Die Aufklärung des molekularen Mechanismus des Zelltodes ist Gegenstand inten- siver biomedizinischer Forschungstätigkeit. Ziel ist es dabei, spezifisch wirksame Verbindungen zu finden, die modulierend in diesen Prozess eingreifen. Bei der Untersuchung der einzelnen biochemischen Schritte, die zum Zelltod führen, wurde man auf Poly (ADP-Ribose)-Synthetase (PARS) aufmerksam, ein im Zellkern stark exprimiertes Protein, das an der Reparatur von Desoxyribonukleinsäure (DNA)- Schäden beteiligt ist [Szabo und Dawson, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 287-298 (1998)].

Die Aktivierung von PARS spielt eine wichtige Rolle bei N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-und NO-induzierter Neurotoxizität [Zhang et al., Science, 263,687-689 (1994) ; Wallis et al., NeuroReport, 5,245-248 (1993)], cerebraler Ischämie [Endres et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17,1143-1151 (1997)], traumatischen Gehirnverletzungen [Wallis et al., Brain Res., 710,169-177 (1996)] und Ischämie/- Reperfusionsschäden im Herzen und Skelettmuskel [Thiemermann et al., Proc. Nat.

Acad. Sci., 94,679-683 (1997)]. Darüber hinaus scheint die Inhibition von PARS einen positiven Effekt auf die Therapie von Arthritis [Szabo et al., Japanese J.

Pharm., 75, Supp. 1 : 102 (1997)], Diabetes [Shimabukuro et al., J. Clin. Invest., 100, 290-295 (1997)] und endotoxischem oder septischem Schock [Zingarelli et al., Shock, 5,258-264 (1996)], Radiosensitisierung hypoxischer Tumorzellen [Weltin et al., Oncol. Res., 6,399-403 (1994)], chronischer Colitis [Jijon et al., Am. J. Physiol.

Gastrointest. Liver Physiol., 279, G641-51 (2000)], Hörsturz [Tabuchi et al., Ann.

Otol. Rhinol. Laryngol., 110 (2), 118-21 (2001)], entzündlichen Erkrankungen der Lunge wie beispielsweise Asthma und chronische Bronchitis [Cuzzocrea et al., Eur.

J. Phann., 342,67-76 (1998)] und Krebs zu haben.

Bei Schädigung der DNA durch Einzel-oder Doppelstrangbrüche wird PARS aktiviert, ein Enzym, das polymere ADP-Ribose-Einheiten aus Nikotinamid- Adenosin-Dinukleotid (NAD+) als Substrat aufbaut. Die gebildeten polymeren ADP- Ribose-Einheiten werden sowohl an PARS selbst als auch an andere Proteine, z. B.

Histone, Topoisomerasen und Polymerasen angeknüpft.

Eine verstärkte Aktivierung von PARS führt zu einem massiven NAD+ Verbrauch.

Die starke Abnahme der NAD+-Konzentration und die damit verbundene Behin- derung der ATP-Synthese (Abnahme der ATP-Konzentration), bewirkt eine Ver- schlechterung des energetischen Zustands der Zelle, was zum vorzeitigen Zelltod (Nekrose) führen kann.

Im Herzen führt die Reperfusion von ischämischem Myokard zur Generierung von Radikalen, Neutrophilen-Infiltration, Zerstörung der myokardialen Gewebestruktur, Kontraktionsdysfunktionen und Nekrose. Das während der Reperfusionsphase gene- rierte H202 reagiert sehr schnell mit NO zu Peroxynitrit. NO, Peroxynitrit und H202 bewirken DNA-Strangbrüche und fuhren dadurch zu einer Überstimulation der PARS.

Ein weiterer wichtiger Punkt bei Reperfusionsschäden ist die Akkumulation von Neutrophilen im reperfundierten Myokard. Die Aktivierung der PARS verstärkt die Infiltration von Neutrophilen durch eine Stimulation der Expression von P-Selektin und ICAM-1.

PARS-Knock-out-Mäuse, die gesund und vermehrungsfähig sind, sind gegenüber Reperfusionsschäden im wesentlichen geschützt. Die Infiltration von Neutrophilen ist um 50 % reduziert und die Struktur des myokardialen Gewebes bleibt während der Reperfusionsphase erhalten.

Niedermolekulare PARS-Inhibitoren wie z. B. 3-Aminobenzamid oder 1,5-Dihy- droxyisochinolin bewirken bei Ischämie-oder Reperfusionsschäden im Herzen und im Gehirn einen Schutz des Gewebes vor nekrotischem Zelltod (Reduktion der Infarktgröße um 30 bis 48 %) und eine Verzögerung der myokardialen und neuro- nalen Dysfunktion.

Die bisher in Tierversuchen getesteten PARS-Inhibitoren besitzen allerdings ver- schiedene Nachteile. So ist z. B. 3-Aminobenzamid ein unspezifischer PARS- Inhibitor, der auch Cytochrome Peso inhibiert (Eriksson et al., Toxicology and applied Pharmacology, 136,324-331 (1996)) ; 5-Iodo-6-amino-1, 2-benzopyron da- gegen zeigt starke Nebenwirkungen (Szabo und Dawson, Trends in Pharmacol. Sciences, 19,287-298 (1998)). Außerdem sind die meisten Inhibitoren nicht sehr potent und zeigen deshalb nur bei einer relativ hohen Dosierung eine Wirkung im Tier (Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94,679-683 (1997)).

Aus JP-A-03264579 und Chem. Pharm. Bull. 38 (10), 2726-2732 (1990) sind bicyclische 2,4-(lH, 34-Pyrimidindione als 5-HT2-Antagonisten zur Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten, Depression und anderer mentaler Erkrankungen bekannt. Die Patentschrift US 5,859,014 offenbart Tetrahydrochinazolindion-Deri- vate als al-adrenerge Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Prostata-Hyper- trophie. WO-A-00/42025 beschreibt Dihydropyrimidinone als PARS-Inhibitoren. In DE-A-1959705 und DE-A-2126148 werden Uracil-Derivate zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln aufgeführt. DE-A-2142317 nennt Uracil-Derivate mit hypno- tischen Eigenschaften. Ferner werden in der Literatur verschiedene überbrückte Uracile als Nukleosid-Analoga mit potentieller antiviraler Wirkung beschrieben (z. B.

Nucleosides Nucleotides 13 (1-3), 177-196 ; 13 (4), 891-902 (1994) und J. Med.

Chem. 39 (3), 789-795 (1996)).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substan- zen zur Prävention und/oder Therapie von Erkrankungen, insbesondere von Ischämie-und Reperfusionsschäden.

Hierbei wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen vermutlich als Inhibitoren der Poly (ADP-Ribose)-Synthetase (PARS).

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) worin A für ein Ringglied steht, das ausgewählt ist aus der Gruppe von : -D-, -CH2-D-, <BR> <BR> <BR> <BR> -D-CH2-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH=CH-CH2-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2-CH=CH-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2-CH2-D-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -D-CH2-CH2-und<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2-D-CH2-, worin D für-CH2-,-O-oder-S-steht, X für (C2-Clo)-Alkylen oder (C3-C8)-CycloaLkylen steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, unabhängig voneinander, durch Substituenten, ausgewählt aus

der Gruppe von (Cl-C6)-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Mono-und Di- (CI-C6)- Alkylamino und Oxo substituiert sind, Ri für Wasserstoff, (CI-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (C3-Cs)-Cycloalkyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -SO2-NR5R6, -CO-R7, -CO-NR8R9 oder -CO-OR10 steht, worin R4 für (Cl-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls durch (Cl-C4)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl-oder Heteroaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cl-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder für eine Gruppe der Formel -G-E steht, worin E für (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wo- bei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus

der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (Cl-C6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono-und Di-(C1-C6)-Alkylamino carbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (Cl-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylthio, gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl, substituiert sind, und G fehlt oder für (C6-Cio)-Arylen oder 5-bis 10-gliedriges Hetero- arylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (Cl-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Amino, Amino- carbonyl, Mono-und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (Cl-C6)-Alkylsulfonyl und (Cl-C6)- Alkylthio substituiert sind, Rs und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen, die unabhängig voneinander jeweils durch (C1-C4)-Alkoxy,

Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu dreifach durch Halogen, durch (C6-C10)-Aryl oder durch 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sind, wobei die Aryl-und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cl-C4)- Alkoxy, (Cl-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder Rs und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem ge- gebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (Cl-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Cl-C4)- Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, R7 für (Cl-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, die gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy, (C6-Clo)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder bis zu dreifach durch Halogen substituiert sind, wobei die Aryl-oder Hetero- aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cl-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder für eine Gruppe der Formel -G-E steht, worin

E für (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu vier Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu fünffach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (Cl-C6)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cl-C6)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono-und Di- (Cl-C6)-Alkylamino- carbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (Cl-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylthio und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl, Halogen oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind, und G fehlt oder für (C6-Clo)-Arylen oder 5-bis 10-gliedriges Hetero- arylen mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cl-C6)-Alkanoyl, Amino, Amino- carbonyl, Mono-und Di-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamido, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C1-C6)- Alkylthio substituiert sind, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C-C6)-Alkyl stehen, die jeweils durch (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls bis zu

dreifach durch Halogen, durch (C6-Clo)-Aryl oder durch 5-bis 10- gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, wobei die Aryl-und Hetaryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cl-C4)- Alkoxy, (Cl-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, in dem ge- gebenenfalls ein Kohlenstoff-Ringglied durch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe von Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt ist und der gegebenenfalls durch (Cl-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, Rl° für (Cl-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C6-C10)-Aryl steht, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Hydroxy, (Cl-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro substituiert sind, oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ge- sättigen 5-bis 10-gliedrigen, mono-oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stick- stoffatom, an das Rl und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substi- tuenten ausgewählt aus der Gruppe von (Cl-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Cl-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist,

und R3 für Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl steht sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel (1) in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind eben- falls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Pharmazeutisch verträgliche, d. h. physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon-oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.

Als pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erd- alkalisalze (z. B. Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin,

Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabi- etylamin oder Methylpiperidin.

Als"Hydrate"werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen Formel (1) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Hydratation mit Wasser eine Molekül-Verbindung (Solvat) bilden. Beispiele für Hydrate sind Sesqui- hydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.

Als"Prodrugs"werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der obigen Formel (1) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physilogischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.

(C1-C10)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl und n-Decyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B. (C2-Clo)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkyl und (Cl-C4)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (Cl-C4)-Alkyl bevorzugt ist.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. bei Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio oder Alkylen, in dem ein wie oben definierter Alkylrest über zwei Stellen verknüpft ist.

Mono-oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl steht für eine über eine Carbonylgruppe verknüpfte Amino-Gruppe mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen

geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff- atome aufweisen. Beispielsweise seien genannt : Methylaminocarbonyl, Ethylamino- carbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N, N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl.

(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio- Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methylthio, Ethyl- thio, n-Propylthio, Isopropylthio, t-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.

(C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die ent- sprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z. B.

(C3-C6)-Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. bei Cycloalkylen, in dem ein wie oben definierter Cycloalkylrest über zwei Stellen verknüpft ist.

(Cl-C6-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Koh- lenstoffatomen wie z. B. (Cl-C4)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (CI-C4)-- Alkoxy bevorzugt ist.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Alkoxycarbonyl, in dem ein wie oben definierter Alkoxyrest über eine Carbonylgruppe verknüpft ist.

(Cl-C6)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt : Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoylgruppen mit weniger Kohlen- stoffatomen wie z. B. (Cl-C4)-Alkanoyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (Cl-C4)-- Alkanoyl bevorzugt ist. le « steht für einen wie oben definierten Alkanoylrest, der über eine-NH-Gruppe verknüpft ist.

(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Phenyl und Naphthyl.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Arylen, in dem ein wie oben definierter Arylrest über zwei Stellen verknüpft ist.

5-bis 13-gliedriges Heteroaryl oder 5-bis 13-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono-, bi-oder tricyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist.

Beispielsweise seien genannt : Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo [b] thienyl, Benzo [b] furyl, Benzothiadiazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit geringerer Ringgröße wie

z. B. 5-oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen oder auch mit weniger Hetero- atomen wie z. B. mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S ab. Im all- gemeinen gilt, dass 5-oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie z. B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl, Imidazolyl und Thienyl bevorzugt sind.

Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B. Heteroarylen, in dem ein wie oben definierter Heteroarylrest über zwei Stellen verknüpft ist.

Ein 5-bis 13-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht für einen mono-bi-oder tricyclischen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispiels- weise seien genannt : Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2- Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholinyl-N- oxid, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl und Cyclohexyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.

Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit anderer Ringgröße wie z. B. 3-bis 7-gliedrige Heterocyclen ab.

Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der Formel (I), in welcher A für ein Ringglied-CH2-D-oder-D-CH2-steht, worin D fiir-CH2-,-O-oder-S-steht,

X für (C2-C4)-Alkylen oder Cyclohexylen steht, Rl für Wasserstoff, (Cl-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, R2 für eine Gruppe der Formel -SO2-R4, -CO-R7 oder-CO-ORl° steht, worin R4 für (Cl-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -G-E steht, worin E für (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wo- bei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)- Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substi- tuiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono-und Di- (CI-C4)-

Alkylaminocarbonyl, (Cl-C4)-Alkanoylamido, (CI-C4)-Alkyl- sulfonyl, (Cl-C4)-Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind, und G fehlt oder für (C6-Clo)-Arylen oder 5-bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (Cl-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Cl-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono-und Di- (CI-C4)-Alkylamino- carbonyl, (Cl-C4)-Alkanoylamido, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (Cl-C4)-Alkylthio substituiert sind, R für (C6-Clo)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch Nitro substituiert ist, Rio für (Cl-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Chlor substituiert ist, oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ge- sättigen 5-bis 10-gliedrigen, mono-oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das Ri und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und

der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von (Cl-C4)-ALkyl, Hydroxy, Oxo, (Cl-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Aloxycarbonyl und Halogen substituiert ist, und R3 für Wasserstoff steht sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher A für ein Ringglied-CH2-D-oder-D-CH2-steht, worin D für-CH2-, -O- oder -S- steht, X für (C2-C4)-Alkylen steht, R1 für Wasserstoff, (Cl-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor substituiert ist, oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, Ra für eine Gruppe der Formel steht,

worin E für (C6-Cio)-Aryl oder einen 5-bis 13-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Benzamido substituiert ist, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Cl-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cl-C4)-Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono-und Di- (CI-C4)- Alkylaminocarbonyl, (Cl-C4)-Alkanoylamido, (Cl-C4)-Alkylsulfonyl, (Cl-C4)-Alkylthio und gegebenenfalls durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiertes Phenylsulfonyl substituiert sind, und G fehlt oder für (C6-Clo)-Arylen oder 5-bis 6-gliedriges Heteroarylen mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die je- weils gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hy- droxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cl-C4)- Alkanoyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono-und Di-(C1-C4)-Alkyl- aminocarbonyl, (CI-C4)-Alkanoylamido, (Cl-C4)-Alkylsulfonyl und (C1-C4)-Alkylthio substituiert sind, oder

Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ge- sättigen 5-bis 10-gliedrigen, mono-oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der eine Carbonylgruppe in direkter Nachbarschaft zum Stickstoffatom, an das Rl und R2 gebunden sind, besitzt, in dem gegebenenfalls bis zu zwei Ring-Kohlenstoffglieder durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind und der gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Sub- stituenten ausgewählt aus der Gruppe von (Cl-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Cl-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen substituiert ist, und R3 für Wasserstoff steht sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), in welcher A für ein Ringglied-CH2-D-oder-D-CH2-steht, worin D für-CH2-oder-S-steht, X für (C2-C4)-Alkylen steht, Ri für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl steht, Ra für eine Gruppe der Formel

steht, worin E für (C6-Clo)-Aryl oder einen 5-bis 10-gliedrigen teilweise unge- sättigen oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O undloder S steht, wobei die Ringsysteme jeweils gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Amino, Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo und (Cl-C4)-Alkoxy substituiert sind, und G fehlt oder für Phenylen oder Thienylen steht, und R3 für Wasserstoff steht sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.

Insbesondere ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 6,57, 59, 69,71,72 sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), wobei man Verbindungen der Formel (II) in welcher A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel (III) in welcher Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und X, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der Formel (IV) in welcher Y fiir R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, RI und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, anschließend mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (V)

in welcher Y für R2 oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht und A, X, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, gegebenenfalls Verbindungen der Formel (V), für den Fall, dass Y für eine übliche Aminoschutzgruppe steht, durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in Verbindungen der Formel (VI) in welcher A, X und Rl die oben angegebene Bedeutung besitzen,

überführt und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (VII) R2-T (VII), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und T für eine Abgangsgruppe steht, zu Verbindungen der Formel (V) umsetzt, in welcher Y für R2 steht und A, X, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (V), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit Verbindungen der Formel (VIII) R3-T (VIII), in welcher die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist und T für eine Abgangsgruppe steht, zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, in denen R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt aber ungleich Wasserstoff ist, wobei sich für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung im Rest R3 eine Bromaryl-oder Bromhetarylgruppe enthält, noch eine übergangsmetall- katalysierte Kupplungsreaktion mit einer Organozinn-oder Organoborverbindung mit den üblichen Methoden anschließen kann

und/oder wobei sich für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung im Rest eine Aldehydgruppe enthält, noch eine Überführung dieser Aldehydgruppe in das entsprechende Oxim mit den üblichen Methoden anschließen kann und/oder wobei sich für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung im Rest eine Cyanogruppe enthält, noch eine Überführung dieser Cyanogruppe über die Stufe des entsprechenden Hydroxyamidins in das entsprechende Amidin mit den üblichen Methoden anschließen kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann durch folgende Formelschemata beispielhaft, nicht einschränkend, erläutert werden :

Als Lösemittel für das zuvor beschriebene Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogen- kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Di- chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.

Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur.

Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-oder Kaliumhy- droxid oder Alkalicarbonate wie Natrium-oder Kaliumcarbonat oder Natrium-oder Kaliummethanolat oder Natrium-oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid oder Lithiumdiiso-

propylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, 4-N, N-Dimethylaminopyridin oder Pyridin.

Bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (in) zu Verbindungen der Formel (IV) und die weitere Umsetzung mit Chlorcarbonylisocyanat zu Verbindungen der Formel (V) ist Toluol.

Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) ist für den Fall, dass R2 einen Sulfonylrest darstellt, Pyridin bevorzugt, für den Fall, dass R einen Alkoxycarbonylrest darstellt, sind Tetrahydrofuran, Dichlor- methan oder Acetonitril bevorzugt.

Der Temperaturbereich für die Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV) liegt insbesondere zwischen 80 und 120°C. Bei der Reaktion von Verbindungen der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (V) erfolgt die Zugabe von Chlorcarbonylisocyanat insbesondere bei Raumtemperatur, die weitere Reaktion erfolgt dann insbesondere in einem Temperaturbereich zwischen 80 und 120°C. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) erfolgt für den Fall, dass R einen Sulfonylrest darstellt, insbesondere bei Raumtemperatur.

Die Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel zu Verbindungen der Formel (IV) kann gegebenenfalls durch Zusatz von kataly- tischen Mengen Säure, bevorzugt organischer Sulfonsäure, insbesondere Campher- sulfonsäure, beschleunigt werden.

Als Abgangsgruppe T bei Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) kommen bei- spielsweise in Frage : Halogen, Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl, bevorzugt ist Chlor.

Als Aminoschutzgruppe bei Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) kommen die üblicherweise verwendeten Reste in Frage, wie sie z. B. in T. W. Greene, P. G. M.

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991 beschrieben sind. Beispielsweise seien genannt : Benzyl oder BOC (tert. Butoxy- carbonyl). Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe in der Umsetzung von Verbin- dungen der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) erfolgt in der für die jeweilige Aminoschutzgruppe üblichen Weise, wie sie z. B. in T. W. Greene, P. G. M.

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991 beschrieben ist.

Die gegebenenfalls stattfindende übergangsmetallkatalysierten Kupplungsreaktion von Aryl-oder Hetarylbromiden mit Organozinn- (Stille-Kupplung) oder Organobor- verbindungen (Suzuki-Kupplung) erfolgt unter den dafür üblichen Reaktions- bedingungen in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, insbesondere in Gegenwart eines Palladiumkataly- sators (siehe beispielsweise J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley & Sons, 1995) bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel. Als Übergangs- metallkatalysatoren finden bevorzugt Palladium (0)-oder Palladium (II)-Verbin- dungen, insbesondere Bis-(triphenylphosphan)-palladium-(II)-chlorid oder Tetrakis- (triphenylphosphan)-palladium (0), Verwendung. Im Falle der Verwendung von Bor- organischen Verbindungen (Suzuki-Kupplung, Übersicht : N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995,95,2457-2483) erfolgt die Reaktion insbesondere bei einer Temperatur von 90°C bis 110°C in Gegenwart einer Base, bevorzugt wässriger Natriumcarbonatlösung. Bei der Verwendung von Zinn-organischen Verbindungen (Stille-Kupplung, Übersicht : V. Farina, V. Krishnamurthy, W. J. Scott in : The Stille Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, New York) erfolgt die Reaktion insbesondere bei einer Temperatur von 110°C bis 130°C.

Die gegebenenfalls erfolgende Überführung von Aldehydgruppen in die ent- sprechende Oxime und von Cyanogruppen über die Stufe der entsprechenden Hydroxyamidine in die entsprechenden Amidine erfolgen nach den hierfür üblichen Herstellungsmethoden. Des weiteren wird auf die im experimentellen Teil aufge- führten Beispiele 108 bis 110 verwiesen.

Die Verbindungen der Formeln (II), (zip, (VII) und (VIII) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein nicht vorher- sehbares, wertvolle pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.

Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prävention und/oder Therapie von Ischämie-und Reperfusionsschäden im Herzen (nach akutem Infarkt), im Gehirn (nach Schlaganfall) oder Skelettmuskel, kardiovaskulären Erkrankungen wie z. B. instabiler Angina pectoris und Arteriosklerose, neuronalen und neurode- generativen Erkrankungen wie z. B. Epilepsie, chronischer Schmerz, Alzheimer Er- krankung und Parkinson Erkrankung, traumatischen Gehirnverletzungen, septischem Schock sowie von Arthritis, Diabetes, chronischer Colitis, Hörsturz, entzündlichen Erkrankungen der Lunge wie z. B. Asthma und chronische Bronchitis und Krebs.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Substanzen der Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammen- setzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheits- bilder.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder mit den Substanzen der Formel (I).

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von akutem MyokardinEarkt auch in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Arzneimitteln, die zur Standardtherapie von akutem Myokardinfarkt gehören, eingesetzt werden : Calciiunkanalblocker (wie z. B. Nifedipin, Diltiazem, Verapamil), Nitrovasodilatatoren (wie z. B. Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Isosorbid-5-mono-nitrat, Molsidomin), beta-Blockern (wie z. B. Metoprolol, Atenolol, Propranolol, Solatol), Thrombozytenaggregatioshemmern (wie z. B.

Acetylsalicylsäure, Triclopidin, Clopidrogrel), Thrombolytika (Fibrinolytika) (wie z. B. Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Urokinase, Anistreplase), Antikoagulantien (wie z. B. Heparin, Warfarin, Phenprocoumarin, niedermolekulare Heparine), ACE- Hemmer (wie z. B. Enalapril), Glykoprotein Ilb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (wie z. B.

Tirofiban, Eptifibatid), Antiarrhythmika (wie z. B. Lidocain, Amiodaron) und beta- Adrenerge Agonisten (wie z. B. Dopamin, Dobutamin).

A Bewertung der Phvsiologischen Wirksamkeit 1) Testbeschreibung PARS-Inhibitionstest (in vitro) Die Wirksamkeit von Substanzen als PARS-Inhibitoren wird in Anlehnung an die Methode von Ushiro geprüft [Ushiro et al., J. Biol. Chem., 262,2352-2357 (1987)].

Dazu wird rekombinant exprimiertes (Bac-To-Bac, Baculo virus expression system ; Instruction Manual ; Life Technologies) humanes PARS-Enzym in einem Puffer, der radioaktiv markiertes [14C]-NAD+ enthält, aktiviert. Die synthetisierten Poly (ADP- Ribose)-Einheiten werden durch Trichloressigsäure präzipitiert und der Anteil an markiertem Protein durch Scintillationsmessungen bestimmt. Die Inkubation von PARS mit Inhibitoren führt zur Abnahme des Anteils an markiertem Protein und somit zu einer geringeren Radioaktivität.

Die Inhibition der PARS-Aktivität kann als %-Wert der PARS-Inhibition bei Inkubation mit verschiedenen Substanzen oder als die Konzentration, bei der 50 % des Enzyms gehemmt sind, d. h. als Iso-vert dargestellt werden.

Material Puffer : 100 mM Tris-HCl, pH 7.4 10 mM MgCl2 1 mM Dithiothreitol (DTT) Tris-HCl und MgC12 werden in Wasser gelöst, DTT wird aus einer 100 mM wässrigen Ausgangslösung (gelagert bei-20°C) dazugegeben und der pH-Wert wird mit konzentrierter HC1 auf 7,4 eingestellt.

DNA : 1 mg/ml Kalbsthymus-DNA 1 mg/ml Kalbsthymus-DNA (Fa. Sigma) wird in Wasser gelöst und sonifiziert, um Strangbrüche zu induzieren. 500 J. l Aliquots werden bei-20°C gelagert.

Histone : 10 mg/ml Typ IIA Histone, Kalbsthymus 10 mg/ml lyophilisierte Histone (Fa. Sigma) werden in Wasser gelöst.

500 u. l Aliquots werden bei-20°C gelagert.

NAD+ Mix : 2 mM NAD+ in Puffer NAD+ (Fa. Sigma) Lösungen werden frisch vor jedem Test hergestellt.

3 p1 markiertes [14C1NAD+ (2,8 kBq, Fa. Amersham) wird zu jeweils 7 gel kalter NAD+ Lösung gegeben.

Trichloressigsäure (TCA) : TCA wird als 10% ige Lösung bei 4°C gelagert.

PARS : Humanes PARS-Protein wird rekombinant im Baculo-Virus-System exprimiert (Bac- To-Bac, Baculo virus expression system ; Instruction Manual ; Life Technologies) und aufgereinigt. 500 p. l Aliquots werden bei-80°C gelagert.

Methoden Die zu testenden Verbindungen werden in einer Konzentration von 10 mM in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst. Der Assay wird in tiefen 96-Loch Platten durchgeführt.

Pro Loch werden 70 Ill Puffer, 10 Ill DNA, 10 µl Histone, 10 p1 NAD+/ ['4C] NAD+ Mix und 0,5-5 p1 PARS (ca. 10.000 cpm/Test) mit 1 Ill der Verbindungen (Endkon- zentration 0,001-10 juM) in einem Gesamtvolumen von ca. 110 µl zusammen- gegeben. Nach 10 min. Inkubation bei Raumtemperatur wird 1 ml eiskalte TCA- Lösung hinzugefügt und die präzipitierten, markierten Proteine mit Hilfe eines Harvesters (Fa. Scatron) auf ein Filterpapier (Printed Filter Mat A ; Fa. Wallac) gesaugt. Der Filter wird getrocknet, mit einem Scintillation-Sheet (Multilex A ; Fa.

Wallac) zusammen eingeschmolzen und in einem (3-Counter für 1 min. pro Loch gemessen.

Ergebnisse des PARS-Inhibitionstests Neben den Substanzen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind, wird auch der bekannte PARS-Inhibitor 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH) als Referenzsubstanz getestet. Die Ergebnisse des Tests sind als ICso-Werte für die Inhibition der PARS angegeben.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt : Tabelle 1 : PARS-Inhibition (in vitro) Beispiel ICso [§lM] 2 0, 02 4 0, 08 6 0, 009 17 0, 025 28 0, 08 59 0, 04 2) Testbeschreibung Zellprotektionsassay (in vitro) In Anlehnung an eine von Bowes [Bowes et al., Br. J. Pharmacol., 124,1760-1766 (1998)] beschriebene Methode wird in einem Zellprotektionsassay die Fähigkeit von PARS-Inhibitoren untersucht, Zellen vor dem durch Inkubation mit H202 induzierten Zelltod zu schützen. Die Inkubation von Endothelzellen mit HaOa führt zur Gene- rierung von DNA-Strangbrüchen, die wiederum die PARS aktivieren, wodurch es zu einer drastischen Energieabnahme in den Zellen und zum Zelltod kommt. Lebende Zellen wurden durch einen im Elektronen-Transport-System der Mitochondrien umgesetzten fluorimetrischen Redox-Indikator (Alamar blue) quantifiziert.

Im Detail werden 7500 MHEC5-T Zellen/Loch (DSM ACC 336 ; German collection of microorganisms and cell cultures) als 4-fach Bestimmung auf einer 96-Loch-Platte

ausgesät. Nach 24 Stunden werden die Zellen mit 3 mM wässriger H202-Lösung und verschiedenen Konzentrationen der Substanzen in Gegenwart von 6 % Alamar blue- Lösung im Medium für 5 Std. bei 37°C inkubiert. Als Referenzsubstanz wird 10 uM 1,5-Dihydroxyisochinolin (DHCH)-Lösung verwendet. Nach der Inkubation wird die Fluoreszenz bei 530-560 nm Anregungswellenlänge und 590 nm Emissionswellen- länge gemessen. Der %-Wert der Zellprotektion wird berechnet als die Differenz zwischen den lebenden Zellen, die nur mit H202, und den Zellen, die mit H202 und PARS-Inhibitor behandelt werden. Als interner Standard wird dabei 10 uM DHCH verwendet und gleich 100 % Protektion gesetzt. Die erhaltenen Werte der anderen Substanzen wurden zu diesem Wert in Relation gesetzt.

Ergebnisse des Zellprotektionassays : Beispiele für die Protektion von Endothelzellen durch PARS-Inhibitoren sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Die ECso-Werte geben die Konzentration an, bei der 50 % der maximalen Zell Protektion erreicht werden, wobei die maximale Protektion durch 10 uM DHCH als 100 % Wert gesetzt wurde. DHCH hat einen EC50-Wert von 2uM.

Tabelle 2 : Zellprotektion (in vitro) Beispiel ECso [I1M] 2 0, 5 55 0, 4 57 0, 3 58 0, 4 59 0, 25 61 0, 5 67 0, 05

3) Testbeschreibuns Workins heart"-ModeM (in vivo) Für Untersuchungen am isolierten Herzen im"working heart"-Modus [Bardenheuer und Schrader, Circulation Res., 51,263 (1983)] werden isolierte Rattenherzen zur Generierung einer globalen Ischämie einer 60-minütigen"low-flow"-Phase unter- worfen und die Wirkung der Substanzen auf die Wiederherstellung des linksventri- kulären Drucks (LVPmax) und der Kontraktionskraft (dP/dt) während der Reperfu- sionsphase hin untersucht. Als Kontrollsubstanz wird 1,5-Dihydroxyisochinolin verwendet.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel und pharmazeu- tische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I), vor- zugsweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs-oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genann- ten Zwecken.

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene so- wie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge- schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan,

oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikations- formen u. a. Injektions-und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen- sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays ; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren-und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro- kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxi- dantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks-und/oder Geruchskorrigentien.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma- zeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. der Wirk- stoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungs- spielraum zu erreichen..

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin- dungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirk- stoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt- mengen von etwa 0,1 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge- wünschen Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfin- dungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis 80, insbe- sondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge- nannte obere Grenze überschritten werden muss.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden bevorzugten Bei- spiele veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.

Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichts- prozente ; bei Lösungsmittelgemischen sind Volumenverhältnisse angeführt

B Hersteüunssbeispiele Beispiel1 <BR> <BR> 1-13-(2-Oxo-l-pyrrolidinyl) propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,4 (IH, 3B)- chinazolindion Eine Lösung von 1,14 ml (11,0 mmol) Cyclohexanon und 1,42 g (10,0 mmol) 1- (3- Aminopropyl)-2-pyrrolidon [D. J. Bergmann et al., Tetrahedron, 17449 (1997)] in 20 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dieser Zeit lässt man das Gemisch auf Raum- temperatur abkühlen und fügt 0,97 ml (12,0 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzu.

Anschließend wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 40 Minuten ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Essigester und gesättigter Natrium- dihydrogenphosphat-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit Wasser ge- waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Da das Produkt auch in der wässrigen Phase vorhanden ist, wird die wässrige Phase zur Trockene eingedampft und der er- haltene Rückstand mit Methanol verrührt. Der methanolische Extrakt wird mit der Essigesterphase vereinigt, eingedampft und das Produkt säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester/Methanol 4 : 1). Die Produktfraktion wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 465 mg (1,6 mmol ; 16 % Ausbeute) eines blass gelben Feststoffs erhalten.

Schmelzpunkt : 189°C.

Rf-Wert : 0,3 (EthylacetatMethanol 4 : 1).

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, #/ppm) : 11,17 (1H, s), 3,67 (2H, dd), 3,32 (teilweise überdeckt durch Wassersignal, 2H, t), 3,21 (2H, t), 2,51 (teilweise über- deckt durch DMSO-Signal, 2H), 2,25-2,15 (4H, m), 1,93 (2H, quart), 1,78-1,63 (4H, m), 1,62-1,48 (2H, m).

MS (ESI) : 605,2 (2M+Na), 583 (2M+H), 314 (1\4+Na), 292,2 (M+H+).

Beispiel 2 N [3- (2, 4-Dioxo-3, 4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-djpyrimidin-l (5B)- yl)propyl]-N-methylphenylsulfonamid Eine Lösung aus 0,98 g (4,3 mmol) N- (3-Aminopropyl)-N-methylphenylsulfonamid [Herstellung analog P. Daetwyler et al., Helv. Chim. Acta, 61,2646 (1978)], 0,55 g (4,73 mmol) Tetrahydrothiopyran-4-on und einer katalytischen Menge Campher- sulfonsäure in 50 ml Toluol wird 3 Stunden unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Wasserabscheider entfernt, 0,54 g (5, 16 mmol) Chlorcarbonylisocyanat hinzugegeben und eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird abrotiert und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) aufgereinigt. Man erhält 717 mg (42% Ausbeute) eines amorphen Feststoffs.

IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6,5/ppm) : 11,42 (1H, br. s), 7,82-7,58 (5H, m), 3,80- 3,70 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,00 (2H, t), 2,92-2,75 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 1,80-1,65 (2 H, s).

MS (DCI) : 413,3 (M+NH4).

Beispiel 3 <BR> N-[3-(2, 4-DioXo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1(2X)-chinazolinyl) cycloheXyl]-4-nitro- benzolsulfonamid a) tert.-Butyl-3- (2, 4-dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1 (2H)-chinazolinyl) cyclo- hexylcarbamat Eine Lösung von 2,13 ml (20,53 mmol) Cyclohexanon und 4,0 g (18,66 mmol) tert.- Butyl-3-aminocyclohexylcarbamat [Herstellung aus 1,3-Diamonocyclohexan und Di- tert.-butyldicarbonat {(BOC) 20}] in 300 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und 1,5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Man löst das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 1, 8 ml Chlorcarbonyl- isocyanat hinzu. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 45 Minuten ist die Reaktion beendet. Der Großteil des Toluols wird abrotiert und der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt. Es wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird einrotiert und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 1 : 2). Die

Produktfraktion wird vom Lösemittel befreit und der Rückstand aus Essigester um- kristallisiert. Es werden 900 mg (2,48 mmol, 13 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten, bei dem es sich um ein cis/trans-Isomerengemisch handelt.

Schmelzpunkt : > 240°C.

Rf-Wert : 0,46 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,5/ppm) : 10,96 (1H, s), 6,81 (1H, d), 3,91-3,79 (1H, m), 3,40-3,24 (1H, m, teilweise überdeckt durch Wassersignal), 2,53-2,47 (2H, m, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,49-2,24 (2H, m), 2,21 (2H, t), 1,76-1,63 (6H, m), 1,58-1,48 (4H, m), 1,37 (9H, s).

MS (ESI) : 749,4 (2M+Na), 727 (2M+H+), 386,1 (M+Na+), 364 (M+H). b) 1- (3-Aminocyclohexyl)-5, 6,7,8-tetrahydro-2,4 (1H, 31)-chinazolindion- Hydrochlorid Eine Suspension von 860 mg (2,37 mmol) tert.-Butyl-3-(2, 4-dioxo-3,4,5,6,7,8- hexahydro-1 (2I)-chinazolinyl) cyclohexylcarbamat in 6 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 40 bis 50°C erwärmt. Nach 2,5 Stunden wird der Ansatz zur Trocknen am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester um- kristallisiert. Es werden 700 mg (2,33 mmol, 98% Ausbeute) eines farblosen Fest- stoffs erhalten, das ein Gemisch aus eis-und trans-Isomeren darstellt.

Schmelzpunkt : > 250°C.

Ri-Wert : 0,36 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).

IH-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 5/ppm, Hauptisomer) : 11,08 (1H, s), 8,08 (3H, s breit), 4,02-3,85 (1H, m), 3,23-3,07 (1H, m), 2,52 (2H, t, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,20 (2H, t), 1, 97-1,84 (2H, m), 1,73-1,62 (6H, m), 1, 60-1,48 (4H, m).

MS (ESI) : 264 (N4-HCI+H), 247 (M+-HCl-NH2).

c) N [3- (2, 4-Dioxo-3, 4,5,6,7,8-hexahydro-1 (2H)-chinazolinyl)cyclohexyl]-4- nitrobenzolsulfonamid 150 mg (0,50 mmol) 1- (3-Aminocyclohexyl)-5, 6,7,8-tetrahydro-2,4 (1H, 3W)-chinazo- lindion-Hydrochlorid werden zusammen mit 99 mg (1,25 mmol) Natriumhydro- gencarbonat in 10 ml Wasser, dem einige Tropfen 2-molare Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt sind, auf 50°C erwärmt. Diese Lösung wird mit 166 mg (0,75 mmol) 4- Nitrobenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach einigen Minuten bildet sich ein wachs- artiger Niederschlag. Nach einer Stunde wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 33 mg (0,07 mmol) eines weißen Feststoffs erhalten.

Schmelzpunkt : > 240°C.

Rf-Wert : 0,77 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).

H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,5/ppm, Hauptisomer) : 10,99 (1H, s), 8,42 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,07 (2H, d), 3,90-3,73 (1H, m), 3,31-3,13 (1H, m), 2,45-2,08 (6H, m), 1,70-1,42 (8H, m), 1,30-0,95 (2H, m).

MS (ESI) : 897,5 (2H+H), 490,3 (M+H++CH3CN), 449,3 (M+H+).

Beispiel 4 N- [3- (2, 4-Dioxo-3, 4,5,6,7,8-hexahydro-1 (2H)-chinazolinyl) propyl]-4-fluor-N- methylphenylsulfonamid

a) 1-{ 3-[Benzyl(methyl)amino]propyl}-5, 6,7,8-tetrahydro-2,4 (IH, 3F)-china- zolindion Eine Lösung von 24,0 g (134,6 mmol) N- (3-Aminopropyl)-N-benzyl-N-methylamin [J.-M. Contreras et al., J. Med. Chem., 42,730 (1999)] und 14,5 g (148,1 mmol) Cyclohexanon in 200 ml Toluol wird zwei Stunden lang am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Anschließend lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und versetzt mit 17,0 g (161,6 mmol) Chlorcarbonylisocyanat. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigester). Es werden 22,5 g (68,7 mmol, 51 % Ausbeute) eines gelb- lichen Öls erhalten.

Rf-Wert : 0,3 (Ethylacetat/Methanol 4 : l).

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 5/ppm) : 11,06 (1H, s), 7,37-7,19 (SH, m), 3,86 (2H, dd), 3,45 (2H, s), 2,60-2,50 (2H, m, teilweise überdeckt durch DMSO-Signal), 2,35 (2H, t), 2,20 (2H, t), 2,07 (3H, s), 1,80-1,48 (6H, m).

MS (ESI) : 328 (M+H). b) 1- [3- (Methylamino) propyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2,4 (lH, 3B)-chinazolindion Eine Lösung von 4,29 g (13,11 mmol) 1- {3- [Benzyl (methyl) amino] propyl}-5, 6,7,8- tetrahydro-2,4 (1H, 3H)-chinazolindion in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,6 mg 10 % Palladium auf Kohle versetzt. An- schließend werden über einen Zeitraum von 45 Minuten in drei Portionen insgesamt 8,61 g (136,6 mmol) Ammoniumformiat hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird über wenig Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 2,24 g (9,44 mmol, 72 % Ausbeute) des Produkts als farblosen Feststoff.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/pom) : 11,26 (1H, s), 8,95 (1H, br. s), 2,89 (2H, t), 3,82 (2H, t), 2,65-2,42 (5H, m), 2,20-2,12 (2H, m), 2,00-1,50 (6H, m).

MS (ESI+) : 238.1 (M+H). c) N-[3-(2, 4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1 (2H)-chinazolinyl) propyl]-4-fluor- N-methylphenylsulfonamid Eine Lösung von 75 mg (0,32 mmol) 1- [3- (Methylamino) propyl]-5, 6,7,8-tetrahydro- 2,4 (1H,3H)-chinazolindion und 61,5 mg (0,32 mmol) 4-Fluorophenylsulfonylchlorid in 3 ml Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 2-molarer Salzsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser- Gradient) aufgereinigt. Man erhält 43,1 mg (34 % Ausbeute) des Produktes als amorphen Feststoff.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,5/ppm) : 11,20 (1H, s), 7,89-7,81 (2H, m), 7,52-7,42 (2H, m), 3,71 (2H, m), 2,98 (2H, t), 2,69 (3H, s), 2,65-2,48 (2H, m), 1.50-1.61 (2H, m) ; 2, 20 (2H, t), 1,80-1,86 (4H, m).

MS (CI) : 413,3 (M+NH4+).

Beispiel 5 2,2,2-Trichlorethyl-3- (2, 4-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano[4,3- d] pyrimidin-1 (5X)-yl) propyl (methyl) carbamat a) 1- {3- [Benzyl (methyl) amino]propyl}-1, 5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano- [4,3-d] pyrimidin-2,4(3H)-dion Eine Lösung von 9,9 g (55,55 mmol) N- (3-Aminopropyl)-N-benzyl-N-methylamin und 7,1 g (61,11 mmol) Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on in 250 ml Toluol wird mit einer Spatelspitze Camphersulfonsäure versetzt und zwei Stunden lang am Wasser- abscheider zum Rückfluss erhitzt. Anschließend lässt man das Gemisch auf Raum- temperatur kommen und versetzt mit 7,0 g (66,67 mmol) Chlorcarbonylisocyanat.

Dabei fällt ein Niederschlag aus. Es wird erneut zum Rückfluss erhitzt. Nach 30 Minuten ist die Reaktion beendet. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand säulenchromato-

graphisch gereinigt (Kieselgel, Essigester). Es werden 12,8 g (37 mmol, 67 % Aus- beute) eines gelblichen, glasartig erstarrten Materials erhalten.

Rf-Wert : 0,42 (Ethylacetat/Methanol 4 : 1).

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,6/pom) : 11, 49 (1H, s), 7,37-7,20 (5H, m), 3,79 (2H, dd), 3,45 (2H, s), 3,36 (2H, s), 2,83 (4H, s), 2,37 (2H, t), 2,10 (3H, s), 1,80-1,67 (2H, m).

MS (ESI) : 346 (M+I). b) 2,2,2-Trichlorethyl-3- (2,4-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano- [4,3-d] pyrimidin-1 (5H)-yl) propyl (methyl) carbamat Eine Lösung von 11,5 g (33,29 mmol) 1-13- [Benzyl (methyl) amino] propyl}-1, 5,7,8- tetrahydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-2, 4 (3H)-dion in 200 ml Acetonitril wird mit 7,92 g (36,63 mmol) 2,2,2-Trichlorethylchloroformiat versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essig- ester 1 : 1). Man erhält 9,4 g (63 % Ausbeute) eines farblosen Feststoffs.

H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 5/ppm) : 11,40 (1H, s), 4,85-4,78 (2H, m), 3,85-3,70 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,98-2,80 (8H, m), 1,90-1,72 (2H, m).

MS (CI) : 447 (M+NH4+).

Beispiel 6 <BR> <BR> N-[3- (2, 4-Dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyran [4,3-d] pyrimidin-1 (5Il)- yl) propyl]-N-methyl-2,1, 3-benzothiadiazol-4-sulfonamid

a) 1- [3- (Methylamino) propyl]-1, 5,7,8-tetrahydro-2H-thiopyrano- [4,3-d] pyrimi- din-2,4 (3h-dion Hydrochlorid Eine Lösung von 3,0 g (6,96 mmol) 2,2,2-Trichlorethyl-3- (2,4-dioxo-3,4,7,8-tetrahy- dro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-1 (SI)-yl) propyl (methyl) carbamat in 60 ml Tetrahydrofuran wird mit 60 ml 0,01-molarer Salzsäure und 2,28 g (34,8 mmol) Zinkstaub versetzt. Über einen Zeitraum von vier Stunden werden Portionsweise weitere insgesamt 4 ml 2-molare Salzsäure und 455 mg (6,96 mmol) Zinkstaub zuge- geben. Nach vollständiger Umsetzung wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, mit 60 ml 0,01-molarer Salzsäure verdünnt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird zur Trockene eingedampft und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, #/ppm) : 11,49 (1H, s), 8,30 (2H, br. s), 4,00-4,12 (4H, m), 3,82 (2H, t), 2,80-3,00 (4H, m), 2,57 (3H, t), 1,92-1,78 (2H, m).

MS (ESI+) : 456,4 (M-HCl+H+).

b) N-[3-(2, 4-Dioxo-3,4,7, 8-tetrahydro-2H-thiopyran [4,3-d] pyrimidin-1 (5I1)-yl)- propyl]-N-methyl-2, 1, 3-benzothiadiazol-4-sulfonamid Eine Lösung von 150 mg (0,59 mmol) 1-[3-(Methylamino)propyl]-1, 5,7,8-tetra- hydro-2H-thiopyrano [4,3-d] pyrimidin-2,4 (3H)-dion-Hydrochlorid in 2,4 ml Pyridin wird mit 206,8 mg (0,88 mmol) Benzothiadiazol-4-sulfonylchlorid, 0, 6 ml (4,3 mmol) und einer Spatelspitze 4-(N,N-Dimethylamino) pyridin versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird der Ansatz zur Trockene einrotiert und das Produkt mittels präparativer HPLC isoliert (RP-C18, Aceto- nitril/Wasser-Gradient). Es werden 104,5 mg (0,23 mmol, 39 % Ausbeute) eines amorphen Feststoffs erhalten.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,5/ppm) : 11,40 (1H, br. s), 8,46-8,18 (2H, m), 7,92- 7,82 (1H, m), 3,85-3,69 (2H, m), 3,40-3,23 (4H, m), 2,75-2,90 (7H, m), 1,85-1,65 (2H, m).

MS (ESI+) : 454 (M+H).

Beispiel 106 N [3- (2, 4-Dioxo-3, 4,5,6,7,8-hexahydro-1 (2H)-quinazolinyl) propyl]-N-methyl-5- (2-pyrazinyl)-2-thiophensulfonamid

Zu einer Lösung aus 200 mg (0,39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 in Dimethylformamid (5 ml) werden unter Argon 186,8 mg (0,51 mmol), 2-Tributyl- stannylpyrazin und 27,3 mg (0,039 mmol) Bis (triphenylphosphin) palladium (II)- chlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 120°C gerührt und nach dem Abkühlen mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser- Gradient) aufgereinigt. Es werden 42 mg des Produktes (23 %) als amorpher Fest- stoff erhalten.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 5/ppm) : 11,20 (1H, br. s), 9,38 (1H, d), 8,63-8,69 (2H, m), 8,13 (1H, d), 7,75 (1H, d), 3,68-3,81 (2H, m), 3,02-3,15 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, überdeckt vom DMSO Signal), 2,11-2,27 (2H, m), 1,45-1,90 (6H, m).

MS (ESI+) : 462.3 (M+H.

Beispiel 107 N-13- (2, 4-Dioxo-3, 4,5,6,7,8-hexahydro-1 (2H)-quinazolinyl) propyll-5- (4-formyl- phenyl)-N-methyl-2-thiophensulfonamid Zu einer Lösung aus 75,9 mg (0,11 mmol) Bis (triphenylphosphin) palla- dium (II) chlorid in DMF (5 ml) werden unter Argon 500 mg (1,08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 und 210 mg (1,41 mmol) 4-Formylphenylboronsäure

zugegeben und 1 h bei 70°C gerührt. Anschließend werden 0,7 ml wässrige Natrium- carbonat-Lösung (2M) hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch direkt mittels präpara- tiver HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) aufgereinigt. Es werden 418 mg des Produktes (79 %) als amorpher Feststoff erhalten.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 5/ppm) : 11,20 (1H, br. s), 7,96-8,05 (5H, m), 7,88 (1H, d), 7,72 (1H, d), 3,65-3,82 (2H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,47-2,62 (2H, überdeckt vom DMSO Signal), 2,13-2,27 (2H, m), 1,46-1,90 (6H, m).

MS (ESI+) : 488. 1 (M+H+).

Beispiel 108 N-[3- (2, 4-Dioxo-3,4,5,6,7,8-he2çahydro-1 (2H)-quinazolinyl) propyl]-5-f4- [ (E)- (hydroxylimin) methyl] phenyl}-N-methyl-2-thiophensulfonamid Zu einer Lösung aus 100 mg (0,21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107 in Tetrahydrofuran/Wasser (20 ml, 1 : l-Mischung) werden 33,8 mg (1,03 mmol) N- Hydroxylaminhydrochlorid und 84,1 mg Natriumacetat (1,03 mmol) gegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend werden erneut 33,8 mg (1,03 mmol) N-

Hydroxylaminhydrochlorid und 84,1 mg Natriumacetat (1,03 mmol) hinzugegeben und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das organische Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der entstandene Niederschlag filtriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Eine weitere Aufreinigung erfolgt durch präparative HPLC (RP-C18, Acetonitril/Wasser-Gradient). Es werden 32 mg des Produktes (31 %) als amorpher Feststoff erhalten.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 5/ppm) : 11,40 (1H, s), 11,20 (1H, s), 8, 19 (1H, s), 7,63-7,85 (6H, m), 3,68-3,82 (2H, m), 3,01-3,14 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,46-2,62 (2H, überdeckt vom DMSO Signal), 2,12-2,26 (2H, m), 1,45-1,90 (6H, m).

MS (ESI+) : 503.1 (M+H).

Beispiel 109 4-1 [ [3- (2, 4-Dioxo-3, 4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyran [4,3-d] pyrimidin-1 (5H)-yl)- propyll (methyl) amino] sulfonyl}-N'-hydroxy-4-phenylcarbonsäureamidin Zu einer Suspension aus 200 mg (0,48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71 und 72,7 mg (1,05 mmol) Hydroxylammoniumhydrochlorid in Ethanol (10 ml) wird Triethylamin getropft (0,152 ml, 1,09 mmol) und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 75°C gerührt. Nach Einengen des Ethanol im Vakuum wird der Feststoff in wenig Wasser aufgenommen, filtriert und mit Diethylether gewaschen. Es werden 186 mg des Produktes (82 %) als amorpher Feststoff erhalten.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, #/ppm) : 11,39 (1H, br. s), 9,97 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,74 (2H, d), 5,98 (2H, s), 3,69-3,82 (2H, m), 3,35 (2H, s), 2,95-3,07 (2H, m), 2,77-2,91 (4H, m), 2,69 (3H, s), 1,69-1,81 (2H, m).

MS (ESI+) : 454 (M+H).

Beispiel 110 4-1 [13- (2, 4-Dioxo-3, 4,7,8-tetrahydro-2H-thiopyran [4, 3-d] pyrimidin-1 (5H)-yl)- propyll (methyl) amino] sulfonyl}-4-phenylcarbonsäureamidinium * Hydro- chlorid Zu einer Lösung aus 350 mg (0,695 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109 in Eisessig (21 ml) und Essigsäureanhydrid (78 mg, 0,76 mmol) wird unter Argon Palladium auf Kohle (10 Gew.-% Pd, 40 mg) hinzugegeben und unter Wasserstoff- atmosphäre (Normaldruck) 48 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches über Celite wird mit Methanol nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromato- graphie an Florisil getrennt (Eluent : Dichlormethan/Methanol) und anschließend mittels präparativer HPLC (RP-C18, Acetonitril/0, 2 % wässrige HC1-Gradient) aufgereinigt. Es werden 17 mg des Produktes (5 %) als amorpher Feststoff erhalten.

IH-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/pom) : 11,45 (1H, br. s), 9,54 (2H, br. s), 9,25 (2H, br. s), 8,01 (4H, m), 3,70-3,84 (2H, m), 3,00-3,13 (2H, m), 2,80-2,94 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,46-2,58 (2H, überdeckt vom DMSO Signal), 1,68-1,88 (2H, m).

MS (ESI+) : 438.1 (M-HCl+H+).

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen 7 bis 105 werden in analoger Weise hergestellt : Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur [min] [a] [M+Hl' [b] Fp. [OCI Nr. 0 CL 7 0. 6 (E) 7 0. 6 (E) po PO N N0 8 o y 0. 6 (E) H3Cr C'H3 nu neo zon 9 Q 0.7 (B) cp Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur,.,,...,,, Fp. C] Nr. cl NU NO 10 3. 88 (A) 378.5 , o ó/S/CrJ N Cl, 3 cl 11 2. 43 (C) 316.2 H3, N ann Oxo CHEZ 0 NH Po 12 3. 32 (C) 384.1 3oz o I 00 s2 U Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur,.,-, ., Fp. [°C Nr. o H N NO 13 3. 99 (C) 464.3 < H zizi \ F F F O 0 ion PO 0 14 4. 18 (C) 446. 3 H3 con i so Cl, zu CL3 NU NEZ 15 3. 11 (C) 422.3 N 0 O (\ /OU 0 Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur r .. + Fp. fC] Nr. 0 NU 16 3. 59 (C) 370.1 H3c, N I us-3 CL, NU Zu l N O 17 H3CsNf 3. 51 (C) 429.1 N I Ruz s NOS NEO N O 18 3. 66 (C) 429.1 -'N) son 1+ /nu 0 Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur + Fp. [°C] Nr. 10 H N < ; 19 3. 03 (C) 435.4 , o C3 O N CH3 ZON Po ZON 20 3. 86 (C) 428.4 Hic 0 ZON 1-0 N 21 3. 39 (C) 403.3 H CNS H3c N Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur..-.-, +.. Fp. [°C] Nr. 0 H ZON po N 22 3. 53 (C) 396. 3 N 0 HllX o 0 NH _ dz N 23 3. 57 (C) 451.3 H3C S s N-0 01)/ 0 NU zozo ZON 24 3. 33 (C) 397. 3 N i0 H3 C-t 0 N" H3C N, O Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur,.,,, +,., Fp. [°C] Nr. 0 X tS 1-0 ZON 25 3. 44 (C) 396.3 F > X XH 0 / H N ho ZON 26 3. 46 (C) 408. 4 H CNSO 0 H N ho N cl X WCH3 s O I \ "CH, Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur [min] [a] 1VI+H] + [bJ Nr. 0 H ZON 1-0 ZON 28 3. 29 (C) 446. 3 H3Cs ss 0 lez oo 0 0 NH PO ZON 29 3. 62 (C) 392.4 H H3 CH3 CL, NH N, 0 30 3. 01 (C) 387. 2 H3N s"-N 0==\ c" Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur in] [a] M+H] + [b] Nr. 0 NU N 31 3. 01 (C) 387. 2 H3c, N 0 N02 0 NH 0t 'N 32 4. 06 (A) 423. 2 -N So OZN O O NH PO cl 33 3. 74 (A) 456. 3 H3c-, N so ""\/& C-S-o Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur jmin] [a] [M+Hl+ [b] Fp. [OCI Nr. 0 H tHN -I 0 ZON o- 34 0 N 3. 76 (C) 563. 2 H CNS a 0/I 0 0 % 0 'NU OLE 35 o-3. 67 (C) 457.2 1 ON..H3C-, N So ci --O CRI N H ZON s'O N 36 4. 87 (D) 524.2 "IN,, 0 Hic Kr Bei-Rt MS Rf Wert spiel-Struktur.,. Fp. [°C] Nr. 0 NU c H3C, N H3CN 37 1 4. 79 (D) 461. 2 0 /s s /N H N N --0 N 38 4. 93 (D) 457. 1 H cNs'o 0 ci . _. Nso 0 0 0 N H Po 0 39 3. 99 (A) 423.2 H C--N so on ON Bei-Rt MS Rf-Wert spie ;-Strukfur [miRnt] [a] [MM+S] + RSWert Fp. [°C] Nr. 0 NH Po N 40 ut 3.58 (C) 518. 2 S sep PO X t H zu N N N 41 3. 83 (A) 470.3 N/O CH3 H 3c S=O r so IL 0 ZU N 0 0 \O 42 3. 70 (A) 456.3 H 3c, N . Cl 3 O% S\ Ber- spiel-Struktur,.-,, +.., Fp. PC] Nr. 0 N 43 3. 46 (C) 423. 1 NO2. 0 Qr NO 2 0 'NU PO N 44 H3Co N 3. 80 (C) 464 3 ber 0 Ber N zozo N N O N 45 H3c 3.91 (C) 468. 1 CON SO zu F F F Bei-Rt MS Rf Wert spiel-Struktur [min] [a] M+H] + [b] Nr. 0 NU \ z /N 3.50 (C) 517.2 hic s NH Zu 0 NU 47 me 3. 89 (C) 508.1 \viz S CH3 0 kXO NEO 48 HC, N 3. 57 (A) 380. 3 o=s=o o=s=o O=S=O i Rt MS Rf-Wert sptel-Struktur,.,,, +,., Fp. f°C] spiel-Struktur [min] [a] [M+H] + [b] Nr. 0 NU c 49 3. 51 (C) 436. 2 CH3 H3c--N 0 S=O 11 -a 0 0 zu PO N'ISO 50 H3Cs NA 4.18 (A) 428 3 N =R3 o zoo 'nu NU 51 11 0.72 (E) >240 o 0 0 0 Bei-Rt MS Rf Wert spiel-Struktur min] [a] M+H] + [b] Nr. 0 k NH 52 0. 71 (E) > 240 S H FEZ 0 "/O ruz gy. NU NU 53 H3Co sS 4.21 (A) 506 hic 'nu 0 NH 54 N _0 3. 75 (C) 430.4 HgC ° /' H C 3 $ei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur + Fp. [°C] [mm] [a] [M+H] [b] Nr. NH N 55 1-) 2. 91 (C) 379.1 hic N ( N N a\ 1 N 56 0 CH, 3.10 (C) 513.2 N o - -N 0 0 s nu v N O HsCJ 57 O=t=O 3.14 (C) 464.1 ° il o I 0 Bei-Rt MS Rf Wert spiel-Struktur., _ Fp. [°C] Nr. 0 'NU N-O 58 H3N 3. 43 (C) 414.2 O=S=O F F cl S nu W'NI O 59 H3c,, N 2.80 (C) 3.97.2 1 kan S nu Zu 328. 2 328.2 J' tM H3CN N chug Bei- Bei-Rt MS Rf-Wert sptet-Struktur,.,,, +,., Fp. PC] nu. 0 Nu 61 H, cJ 0. 28 (F) 170 1 I O=S=O N 0 ZON O 'NH 0 iNX 62 H3CutX 0.57 (E) >240 N 0=5=0 csXCI S N 0 NU Nô 63 0, 5 (E) > 240 O=S=O g/LCH, 0, \==N W N H3cC _ H C > H Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur., _ Fp. [°C] Nr. 0 H N PO N c 64 3.64 (C) 458. 4 NN CH, 0 NH H3C NO 65 N 0.28 (E) 128 ° J Out lui I c NH nu N CET 66 oo 4.08 (C) 495.4 N SA s CH3 Bel- spiel-Struktur Im nJ [a] (M+H] + [b] e Fp. °CI Nu. o s nu "''NO 67 H3CIN 3. 47 (C) 447 Cbo O=S=O zu on// 0 s NH Nu l 68 0 N-0 4.48 (D) 438.1 vs N N cc Neo S, Y IVH 69 3, 48 (C) 441, 1 'NI O son o=s r w ' No2 Bel- spiel-Struktur [m n) [a] M+g+ b ert Nr. o oA s NH zozo 70 3, 67 (C) 474 [M-H]- Han 0 Ber Zur s nu Neo 0 71 3, 33 (C) 421, 1 H3CN I 0'--aCN CON 0 S I NH "'-NO 72 H J 2,89 (C) 411,1 zon 0', O /S I \ - Bei- Rt MS Rf Vert spiel-Struktur (min) [a] [M+H] + [b] Fp'C] Nr. 0 s, Y y 73 0B 3,60 (C) 479,2 No_ 0 cl O S I-NH 74 - 3,71 (C) 478, 1 [M-H]' ors zur 0 zon fol S NH Zozo 75 ; 3, g0 (C) 526, 1 O O S HsC NU N Bei-Rt MS Rf Wert spiel-Struktur min] [a] M+H] + [b] Nr. 0 NU Nô 76 3, 35 (C) 403,1 Ou con 0 CON N---0 NH 77 C8) 13, 86 (C) 474 °os I w zon NU 0 I'NH NO 2 T N 0 3 N 78 o=s. . 4,24 (A) 496 o CL, Bei- spiel-Struktur Rt MS Rf Wert F Nr. [min] [a] [M+H] [b] o (dz s nu 79 HIC, N 3,13 (C) 479,2 ors % j cot cA S I'NH 80 H3CN 3, 38 (C) 480,1 0= ors 0 Zu N 0 'nu 473,1 81 H3\N 4, 17 (A) So Br Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur [mjnt] [a] ML1 Rf-[bW] ert FP rq Nr. o 'NU 0 NI O 473,1 82 Hz3c, 2, 29 (C) 473, 1 o °os (w ZON NU 0 nu N O 83 Hc) 30 (C) 469,1 zon _o zoos S 0 po cA 'nu I f i HXN 3,69 (C) 474 I ZON zu N Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur.. , . , Fp. [°C] Nr. o 'NU N--"O 85 H3 C'N 2,98 (C) 393,2 1 NU2 0 Neo 0 86 HC, 4, 45 (A) 454 ors o 0 i 0 l NH oc 'NI'O 87 cl3 3, 60 (C) 352, 3 Hic HIC *0 Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur., _ Fp. [°C] Nr. o INN zozo 88 H3CsNj 3,22 (C) 462,3 oos o'y-s, 0 NU po 'NU 'NO ors 0 zoos s 0, '. N u O 'NH 00NH 90 HaCs 4, 19 (A) 523 t 07/<4 N 0 Ri- -\ c. Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur,.,--, +, Fp. [°C] Nr. 0 cA N'O 91 H3c, N 3,24 (C) 461,1 s 0 0 nu NH XN>0 92 H3c, N 2,79 (C) 461,3 ors ors 0 e -C 'NU NU 473, 2 93 4, 16 (A) 473, 2 o-s I O S o' Br Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur [min] [al M+H] + [b] Nr. o s nu Zu 94 Nf 3, 41 (C) 338, 2 0 o N 0 95 -N 3, 84 (C) 488, 2 CHO o cA 'nu 96 H3C_SNu 3,57 (A) 455,1 N ° ? y N Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur, ,,. Fp. [C] Nr. o cA N_ O 97 J 3,43 (C) 475,3 N o NU p, S NHZ O -NH t1_ \ O 98 H c, 2 82 (C) 429, 2 a N I N ( 0 O I / O S I'NH 'N'O 99 H30SNI 3,75 (C) 480,1 ors V-\ s Br Bei- Rt MS Rf Wert spiel-Strnktur min] [aJ [M+H] + [b] F C Nr. o 0 Sa NO 100 J 3,73 (C) 406 3 N o=s, zoos o 0 N O 101 4, 00 (C) 404,5 HN 0 o 0 NU 'nu nip 102 H \ 3, 08 (C) 419 3 N ORS o H N H Bei-Rt MS Rf-Wert spiel-Struktur., _ Fp. [°C] Nr. NU cA C4NH 103 3, 91 (A) 456,1 0, OoS N nu neo 'N O 104 o % 3, 20 (C) 292 N 0 nu 'nu 105 3, 6 (A) 455 z L ° SHN I I il OOS \ N

[a] HPLC-Methoden : (A) : Eluent A : 0,5 % HC104 in Wasser ; Eluent B : Acetonitril ; Gradient : 0,5 min.

98 % A, 2 % B ; 4,5 min. 10 % A, 90 % B ; 6,7 min. 98 % A, 2 % B ; Fluss : 0,75 ml/min ; UV-Detektionbei 210 nm ; Säule : Kromasil C18 60x2 mm.

(B) : Eluent A : 0,5 % H3PO4 in Wasser ; Eluent B : Acetonitril ; Gradient : 0,5 min.

90 % A, 10 % B ; 4,5 min. 10 % A, 90 % B ; 8,5 min. 90 % A, 10 % B ; Fluss : 0,75 ml/min ; UV-Detektionbei 210 nm ; Säule : Kromasil C18 60x2 mm.

(C) : Eluent A : 0,1 % Ameisensäure in Wasser ; Eluent B : 0,1 % Ameisensäure in Acetonitril ; Gradient : 0, 5 min. 90 % A, 10 % B ; 4 min. 10 % A, 90 % B ; 6,1 min.

90 % A, 10 % B ; Fluss : 0,5 ml/min ; UV-Detektion bei 210 nm ; Säule : Symmetry C18 50x2, 1 mm.

(D) : Eluent A : 0,1 % Ameisensäure in Wasser ; Eluent B : 0,1 % Ameisensäure in Acetonitril ; Gradient : 1 min. 95 % A, 5 % B ; 5 min. 10 % A, 90 % B ; 6,1 min. 95 % A, 5 % B ; Fluss : 0,5 ml/min ; UV-Detektion bei 210 nm ; Säule : Symmetry C18 50x2, 1 mm.

[b] DC-Laufmittel : (E) : Ethylacetat/Methanol 4 : 1.

(F) : Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 2.