwendeten Cyclohexanone

Die Ketone wurden in einer mehrstufigen Synthese aus dem kommerziell erhältlichen 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester erhalten. Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-ethylester

4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester (52,8 g, 0,31 mol, Merck, Bestell-Nr.

814249), Ethylenglykol (67,4 g, 1 ,08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,7 g) in Toluol

(160 ml) wurden 20 h bei RT gerührt, die Reaktionslösung in Diethylether (300 ml) gegossen und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na ₂ SO ₄ ), i. Vak. eingeengt und die verbliebene farblose Flüssigkeit ohne Reinigung weiter verarbeitet. Ausbeute: 66,5 g (100 %)

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,24 (t, 3 H); 1 ,53 (m, 2 H); 1 ,76 (m, 4 H); 1 ,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (S, 4 H); 4,11 (q, 2 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41 ,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (s).

1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbaldehyd

Eine Lösung aus 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester (32,13 g, 150 mmol) in absol.Toluol (160 ml) wurde bei -70 bis -65 ⁰ C unter Argon tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M Lösung in Toluol, 102 ml, 153 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurde der Ansatz bei -70 bis -60 ⁰ C durch Zugabe von Methanol (80 ml) gequencht. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) versetzt und die Rektionslösung über Kieselgur abgesaugt. Kieselgur wurde zweimal mit Essigester gewaschen, die wäßrige Lösung abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 24,01 g (94 %), gelbes öl ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1,54 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H); 1 ,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s).

Dimethylamino-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitril

Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (37 ml) und Methanol (22 ml) wurde unter Eiskühlung 40-proz. wässrige Dimethylaminlösung (85 ml, 0,67 mol), 1 ,4-Dioxa-spiro- [4.5]decan-8-carbaldehyd (240 g, 0,141 mol) und Kaliumcyanid (22,05 g, 0,338 mol) addiert. Die Mischung wurde 4 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach Zugabe von Wasser (80 ml) mit Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und das Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 25,2 g (81 %), Schmelzpunkt: 48-51 ⁰ C.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41.90 (q); 64.30 (t); 64.36 (t); 108.33 (d); 115.94 (s).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl-methyl]-dimethyl-amin (R ³ = Phenyl)

Eine 25-proz. Lösung von Phenylmagnesiumchlorid (144 ml, 262.5 mmol) in THF wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (23,56 g, 105 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte

Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) addiert und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und eingeengt. Ausbeute: 28.9 g (100 %). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 27,05; 28,13; 34,48; 34,57; 36,94 (C ₈ ); 41 ,64 (N(CH ₃ ) ₂ ); 64,15; 74,33 (CH); 109,02 (C ₅ ); 126,70 (C _arom ); 127,49 (C _arom ); 129,12 (C _arom ); 136,57 (C _arom ).

[(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluorphenyl-methyl]-dimethyla min (R ³ = 4- Fluorphenyl) Eine 1M Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (220 ml, 220 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (19,89 g, 88 mmol) in absol. THF (160 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und eingeengt. Ausbeute: 31 g (>100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41 ,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (s).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl-methyl]-dimeth yl-amin (R ³ = 3-

Fluorphenyl)

Eine 1M Lösung von 3-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (208 ml, 208 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (23,45 g, 104 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur

Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,33 g (99 %).

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,12 (m, 1 H); 1 ,26 (m, 1 H); 1 ,46 - 1 ,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41 ,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161 ,15 (s); 163,58 (s).

[(4-Chlorphenyl)-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methyl]-dime thyl-amin (R ³ = 4- Chlorphenyl)

Eine 1 M Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in Ether (200 ml, 200 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (22,43 g, 100 mmol) in absol. Ether (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,9 g (100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,65 (t); 28,11 (t); 34,46 (t); 34,60 (t); 37,28 (d); 41 ,76 (q); 64,17 (t); 73,80 (d); 108,88 (s); 127,72 (d); 129,53 (d); 132,39 (d); 135,33 (d).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimeth ylamin (R ³ = 2- Thienyl)

Eine 1 M Lösung von Thiophen-2-yl-magnesiumbromid in THF (20 ml, 20 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (2,24 g, 10 mmol) in absol. THF (10 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte

Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2,8 g (100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 27,72 (t); 27,88 (t); 34,27 (t); 39,28 (d); 41 ,10 (q); 64,11 (t); 68,89 (d); 108,88 (S); 123,55 (d); 125,88 (d); 127,53 (d); 139,50 (s).

[1 -(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin (R ³ = Phenethyl)

Eine 1M Lösung von Phenylethylmagnesiumchlorid in THF (242 ml, 242 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (21 ,93 g, 97 mmol) in absol. THF (180 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit

Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34 g. ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).

4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon (R ³ = Phenyl)

Das Ketal (28,9 g, 0,105 mol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit

Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N

NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses öl isoliert.

Ausbeute: 18.2 g (75 % ) ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,20 (1 H, m); 1 ,33 (1 H, m); 1 ,74 (1 H, m); 2,17 (6 H, s, N(CH ₃ J ₂ ); 2,70 (6

H, m); 3,10 (1 H, d, C ₈ -H); 7,07 (2 H, m, C _aro m-H); 7,23 (3 H, m, C _arom -H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 29,13; 30,56; 36,90 (C ₄ ); 40,61 ; 40,82; 41 ,89 (N(CH ₃ J ₂ ); 73,79 (CH);

127,05 (Carom); 127,67 (C _arom ); 129,00 (C _arom ); 136,13 (C _arom ); 211 ,79 (C=O).

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon (R ³ = 4-Fluorphenyl)

Das Rohprodukt des Ketals (26 g, 88 mmol) wurde in Wasser (40 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (59 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 21,36 g (98 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41 ,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131 ,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211 ,44 (s).

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon (R ³ = 3-Fluorphenyl) Das Ketal (30,3 g, 103 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 22,4 g (87 %) Schmelzpunkt: 72-75 ⁰ C.

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41 ,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71 ; 129,03; 129,11 ; 139,00; 139,06; 161 ,16; 163,60; 211 ,40 (s).

4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanon (R ³ = 4-Chlorphenyl)

Das Ketal (30,98 g, 100 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert. Ausbeute: 21 ,9 g (82 %) ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,88 (t); 30,45 (t); 36,89 (t); 40,49 (t); 40,74 (t); 41 ,83 (q); 73,12 (d);

127.87 (d); 130,16 (d); 132,75 (d); 13470 (s); 211 ,35 (s).

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanon (R ³ = 2-Thienyl)

Das Ketal (2,80 g, 10 mmol) wurde in Wasser (4,4 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (6,4 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert. Ausbeute: 1 ,79 g (75 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 30,02 (t); 30,18 (t); 38,84 (t); 40,29 (t); 39,28 (d); 41 ,17 (q); 68,24 (d);

123.88 (d); 126,01 (d); 126,34 (d); 138,77 (d); 211 ,49 (s).

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon (R ³ = Phenethyl)

Das Rohprodukt des Ketals (29,6 g, 97 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses öl isoliert. Ausbeute: 16.9 g (58 % )

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41 ,01 (t); 41 ,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211 ,70 (s).

Synthese der Amino-, Aminomethyl- und Aminoethylcyclohexyle

Aus den Cyclohexanonderivaten können nun die entsprechenden Amine durch einfache Transformation erhalten werden.

Synthese der Aminocyclohexane

Die Aminocyclohexane wurden durch zweistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexanonen mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt.

4-(Dimethylaminoφhenyl-methyl)-cyclohexanon-oxim (R ³ = Phenyl)

Das Keton (9,25 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 9,54 g (97 %)

Schmelzpunkt: 110-115 ⁰ C, (farblose Kristalle)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,53; 23,70; 27,87; 29,04; 29,48; 30,70; 31 ,26; 31 ,40; 37,89 (C ₄ ); 42,02

(N(CHs) ₂ ); 74,36 (CH); 126,87 (C _arom ); 127,56 (C _ara m); 129,09 (C _a rom); 136,57 (C _ar om); 160,12

(C=N-O).

A 13: 4-(Dimethylamino-phenyl-methy!)-cyclohexylamin (R ³ = Phenyl) Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (2,92 g, 77 mmol) versetzt, auf 60 °C erwärmt und tropfenweise das Oxim (9,5 g, 38,5 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (100 ml) zugetropft und die Lösung über Kieselgur abgesaugt. Der

Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF wurde i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5 M NH ₄ CI (9:1:1) gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit CH2CI2 (zweimal) extrahiert. Gesamtausbeute: 6,33 g (71 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 24,22; 24,80; 28,24; 29,96; 32,39; 32,45; 36,03; 36,58; 36,79; 37,93 (C ₄ ); 41 ,33; 41 ,89 (N(CH ₃ ) ₂ ); 47,42; 50,85; 71 ,95; 75,22 (CH); 126,52 (C _arom ); 127,29 (C _arom ); 127,33 (C _aram ); 129,04 (C _arom ); 129,11 (C _arom ); 136,22 (C _aram ); 137,03(C _arO m).

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim (R ³ = 4- Fluorphenyl)

Das Keton (10,68 g, 43 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,52 g, 65 mmol) wurden in absol. Ethanol (160 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst

A21 (30 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,49 g (93 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,76; 23,66; 27,69; 28,87; 29,50; 30,73; 31 ,22; 31 ,38; 38,06 (C ₄ ); 42,01 (N(CHs) ₂ ); 73,66 (CH); 114,36 (C _arom ); 114,57 (C _arom ); 130,32 (C _arom ); 130,40 (C _arom ); 132,40 (C _arom ); 160,03 (C=N-O); 160,49 (C _arom ); 162,93 (C _arom ).

A 2: 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin (R ³ = 4- Fluorphenyl)

Absolutes THF (435 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (3,04 g, 82 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (10,49 g, 40 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie mit MeCN/MeOH/0,5M NH ₄ CI (9:1:1) gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert. Ausbeute: 6,95 g (70 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 24,01 ; 24,76; 27,99; 29,92; 32,32; 36,26; 36,51 ; 36,73; 38,07; 41 ,26 (C ₄ ); 41 ,85 (N(CHs) ₂ ); 47,31 ; 50,81 ; 71 ,25; 74,44 (CH); 114,01 (C _arom ); 114,08 (C _arom ); 130,20 (C _arom ); 130,27 (C _arom ); 132,02 (C _arom ); 132,85 (C _arom ); 160,22 (C _arom ); 162,64 (C _arom ).

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim (R ³ = 3- Fluorphenyl)

Das Keton (10 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21

(28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,05 g (95 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,48; 23,66; 27,69; 28,87; 29,39; 30,61 ; 31 ,18; 31 ,33; 37,91 (C ₄ ); 41 ,99 (N(CHs) ₂ ); 74,00 (CH); 113,70 (C _arom ); 113,90 (C _arom ); 115,51 (C _arom ); 124,80 (C _arom ); 128,90 (Carom); 128,98 (C _aro m); 139,48 (C _aram ); 139,54 (C _arom ); 159,89 (C=N-O); 161 ,13 (C _aram ); 163,57(C _arom ).

A 11: 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin 21 (R ³ = 3-

Fluorphenyl)

Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (2,83 g, 75 mmol) versetzt, auf

60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (9,86 g, 37,3 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5 M NH ₄ CI (9:1 :1) gereinigt.

Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert. Ausbeute: 6,81 g (73 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 24,08; 24,69; 28,05; 29,84; 32,33; 32,37; 36,10; 36,48; 36,69; 37,95; 41 ,27 (C ₄ ); 41 ,85 (N(CH ₃ ) ₂ ); 47,32; 50,81 ; 71 ,63; 74,81 (CH); 113,29 (C _arom ); 115,43 (C _arom ); 124,74 (C _arom ); 128,58 (C _aram ); 139,19 (C _arom ); 139,99 (C _ar om); 160,97 (C _arO m); 163,41 (C _arom ).

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanonoxim (R ³ = 2-Thiophen)

Das Keton (9,49 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 9,21 g (91 %), Schmelzpunkt: 118-121 ⁰ C, gelbe Kristalle

A 1 : 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylamin (R ³ = 2-Thiophen)

Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (2,73 g, 72 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (9,08 g, 35,9 mmol), gelöst in THF (80

ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (80 ml) zugetropft und die Lösung über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der

Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5M NH ₄ CI (8:2:1) gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert. Gesamtausbeute: 5,66 g (66 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 24,81 ; 24,96; 29,26; 29,76; 32,18; 32,22; 36,46; 36,58; 38,10; 39,99;

40,86; 41 ,20 (N(CH ₃ ) ₂ ); 47,66; 50,80; 64,27; 69,82; 123,43; 125,71 ; 125,75; 125,95; 126,07; 139,34; 139,79.

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon oxim (R ³ = Phenethyl) Das Keton (10,2 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen, die Lösung eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,8 g (100 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,80; 23,96; 28,80; 29,27; 30,00; 31 ,21 ; 31 ,49; 31 ,58; 35,89 (C ₄ ); 39,29; 41 ,26 (N(CH ₃ ) ₂ ); 67,24 (CH); 125,58 (C _aro m); 128,13 (C _arom ); 142,40 (C _arom ); 159,99; 160,04 (C=N-O).

A 14 : 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexylamin (R ³ = Phenethyl) Absolutes THF (435 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (3,04 g, 82 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (11 ,14 g, 40 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5M NH ₄ CI (9:1 :1) und (9:4:1) gereinigt.

Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert. Ausbeute: 5,02 g (50 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 24,70; 25,36; 29,22; 29,35; 30,42; 32,98; 35,46; 35,72; 36,95; 37,07; 38,89 (C ₄ ); 39,32; 41 ,04; 41 ,26 (N(CH ₃ ) ₂ ); 46,98; 50,85; 66,01 ; 68,05 (CH); 125,49 (C _arom );

128,11 (C _a r _o m); 128,14 (C _arom ); 142,75(C _arom ).

Synthese der Aminomethylcyclohexane

Die Aminomethylcyclohexane wurden durch dreistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexanonen über die Stufe der Cyclohexylaldehyde durch Umstzung mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt.

4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd (R ³ = Phenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (31,5 g, 0,092 mol) wurde in absol. THF (150 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/f-butylat (10, 38 g, 0,092 mol), gelöst in absol. THF (100 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt (Lösung färbte sich tieforange). Bei RT wurde dann das Keton (14,2 g, 0,061 mol), gelöst in absol. THF (100 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule (300 g) mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12.2 g (82 %) ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 24,01 ; 24,22; 25,90; 26,06; 26,40; 27,33; 28,21 ; 29,92; 37,00; 38,19 (C ₄ ); 41 ,51 ; 41 ,98; (N(CH ₃ ) ₂ ); 47,45; 50,60; 73,37; 75,24 (CH); 126,72 (C _aram ); 126,76 (C _arom ); 127,48 (C _aram ); 129,13 (C _arom ); 136,14 (C _arom ); 136,79(C _arom ); 204,22; 205.05 (CHO).

4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd-oxim (R ³ = Phenyl) Der Carbaldehyd (7,36 g, 30 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (3,12 g, 45 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (21 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher

wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,81 g (100 %) ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,83; 26,34; 27,10; 27,55; 28,25; 29,41 ; 30,12; 30,32; 34,20; 36,45;

36,74; 37,00; 38,19 (C ₄ ); 41 ,37; 41 ,03; (N(CH ₃ ) ₂ ); 72,28; 75,59 (CH); 126,77 (C _arom ); 127,50 (C _a r _om ); 129,22 (C _arom ); 136,14 (C _arom ); 136,94 (C _aram ); 137,05 (C _aram ); 154,84; 155,55; 156,35.

A 9: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)^henyl-methyl]-dimethylamin (R ³ = Phenyl) Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (2,27 g, 60 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,81 g, 30 mmol), gelöst in THF (60 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,4 g (87 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,53; 26,03; 26,64; 26,68; 29,06; 30,37; 30,51 ; 30,67; 30,74; 36,01 ; 38,83; 38,93; (C ₄ ); 41 ,50; 41 ,94; (N(CH ₃ ) ₂ ); 72,28; 75,59 (CH); 126,77 (C _aro m); 127,50 (C _aro m); 129,22 (C _arom ); 136,14 (C _arom ); 136,94 (C _arom ); 137,05 (C _arom ); 154,84; 155,55; 156,35.

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbalde hyd (R ³ = 4- Fluorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,7 g, 75 mmol) wurde in absol. THF (100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (8,42 g, 75 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei 0 °C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton (12,44 g, 50 mmol), gelöst in absol. THF (75 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (38 ml) und 6N HCl (112 ml) hydrolysiert. Nach 1 h

Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N

NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 9,13 g (70 %).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ , beide Diastereomere): δ = 23,97; 24,21 ; 25,85; 26,02; 26,17; 27,35; 28,00; 29,90; 37,26; 38,34 ; 41 ,50; 41 ,95; 47,36; 50,55; 72,75; 75,84; 114,25; 114,45; 130,33; 130,40; 132,61 ; 160,41 ; 162,83; 204,10; 204,93.

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim (R ³ = 4-Fluorphenyl)

Der Aldehyd (6,50 g, 25 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,6 g, 37,5 mmol) wurden in absol. Ethanol (80 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (16,5 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,9 g (99 %)

A 7: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-fluorphenyl)-methyl]-dimethyl amin (R ³ = 4-

Fluorphenyl)

Absolutes THF (360 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (1 ,9 g, 50 mmol) versetzt, auf

60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (6,9 g, 25 mmol), gelöst in THF (60 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (93 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und dreimal mit Essigester (je 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,4 g (82 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,25; 25,93; 26,60; 28,75; 30,30; 30,40; 30,67; 36,20; 38,78; 38,93; (C ₄ ); 41 ,24; 41 ,43 (N(CH ₃ J ₂ ); 48,71 ; 70,62; 74,69 (CH); 113,97 (C _arom ); 114,04 (C _arom ); 130,24 (Carom); 130,31 (C _aram ); 132,94 (Carom); 160,19; 162,62; (C _arom ).

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbalde hyd (R ³ = 3- Fluorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (15,42 g, 45 mmol) wurde in absol. THF (50 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 °C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat

(5,05 g, 45 mmol), gelöst in absol. THF (50 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton (7,48 g, 0.30 mmol), gelöst in absol. THF (50 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (25 ml) und 6N HCl (75 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:1) gereinigt. Ausbeute: 6.55 g (83 %). Schmelzpunkt: 40-43 ⁰ C.

¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1 ,99 (s, 3 H); 2,01 (s, 3 H); 3,10 (d, 1 H, J = 9,06 Hz); 3,18 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,93; 24,12; 25,79; 25,95; 26,19; 27,19; 27,99; 29,77; 37,05; 38,16; 41 ,45; 41 ,91 ; 47,30; 50,49; 71 ,50; 74,78; 113,50; 115,37; 124,78; 128,24; 130,59; 131 ,24; 131 ,67; 139,14; 139,76; 160,06; 163,50; 204,01 ; 204,85.

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbalde hyd-oxim (R ³ = 3-Fluorphenyl)

Der Carbaldehyd (6,32 g, 24 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (17 g) versetzt und 3,5 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6,68 g (100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,59; 26,21 ; 27,38; 28,02; 28,36; 29,27; 29,45; 30,00; 34,14; 35,58; 36,56; 38,19 (C ₄ ); 41 ,33; 41 ,99; (N(CH ₃ ) ₂ ); 72,02; 75,05; 75,19 (CH); 113,55 (C _ara m); 115,62 (Carom); 124,88 (C _arom ); 128,78 (C _ara m); 128,86 (C _arom ); 139,84 (C _ara m); 139,90 (C _arom ); 154,38; 155,13; 161 ,10 (C _arom ); 163,54 (C _arom ).

A 10: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(3-fluorphenyl)-methyl]<limet hylamin (R ³ = 3-Fluorphenyl)

Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (1 ,82 g, 48 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (6,68 g, 24 mmol), gelöst in THF (60 ml),

dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10

^C C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der

Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das

THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,7 g (90 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,38; 25,93; 26,44; 28,89; 30,36; 30,45; 30,65; 36,10; 38,87; (C ₄ ); 41 ,33;

41 ,49; 41 ,93 (N(CH ₃ J ₂ ); 71 ,05; 75,11 (CH); 113,94 (C _arom ); 115,53 (C _aro m); 124,86 (C _aro m);

128,59 (C _arom ); 128,67 (C _arom ); 140,14 (C _arom ); 141 ,21 (C _arom ); 161 ,03 (C _arom ); 163,46 (C _arom ).

4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexancarbalde hyd (R ³ = 4-

Chlorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (68,55 g, 200 mmol) wurde in absol.

THF (200 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (22,44 g, 200 mmol), gelöst in absol. THF (300 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton (38 g, 143 mmol), gelöst in absol. THF (200 ml), zur obigen Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (150 ml) und 6N HCl (450 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N

NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über zwei Kieselgelsäulen

(400 g) mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.

Ausbeute: 32.17 g (80 %). ¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1 ,97 (s, 3 H); 1 ,99 (s, 3 H); 3,07 (d, 1

H ₁ J = 9,07 Hz); 3,14 (d, 1 H ₁ J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H ₁ ; 9,55 (s, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): δ = 23,92; 24,16; 25,80; 25,97; 26,13; 27,25; 27,90; 29,81 ; 37,08; 38,19;

41 ,47; 41 ,96; 47,29; 50,48; 72,81 ; 74,54 ; 127,65 ; 130,28; 132,40; 134,78; 135,43 ; 203.98;

204.82.

4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanecarbalde hydoxim (R ³ =

4-Chlorphenyl)

Der Carbaldehyd (7,55 g, 27 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,81 g, 40 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (19 g) versetzt und 3,5 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde

abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7,57 g (96 %)

A 12: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-dimethyl amin (R ³ = 4-Chlorphenyl)

Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (1 ,89 g, 50 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,5 g, 25 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10

⁰ C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der

Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das

THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,3 g (90 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,22; 25,87; 26,58; 28,70; 30,36; 30,53; 30,59; 36,02; 38,76 (C ₄ ); 41 ,29;

41 ,39; 41 ,91 (N(CH ₃ ) ₂ ); 45,64; 48,72; 70,72; 74,77 (CH); 127,46 (C _arom ); 127,52 (C _arom );

130,27 (C _aram ); 132,11 (C _arom ); 132,15 (C _arom ); 134,80 (C _arom ); 135,72 (C _arom ).

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexancarbaldehyd (R ³ = 2-

Thienyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (20,56 g, 60 mmol) wurde in absol.

THF (70 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-terf-butylat (6,73 g, 60 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt Bei RT wurde dann das Keton (9,4 g, 40 mmol), gelöst in absol.

THF (70 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter

Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (60 ml) und 6 N HCl (180 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (5 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5 N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.

Ausbeute: 7,66 g (77 %).

¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 2,03 (s, 3 H); 2,05 (s, 3 H); 3,44 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 3,52 (d, 1 H, J = 10,58 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,58 (s, 1 H). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): δ = 23,74; 23,83; 25,80; 25,84; 26,98; 27,09; 29,15; 29,68; 39,13; 40,20; 40,98; 41 ,29 (N(CH ₃ J ₂ ); 47,48; 50,49; 67,81 ; 69,79; 123,61 ; 123,70; 125,89; 126,20; 126,24; 139,14; 139,48; 204,07; 204,82.

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanecarbaldehy doxim (R ³ = 2- Thiophen)

Der Carbaldehyd (7,54 g, 30 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (3,12 g, 45 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher

Amberlyst A21 (21 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7,99 g (100 %)

A 6: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethylam in (R ³ = 2- Thiophen) Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (2,27 g, 60 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,99 g, 30 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,72 g (89 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,93; 26,11 ; 26,24; 26,30; 29,97, 30,34; 30,42; 38,03; 40,65; 40,82; 41 ,18; 41 ,34 (N(CH ₃ ) ₂ ); 46,19; 48,67; 65,58; 70,06; 123,61 ; 125,88; 126,23; 140,08.

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexan-carbaldehyd (R ³ = Phenethyl) (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (20,56 g, 60 mmol) wurde in absol. THF (85 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (6,73 g, 60 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei

0 °C nachgerührt. Bei RT wurde dann das Keton (10,2 g, 40 mmol), gelöst in absol. THF (60 ml), zur obigen Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (35 ml) und 6N HCl (90 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester / Cyclohexan (1:1) gereinigt. Ausbeute: 6.73 g (63 %).

¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 2,18 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H); 9,54 (s, 1 H); 9,61 (s, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): δ = 24,35; 24,49; 26,00; 26,09; 26,85; 27,79; 29,07; 29,13; 35,27; 39,02; 40,98; 41 ,19; 46,99; 50,33; 66,85; 67,85; 70,54; 71 ,42; 125,40; 125,44; 128,02; 128,13; 131 ,15; 131 ,17 ; 142,45; 204,10; 205,01.

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanecarbaldehydox im (R ³ = Phenethyl)

Der Aldehyd (6,55 g, 24 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (15,6 g) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und zweimal mit Ethanol (je 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigester (je 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6,90 g (100 %)

A 8: [1-(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin (R ³ = Phenethyl)

Absolutes THF (360 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (1 ,82 g, 48 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (6,90 g, 24 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (90 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,6 g (85 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,93; 26,58; 27,09; 29,21 ; 29,90; 30,32; 30,73; 30,77; 35,38; 35,66; 38,73; (C ₄ ); 40,06; 40,90; 41 ,19 (N(CH ₃ J ₂ ); 48,78; 65,15; 68,22 (CH); 125,36; 127,99; 128,05; 142,69.

Synthese der Aminoethylcyclohexane

Die Aminoethylcyclohexane wurden durch dreistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexylaldehyde durch Kettenverlängerung (Wittig) und Umsetzung mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt.

^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylJ-acetaldehyd (R ³ = Phenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (38,39 g, 0,112 mol) wurde in absol. THF (150 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 °C tropfenweise mit Kalium-te/Y-butylat (12,56 g, 0,112 mol), gelöst in absol. THF (120 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt (die Lösung färbte sich tieforange).

Bei RT wurde dann der Aldehyd (18,4 g, 0,075 mol), gelöst in absol.THF (120 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 80 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 16,31 g (84 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,30; 25,92; 29,04; 29,19; 29,74; 30,86; 32,99; 33,02; 35,98; 38,31 (C ₄ ); 41 ,42; 42,06; (N(CH ₃ ) ₂ ); 48,04; 51 ,24; 71 ,82; 75,47 (CH); 126,64 (C _arom ); 126,68 (C _arom );

127,39 (C _arom ); 127,46 (C _aro m); 129,15 (C _arom ); 136,20 (C _aram ); 137,11(C _arom ); 202,27; 202,37 (CHO).

^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-acetaldehyd-oxim (R ³ = Phenyl) Der Carbaldehyd (11 ,04 g, 42,5 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,44 g, 64 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (30 g) versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3

x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 11 ,66 (100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,41 ; 25,57; 28,87; 29,11 ; 30,92; 30,97; 32,33; 32,99; 33,67; 35,99; 36,10; 38,59 (C ₄ ); 41 ,31 ; 41 ,40; 42,11 ; 42,14 (N(CH ₃ J ₂ ); 71 ,74; 75,63 (CH); 126,71 (C _arom ); 127,46 (Carom); 129,26 (C _arom ); 137,26 (C _ara m); 150,95; 151 ,37; 151 ,56 (C=N-O).

A 15: 2-[4-Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethylamin (R ³ = Phenyl)

Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (3,22 g, 85 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (11 ,66 g, 42,5 mmol), gelöst in THF (80 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 9,15 g (83 %), Ol

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,58; 26,08; 29,16; 29,21 ; 30,39; 31 ,10; 32,49; 33,16; 33,33; 35,54; 36,22; 38,80 (C ₄ ); 40,32; 41 ,36; 41 ,50; 42,11 ; (N(CH ₃ J ₂ ); 71 ,77; 75,66 (CH); 126,52 (C _arom ); 127,31 (C _arom ); 127,38 (C _arom ); 129,18 (C _arom ); 139,39 (C _arO m); 137,41 (C _arom ).

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehyd (R ³ = 3- Fluorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlohd (26,73 g, 78 mmol) wurde in absol.

THF (90 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat

(8,75 g, 78 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt .Bei RT wurde dann der Aldehyd (13,69 g, 52 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter

Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert.

Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 1 1 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das

Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12,61 g (87 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): δ = 25,19; 25,83; 28,90; 29,06; 29,14; 29,68; 30,77; 32,92; 32,98; 33,10;

36,05; 38,36; 41 ,39; 42,04; 48,02; 51 ,20; 71 ,48; 75,07; 113,43; 113,49; 113,64; 113,69;

115,55; 115,76; 124,89; 128,70; 128,78; 128,88; 139,24; 140,08; 140,14; 161 ,09; 163,52; 202,19; 202,27.

{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim (R ³ = 3-Fluorphenyl)

Der Carbaldehyd (7,18 g, 25,8 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,71 g, 39 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (20 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,54 (100 %)

A 4: 2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin (R ³ = 3- Fluorphenyl)

Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (1 ,97 g, 52 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,54 g, 25,8 mmol), gelöst in THF (70 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,3 g (88 %), öl ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,28; 25,84; 28,87; 28,98; 30,28; 32,30; 32,93; 33,13; 35,38; 36,16; 37,81 ; 38,69 (C ₄ ); 39,69; 41 ,20; 41 ,37; 41 , 94 (N(CHa) ₂ ); 71 ,29; 75,11 (CH); 113,14; 113,18; 113,38; 115,41 ; 115,62; 124,73; 128,44; 128,53; 139,25; 140,27; 140,33; 160,91 ; 163,34.

{4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehyd (R ³ = 4- Chlorphenyl) Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,02 g, 73 mmol) wurde in absol. THF (90 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (8,19 g, 73 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd (13,86 g, 49 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung

wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12,07 g (84 %).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): δ = 25,06; 25,82; 28,74; 29,00; 29,13; 29,60; 30,77; 32,87; 32,94; 33,07; 36,06; 38,32; 41 ,38; 42,05; 47,95; 51 ,17; 71 ,23; 74,80; 127,58; 127,66; 130,31 ; 132,28; 132,34; 134,81 ; 135,77; 202,12; 202,20.

{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehydoxim (R ³ =

4-Chlorphenyl)

Der Carbaldehyd (6,72 g, 22,8 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,36 g, 34 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (16 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,04 (100 %)

A 5: 2-{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethy lamin (R ³ =

4-Chlorphenyl)

Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (1,73 g, 45,6 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,04 g, 22,8 mmol), gelöst in THF (60 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,76 g (86 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,67; 26,35; 29,23; 29,44; 30,74, 31 ,39; 33,41 ; 33,61 ; 35,86; 36,71 ; 38,20; 39,18; 40,17; 40,67; 41 ,72; 41 ,81 ; 42,50 (N(CH ₃ ) ₂ ); 71 ,59; 75,37; 127,86; 127,95; 130,70; 132,52; 135,38; 136,45.

{4-[Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl]-cyclohexyl}-acetalde hyd (R ³ = 2- Thienyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (28,79 g, 84 mmol) wurde in absol. THF (100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (9,42 g, 84 mmol), gelöst in absol. THF (100 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd (14,08 g, 56 mmol), gelöst in absol. THF (100 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 11,48 g (77 %). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): δ = 25,80; 25,88; 28,73; 29,95; 30,49, 32,23; 32,76; 37,89; 40,21; 40,88; 41 ,23; 48,36; 51 ,09; 66,02; 69,97; 123,19; 123,72; 125,95; 126,31 ; 139,42; 139,91 ; 202,61 .

^-(Dimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexyll-acetaldehyd oxim (R ³ = 2- Thiophen)

Der Carbaldehyd (6,3 g, 23,7 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (20 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,64 (100 %)

A 3: 2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyla min (R ³ = 2- Thiophen)

Absolutes THF (250 ml) wurde unter Argon mit LiAIH ₄ (1 ,78 g, 47 mmol) versetzt, auf 60 ⁰ C erwärmt und tropfenweise das Oxim (6,64 g, 23,7 mmol), gelöst in THF (60 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 ⁰ C wurde unter Eisbadkühlung (10 ⁰ C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x

50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,62 g (89 %), öl

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 25,97; 26,13; 28,72; 28,79; 30,15, 30,23; 30,74; 32,61 ; 32,90; 35,32; 38,22; 39,70; 40,09; 40,69; 40,84; 41 ,26 (N(CH ₃ ) ₂ ); 70,14; 123,56; 123,60; 125,86; 126,21 ; 126,23; 139,70; 140,24.

Aminbausteine A16-A18, A22-A27

Stufe A

Zu einer Lösung von ^Oxo-cyclohexancarbonsäureethylester (0.31 mol) in Toluol (160 ml) wurden Ethylenglykol (1.08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0.7 g) hinzugegeben und für 20 h bei 25°C gerührt. Anschließend gab man Ethylacetat (300 ml) hinzu. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser, wässriger gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na ₂ SO ₄ und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Stufe B

Zu einer Lösung von 1 ,4-Dioxa-spiro[4,5]decan-8-carbonsäureethyIester (150 mmol) in absolutem Toluol (160 ml) gab man Diisobutylammoniumhydrid (153 mmol, 1.5 M in Toluol) tropfenweise unter Argon bei -70 ⁰ C hinzu und ließ für 1 h rühren. Anschließend wurde Methanol (80 ml) langsam bei -70 ⁰ C hinzugegeben und man ließ die Reaktionslösung bis auf RT erwärmen. Nach der Zugabe von wässriger gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) wurde die Reaktionsmischung über Silica abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die separierte wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und anschließend abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Stufe C

Zu einer Lösung von 1 ,4-Dioxa-spiro[4,5]decan-8-carboxaldehyd (0.141 mol) in einer Mischung aus Ethanol (141 ml) und Wasser (70 ml) wurde KCN (0.17 mol) und das entsprechende Amin (0.17 mol) hinzugegeben und für 72 h bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat (700 ml) wurde die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser (4 x 150 ml) und wässriger FeSO ₄ -Lösung (4 x 150 ml) gewaschen. Die separierte organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet und anschließend abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Stufe D

Zu einer Lösung des Aminonitrils (105 mmol) in THF (100 ml) gab man tropfenweise unter Argon die Gringard-Lösung (2.5 äquivalente) in THF bei 0°C hinzu und rührte anschließend für weitere 20 h bei 25°C. Nach Zugabe einer wässrigen gesättigten NH ₄ CI-Lösung (200 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend mit Wasser und mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die separierte organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt über Säulenchromatographie (2-5% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt.

Stufe E

Zum Gringard-Addukt (105 mmol) wurde langsam konz. HCl und Wasser (1.1 , 88 ml) bei 0 ⁰ C hinzugegeben und für 20 h bei 25°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Nach Zugabe von 5N Natronlauge, zur Einstellung eines basischen pH-Wertes, wurde mit Dichlormthan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na ₂ SO ₄ getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe F und I Zu einer Lösung des Ketons (40 mmol) in absolutem Ethanol (200 ml) wurde

Amberlyst A21 (40 g) hinzugegeben und für 20 h bei 25°C gerührt. Nach Filtration und waschen mit Ethanol (2 x 200 ml) wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Stufe G und J

Zu einer Reaktionsmischung von Lithiumaluminiumhydrid (77 mmol) in absolutem THF (400 ml) gab man bei 60 ⁰ C das Oxim (38.5 mmol) in THF (90 ml) tropfenweise hinzu und rührte für 4 h bei 60 ⁰ C. Anschließend wurde bei 10°C Wasser (100 ml) langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Silica abfiltriert. Der Filterrückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen und das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (5-10% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt.

Stufe H

Zu einer Suspension von (Methoxytriphenyl)phosphoniumchlorid (0.1 mol) in absolutem THF (150 ml) gab man unter Argon eine Lösung von Kalium-tert.-butylat (0.1 mol) in THF (100 ml) tropfenweise bei 0 ⁰ C hinzu und rührte für 15 min. Anschließend wurde das Keton (0.06 mol) in absolutem THF (100 ml) tropfenweise bei 25°C hinzugegeben und für 16 h gerührt. Nach Zugabe von 6 N HCl bei 0-5°C und Rühren für 1 h wurde mit Ethylacetat (10 x 50 ml) extrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 5 N Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na ₂ SO ₄

getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet.

Synthese des Aminbausteins A28

Die Stufen A, B, E, F und G sind analog zu den Aminbausteinsynthesen Beispiele A16-A18 und A22-A27

Stufe C

Der Aldehyd (23.4 mmol), N-Methylpiperazin (23.4 mmol) und 1 H-Benzotriazol (23.4 mmol) wurden in Benzol (60 ml) für 16 h unter Rückfluß erhitzt und das entstehende Reaktionswasser über einen Wasserabscheider abgeführt. Das Benzol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.

Stufe D

Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumchlorid (47.1 mmol) in THF wurde eine Lösung des Benzotriazol-Addukts (23.5 mmol) in THF tropfenweise hinzugegeben und für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0 ⁰ C abgekühlt und mit wässriger gesättigter NH ₄ CI-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na _∑ SO-i und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (2-5% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt.

Aminbausteine A29 und A30

Stufe A

Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethylpiperidin in CH ₂ CI ₂ gab man unter Inertgasatmosphäre Triethylamin (1.5 äquivalente) und Boc-Anhydrid (1.2 äquivalente) bei 0 ⁰ C hinzu und rührte für 1 h bei 25°C. Nach Zugabe von CH ₂ CI ₂ wurde die organische Phase separiert und mit Wasser und wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na ₂ SCv und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) aufgereinigt.

Stufe B

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1.1 äquivalente) in trockenem CH ₂ CI ₂ gab man unter Inertgasatmosphäre DMSO (2.2 äquivalente) bei -78°C hinzu und rührte für 1 h. Eine Lösung von N-Boc-4-piperidinmethanol (1 äquivalent) in trockenem CH ₂ CI ₂ wurde tropfenweise bei -70 ⁰ C zur Reaktionsmischung gegeben und für 2 h gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (2.5 äquivalente) ließ man die Reaktionslösung bis auf RT erwärmen, versetzte mit wässriger gesättigter NH ₄ CI-Lösung und mit CH ₂ CI ₂ . Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na ₂ SO ₄ und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe C

Der Aldehyd (23.4 mmol), Morpholin (23.4 mmol) und 1 H-Benzotriazol (23.4 mmol) wurden in Benzol (60 ml) für 16 h unter Rückfluß erhitzt und das entstehende Reaktionswasser über einen Wasserabscheider abgeführt. Das Benzol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.

Stufe D

Zu einer Lösung des Grignard-Reagenzes (47.1 mmol) in THF wurde eine Lösung des Benzotriazol-Addukts (23.5 mmol) in THF tropfenweise hinzugegeben und für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0 ⁰ C abgekühlt und mit wässriger gesättigter NH ₄ CI-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässriger gesättigter NaCI- Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na ₂ SO ₄ und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (2-5% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt.

Aminbausteins A31

Herstellung von Methyl 1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carboxylat

Zu einer Lösung von Isonipecotinsäuremethylester (1 ,00 g, 6,98 mmol) und Triethylamin (1,40 g, 14 mmol) in THF (30 ml) wurde 4-Methoxybenzylchlorid (1 ,10 g, 6,98 mmol) getropft und 72 h bei 60 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Cyclohexan / Ethylacetat (2:1) gereinigt. Ausbeute: 1,23 g (67 %) Methyl 1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carboxylat ¹ H-NMR (DMSO-de): 1 ,53 (dq, 2H); 1 ,77 (dd, 2H); 1 ,93 (dt, 2H); 2,28 (tt, 1H); 2,71 (td, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,86 (d, 2H); 7,17 (d, 2H).

Herstellung von 1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carbaldehyd

Zu einer Lösung von Methyl 1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carboxylat (1 ,23 g, 4,68 mmol) in Toluol (30 ml) wurde unter Argon bei -78 ⁰ C eine 1 ,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (3,12 ml, 4,68 mmol) innerhalb von 30 min getropft und anschließend 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde Methanol (15 ml) so zugetropft, dass die Innentemperatur bei -78 ⁰ C blieb, bevor dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) versetzt und die Suspension durch Seesand filtriert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Cyclohexan / Ethylacetat (1 :3) gereinigt.

Ausbeute: 750 mg (69 %) 1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-carbaldehyd ¹ H-NMR (DMSO-de): 1 ,47 (dtd, 2H); 1 ,78 (m, 2H); 2,00 (dt, 2H); 2,27 (m, 1 H); 2,66 (td, 2H); 3,36 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 6,86 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 9,57 (s, 1H).

Herstellung von 2-(Dimethylamino)-2-(1 -(4-methoxybenzyl)piperidin-4- yl)acetonitril (R ¹ , R ² = Methyl)

Zu einem Gemisch aus 4 N Salzsäure (1 ,2 ml) und Methanol (5 ml) wurde unter Eiskühlung 40 % wässrige Dimethylamin-Lösung (2,66 ml, 21 mmol), 1-(4- Methoxybenzyl)piperidin-4-carbaldehyd (750 mg, 3,2 mmol) und Kaliumcyanid (688 mg, 10,6 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 d bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 875 mg (95 %) 2-(Dimethylamino)-2-(1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4- yl)acetonitril

¹ H-NMR (DMSO-CJ ₆ ): 1 ,22-1 ,29 (m, 2H); 1 ,57 (ddt, 1 H); 1,76-1 ,97 (m, 4H); 2,18 (s, 6H); 2,73-2,88 (m, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,73 (s, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,16 (d, 2H).

Herstellung von (1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-N,N- dimethyl(phenyl)methanamin (R ¹ , R ² = Methyl, R ³ = Phenyl)

Zu einer eisgekühlten Lösung von 2-(Dimethylamino)-2-(1-(4-methoxybenzyl)- piperidin-4-yl)acetonitril (875 mg, 3,0 mmol) in THF (20 ml) wurde eine 2 M Phenylmagnesiumchlorid-Lösung in THF (3,75 ml, 7,5 mmol) getropft, das Reaktionsgemisch anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung (50 ml) versetzt, mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit Chloroform / Methanol / Triethylamin (9:1 :0,1) gereinigt. Ausbeute: 832 mg (82 %) 1-(1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-/V,λ/-dimethyl-1- phenylmethanamin

¹ H-NMR (DMSO-de): 0,84-1 ,18 (m, 3H); 1 ,74-1 ,89 (m, 4H); 1,99 (s, 6H); 2,68 (d, 1H); 2,80 (d, 1 H); 3,07 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 3,32 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 6,84 (d, 2H); 7,15 (q, 4H); 7,21-7,33 (m, 3H).

Herstellung von Benzyl 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)piperidin-1- carboxylat (R ¹ , R ² = Methyl, R ³ = Phenyl)

Eine Lösung von 1-(1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-λ/,λ/-dimethyl-1- phenylmethanamin (3,00 g, 8,86 mmol) in DCM (50 ml) wurde mit Chlorameisensäurebenzylester (1 ,50 g, 1 ,25 ml, 8,86 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) versetzt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit DCM (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit Chloroform / Methanol / Triethylamin (100:5: 1 ) gereinigt.

Ausbeute: 2,32 g (74 %), Benzyl 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)piperidin-1- carboxylat

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0,82 (ddd, 2H); 0,97 (ddd, 2H); 1 ,27 (d, 1H); 2,00 (s, 6H); 2,69- 2,84 (m, 2H); 3,11 (d, 1 H); 3,89 (d, 1 H); 4,03 (d, 1 H); 5,03 (s, 2H); 7,14 (m, 2H); 7,20-7,35 (m, 8H).

Herstellung von N,N-Dimethyl-1-phenyl-1-(piperidin-4-yl)methanamin (R ¹ , R ² = Methyl, R ³ = Phenyl)

Eine Lösung von Benzyl 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)piperidin-1-carboxylat (2,32 g, 6,58 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurde mit 33 % Bromwasserstoff in Eisessig (20 ml) versetzt und 1 ,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Diethylether fiel ein Feststoff aus. Die überstehende Lösung wurde dekantiert, zum Rückstand wurde wiederholt Diethylether gegeben und jeweils wieder dekantiert. Der Rückstand wurde i. Vak. getrocknet, in Methanol (20 ml) gelöst, mit stark basischem Ionenaustauscher Dowex 1x2-200 versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit Methanol gewaschen und das Filtrat i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 1,09 g (76 %) N,N-Dimethyl-1-phenyl-1-(piperidin-4-yl)methanamin 1 H-NMR (DMSO-de): 1,06 (ddd, 1 H); 1,23 (td, 2H); 1 ,72 (br s, 1 H); 1 ,99 (s, 6H); 2,20 (dd, 1 H); 2,66 (dt, 1H); 2,77 (dt, 1 H); 3,03 (d, 1 H); 3,10 (d, 1 H); 3,17 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,25 (m, 1 H); 7,34 (m, 2H).

Herstellung der Aminbausteine A 19 und 21 erfolgen nach gleichem Verfahren unter Verwendung von Dimethylamine bzw. N-Methyl(phenyl)methanamin bei der Herstellung des Amino-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitril Intermediates.

Herstellung des Aminbausteins A20, 3-(Dimethylaminophenylmethyl)- cyclopentylamin, durch analoges Verfahren ausgehend von 3- Oxocyclopentancarbonsäureethylester

Herstellung von 3-Oxocyclopentancarbonsäureethylester

Eine Lösung, von Cyclopentanon-3-carbonsäure (5.00 g, 39 mmol), Cäsiumcarbonat (12.82 g, 39 mmol) und Ethyliodid (9.12 g, 4.75 ml, 58.5 mmol) in DMF (50 ml) wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Toluol aufgenommen, erneut eingeengt, dann mit 2 λ/ Salzsäure und

EtOAc versetzt. Die aq. Phase wurde mit EtOAc (3 * 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit aq. NatriumthiosulfatLsg. gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 4.34 g (71 %)

Synthese der Aminbausteine A33 - A37

Stufe 1. Zu einer Lösung Piperidin-1,4-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-4-ethylester (15 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) wurde tropfenweise unter Argon-Atmossphäre bei -70 ⁰ C Diisobutylaluminiumhydrid (15.3 mmol, 1.5 M Lösung in Toluol) gegeben und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach vollständiger Reaktion (DC-Kontrolle) wurde Methanol (20 ml) bei -70 ⁰ C zugegeben und der Reaktionsansatz auf RT erwärmt. Es wurde eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugegeben (30 ml) und die Mischung über Kieselgel filtriert. Es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen, die wäßrige Phase abgetrennt und nocheinmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt. Stufe 2. tert-Butyl 4-formylpiperidin-1-carboxylat (15 mmol), N-Methylpiperazin (15 mmol) und Benzotriazol (15 mmol) wurden in Benzol (60 ml) wurde am Wasserabscheider nach Dean-Stark unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abgezogen. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet.

Stufe 3. Zu einer Lösung des entsprechenden Gringnard-Reagenzes in THF (60 mmol) wurde tert-Butyl-4-((1 H-benzo[c/][1, 2, 3]triazol-1-yl)(4-methylpiperazin-1- yl)methyl)piperidin-1-carboxylat (12 mmol) in THF tropfenweise bei O ⁰ C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 25 ⁰ C erwärmt und bei dieser Temperatur 16 h gerührt (DC-Kontrolle). Anschließend wurde auf 0 ⁰ C abgekühlt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, DCM /Methanol, 98 : 2 → 95 : 5)

Stufe 4. Die Boc-geschützte Verbindung wurde bei 0 ⁰ C mit TFA (20% in DCM, 5 ml/mmol) versetzt und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt (DC-Kontrolle). Das Lösungsmittel wurde vollständig entfernt und das Rohprodukt (TFA-SaIz) wurde ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet.

Es wurden die folgenden Amin-Bausteine hergestellt:

b) Herstellung der Säurebausteine

Bezeich- | Synthese- | Variante Name

*käufliche Säurechloridbausteine

Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminoalkoholen (Methode 1)

1. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (35 mmol) in CH ₂ CI ₂ (200 ml) wurde Et ₃ N (80 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 0 ⁰ C abgekühlt. Anschließend gab man das Sulfonylchlorid (32 mmol) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M HCl (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

2. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 1 (30 mmol) in Toluol (125 ml) wurde n- Bu ₄ NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 0°C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (150 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (45 mmol) in Toluol (25) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt.

Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminosäuren (Methode 2)

1. Zu einer Suspension der Aminosäure (100 mmol) in THF (150 ml) gab man unter Rühren sukzessive und bei einer Temperatur zwischen -10 ⁰ C und RT LiAIH ₄ (100 ml, 1.0 M in Diethylether) unter Inertgasatmosphäre hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h gerührt und erwärmte dabei bis auf RT. Anschließend kühlte man wieder auf 0 ⁰ C ab und gab unter Rühren Ethylacetat (20 ml), Wasser (8 ml), 15%-ige wässrige NaOH (8 ml) und Wasser (20 ml) hinzu. Nach Filtration wurde der Rückstand mit Diethylether gewaschen. Das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

2. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (100 mmol) in CH ₂ CI ₂ (200 ml) wurde Et ₃ N (125 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 0 ⁰ C abgekühlt. Anschließend gab man das jeweilige Sulfonylchlorid (50 mmol) unverdünnt oder als Lösung in CH ₂ CI ₂ (100 ml) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M Salzsäure (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt. 3. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (31 mmol) in Toluol (200 ml) wurde n- Bu ₄ NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 0 ⁰ C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (200 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (46 mmol) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt.

Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminoalkoholen (Methode 3)

1. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (35 mmol) in CH ₂ CI ₂ (200 ml) wurde Et ₃ N (80 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 0 ⁰ C abgekühlt. Anschließend gab man das Sulfonylchlorid (32 mmol) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M HCl (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

2. Zu einer Lösung aus dem Produkt aus Stufe 1 (26 mmol) und Alkylhalogenid (50 mmol) in Aceton (200 ml) wurde festes K ₂ CO ₃ (50 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 40 ⁰ C gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt erhalten und entweder ohne weitere Reinigung verwendet oder über Chromatographie gereinigt.

3. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (30 mmol) in Toluol (125 ml) wurde n- Bu ₄ NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 0 ⁰ C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (150 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (45 mmol) in Toluol (25) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt

Variante A

Das Edukt (20 mmol) wurde in 4 N Salzsäure In Dioxan (80 mmol) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und das Rohprodukt durch Umkristallisation oder Chromatographie aufgereinigt.

Variante B

Das Edukt (30 mmol) wurde in CH ₂ CI ₂ (200 ml) gelöst, mit TFA (30 ml) und für 2 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und das Rohprodukt durch Umkristallisation oder Chromatographie aufgereinigt.

Variante C

Das Edukt (30 mmol) wurde in THF (100 ml) und MeOH (100ml) gelöst, 6N NaOH (150 ml) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 1 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und 6 N HCl (155 ml) bei O ⁰ C hinzugegeben. Nach Extraktion mit CH ₂ CI ₂ , Trocknen über Na ₂ SO ₄ , Filtration des Trockenmittels und Abdestillation des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt, welches über Säulenchromatographie aufgereinigt wurde.

Methode 4

Synthesevorschrift zur Herstellung von {2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)- methylamino]-ethoxy}-essigsäure S 11

λ/-(2-Hydroxyethyl)-4-methoxy-2,3,6,λ/-tetramethylbenzo lsulfonamid (Intermediat A)

Zu einer Lsg. von 2-Methylaminoethanol (0.89 g, 0.95 ml, 11.8 mmol) und Et ₃ N (5 ml) in THF (15 ml) wurde bei 0 ⁰ C eine Lsg. von 4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylchlorid (2.29 g, 9.19 mmol) in THF (30 ml) getropft. Das Gemisch wurde anschließend 5 h bei RT gerührt, dann i. Vak. eingeengt, der Rückstand in NaHCO ₃ -Lsg. aufgenommen und mit EtOAc (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 2.38 g (90 %)

{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino ]-ethoxy}- essigsäure-tert-butylester (Intermediat B)

Zu einer Lösung von λ/-(2-Hydroxyethyl)-4-methoxy-2,3 ₁ 6,λ/-tetramethylbenzol- sulfonamid (2.34 g, 8.2 mmol) und Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (611 mg, 1.8 mmol) in Toluol (40 ml) wurde bei 0 ⁰ C 35 % aq. Natronlauge (40 ml) gegeben. Zum intensiv gerührten Zweiphasensystem wurde anschließend eine Lsg. von Bromessigsäure-tert-butylester (2.40 g, 1.82 ml, 12.3 mmol) in Toluol (35 ml) getropft. Anschließend wurde das Gemisch 2 h bei RT gerührt, dann wurde die wässrige Phase abgetrennt und die organische mit Wasser (3 * 40 ml) neutral gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na ₂ SO ₄ getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit EtOAc / Cyclohexan (1 :3) gereinigt.

Ausbeute: 2.50 g (76 %)

{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-e thoxy}-essigsäure (S11) Eine Lösung von {2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-e thoxy}- essigsäure-tert-butylester (2.48 g, 6.18 mmol) in DCM (50 ml) wurde zuerst mit Triethylsilan (1.12 g, 1.54 ml, 9.6 mmol), dann mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und 5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch i. Vak. eingeengt, der Rückstand wiederholt in Toluol aufgenommen und jeweils wieder eingeengt. Das Rohprodukt wurde in EtOAc gelöst und mit 5 % NaHCO ₃ -Lsg. (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und erneut mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 2.41 g (>99 %)

DieHerstellung der Säurebausteine S52 und S67 verliefen analog Methode C.

Methode 5

Synthesvorschrift zur Herstellung von 3-((2,4,6-Trichlor-N- methylphenylsulfonamido)methoxy)propionsäure (S63)

2,4,6-Trichlor-N-methylbenzolsulfonamid (Intermediat D)

Zu einer Lsg. von 2,4,6-Trichlorbenzolsulfonsäurechlohd (10.0 g, 35.7 mmol) in 1 ,4- Dioxan (60 ml) wurde 40 % aq. MethylaminLsg. (36.0 g, 464 mmol) getropft und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde unter starkem Rühren Wasser (500 ml) hinzu gegeben, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete, welcher abfiltriert und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet wurde. Ausbeute: 8.45 g (86 %)

2,4,6-Trichlor-λ/-chlormethyl-W-methylbenzolsulfonamid (Intermediat E)

Eine Lsg. von 2,4,6-Trichlor-λ/-methylbenzolsulfonamid (8.45 g, 30.8 mmol) und Paraformaldehyd (1.61 g, 53.7 mmol) in Chlortrimethylsilan (80 ml) wurde 72 h im Teflon-Druckgefäß bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT kristallisierte das Produkt spontan aus. Das Gemisch wurde 3 d bei 5 - 10 ⁰ C stehen gelassen und die weißen Kristalle abfiltriert und mit DCM (50 ml) gewaschen. Ausbeute: 7.22 g (73 %)

/V-(3-Benzyloxypropoxymethyl)-2,4,6-trichlor-λ/-methylbe nzolsulfonamid (Intermediat F)

Eine Lsg. von 3-Benzyloxy-1-propanol (4.08 g, 3.90 ml, 24.5 mmol) und Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat (1.78 g, 5.25 mmol) in Toluol (100 ml) wurde im Eisbad gekühlt und mit 35 % Natronlauge (49.0 g, 140 ml, 1.22 mol) versetzt. Anschließend wurde eine Lsg. von 2,4,6-Trichlor-λ/-chlormethyl-/V- methylbenzolsulfonamid (7.10 g, 22 mmol) in DCM (60 ml) langsam zugetropft. Das Gemisch wurde anschließend 15 - 20 h bei RT gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt, die organische Phase mit Wasser (6 * 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 x 40 ml) neutral gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie mit Cyclohexan / EtOAc (9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.60 g (26 %)

2,4,6-Trichlor-λ/-(3-hydroxypropoxymethyl)-λ/-methylben zolsulfonamid (Intermediat G)

Eine Lsg. von λ/-(3-Benzyloxypropoxymethyl)-2,4,6-trichlor-λ/-methylbenz ol- sulfonamid (2.60 g, 5.7 mmol) in THF (100 ml) wurde unter Argon mit 10 % Palladium auf Kohle (350 mg) versetzt und bei RT und 3 bar hydriert. Die ReaktionsLsg. wurde anschließend durch Celite filtriert, der Filterrückstand mit THF

gewaschen (50 ml) und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt (1.63 g) wurde mittels Flashchromatographie mit Cyclohexan / EtOAc (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 1.05 g (51 %)

3-((2,4,6-Trichlor-N-methylphenylsulfonamido)methoxy)prop ionsäure (S63)

2,4,6-Trichlor-λ/-(3-hydroxypropoxymethyl)-λ/-methylbenzol sulfonamid (363 mg, 1 mmol), 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yloxy-Radikal (38 mg, 0.245 mmol) und [Bis(acetoxy)iod]benzol (705 mg, 2.19 mmol) wurden in Acetonitril / Wasser (1 :1 ; 8 ml) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Die ReaktionsLsg. wurde anschließend mit Eis gekühlt und mit 2 N Salzsäure (4 ml) und EtOAc (40 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser (3 * 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 * 20 ml) gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die Verbindung in 1 N Natriumcarbonat-Lsg. aufgenommen (30 ml) und mit EtOAc (3 * 20 ml) extrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 2 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit EtOAc (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 x 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 x 20 ml) gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 310 mg (82 %)

Methode 6

Synthesvorschrift zur Herstellung von {2-[Cyclopropyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-essigsäure (S20)

Cyclopropylaminoessigsäureethylester (Intermediat I)

Zu einer Lsg. von Cyclopropylamin (19.4 g; 23.5 ml, 0.34 mol) in EtOH (100 ml) wurde unter Eiskühlung Bromessigsäureethylester (14.2 g, 9.37 ml, 84.8 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei RT gerührt und anschließend i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit CHCI ₃ (5 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit halbgesättigter NatriumchloridLsg. gewaschen, mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde bei ca. 85°C und 24 mbar destilliert. Ausbeute: 12.03 g (99 %)

[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-essigs äureethylester (Intermediat J)

Die Synthese erfolgte analog zu λ/-(2-Hydroxyethyl)-4-methoxy-2,3,6,λ/- tetramethylbenzolsulfonamid, allerdings ohne Zugabe von Et ₃ N. Ausbeute: 2.97 g (38 %)

[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-essigs äure (Intermediat K)

Eine Lsg. von [Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-essigsäu reethylester (2.91 g, 7.5 mmol) in THF (25 ml) wurde mit einer Lsg. von Lithiumhydroxid (298 mg, 12.5 mmol) in Wasser (15 ml) versetzt und ca. 18 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde i. Vak. eingeengt und mit Wasser versetzt. Der alkalische Rückstand wurde mit DCM (2χ 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mit EtOAc (3χ 30 ml) extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde wiederholt mit Toluol versetzt und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 1.77 g (65 %)

2,4,6-Trichlor-λ/-cyclopropyl-λ/-(2-hydroxyethyl)-benzo lsulfonamid (Intermediat

L)

Eine Lsg. von [Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-essigsäu re (1.77 g, 4.96 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit einer 2 M Lsg. des Boran-Dimethylsulfid-Komplexes in THF (4.96 ml, 9.92 mmol) versetzt und 1 h unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 18 h bei

RT gerührt, anschließend vorsichtig mit MeOH (2 ml) versetzt und i. Vak. eingeengt.

Der Rückstand wurde wiederholt mit MeOH versetzt und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 5 % NaHCO ₃ -Lsg. versetzt, mit EtOAc extrahiert, die organische Phase mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 1.02 g

(60 %)

{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-eth oxy}-essigsäure-fert- butylester (Intermediat M)

Die Synthese erfolgte analog zu dem beschriebenen Syntheseweg des {2-[(4- Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}- essigsäure-terf- butylester, allerdings wurde Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat durch Tetra-n- butylammoniumchlorid ersetzt. Ausbeute: 956 mg (71 %)

{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-eth oxy}-essigsäure (S20)

Die Synthese erfolgte analog zu dem beschriebenen Syntheseweg des {2-[(4- Methoxy-2A6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-es sigsäure. Ausbeute: 697 mg (84 %)

Methode 8:

Synthese von 2-((1-(3,4-Dichlorophenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinoli n-2- yl)methoxy)-essigsäure (S90)

Stufe 1. 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (4.75 g, 25 mmol) in THF (5 ml/mol) wurde bei 0 ⁰ C tropfenweise zu einer Suspension von LAH (2 äq.) in THF (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von wässriger gesättigter Na ₂ SO ₄ -Lösung wurde filtriert und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 3:7 Ethylacetat/Hexan). Ausbeute: 50 %

Stufe 2. Zu einer auf 0 ⁰ C gekühlten Suspension des Alkohols (1 äq.) in DCM (5 ml / mmol) wurde Pyridin (5 äq.), DMAP (0.5 äq.) and 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (1.2 äq.) gelöst in DCM (2.6 ml / mmol Sulfonsäurechlorid) hinzugegeben. Nach Rühren bei 0 ⁰ C für 5 h wurde DCM zugegeben und mit wässriger Kupfersulfatlösung, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Na ₂ SO ₄ und

Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, DCM / Methanol, 95 : 5)

Stufe 3. Zu einer auf 0 ⁰ C gekühlten Suspension von NaH (2 äq.) in THF (10 ml / mmol) gab man unter Rühren tropfenweise eine Lösung des Sulfonamids (1 äq.) gelöst in THF (6.3 ml / mmol). Nach Rühren für 45 min bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von tert.-Butylbromacetat (1.5 äq) in THF (2 ml / mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 h auf 50 ⁰ C erhitzt. Anschließend kühlte man auf 0 ⁰ C ab, gab Eis hinzu und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet.

Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat, 9 : 1) Stufe 4. Das entsprechende tert-Butyl-methoxyacetat wurde in einer Lösung aus TFA (0.7 ml / mmol) und DCM (4.7 ml / mmol) 2 h bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt der Rückstand in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt.

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

Parallelsynthese Methode A

Zu 105 μmol CDI-Lösung (0,105 M in CH ₂ CI ₂ , 1 ml wurde Säure-Lösung (0,05 M in CH ₂ CI ₂ , 2 ml) hinzugegeben und 1 h bei RT geschüttelt. Anschließend wurde bei RT 100 μmol der Amin-Lösung (0,1 M in CH ₂ CI ₂ ) zugegeben und weitere 12h bei RT geschüttelt. Anschließend versetzte man die Reaktionsmischung mit 3 ml Wasser, schüttelte für 15 min. und trennte die organische Phase ab. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurden die Rohprodukte mittels LC-MS analysiert und über HPLC aufgereinigt.

Parallelsynthese Methode B

Zu einer Lösung des Amins (100 μmol, 1 ml, 0.1 M in Pyridin) und Triethylamin- Lösung (100 μmol, 1ml, 0,1 M in Pyridin), versetzt mit DMAP (1 mg/10 ml Lösung), gab man unter Rühren das Säurechlorid-Derivat (300 μmol, 1 ml, 0,3 M in Pyridin) hinzu. Die Reaktionslösung wurde 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde bei RT

CH ₂ CI ₂ (3 ml und 9,5%ige wässrige NaHCO ₃ -Lösung (1 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde 30 min extrahiert, abfiltriert und das Gefäß mit DCM (1 ml) ausgespült. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH ₂ CI ₂ (2 ml) versetzt und extrahiert. Nach dem Zentrifugieren wurde die organische Phase abgetrennt und mit der ersten Fraktion vereinigt. Die wäßrige Phase wurde analog ein zweites Mal mit CH ₂ CI ₂ extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten, organischen Phasen über eine MgSO ₄ -Kartusche getrocknet und das Lösungsmittel in einer Vakuumzentrifuge entfernt. Die Rohprodukte wurden mittels LC-MS analysiert und über HPLC gereinigt. Die folgenden Beispielverbindungen wurden nach Methode B synthetisiert; die übrigen automatisiert hergestellten Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, nach Methode A hergestellt:

2, 50, 79, 108, 121 , 122, 134, 153, 181 , 236, 237, 238, 245, 270, 315, 316, 353, 360, 421 , 455, 482, 495, 505, 516, 529, 545, 564, 577, 579, 582

In der folgenden Tabelle 1 sind die Beispielverbindungen über die eingesetzten Amin- und Säurebausteine definiert. Die Bausteine wurden wie oben beschrieben über die Amin-Funktion und die Säurefunktion unter Wasserabspaltung miteinander verknüpft.

oder W

- HCl O

V-COCI + NH ₂ i — ^~ V — S

W W

NH

W

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In allen Fällen wurde die Umsetzung durch HPLC-MS (ESI) nachgewiesen. Der jeweils gefundene Molpeak ist in der Tabelle angegeben. Die Verbindungen wiesen eine Reinheit von > 80% auf, wobei das Hauptprodukt in allen Fällen die erfindungsgemäße Verbindung war.

Durch Verknüpfung der in der Tabelle angegebenen Bausteine über die genannten Amin- bzw. Säurefunktionen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten

In der Tabelle 1 sind Bindungsdaten der Verbindungen am μ-Opioid-Rezeptor sowie Daten zur Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahmeinhibierung angegeben. Die Daten wurden in den unten genannten Assays gemessen. Die Daten für den μ-Rezeptor wurden bei einer Testkonzentration von 1 μM gemessen, für die Serotonin- Wiederaufnahme bei 10 μM. Die Werte sind in %Hemmung angegeben.

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Synthese von Einzelsubstanzen

Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und/oder NMR.

Wenn nicht anderweitig indiziert, handelt es sich bei den Verbindungen um Isomerengemische im Verhältnis von ca. 1 :1.

Bei analogen Synthesen können leichte Variationen bezüglich der Lösungsmittel, der äquivalente der Reagenzien/Edukte, der Reaktionszeiten etc. gegeben sein.

Beispiel 597: λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[(4-meth oxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid Eine Lsg. von {2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-e thoxy}- essigsäure (Intermediat C) (346 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) wurde mit N ₁ N'- Carbonyldiimidazol (195 mg, 1.2 mmol) versetzt und 1 h bei RT gerührt.

Anschließend wurde eine Lsg. von 4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylamin (Intermediat VII) (256 mg, 1.1 mmol) in THF (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 d bei RT gerührt. Danach wurde die Lsg. i. Vak. eingeengt, der Rückstand in NaHCO ₃ -Lsg. aufgenommen und mit DCM (3 * 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgte mittels Flashchromatographie mit CHCI ₃ / MeOH (95:5). Ausbeute: 329 mg (59 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 1.10-1.90 (m, 11H); 1.96 und 2.00 (3s, 6H); 2.10 (s, 3H); 2.42 und 2.44 (2 s, 3H); 2.60 (s, 3H); 2.63 und 2.65 (2 s, 3H); 3.04 (br d, 1 H); 3.45 (br s, 1H); 3.56 (s, 2H); 3.78 und 3.82 (2 s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.85 (s, 1 H); 7.05-7.48 (m, 6H).

Die folgenden Beispiele wurden nach analogem Verfahren aus den entsprechenden Carbonsäuren und Aminen hergestellt:

(Die lntermediate {2-[(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-methylamino-]ethoxy}-essi gsäure, 2-(1-(2,4,6-Trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy)-essi gsäure und 2-[1 -(2,4,6- Trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-essigsäure wurden analog zu {2-[(4- Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}- essigsäure (Intermediat C) hergestellt.

Beispiel 598: λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methyl- (2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid ()

Ausbeute: 135 mg (44 %) ¹ H-NMR (DMSO-de): 0.68-1.08 (m, 1 H); 1.08-1.33 (m, 2H); 1.35 (s, 3H); 1.40-1.72 (m, 2H); 1.75-1.92 (m, 1 H); 1.96 und 1.99 (2 s, 6H), 2.00-2.12 (m, 1 H); 2.87 und 2.88 (2 s, 3H); 3.40-3.54 (m, 2H); 3.55-3.64 (m, 2H); 3.76-3.80 (m, 1 H); 3.81 und 3.84 (2 s, 2H); 7.07-7.20 (m, 2H); 7.20-7.40 (m, 4H); 7.91 und 7.93 (2 s, 2H).

Beispiel 599: λ/-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2- [methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetam id ()

Ausbeute: 275 mg (51 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.68-1.12 (m, 1H); 1.20-1.84 (m, 4H); 1.87 und 1.93 (2 s, 4H);

2.00-2.40 (m, 1 H); 2.86 und 2.87 (2 s, 3H); 3.16-3.32 (m, 2H); 3.36-3.64 (m, 5H);

3.82 und 3.86 (2 s, 2H); 7.15-7.40 (m, 11 H); 7.86 und 7.90 (2 s, 2H). 3 H konnten nicht identifiziert werden.

¹³ C-NMR (DMSO-de): 24.8; 25.2; 26.3; 28.3; 29.0; 29.4; 31.8; 32.0; 34.1; 34.2; 36.2; 36.6; 36.7; 45.0; 47.8; 49.0; 49.2; 57.8; 58.0; 67.4; 67.5; 69.6; 72.4; 126.6; 126.7; 127.7; 128.0; 128.1 ; 128.2; 129.0; 131.2; 131.3; 134.1; 135.2; 136.0; 136.3; 137.2; 139.8; 167.6.

Beispiel 600: 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-etho xy}-λ/- ^-(dimethylaminophenylmethyO-cyclohexyll-acetamid () Ausbeute: 317 mg (51 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.29-0.39 (m, 2H); 0.59-0.69 (m, 2H); 0.70-2.10 (m, 9H); 1.94

(s, 3H; 1.99 (s, 3H); 2.60 (m, 1 H); 3.04 (d, 0.5H); 3.32-3.55 (m, 1.5H); 3.55-3.70 (m,

4H); 3.72-3.85 (m, 1 H); 3.90 (s, 1H); 3.87 (s, 1 H); 7.00-7.45 (m, 6H); 7.93 (s, 1 H);

7.96 (s, 1 H).

Beispiel 601 :2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}- λ/-[4-

(phenylpiperidin-1 -yl-methyO-cyclohexylJ-acetamid ()

Ausbeute: 206 mg (33 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.71-2.25 (m, 21 H); 2.87-3.86 (m, 10H); 7.07-7.37 (m, 5H); 7.91 (d, 1.2H); 7.91 (d, 0.7H).

Es handelt sich um ein c/s/frans-lsomerengemisch im Verhältnis von ca. 2:1

Beispiel 602:2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]- ethoxy}-λ/- ^-(phenylpiperidin-i-ylmethylj-cyclohexyll-acetamid () Ausbeute: 358 mg (58%)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.32-0.39 (m, 2H); 0.60-0.68 (m, 2H); 0.70-2.35 (m, 15H);

2.55-2.68 (m, 2H); 3.10 (d, 0.5H); 3.37 (d, 0.5H); 3.50 (m, 1 H); 3.60-3.65 (m, 6H);

3.75 (m, 1 H); 3.88 (s, 1 H); 3.91 )s, 1 H); 7.03-7.35 (m, 6H); 7.91 (s, 1 H); 7.933 (s,

1 H).

Beispiel 603:2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]- ethoxy}-λ/-

[4-(phenylpyrrolidin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid ()

Ausbeute: 152 mg (23 %)

¹ H-NMR (DMSO-CJ ₆ ): 0.29-0.32 (m, 2H); 0.59-0.65 (m, 2H); 0.65-1.90 (m, 14H); 2.10-2.45 (m, 4H); 3.15-3.30 (m, 2H); 3,55-3.73 (m, 4H); 3.86 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 6H); 7.92 (s, 2H).

¹³ C-NMR (DMSO-CJ ₆ ): 6.2; 22.6; 25.7; 28.0; 29.4; 31.8; 32.1; 47.6; 48.8; 50.9; 54.8; 67.0; 69.7; 72.9; 127.5; 128.9; 131.4; 134.6; 135.7; 137.6; 167.6.

Es handelt sich wahrscheinlich nur um eines von den beiden möglichen cisλrans- Isomeren.

Beispiel 604:λ/-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2- {2- [cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-a cetamid ()

Ausbeute: 287 mg (56 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.30-0.36 (m, 2H); 0.59-0.68 (m, 2H); 0.69-2.00 (m, 9H); 1.84

(s, 1.5H); 1.93 (s, 1.5H); 2.52-2.68 (m, 1H); 3.15-3.45 (m, 4H); 3.50-3.75 (m, 4H);

3.89 (S, 1H); 3.92 (s, 1 H); 7.10-7.41 (11H); 7.84 (s, 1 H); 7.91 (s, 1 H).

Beispiel 605:2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]- ethoxy}-λ/-

^-(morpholin^-yl-phenylmethylj-cyclohexyll-acetamid ()

Ausbeute: 85 mg (38 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.30-0.38 (m, 2H); 0.57-0.68 (m, 2H); 0.70-2.30 (m, 9H); 2.52- 2.65 (m, 1 H); 3.12 (d, 0.5H); 3.35 (d, 0.5H); 3.37-3.58 (m, 6H); 3.58-3.72 (m, 6H);

3.75-3.90 (m, 1 H); 3.88 (s, 1 H); 3.91 (s, 1H); 7.02-7.40 (m, 5H); 7.91 (s, 1 H); 7.94

(s, 1 H).

Beispiel 606:2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethox y}-λ/-[4- (phenylpyrrolidin-1 -yl-methyl)-cyclohexyl]-acetamid

Ausbeute: 354 mg (57 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.60-2.31 (m, 18H); 2.85 (2 s, 3H); 3.10-3.79 (m, 8H); 7.02-37

(m, 5H); 7.90 (d, 1 H); 7.92 (d, 1 H).

Beispiel 607:2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethox y}-λ/-[4- (morpholin^-ylphenylmethyO-cyclohexyll-acetamid

Ausbeute: 360 mg (57 %)

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.75-2.35 (m, 9H); 2.89 (2 s, 3H); 3.35-3.65 (m, 12H); 3.83 (s,

2H); 3.85 (s, 2H); 7.05-7.35 (m, 6H); 7.89 (d, 1 H); 7.90 (d, 1 H).

Beispiel 608:N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-acetamid

Ausbeute: 467 mg (60 %) ¹ H-NMR (DMSO-de): 0.72-2.08 (18H); 3.02-3.85 (11H); 7.10-7.32 (m, 6H); 7.89 (d, 1 H); 7.89 (d, 1 H).

Beispiel 609:N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-acetamid Ausbeute: 490 mg (79 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.70-2.10 (m, 11 H); 2.00 (s, 6H); 3.03 (d, 0.5H); 3.33-3.57 (m, 5H); 3.72-3.85 (m, 2.5H); 4.16 (m, 1H); 7.08-7.38 (m, 6H); 7.88 (3 s, 2H).

Beispiel 610:N-[4-(Morpholin-4-ylphenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonylJ-pyrrolidin-S-yloxyl-acetamid Ausbeute: 280 mg (42 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.70-2.30 (m, 15H); 3.12 (d, 0.5H); 3.36-3.58 (m, 9.5H); 3.75- 3.85 (m, 2H); 4.16 (m, 1 H); 7.08-7.35 (m, 6H); 7.87 (3 s, 2H).

Beispiele 611, 612, 613:λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1- (2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-aceta mid

Ausbeute: 620 mg (52 %)

Das so erhaltene Isomerengemisch wurde durch Mitteldruckchromatographie mit EtOAc / Cyclohexan (4: 1 ) getrennt. unpolares Produkt

130 mg (21 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.90-1.92 (m, 12H); 1.94 und 1.96 (2 s, 6H); 2.00-2.12 (m, 1 H);

3.30-3.48 (m, 5H); 3.76-3.84 (m, 1H); 3.77 (s, 2H); 4.16-4.26 (m, 1H); 7.06-7.12 (m, 2H); 7.20-7.36 (m, 4H); 7.92 (s, 2H).

¹³ C-NMR (DMSO-de): 23.8; 24.8; 24.9; 28.2; 40.6; 45.0; 45.4; 48.0; 59.8; 52.2; 59.3;

69.9; 71.9; 72.1 ; 126.7; 127.5; 129.1 ; 131.4; 135.6; 137.5; 167.5. polares Produkt

120 mg (19 %)

¹ H-NMR (DMSO-CJ ₆ ): 0.70-1.98 (m, 12H); 1.99 (2 s, 6H); 2.01-2.10 (m, 1H); 3.03 (d, 1 H, J = 9.8 Hz); 3.35-3.47 (m, 4H); 3.72 (s, 2H); 3.75-3.81 (m, 1 H); 4.12^.20 (m, 1H); 7.12-7.16 (m, 2H); 7.22-7.36 (m, 4H); 7.88 (s, 2H).

¹³ C-NMR (DMSO-de): 23.7; 28.1; 28.2; 29.4; 31.8; 32.0; 36.8; 41.2; 47.8; 48.3; 59.2; 69.9; 72.0; 73.8; 126.6; 127.5; 129.0; 131.4; 133.9; 135.5; 136.4; 137.4; 167.5. Außerdem wurden noch 140 mg (22 %) Mischfraktionen isoliert.

Beispiel 614:N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2- [(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid Ausbeute: 349 mg (48 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.60-1.96 (m, 7H); 1.99 (s, 8H); 2.04 (m, 1 H); 2.88 (s, 3H); 2.93 (t, 2H); 2.96-3.14 (m, 1 H); 3.47 (t, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.83 (s, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.20- 7.27 (m, 1H); 7.29 (t, 2H); 7.47 (t, 1 H); 7.88 (s, 2H).

Beispiel 615:N-[3-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclopentyl]-2-{2-[(2,4 ,6- trichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid

Ausbeute: 450 mg (52 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 1.15-2.00 (m, 8H); 1.99 und 2.00 (2 s, 6H); 2.84, 2.86 und 2.89 (3 s, 3H); 3.18 (m, 1H); 3.40-3.65 (m, 4H); 3.76; 3.80, 3.84 und 3.86 (4 s, 2H), 7.10- 7.48 (m, 6H); 7.87, 7.88, 7.89 und 7.90 (4 d, 2H).

Beispiel 616:λ/-[4-(1-Dimethylamino-2-phenylethyl)-cyclohexyl]-2-{2- [methyl- (2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid

Ausbeute: 173 mg (34 %) ¹ H-NMR (DMSO-de): 0.92-1.06 (m, 2H); 1.12-1.25 (m, 2H); 1.27-1.58 (m, 5H); 1.60-1.80 (m, 2H); 1.86-1.95 (m, 1H); 2.17 (d, 6H); 2.53-2.71 (m, 1 H); 2.73-2.81 (m, 1 H); 2.87 (2s, 3H); 3.45-3.53 (m, 2H); 3.56-3.62 (m, 2H); 3.83 (d, 2H); 7.06-7.33 (m, 5H); 7.86 (s, 1 H); 7.89 (s, 1 H).

Beispiel 617:2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylam ino]- ethoxy}-λ/-[4-(phenylpiperidin-1-yl-methyl)-cyclohexyl]-ace tamid

Ausbeute: 323 mg (59 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.90-2.10 (m, 16H); 2.09 (s, 3H); 2.25 (s, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.59 (S, 3H); (s, 3H); 2.65 (s, 3H); 3.09 (br s, 1 H); 3.49 (br s, 1 H); 3.56 (s, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.85 (s, 1 H); 7.00-7.50 (m, 6H).

S Beispiel 618:2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylam ino]- ethoxy}-λ/-[4-(phenylpyrrolidin-1-yl-methyl)-cyclohexyl]-ac etamid

Ausbeute: 323 mg (55 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.85-2.05 (m, 15H); 2.09 und 2.10 (2 s, 3H); 2.23-2.40 (m, 4H); 2.41 und 2.42 (2 s, 3H); 2.58 und 2.60 (2 s, 3H); 2.61 (s, 3H); 3.08 (d, 0.5H); 3.20- 0 3.30 (m, 1.5H); 3.48 (t, 1H); 3.53 (t, 1H); 3.74 und 3.76 (2 s, 2 H); 3.84 (s, 3H); 6.85 und 6.86 (2 s, 1 H); 7.03-7.45 (m, 6H).

Beispiel 619:2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylam ino]- ethoxy}-λ/-[4-(morpholin-4-yl-phenylmethyl)-cyclohexyl]-ace tamid 5 Ausbeute: 117 mg (32 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.70-2.05 (m, 11H); 2.09 (s, 3H); 2.12-2.38 (m, 4H); 2.42 und

2.44 (2 s, 3H); 2.59 (s, 3H); 2.63 und 2.64 (2 s, 3H); 3.10 (d, 0.7H); 3.30-3.38 (m,

1.3H); 3.40-3.65 (m, 6H); 3.79 und 3.82 (2 s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.85 (s, 1H); 7.05 (d,

1H); 7.10-7.45 (m, 5H). 0

Beispiel 620:λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-3-{[methy l-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid

Ausbeute: 380 mg (64 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.69-2.11 (m, 10H); 1.99 (s, 6H); 2.28 (t, 1H); 2.33 (t, 1 H); 2.79 5 (s, 3H); 3.03 (d, 0.5H); 3.58-3.63 (m, 2H); 3.70-3.79 (m, 0.5H); 4.77 (s, 2H); 7.12-

7.36 (m, 5H); 7.63 (d, 0.5H); 7.70 (d, 0.5H); 7.89 (s, 1H); 7.90 (s, 1 H).

Beispiel 621 :N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-acetamid 0 Ausbeute: 464 mg (73 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 0.60-1.90 (m, 16H); 2.00 (s, 6H); 2.93 (t, 1 H); 3.01 (br t, 1 H); 3.12-3.26 (m, 2H); 3.43-3.56 (m, 2H); 3.842 und 3.847 (2 s, 2H); 7.15 (t, 2H); 7.25 (d, 1 H); 7.31 (t, 2H); 7.43-7.50 (m, 1H); 7.859 und 7.861 (2 s, 2H).

Beispiel 622:λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[ 1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid

Ausbeute: 330 mg (74 %)

¹ H-NMR (DMSOd ₆ ): 0.58-1.93 (m, 14H); 1.98 (s, 6H); 2.91 (t, 1H); 3.00 (d, 1H); 5 3.35-3.48 (m, 4H); 3.74 (s, 2H); 4.10-4.19 (m, 1 H); 7.13 (t, 2H, J = 6.5 Hz); 7.18- 7.36 (m, 3H); 7.38-7.49 (m, 1H); 7.87 (s, 2H).

Beispiel 623:λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{ 2-[(4- methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}- acetamid 0 Ausbeute: 451 mg (78 %)

¹ H-NMR (DMSO-de): 1.10-2.10 (10H, m); 1.98 (s, 6H); 2.08 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.62 (s, 3H); 2.90-3.05 (m, 3H); 3.27-3.39 (m, 2H); 3.55 (t, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.80 (s, 1 H); 7.10-7.30 (m, 5H); 7.50-7.60 (m, 1H).

S Beispiel 624:λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-3-{ [methyl- (2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid

Ausbeute: 84 mg (26 %)

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 0.76-1.89 (m, 10H); 2.08 (s, 2H); 2.10 (s, 4H) 2.45 (t, 2H); 2.87 (s, 3H); 3.00 (d, 1.4H); 3.08 (t, 1 H); 3.33 (d, 0.6H); 3.80 (t, 2H); 4.83 (s, 2H); 5.86-5.92 0 (m, 1H); 7.08-7.32 (m, 5H); 7.470 (s, 1 H); 7.472 (s, 1H).

Zu den einzeln synthetisierten Verbindungen wurden die folgenden biologischen Daten erhoben. Die Assays sind unten beschrieben. Die Zahlenwerte sind in %Hemmung angegeben. 5

Tabelle 2: Molekularpharmakologische Daten zu ausgewählten Einzelverbindungen

In der folgenden Tabelle 3 sind die Beispielverbindungen über die eingesetzten Amin- und Säurebausteine definiert. Die Bausteine wurden wie oben beschrieben über die Amin-Funktion und die Säurefunktion unter Wasserabspaltung miteinander verknüpft.

- H ₂ O KJ

V-COOH + NH ₂

V W

NH

W

Parallelsynthese Methode C und Herstellung der Beispiele in Tabelle 3 (Beispiele 625-759 und 798 bis 812)

Der Säurebaustein (50 mg, 1 äquivalent) und der Aminbaustein (50-70 mg, 1.2 äquivalente) wurden mit einer Lösung von EDCI (1.5 äquivalente), HOBT (1 äquivalent) un DIPEA (2 äquivalente) in DCM (3ml/mmol) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurden die Rohprodukte über Säulenchromatographie aufgereinigt und mittels LC-MS analysiert.

In allen Fällen wurde die Umsetzung durch HPLC-MS (ESI) nachgewiesen. Der jeweils gefundene Molpeak ist in der Tabelle angegeben. Die Verbindungen wiesen eine Reinheit von > 90% auf, wobei das Hauptprodukt in allen Fällen die erfindungsgemäße Verbindung war. Durch Verknüpfung der Bausteine über die genannten Amin- bzw. Säurefunktionen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Der Name der erfindungsgemäßen Verbindung kann aus der so erhaltenen Strukturformel über kommerzielle Software wie beispielsweise Chemdraw Ultra 9.0, Cambridgesoft generiert werden und ist somit Teil der Offenbarung.

Die folgende Tabelle 3 zeigt weitere Beispielverbindungen, die automatisiert hergestellt wurden. Die Tabelle ist in gleicher Weise zu lesen wie Tabelle 1.

Tabelle 3: Weitere Beispiele

I Beispiel Amin Säure | Masse μ I Beispiel I Amin | Säure Masse | μ I

Allgemeines Syntheseschema, Säurebausteine S 70-89 (Methode 7).

AAV I

AAV K

Allgemeines Syntheseverfahren

In der Methode AAV F werden die Nitrile (1) unter Verwendung von Hydroxylamin Hydrochlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumethanolat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU und einem Lösungsmittel beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Dioxan/Wasser, THF, Diethylether, Dichlormethan oder DMF in einem Temperaturbereuch zwischen RT und Rücklußtemperatur zu den entsprechenden Amidoximen (2) umgesetzt. Des weiteren können Amidoxime (2) nach bekannten Methoden wie z.B. von F. Eloy & R. Lenaers in Chemical Reviews 1962, Seite 155-183 beschrieben hergestellt werden.

In der Methode AAV G & H werden die Amidoxime (2) unter Verwendung von Oxalsäuremonoesterchloriden in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise THF, Diethylether, Acetonitril, Dichlormethan, Dioxan oder DMF wahlweise in Gegenwart einer organischen Base beispielsweise Pyridin, Imidazol, Triethylamin oder Diisopropylethylamin zu den Oxadiazolestem (3) umgesetzt.

In der Methode AAV I werden Oxadiazolester (3) mit Aminosäureestern direkt oder ihren Salzen in Gegenwart einer organischen Base beispielsweise Triethylamin,

Diisopropylethylamin, Pyridin, DBU oder Imidazol in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder DMF zu den Amiden (4) umgesetzt.

In der Methode AAV J werden tert.-Butylester (4) in einer Ester Spaltungsreaktion von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, HCI/MeOH oder HCI/Dioxan oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether auch in Gegenwart von Wasser zu den freien Säuren (5) umgesetzt.. Des weiteren können entsprechende Säuren in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat,

Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, die Säurestufen der allgemeinen Formel (5) ergeben.

In der Methode AAV K werden die Carbonsäuren (5) in einer Amidbildung unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine in Gegenwart wasserentziehender Mittel wie Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder Reagenzien wie beispielsweise CDI, DCC (ggf. polymergebunden), TBTU, EDCI, PyBOP oder PFPTFA auch in Gegenwart von HOAt oder HOBt und einer organischen Base beispielsweise DIPEA oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonirtril zu den finalen Produkten der allgemeinen Formel (6) umgesetzt.

Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV F bis AAV J):

AAV F (Amidoxim Darstellung):

Zu einer Lösung des entsprechenden Nitrils (1, 1 äq.) in Methanol (ca. 3 ml/mmol Nitril) wird eine Lösung von Hydroxylamin Hydrochlorid (5 Aq.) in Wasser (ca. 0.3 ml/mmol Hydroxylamin Hydrochlorid) gegeben. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig mit festem Natriumcarbonat (5 äq.) versetzt und anschließend bis zum vollständigen Umsatz nach DC (ca. 4 Stunden) zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wir die Reaktionsmischung bis zur Ausbildung von 2 Phasen mit Dieethylether und Wasser versetzt. Der nicht gelöste Feststoff wird abfiltriert. Die

organische Phase abgetrennt und die wässrige 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.

AAV G (Oxadiazol Darstellung):

Zu einer Lösung des entsprechenden Amidoxims (2, 1 äq.) in Tetra hydrofu ran (ca. 2 ml/mmol Amidoxim) wird langsam eine Lösung von Ethylchlor(oxo)acetat (1.1 äq.) in Tetra hydrofu ran (ca. 0.4 ml/mmol Ethylchlor(oxo)acetat) getropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend bis zum vollständigen Umsatz nach DC (ca. 2.5 Stunden) zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und die Reaktionsmischung eingeengt. Nach Umkristallisation der Mutterlauge aus Ethanol wird das gewünschte Oxadiazol erhalten.

AAV H (Oxadiazol Darstellung):

Zu einer Lösung des entsprechenden Amidoxims (2, 1 äq.) in Dichlormethan (ca. 1.3 ml/mmol Amidoxim) und Pyridin (2.5 äq.) wird langsam eine Lösung von Ethylchlor(oxo)acetat (2.4 äq.) in Dichlormethan (ca. 0.2 ml/mmol Ethylchlor(oxo)acetat) getropft. Die Reaktionsmischung wird ca. 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach Einengen der Reaktionsmischung und säulenchromatographischer Reinigung (Siθ2, Diethylether/Hexan) des Rückstands wird das gewünschte Oxadiazol erhalten.

AAV I (Amidierung): Der entsprechende Oxadiazolester (3, 1 äq.) wird mit dem entsprechenden Amin (1.5 äq.) und Ethanol (ca. 15.0 ml/mmol Oxadiazolester) versetzt. Die Reaktionsmischung wird für ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach einengen der Reaktionsmischung und Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol wird das gewünschte Amid erhalten. Sollte eine Umkristallisation nicht möglich sein wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch (SiO ₂ , Diethylether/Hexan) gereinigt.

AAV J (Esterspaltung):

Zu einer Lösung des entsprechende tert-Butylesters (4, 1äq.) in Dichlormethan (ca. 1.5 ml/mmol te/t-Butylester) wird Trifluoressigsäure (20 äq.) getropft und die Reaktionsmischung bis zum vollständigen Umsatz nach DC bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung einrotiert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.

Parallelsynthese Methode K AAV K (Amidierung):

Für die Amidierung werden Stammlösungen der entsprechenden Säure (0.1 M in Dichlormethan), des Amins (0.1 M in Dichlormethan) und von Carbonyldiimidazol

(0.105 M in Dichlormethan) hergestellt. Eine Mischung aus 1 ml der entsprechenden Säurestammlösung und 1ml der Carbonyldiimidazolstammlösung wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, bevor 1 ml der entsprechenden Aminstammlösung zugegeben wird. Die Mischung wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und abschließend eingeengt.

Die nach Methode K synthetisierten Verbindungen sind in Tabelle 4 zusammengestellt:

Tabelle 4: Beispielverbindungen synthetisiert nach Methode K

Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Methode zur Bestimmung der Affinität zum humanen μ-Opiatrezeptor

Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wird in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu werden Verdünnungsreihen der zu prüfenden Substanzen mit einer Rezeptormembranpräparation (15 - 40 μg Protein / 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation von Fa PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [ ³ H]-Naloxon (NET719, Fa. PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der FA. Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wird 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,06 % bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird zusätzlich 100 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit werden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Fa. PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wird die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben. Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der Prüfsubstanzen werden IC ₅₀ Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff- Beziehung werden Kj-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.

Serotonin(5HT)-Wiederaufnahme-lnhibierung

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhimarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).

Funktionelle Untersuchung am humanan Bradykinin Rezeptor 1 (B1R)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Es werden Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen) verwendet, die stabil mit dem humanen B1 R-Gen (hB1 R-Zellen) bzw. dem B1 R-Gen der Ratte (rB1 R-Zellen) transfiziert sind. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland oder Greiner, Frickenhausen, Deutschland) in einer Dichte von 20.000 - 35.000 Zellen/Loch ausplattiert. über Nacht werden die Zellen bei 37 °C und 5 % CO ₂ in Kulturmedium (hB1 R-Zellen: Nutrient Mixture Ham ^' s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder DMEM ₁ Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland; rB1 R-Zellen: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Deutschland) belassen. Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2,13 μM Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV ₁ Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank ^' s buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 2,5 mM Probeneeid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) und 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) für 60 min bei 37 ⁰ C beladen. Anschließend werden die Platten 2 x mit HBSS-Puffer gewaschen und mit HBSS-Puffer versetzt, der zusätzlich 0,1 % BSA (bovines Serumalbumin; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland), 5,6 mM Glucose und 0,05 % Gelatine (Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) enthält. Nach einer weiteren Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten zur Ca ²⁺ -Messung im FLIPR eingesetzt.

Alternativ wird mit Puffer A (15 mM HEPES, 80 mM NaCI, 5 mM KCl, 1 ,2 mM CaCI ₂ , 0,7 mM MgSO ₄ , 2g/L Glucose, 2,5 mM Probeneeid) gewaschen und mit Puffer A versetzt mit 2,5 μM Fluo-4 und 0,025 % Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen,

Deutschland) beladen. Danach werden die Zellen 2 x mit Puffer A gewaschen und für 30 Minuten mit Puffer A, der zusätzlich 0,05 % BSA und 0,05 % Gelatine enthält bei Raumtemperatur inkubiert und danach zur Ca ²⁺ -Messung im FLIPR eingesetzt.

Die Ca ²⁺ -abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λe _X = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR- ASSA Y:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden

Testsubstanzen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der Kontrolle (hB1 R: Lys-Des-Arg ⁹ -Bradykinin >= 50 nM; rB1 R: Des-Arg ⁹ -Bradykinin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca ²⁺ -Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg ⁹ -Bradykinin (>= 50 nM), bzw. Des-Arg ⁹ - Bradykinin (10 μM).

Nach 10-20 Minuten Inkubation werden Lys-Des-Arg ⁹ -Bradykinin (hB1 R) bzw. Des- Arg ⁹ -Bradykinin (rB1 R) in der Konzentration des EC _8O appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt. Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca ²⁺ -Einstroms. Es werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet.

Zur Bestimmung des ICso-Wertes werden die Substanzen in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Es werden Zweifach- oder Dreifach-Bestimmungen (n=2 oder n=3) durchgeführt und diese in mindestens einem weiteren unabhängigen Experiment wiederholt (N>=2).

Vorzugsweise weisen die Verbindungen eine B1 R antagonistische Wirkung am humanen Rezeptor und/oder am Ratten-Rezeptor auf. Beispielhaft werden in der nachfolgenden Tabelle die folgenden Daten angegeben: (Dabei steht „B1 R Ant. h" für „B1 R Antagonismus human" und „B1 R Ant. r" für „B1 R Antagonismus Ratte")