Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte annellierte Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.

Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.

Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.

Vor einigen Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymefhyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1; Wu et al, Blood 84 1994, 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 1997, 120, 681]. Zu den neueren Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase gehören u.a. BAY 41- 2272, BAY 41-8543 und Riociguat (BAY 63-2521) [siehe z.B. Stasch J.-P. et al, Nat. Rev. Drug Disc. 2006, 5: 755-768; Stasch J.-P. et al, ChemMedChem 2009, 4: 853-865; Stasch J.-P. et al., Circulation 2011, 123, 2263-2273]. Interessanterweise zeigen einige dieser sGC Stimulatoren, wie beispielsweise YC-1 oder BAY 41-2272 zusätzlich zur direkten Guanylatzyklasestimulation auch eine PDE5-inhibibitorische Wirkung. Um den cGMP-pathway zu maximieren, ist es pharmakologisch wünschenswert, die Synthese von cGMP zu stimulieren und gleichzeitig den Abbau über PDE-5 zu inhibieren. Dieses duale Prinzip ist pharmakologisch besonders vorteilhaft [z.B. Oudout et at, Eur. Urol. 2011, 60, 1020-1026; Albersen et at, J Sex Med. 2013; 10, 1268-1277]. Das duale Prinzip wird im Sinne der vorliegenden Erfindung erfüllt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzellinien gemäß der Untersuchung unter B-2 als minimal effective concentration (MEC) von < 3 μΜ zeigen und eine Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE5) gemäß der Untersuchung unter B-3 als IC ₅₀ < 100 nM zeigen. Phosphodiesterase-5 (PDE5) ist der Name für eines der Enzyme, die die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-Guanosinmonophosphat (5'-GMP) entsteht. Beim Menschen kommt die Phosphodiesterase-5 vorwiegend in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (Corpus cavernosum penis) und der Lungenarterien vor. Blockierung des cGMP- Abbaus durch Hemmung von PDE5 (mit beispielsweise Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr in den Penisschwellkörper und Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge. Sie werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Neben PDE5 gibt es weitere, cGMP spaltende Phosphodiesterasen [Stasch et al, Circulation 2011, 123, 2263-2273].

Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl-Pyrazolo- pyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al, BMC Pharmacology, 2001, 1 (13), beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolo- pyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyridopyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259 annellierte Aminopyrimidine und in WO 2012/004258, WO 2012/143510 und WO 2012/152629 annellierte Py- Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase sowie als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (duales Prinzip) wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher

der Ring Q für 5- oder 6-gliedriges monocychsches Heteroaryl oder 8- oder 9-gliedriges bicychsches

Heteroaryl steht,

L für eine Gruppe ^-CR^R^CR^R ⁶¹³ )^* ² steht, wobei

# ^l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R ,5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy oder Amino steht,

worin (O-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,

R ,5B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (C ₁ -C4)- Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R ⁷ steht,

worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (O-C -Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,

und worin

M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,

R ⁷ für -(C=0) _r -OR ⁸ , -(C=0) _r -NR ⁹ R ¹⁰ , -C(=S)-NR ⁹ R ¹⁰ , -NR ⁸ -(C=0)- R ¹¹ , -NR ⁸ -(C=0)-NR ⁹ R ¹⁰ , -NR ⁸ -S0 ₂ -NR ⁹ R ¹⁰ , -NR ⁸ -S0 ₂ -R ^u , -S(0) _s -R ^u , -S0 ₂ - NR ⁹ R ¹⁰ , 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin

r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ⁸ , R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (CI-C _Ö )- Alkyl, (C ₃ -C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,

oder

R ⁹ und R ¹⁰ bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,

R ¹¹ für (Ci-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl steht,

oder

R ⁸ und R ¹¹ bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,

und

worin die zuvor genannten (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, und R ^5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine

(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,

worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor,

Hydroxy, Methoxy und (Ci-C ₄ )-Alkyl substituiert sein können,

für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,

für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,

für Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,

wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und wobei (Cs-Cs Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann,

und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Halogen substituiert ist und weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, (C ₁ -C4)- Alkoxy und Cyano substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl und Methyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

für Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl steht,

für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -NR ¹² R ¹³ oder -OR ¹⁴ steht, wobei (Ci-Cio)-Alkyl, (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₃ -C7)- Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, -OR ¹⁵ , -NR ¹⁶ -(C=0)-R ¹⁷ , -NR ¹⁶ -(C=0)- NR ¹⁸ R ¹⁹ , -NR ¹⁸ R ¹⁹ , -(C=0)-NR ¹⁸ R ¹⁹ , -S(0) _p -R ² °, -NR ¹⁸ -S0 ₂ -R ¹⁹ , -S0 ₂ -NR ¹⁸ R ¹⁹ , -(C=0)- OR ²¹ , -NR ¹⁶ -(C=0)-OR ²¹ , Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, worin

p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ¹⁵ und R ²⁰ unabhängig voneinander jeweils für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl oder

(C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl stehen,

R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ und R ¹⁹ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (C _I -C _Ö )-

Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen,

oder

R ¹⁶ und R ¹⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,

oder

R ¹⁸ und R ¹⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,

R ²¹ für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl steht und

wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (Ci-C -Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxy und (C3-Cv)-Cycloalkyl substituiert sein kann,

und wobei

R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl stehen,

worin (Ci-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann.

oder

R ¹² und R ¹³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,

und wobei

R ¹⁴ für (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C3-C ₇ )-Cycloalkyl oder (Cs-Ce Alkenyl steht,

oder

R ³ und R ⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus,

wobei der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, (Ci-C -Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Gt)-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Amino substituiert sein kann,

und

wobei die zuvor genannten (Ci-C -Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (Cs-Cs Cycloalkyl-, (C ₃ -C7)- Cycloalkyl-, (C2-Ce)-Alkenyl-, (C3-Ce)-Alkenyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen sofern nicht anders angegeben jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C ₁ -C ₄ )- Alkyl, (C ₃ -Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,

sowie ihre -Oxide, Salze, Solvate, Salze der -Oxide und Solvate der -Oxide und Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren -Oxide, Salze, Solvate und Solvate der -Oxide und Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren -Oxide , Salze, Solvate und Solvate der -Oxide und Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren -Oxide, Salze, Solvate und Solvate der -Oxide und Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um -Oxide, Salze, Solvate und Solvate der -Oxide und Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, A^ -Diisopropylethylamin, Monoethanolamin, Diethanol- amin, Trisethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Prokain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, /V-Methylpiperidin, /V-Mefhylmorpholin, Arginin, Lysin, Cholin und 1,2- Ethylendiamin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), Ή (Tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Methyl-prop-l-yl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1- Methylprop-l-oxy, n-Butoxy, 2-Methylprop-l-oxy, tert.-Butoxy.

Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocychschen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Carbocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.

Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Efhan-1,2- diyl, Ethan-l,l-diyl, Propan-l,3-diyl, Propan-l,l-diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,4- diyl, Butan- 1,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl. Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyl, Isopropenyl, n-But-2-en-l-yl und 3-Methyl-but-2-en-l-yl.

Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und feri.-Butoxycarbonyl.

Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonyl- amino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.

Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für eine Thio-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und ierf.-Butylfhio. Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.

Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.

Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: -Dimethylamino, A^/V-Diethylamino, -Ethyl- -mefhylamino, -Methyl- -n-propylamino, /V-Isopropyl-/V-n-propylamino, N-tert- Butyl-/V-methylamino, /V-Efhyl- -n-pentylamino und -n-Hexyl- -mefhylamino.

5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der ein Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyridyl.

Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO ₂ enthält. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und Tetrahydropyranyl.

Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring- Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Imidazopyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Dihydrothienopyrazolyl, Thienopyrazolyl, Pyrazolopyrazolyl, Imidazothiazolyl, Tetrahydrocyclopentapyrazolyl, Dihydrocyclopentapyrazolyl, Tetrahydroindazolyl, Dihydroindazolyl, Pyrazolopyridyl, Tetrahydropyrazolopyridyl, Pyrazolo- pyrimidinyl und Imidazopyridyl. Bevorzugt in der Definition des Ringes Q sind als 5- oder 6- gliedrige monocyclische Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Stickstoffatomen wie Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl und 8- oder 9-gliedrige bicyclische Heteroaryl-Reste mit bis zu vier Ring-Stickstoffatomen wie Indazol-3-yl, Indazol-l-yl, Pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl, Pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl, Imidazo[l,5-b]pyridazin-5-yl, Imidazo[l,5-a]pyridin-l- yl, Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl. Insbesondere bevorzugt sind 8- oder 9-gliedrige bicyclische Heteroaryl-Reste mit 2 oder 3 Ring-Stickstoffatomen wie Pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl und Indazol-3- yl. Bevorzugt in der Definition des Restes R ¹ sind Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl. Bevorzugt in der Definition des Restes R ² sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl. Bevorzugt in der Definition des Restes R ⁴ sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furanyl, 2,3,5- Triazol-l-yl, Thiazolin-2-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Fluor und Chlor.

Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.

In der Formel der Gruppe, für die L, Q bzw. R ² stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen #, # ² , * und ** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH ₂ - Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das L, Q bzw. R ² gebunden ist.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff„Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff„Behandlung" verstanden.

Die Begriffe„Prävention",„Prophylaxe" oder„Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine EntEntfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver- letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

e-1 ) (f-1 ) (g-1 ) (h-1 )

(p-1 ) (q-1 ) (r-1 ) (s-1 )

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R ² steht,

** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet,

A ¹ , A ² , A ³ und A ⁴ unabhängig voneinander jeweils für N, C-H oder C-R ¹ stehen,

mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A ¹ , A ² , A ³ und A ⁴ für N stehen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

(a-1 ) (b-1 ) (c-1 ) (d-1 )

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH ₂ -R ² steht,

für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht,

n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

A ¹ , A ² , A ³ und A ⁴ unabhängig voneinander jeweils für N, C-H oder C-R ¹ stehen,

mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A ¹ , A ² , A ³ und A ⁴ für N stehen,

L für eine Gruppe ^-CR^R^CR^R ⁶¹³ )^* ² steht, wobei

# ^l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0 oder 1 steht,

R ^5A für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl oder (Ci-C -Alkyl steht,

R ^5B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl oder eine

Gruppe der Formel -M-R ⁷ steht,

worin (O-C -Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C ₃ -C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy und

Trifluormethoxy substituiert sein kann,

M für eine Bindung oder Methylen steht,

R ⁷ für -(C=0)-OR ⁸ oder -(C=0)-NR ⁹ R ¹⁰ steht, worin

R ⁸ für Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl oder 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,

R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder

R ⁹ und R ¹⁰ bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,

oder

R ^5A und R ^5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine

(C ₂ -C4)-Alkenyl-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,

worin der 3- bis 6-gliedrige Carbocyclus einfach mit Hydroxy und bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,

R ^6A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Hydroxy steht,

R ^6B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C -Alkyl oder Trifluormethyl steht,

R ¹ für Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (G-C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₅ )-Cycloalkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht,

n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R ² für (Ci-Ce)-Alkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,

wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist und weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bis zu zweifach mit Fluor substituiert ist, R ³ für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,

R ⁴ für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -NR ¹² R ¹³ oder -OR ¹⁴ steht, wobei (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der

Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, -OR ¹⁵ , -NR ¹⁶ -(C=0)-R ¹⁷ , -NR ¹⁸ R ¹⁹ , -(C=0)-NR ¹⁸ R ¹⁹ , -S(0) _p -R ² °, -NR ¹⁸ -S0 ₂ -R ¹⁹ , Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann,

worin (C3-Cv)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C ₁ -C ₄ )- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,

und

worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit

(Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R ¹⁵ und R ²⁰ unabhängig voneinander jeweils für (O-G -Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, Phenyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen,

R ¹⁶ und R ¹⁷ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen,

R ¹⁸ und R ¹⁹ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen,

oder

R ¹⁸ und R ¹⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,

worin der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei (C ₂ -Ce)-Alkenyl mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Oxo, (Ci-G -Alkyl, Hydroxy und Amino substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (C ₁ -C ₄ )- Alkoxy, Cyano und (C3-C5)-Cycloalkyl substituiert sein können,

und wobei

R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C ₁ -C ₄ )- Alkyl stehen,

oder

R ¹² und R ¹³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,

und wobei

R ¹⁴ für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, (C ₃ -Cv)-Cyclo- alkyl oder (C ₃ -Ce)-Alkenyl steht, i R ⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus,

wobei der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C ₃ -Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

(c-1 ) (d-i ;

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH ₂ -R ² steht,

** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht, worin

A ¹ für N oder C-H steht,

R ^l für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn A ¹ für Stickstoff steht,

oder

R ^l für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A ¹ für C-H steht,

R ^lb für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ^lc für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ^ld für Wasserstoff, Methyl oder Fluor steht,

R ^l für Wasserstoff oder Chlor steht,

L für eine Gruppe ^-CR^R^CR^R ⁶¹³ )™-* ² steht, wobei

# ^l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0 steht,

R ^5A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,

R ^5B für Wasserstoff, Huor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Ethoxycarbonyl steht,

worin Methyl, Ethyl oder Ethoxycarbonyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,

oder

R ^5A und R ^5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropylring bilden, für (Ci-C -Alkyl, Phenyl oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,

wobei (Ci-C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist und weiterhin bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann , und wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist und weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann,

und wobei 6-gliedriges Heteroaryl bis zu zweifach mit Fluor substituiert ist,

für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,

für Wasserstoff, (Ci-Cio)-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl -NR ¹² R ¹³ oder -OR ¹⁴ steht, wobei (Ci-Cio)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, - OR ¹⁵ , -NR ¹⁶ -(C=0)-R ¹⁷ , -NR ¹⁸ R ¹⁹ , -(C=0)-NR ¹⁸ R ¹⁹ , -S(0) _p -R ² °, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann,

worin (C3-Cv)-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,

und

worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C4)-Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ¹⁵ und R ²⁰ unabhängig voneinander jeweils für (Ci-C4)-Alkyl, Phenyl oder

(C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl stehen,

worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, R ¹⁶ und R ¹⁷ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-Cv)-Cycloalkyl stehen,

R ¹⁸ und R ¹⁹ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen,

oder

R ¹⁸ und R ¹⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,

wobei (C3-Cv)-Cycloalkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei (C2-Ce)-Alkenyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,

und

wobei 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

und

wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl jeweils mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, (C ₁ -C4)- Alkoxy, Cyano und (C3-C5)-Cycloalkyl substituiert sein können,

und wobei

R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl stehen,

oder

R ¹² und R ¹³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,

und wobei

R ¹⁴ für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann (C3-Cv)-Cyclo- alkyl oder (C3-Ce)-Alkenyl steht,

oder

R ³ und R ⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus,

wobei der 4- bis 7-gliedrige Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C -Alkoxy, Trifluormethoxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

(a-1 a)

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH ₂ -R ² steht,

** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht, worin

A ¹ für N oder C-H steht,

R ^l für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn A ¹ für Stickstoff steht, oder

R ^l für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A ¹ für C-H steht,

R ^lb für Wasserstoff oder Fluor steht,

für eine Gruppe # ¹ -CR ^5A R ^5B -(CR ^6A R ^6B ) _m -# ² steht, wobei

# ^l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0 steht,

R ^5A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,

R ^5B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht,

worin Methyl oder Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, oder

R ^5A und R ^5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropylring bilden,

für 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,

und

wobei Pyridyl einfach mit Fluor substituiert ist,

R ³ für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,

R ⁴ für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder -OR ¹⁴ steht,

wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C ₆ )-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo,

OR , -NR ¹⁶ -(C=0)-R ¹⁷ , -NR R , -(C=0)-NR ¹⁸ R ¹⁹ , -S(0) _p -R ² °, Phenyl, 4- bis 6-gliedriges

Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

worin (C3-C ₆ )-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C ₁ -C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,

und

worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ¹⁵ und R ²⁰ unabhängig voneinander jeweils für (Ci-Gt)-Alkyl stehen,

worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,

R 16 für Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl steht,

R 17 für (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl steht, R ¹⁸ und R ¹⁹ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder (C1-C4)-

Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, stehen,

oder

R ¹⁸ und R ¹⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,

wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei (C2-Ce)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, Cyano und (C3- Cs)-Cycloalkyl substituiert sein können,

und wobei

R ¹⁴ für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C ₃ -C6)- Alkenyl steht,

oder

R ³ und R ⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus,

wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, Oxo, Hydroxy und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze.

Insbesondere bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R ² steht,

** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht,

L für eine Gruppe # ¹ -CR ^5A R ^5B -(CR ^6A R ^6B ) _m -# ² steht, wobei

# ^l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0 steht,

R ^5A für Methyl steht,

R ^5B für Methyl oder Trifluormethyl steht,

für eine Phenyl-Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht,

R ²² und R ²⁴ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Fluor stehen, R ²³ für Fluor steht,

oder

R ² für 3-Fluorpyrid-2-yl steht

R ³ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ⁴ für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,

wobei (Ci-C -Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino,

Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und Cyclopropyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei Cyclopropyl mit Cyano substituiert sein kann,

sowie ihre Salze, Solvate, und Solvate der Salze. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

L für eine Gruppe # ¹ -CR ^5A R ^5B -(CR ^6A R ^6B ) _m -# ² steht, wobei

für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0 steht,

R ^5A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,

R ^5B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht,

worin Methyl oder Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, oder

R ^5A und R ^5B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropylring bilden,

R ² für 2,2,2-Trifluoreth- 1 -yl, Phenyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,

und wobei Pyridyl einfach mit Fluor substituiert ist.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

L für eine Gruppe # ¹ -CR ^5A R ^5B -(CR ^6A R ^6B ) _m -# ² steht, wobei

für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0 steht,

R ^5A für Methyl steht,

R ^5B für Methyl oder Trifluormethyl steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

L für eine Gruppe # ¹ -CR ^5A R ^5B -(CR ^6A R ^6B ) _m -# ² steht, wobei

für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0 steht,

R ^5A für Methyl steht,

R ^5B für Methyl steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

L für eine Gruppe ^-CR^R^-CCR^R ⁶⁸ )™-* ² steht, wobei

# ^! für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# ² für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht,

m für eine Zahl 0 steht,

R ^5A für Methyl steht,

R ^5B für Trifluormethyl steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für eine Phenyl -Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfstelle an die Methylengruppe steht, R ²² und R ²⁴ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Fluor stehen,

R ²³ für Fluor steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für 3-Fluorpyrid-2-yl steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ³ für Wasserstoff, (O-Gt)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,

R ⁴ für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder -OR ¹⁴ steht,

wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, OR ¹⁵ , -NR ¹⁶ -(C=0)-R ¹⁷ , -NR ¹⁸ R ¹⁹ , -(C=0)-NR ¹⁸ R ¹⁹ , -S(0) _p -R ² °, Phenyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

worin (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,

und

worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C4)-Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ¹⁵ und R ²⁰ unabhängig voneinander jeweils für (Ci-C4)-Alkyl stehen,

worin (Ci-C4)-Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,

R ¹⁶ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

R ¹⁷ für (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (Cs-Ce Cycloalkyl steht,

R ¹⁸ und R ¹⁹ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, stehen,

oder

R ¹⁸ und R ¹⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,

wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C ₁ -C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann, und wobei (C2-Ce)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C -Alkyl, Hydroxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C -Alkyl, Cyano und (C3- Cs)-Cycloalkyl substituiert sein können,

und wobei

R ¹⁴ für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)- Alkenyl steht,

oder

R ³ und R ⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus,

wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C -Alkyl, Oxo, Hydroxy und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ³ für Wasserstoff steht,

R ⁴ für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (Cs-Ce Cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder -OR ¹⁴ steht,

wobei (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, OR ¹⁵ , -NR ¹⁶ -(C=0)-R ¹⁷ , -NR ¹⁸ R ¹⁹ , -(C=0)-NR ¹⁸ R ¹⁹ , -S(0) _P -R ² °, Phenyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

worin (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C ₁ -C4)- Alkyl, Oxo, Hydroxy, Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein können,

und

worin Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl unabhängig voneinander jeweils mit (Ci-C -Alkyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, p die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R ¹⁵ und R ²⁰ unabhängig voneinander jeweils für (Ci-C -Alkyl stehen,

worin (Ci-C -Alkyl bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann,

R ¹⁶ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, R ¹⁷ für (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C3-C ₆ )-Cycloalkyl steht,

R ¹⁸ und R ¹⁹ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder (C1-C4)-

Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, stehen,

oder

R ¹⁸ und R ¹⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,

wobei (C3-C6)-Cycloalkyl mit mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C ₁ -C4)- Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei (C ₂ -Ce)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy und Amino und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl und Phenyl unabhängig voneinander jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)-Alkyl, Cyano und (C ₃ -

Cs)-Cycloalkyl substituiert sein können,

und wobei

R ¹⁴ für (Ci-Ce)-Alkyl, das bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C ₃ -C6)- Alkenyl steht,

oder

R ³ und R ⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus,

wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, Oxo, Hydroxy und weiterhin bis zu vierfach mit Fluor substituiert sein kann.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ³ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ⁴ für Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Cyclopropyl steht,

wobei (Ci-C4)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino,

Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und Cyclopropyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,

und wobei Cyclopropyl mit Cyano substituiert sein kann.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für Wasserstoff steht,

R ⁴ für Wasserstoff, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht,

wobei (Ci-C -Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Amino, Methoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und Cyclopropyl und weiterhin bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ³ und R ⁴ für Wasserstoff stehen. Eine besondere Ausfülirungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

(a-1 a) (a-1 b) (b-1 )

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R ² steht,

** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht, worin

A ¹ für N oder C-H steht,

R ^l für Wasserstoff oder Methyl steht, wenn A ¹ für Stickstoff steht,

oder

R ^l für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A ¹ für C-H steht,

R ^lb für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ^l für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ^ld für Wasserstoff, Methyl oder Fluor steht,

R ^l für Wasserstoff oder Chlor steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH:-R ² steht, für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R ² steht,

** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R ² steht,

** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R ² steht,

** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel *

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R ² steht,

für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidinring steht.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Die als bevorzugt, besonders bevorzugt und ganz besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen sowie die besonderen Ausführungsformen gelten sowohl für die Verbindungen der Formel (I) als auch in entsprechender Weise für alle Ausgangs- und Zwischenprodukte.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

in welcher n, L, Q, R ¹ und R ² jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in einer ersten Stufe in Gegenwart einer geeigneten wässrigen Base oder Säure zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel (I-A)

in welcher n, L, Q, R ¹ und R ² jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, sowie gegebenenfalls in einer zweiten Stufe das Carbonsäureamid (I-A) in einem inerten

Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten wässrigen Säure oder Base in eine Carbonsäure der Formel (III)

in welcher n, L, Q, R ¹ und R ² jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, überführt, und diese anschließend in einer dritten Stufe unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion mit Amin- Verbindung der Formel (IV)

FT I

HN

"R ⁴ (IV), in welcher R ³ und R ⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Carbonsäureamid der Formel (I-B) in welcher n, L, Q, R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

Die Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) bilden zusammen die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).

Die Hydrolyse der Nitril-Gruppe der Verbindungen (II) zu Verbindungen der Formel (I-A) in der ersten Stufe wird vorzugsweise in Gegenwart einer wässrigen Base durchgeführt. Als Basen eignen sich für die Hydrolyse der Nitrilgruppe im Allgemeinen Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt wird Natriumhydroxid (Natronlauge) verwendet. Die Umsetzung (II)— (I-A) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Umsetzung (II)— (I-A) Wasser, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dioxan oder Dimethylsulfoxid verwendet.

Die Hydrolyse der Amid-Gruppe der Verbindungen (I-A) zu Verbindungen der Formel (III) in der zweiten Stufe wird vorzugsweise in Gegenwart einer wässrigen Säure durchgeführt. Als Säuren eignen sich für die die Umsetzung (I-A) — > (ΙΠ) im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt wird Salzsäure oder ein Gemisch von Salzsäure und Essigsäure verwendet. Die Umsetzung (I-A)— (ΠΙ) kann in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielweise Wasser, THF, 1,4-Dioxan, DMF oder DMSO, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Die Umsetzung kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C durchgeführt werden. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Bevorzugt wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 75-100 °C bei Normaldruck, durchgeführt.

Die Kupplungsreaktion (III) + (IV)— (I-B) [Amid-Bildung] kann entweder auf direktem Weg mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels oder über die Zwischenstufe eines aus (III) erhältlichen Carbonsäurechlorids oder Carbonsäureimidazolids erfolgen. Als solche Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N'-Diefhyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder ^-(S-Dimethylaminopropy^-ZV-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie '-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1,2-Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ieri.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acyl- amino-Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, α-Chlorenamine wie l-Chlor-/V,/V,2-trimethylprop-l-en-l-amin, 1,3,5-Triazin-Derivate wie 4-(4,6-Dimefhoxy-l,3,5-tri- azin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, Phosphor- Verbindungen wie n-Propanphosphonsäure- anhydrid (PPA, T3P), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Bis-(2- oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium- hexafluorophosphat oder Benzotriazol- l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 -y^- A'./V'./V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HB TU), 0-(l#-6-Chlorbenzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^- A'./V'./V'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2- Oxo-l-(2 /)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder -Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amin- basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), N, N-Diisopro- pylethylamin, Pyridin oder 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP). Als Kondensations- oder Akti- vierungsmittel bevorzugt eingesetzt wird «-Propanphosphonsäureanhydrid in Verbindung mit N,N- Diisopropylethylamin oder Triethylamin als Base.

Bei zweistufiger Reaktionsführung über die aus (III) erhältlichen Carbonsäurechloride oder Car- bonsäureimidazolide wird die Kupplung mit der Amin-Komponente (IV) in Gegenwart einer üb- liehen Base durchgeführt, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin, N,N- Diisopropylethylamin, N-Mefhylmorpholin (NMM), N-Mefhylpiperidin (NMP), Pyridin, 2,6-Di- methylpyridin, 4-/V,/V-Dimethylaminopyridin (DMAP), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium- ethanolat, Natrium- oder Kalium-ieri.-butylat oder Natrium- oder Kaliumhydrid. Im Falle der Carbonsäurechloride wird für die Kupplung bevorzugt /V,/V-Diisopropylefhylamin als Base verwendet.

Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind - je nach eingesetztem Verfahren - beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-ieri.-butylether, Tetrahydro- furan, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor - methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Essigsäureethylester, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N'-Dimefhylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden 1,2-Dichlorethan, Tetra- hydrofuran und -Dimethylformamid oder Gemische hiervon verwendet. Die Kupplungen werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt.

Die Herstellung der Carbonsäurechloride geschieht auf übliche Weise durch Behandlung von (III) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Di- chlormethan, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, gegebenenfalls unter Verwendung einer kleinen Menge an -Dimefhylformamid als Katalysator. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0°C bis +30°C durchgeführt.

Bevorzugte Kupplungsmethode ist die Umsetzung eines aus (III) abgeleiteten Carbonsäurechlorids mit der Amin- Verbindung (IV). Das beschriebene Herstellverfahren kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und Schema 2) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 1

[a): Natronlauge, Dioxan, 80-90 °C]. Schema 2

[a): konz. Salzsäure, 80-95°C; b): Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), /V,/V-Diisopropylethylamin, DMF, RT-50°C; c): SOCl ₂ , 0°C -> RT; d): /V,/V-Diisopropylethylamin„ Dichlorethan, RT]

Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 2013/104703) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (V)

in welcher n, L, Q, R ¹ und R ² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ¹ für Chlor, Brom oder Iod steht, durch Umsetzung mit mit Kupfer(I)cyanid in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls ^'

Gegenwart einer geeigneten Base in eine Verbindung der Formel (II)

in welcher n, L, Q, R ¹ und R ² jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, überführt.

Der Verfahrensschritt (V) + Kupfercyanid— (II) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), /V-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO.

Die Umsetzung (V)— (II) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +120°C bis +180°C durchgeführt, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der Formel (V) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 2013/104703, WO 2013/030288) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem man in einer ersten Stufe eine Verbindung der Formel (VI)

in welcher n, Q, R ¹ und R ² jeweils die zuvor genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII)

in welcher L die oben genannte Bedeutung hat und

T für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VIII) in welcher n, L, Q, R ¹ und R ² jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt und diese anschließend in einer zweiten Stufe mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen- Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)

in welcher n, L, Q, R ¹ und R ² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

X ¹ für Chlor, Brom oder Iod steht, überführt. Bevorzugt steht X ¹ in (V) für Iod. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VII)— (VIII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), /V'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Mefhylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol oder Methanol. Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) — > (VIII) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogen- carbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat oder Natriummethanolat.

Die Reaktion (VI) + (VII)— (VIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Der Verfahrensschritt (VIII)— (V) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan. Die Reaktion (VIII)— (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (VIII)— (V) eignen sich beispielsweise Diiodmethan, eine Mischung aus Cäsiumiodid, Iod und Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer -(Il)-bromid.

Der Verfahrensschritt (IV)— (V) erfolgt im Fall von Diiodmethan als Halogenquelle mit einem Molverhältnis von 10 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 10 bis 30 Mol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV).

Das zuvor beschriebene Herstellverfahren kann durch die nachfolgenden Syntheseschema (Schema 3 und Schema 4) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 3

[a): KOt-Bu, tert.-Butanol; b): Diiodmethan, Isopentylnitrit, Dioxan, 85°C; c) Kupfer(I)cyanid, DMSO]. Die Verbindungen der Formel (VI) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 03/095451, Beispiel 6A; WO2013/104703, Beispiel 52A; WO2013/ 104598, Beispiel 54A) oder können wie in dem nachfolgenden Syntheseschema (Schema 4) hergestellt werden

Schema 4

[a): Hydrazinhydrat, 1,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, Nal, THF; c): Cs ₂ C0 ₃ , DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH ₄ C1, Essigsäure]. Die Verbindung der Formel (IX) ist literaturbekannt [WO 2007/041052] oder kann in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [WO2013/004785 und WO 2011/149921] hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Inhibitoren von Phosphodiesterase-5, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weisen ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Ei- Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens und/oder metabolischen Profils. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispiels- weise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad Ι-ΠΙ (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson- White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aorten- klappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST- Syndrom, Erythematose, Onycho- mykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung der Muskeldystrophie, wie der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) und Muskeldystrophie Duchenne (DMD).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital- Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierener- krankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs- syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Anti trypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Außerdem können die genannten Verbindungen als Bronchodilatatoren eingesetzt werden.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington' scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.

Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.

Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.

Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkran- Erkrankungen, Arteriosklerose, Demenzerkrankungen und erektiler Dysfunktion, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocor- ticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder

• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure - adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindo- lol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin- Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP- Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-lnhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalations arzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut; absolutiert

aq. wässrige Lösung

ber. berechnet

Boc feri-Butyloxycarbonyl

br. s breites Singulett (bei NMR)

Cbz Benzyloxycarbonyl

δ Verschiebung im NMR Spektrum (Angabe in ppm) d Dublett (NMR-Kopplungsmuster)

DAD Diodenarray-Detektoren (für UV-Detektion)

DC Dünnschichtchromatographie

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

dd Dublett vom Dublett (NMR Kopplungsmuster) ddt doppeltes Dublett vom Triplett (NMR Kopplungsmuster)

DMF N,N-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)

ent enantiomerenrein; Enantiomer

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

gef. gefunden

h Stunde(n)

HATU ( 1 - [Bis(dimethylamino)methylen] -1H- 1,2,3 -triazolo [4,5- b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphat)

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie

konz. konzentriert (bei Lösung)

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplett

M molar (bei Lösung)

Me Methyl

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

N normal (bei Lösung) NMR Kernresonanzspektrometrie

PdCl2(dppf)CH2Cl2 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-Palladium(II)dichlorid

Dichlormethan Komplex

Ph Phenyl

q Quartett (NMR Kopplungsmuster)

quint. Quintett (NMR Kopplungsmuster)

rac racemisch; Racemat

rel relative Stereochemie

RT Raumtemperatur (etwa 20-25 °C)

R _t Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)

s Singulett (NMR Kopplungsmuster)

SFC Supercritical Fluid Chromatography (superkritische

Flüssigchromatographie)

t Triplett (NMR Kopplungsmuster)

TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluorborat

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

UV Ultraviolett-Spektrometrie

v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)

LC/MS- und MS-Methoden:

Methode 1 (LC-MS):

Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99-%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.

Methode 2 (LC-MS):

Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99- %ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A— > 6.0 min 5% A— > 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode 3 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 (LC-MS):

Instrument MS: Waters Micromass Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18, 3 μ, 50 x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A -> 2.75 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5 (LC-MS):

Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent Zorbax Extend-C18, 3.5 μ, 3.0 x 50mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6 (GC-MS):

Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Met: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten).

Methode 7 (LC-MS):

Instrument MS: Agilent MS Quad 6150; Instrument HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1,20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm.

Methode 8 (GC-MS):

Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).

Mefhod 9 (LC-MS):

Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Agilent Zorbax SB-Aq, 1.8 μιη, 50 x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A - 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A - 1.41 min 98%A - 1.5 min 98%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.600 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 nm.

Methode 10 (präparative HPLC):

Variante A): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Waters X-Bridge C18, 5 μιη, 19 x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).

Variante B): Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters (Säule Phenomenex Luna C18(2) 100Ä, AXIA Tech., 5 μιη, 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (ULC) mit Gradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD; 210 - 400 nm).

Methode 11 (LC-MS):

Instrument MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Instrument HPLC: Agilent 1200SL; Säule: Agilent, Poroshell 120, SB - C18, 2.7 μπι 3 χ 150 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 2% B— > 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.75 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.

Weitere Angaben:

Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische bzw. saure Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.

Des Weiteren können Amidine als freie Verbindungen oder anteilig (abhängig von der Präparation bei Beteiligung von Essigsäure) als Acetat-Salze oder Acetat-Solvate vorliegen. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium- Salz" bzw. "x HCl", "x CF ₃ COOH", "x Na ⁺ " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.

Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen sekundären Amide als Rotationsisomere/

Isomerengemische, insbesondere bei NMR-Untersuchungen, vorliegen. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100% -Reinheit laut automatischer Peak- Integration im LC MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.

Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.

Alle Angaben in ^-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen δ in ppm an.

Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in ^-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.

Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.

Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:

Beispiel 1A

5-Fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin

58 g (340.03 mmol) 2-Chlor-5-fluor-6-methylnicotinonitril (Darstellung beschrieben in WO2007/041052, Beispiel U-2, Seite 80) wurden in 1,2-Ethandiol (580 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (24.81 ml) und 56.09 ml (340.03 mmol) A^ -Diisopropylethylamin versetzt. Es wurde für 16 h bei 80°C gerührt und danach für 6 h bei 120°C. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser (2.5 1) und Essigsäureethylester (2.5 1) versetzt und der entstandene Feststoff wurde abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 28.4 g (47% d. Th.) der Zielverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.77 min

MS (ESIpos): m/z = 167 [M+H] ⁺

Beispiel 2A

5-Fluor-3-iod-6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-

28 g (168.5 mmol) 5-Fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin aus Beispiel 1A wurden in 1.32 1 THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 41.45 ml (337.03 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 25.66 g (219.07 mmol) Isopentylnitrit in 166 ml THF langsam zugegeben und danach 30 min weiter gerührt. Danach wurde ie Reaktionslösung auf etwa ein Viertel ihres Volumens eingeengt. Anschließend wurde die Lösung mit 988 ml Aceton versetzt und auf 0°C gekühlt. Es wurde zu dieser Lösung eine Lösung von 32.84 g (219.07 mmol) Natriumiodid in 412 ml Aceton hinzugetropft und das Gemisch wurde anschließend für 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 5 1 Eiswasser gegossen und dreimal mit je 750 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 750 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester, Gradient: 9: 1 nach 1: 1). Man erhielt 14.90 g (32% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.84 min

MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H] ⁺

Beispiel 3A

1 -(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-3-iod-6-methyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin

2.60 g (9.37 mmol) 5-Fluor-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 2A wurden in 35 ml DMF vorgelegt. Anschließend wurde eine Lösung von 3.67 g (11.26 mmol) Cäsiumcarbonat und 1.94 g (9.37 mmol) l-(Brommethyl)-2,3-difluorbenzol in 10 ml DMF, hinzugegeben und es wurde danach über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml Wasser gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 10/1) gereinigt und die Produktfraktionen eingeengt. Es erfolgte eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC (Säule: Sunfire C18, 5 μιη, 250 x 20 mm; Eluent: 12% Wasser + 85% Methanol + 3 % einprozentige, wässrige TFA-Lösung; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; Wellenlänge: 210 nm). Man erhielt 2.67 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.29 min

MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H] ⁺

In Analogie zu Beispiel 3A wurden die in Tabelle 1A gezeigten Beispiel Verbindungen hergestellt, indem 5-Fluor-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 2A mit l-(Brommethyl)-2- fluorbenzol, 2-(Brommethyl)-l,3,4-trifluorbenzol oder 2-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin-Hydrochlorid (1.1 - 1.5 Äquivalente) und Cäsiumcarbonat (1.2 - 2 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 2 - 72 h; Temperatur: RT bis 60°C) in DMF umgesetzt wurden. Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Methode A: Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegeben und anschließend etwal h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Methode B: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester oder Dichlormethan/Methanol).

Methode C: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.05% Ameisensäure).

Tabelle 1A:

Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO2013/ 104703 (Beispiel 50A) beschrieben. Beispiel 7A

l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-carbonitril

Eine Mischung aus 2.47 g (6.13 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-3 od-6-mefhyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin aus Beispiel 3A und 0.576 g (6.43 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in 12.1 ml abs. DMSO in einem ausgeheizten Kolben vorgelegt und für 3 h bei 150°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit einer Mischung aus halbgesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger konzentrierter Ammoniaklösung (3/1) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient: 15/1 bis 10/1; anschließend mit Dichlormethan/Methanol: 10/1). Es wurden 780 mg der Zielverbindung (42% d. Th.) erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.19 min

MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H] ⁺

^-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 2.65 (d, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 1H), 8.41 (d, 1H).

In Analogie zu Beispiel 7A wurden die in Tabelle 2A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Iodide mit Kupfer(I)-cyanid (1.1 - 1.5 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 1 - 5 h; Temperatur: 150°C) in DMSO umgesetzt wurden.

Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Methode A: Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit einer Mischung aus halbgesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und wässriger konzentrierter Ammoniaklösung (3/1) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient: oder Dichlormethan/Methanol-Gradient) . Methode B: Alternativ wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA oder 0.05% Ameisensäure).

Tabelle 2A:

Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO2013/ 104703 (Beispiel 51A) beschrieben.

Beispiel I IA

l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-carboximidamid

960 mg (3.18 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr idin-3-carbonitril aus Beispiel 7A wurden in 9.47 ml Methanol vorgelegt. Es wurden 0.69 ml (3.18 mmol) Natriummethanolat in Methanol zugegeben und anschließend für 1 h bei RT gerührt. Dann wurden nochmals 10 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde anschließend für 1 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 204 mg (3.81 mmol) Ammoniumchlorid und 0.71 ml (12.39 mmol) Essigsäure versetzt und 7 h unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 38 ml 1 N Natronlauge 1 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Es wurden 1.0 g der Ziel Verbindung (90% d. Th.; Reinheit 90%) erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.68 min

MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 2.60 (d, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.62 (br. s, 3H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 8.29 (d, 1H).

In Analogie zu Beispiel I IA wurden die in Tabelle 3A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Nitrile mit Natriummethanolat (1.0 - 1.2 Äquivalente) in Methanol und anschließend mit Ammoniumchlorid (1.2 - 1.5 Äquivalente) und Essigsäure (3.5 - 5 Äquivalente) unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit nach Ammoniumchlorid- und Essigsäure-Zusatz: 5 - 24 h; Temperatur: Rückfluss) umgesetzt wurden.

Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 1 N Natronlauge 0.5 - 2 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen und anschließend getrocknet.

Die erhaltenen Zielverbindungen können ggf. anteilig als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorliegen. Tabelle 3A:

' Diese Ausgangsverbindung wurde als Acetat-Salz bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 52A) beschrieben.

Beispiel 15A

5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]py ridin-3-carboximidamid Acetat

Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in WO 2013/004785 (Beispiel 14A, S. 69-70). Beispiel 16A

6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-carboximidamid Acetat

Die Herstellung der Verbindung ist beschrieben in WO2013/104598 (Beispiel 54A, S. 97-98).

Beispiel 17A

4-Amino-2-[l-(23-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

2.34 g (6.67 mmol; Reinheit 90%) l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidamid aus Beispiel I IA wurden in 50.5 ml tert.-Butanol vorgelegt Anschließend wurden 1.33 g (8.00 mmol) Methyl-3,3-dicyanopivalat hinzuzugegeben und die Mischung wurde anschließend 6 h unter Rückfluss gerührt. Es wurden nochmals 8 ml tert.-Butanol hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und für 30 min bei Raumtempe- Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.25 g (99% d. Th.; Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min

MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H] ⁺

In Analogie zu Beispiel 17A wurden die in Tabelle 4A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carboximidamide (Amidine) mit Methyl-3,3-dicyanopivalat (1.1 - 1.5 Äquivalente) in tert.-Butanol [zu Amidinen, welche als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorlagen, wurden 0.2 - 1.4 Äquivalente Kalium-tert.-butylat hinzugegeben] unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 4 - 24 h) umgesetzt wurden.

Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und die Mischung für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Tabelle 4A:

BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

4-Amino-2-[5-fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.01 min

18A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

(71% d. Th.; Reinheit 89%) ^v> BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

4-Amino-2-[5-fluor-6-methyl- 1 -(2,3,6-trifluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min

19A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

(71% d. Th.; Reinheit 62%)

4-Amino-2- {5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ =

20A

methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-5,7- 1.34 (s, 6H), 2.61 (d, 3H), 5.89 (s, dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on 2H), 6.81 (br. s, 2H), 7.40 - 7.47 (m,

1H), 7.77 (t, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.91 (br. s, 1H).

LC-MS (Methode 5): R _t = 2.16 min MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H] ⁺

(92% d. Th)

Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 55A) beschrieben.

Beispiel 23A

Methyl-3,3-dicyano-2-(trifluormethyl);

Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in Journal of Fluorine Chemistry 1991, vol. 51, 3, S. 323-334.

Beispiel 24A

Methyl -2-(dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor- -methylpropanoat

3.00 g (14.70 mmol) Beispiel 23 A wurden in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 7.35 ml (22.05 mmol) Methylmagnesiumchlorid (3 M in THF) so zugetropft, dass die Temperatur 5°C nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe wurde 10 min nachgerührt. Der Ansatz wurde dann mit 1 N wässriger Salzsäure versetzt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan, danach Cyclohexan:Essigsäureethylester 9: 1 (v:v)). Nach Einengen erhielt man 3.24 g (63 % d. Th.) der Titel Verbindung.

Ή-NMR (400 MHz, CDCL): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.48 (s, 1H).

Beispiel 25A

rac-4-Amino-2-{5-fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl - 5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- on

23.0 g (66.02 mmol) 5-Fluor-l-[(3-fluo yridirl-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridirl-3- carboximidamid Acetat aus Beispiel 15A wurden in tert.-Butanol (400 ml) vorgelegt und mit 13.43 g (119.68 mmol) Kalium- tert.-butylat versetzt. Anschließend wurden 21.08 g (95.75 mmol) Methyl-2- (dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor-2-methylpropanoat aus Beispiel 24A in tert.-Butanol (100 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und wenig Diethylether nachgewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 16.1 g der Titelverbindung erhalten (51% d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.95 min;

MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.72 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 7.10 (br. s, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.60 (br. s, 1H). In Analogie zu Beispiel 25A wurden die in Tabelle 5A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Carboximidamide (Amidine) mit Methyl-2-(dicyanomethyl)-3,3,3-trifluor- 2-methylpropanoat (1.1 - 1.5 Äquivalente) in tert.-Butanol [zu Amidinen, welche als Acetat-Salz oder Acetat-Solvat vorlagen, wurden 0.2 - 1.4 Äquivalente Kalium-tert.-butylat hinzugegeben] unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Reaktionszeit: 0.5 - 24 h) umgesetzt wurden.

Alternativ dazu können die Reaktionen in der Mikrowelle durchgeführt werden [0.5 - 10 h, 100°C]

Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. abelle 5A:

BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

spiel (Ausbeute)

rac-4-Amino-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.14 min

28A

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-5-(trifluor- MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H] ⁺ methyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

(94% d. Th.; Reinheit 91 %)

rac-A- Amino-2- { 5-fluor- 1 -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6- LC-MS (Methode 1): R _t = 0.99 min

29A

methyl- 1 H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl } -5 -methyl-5 - MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H] ⁺ (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-

(79% d. Th)

Beispiel 30A

2-[l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimemyl-5 - dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

3.25 g (6.61 mmol; Reinheit 92%) 4-Amino-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5 -dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 17A wurden in 64 ml Dioxan vorgelegt, mit 4.42 ml (33.04 mmol) iso-Pentylnitrit und 2.66 ml (33.04 mmol) Diiodmethan versetzt und anschließend für 3 h auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Gradient). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 2.32 g (51% d. Th.; Reinheit 82%) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.34 min

MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H] ⁺

In Analogie zu Beispiel 30A wurden die in Tabelle 6A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Aniline mit Diiodmethan (3 - 18 Äquivalente) und iso-Pentylnitrit (3 - 10 Äquivalente) in Dioxan unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 85°C; Reaktionszeit: 2 - 10 h) umgesetzt wurden. Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt [ggf. zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel verteilt und anschließend eingeengt] und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol oder Cyclohexan- EssigsäureethylesterGradient]. Ggf. wurde eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC durchgeführt [Säule: Sunfire C18, 5 μΜ, 100 x 30 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril + 0.2%ige Ameisensäure]. Tabelle 6A:

BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

spiel (Ausbeute)

2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ =

31A

b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- 1.42 (s, 6H), 2.64 (d, 3H), 5.82 (s, pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on ^υ 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).

LC-MS (Methode 7): R _t = 1.64 min MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H] ⁺

(55% d. Th.)

2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ =

32A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- 1.41 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.85 (s, dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on 2H), 7.20 (ddt, 1H), 7.55 (ddt, 1H),

8.36 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).

LC-MS (Methode 7): R _t = 1.64 min MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H] ⁺

(55% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

spiel (Ausbeute)

2- { 5-Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- 1 H- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.15 min

33A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H] ⁺ di ydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

(46% d. Th; Reinheit 96%)

2- { 5 -Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H- LC-MS (Methode 7): R _t = 1.36 min

34A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H] ⁺ dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

0 ³

(30% d. Th.; Reinheit 83%)

Diese Ausgangsverbindung wurde bereits in WO 2013/104703 (Beispiel 56A) beschrieben.

Beispiel 36A

rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5- methyl-5- (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

565 mg (1.19 mmol) rac-4-Amino-2-{5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-py razolo[3,4- b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-p yrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 25A in 15 ml Dioxan wurden mit 798 μΐ (5.93 mmol) iso-Pentylnitrit und 286 μΐ (3.56 mmol) Diiodmethan versetzt und für 4 h auf 85 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, mit Kieselgur versetzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Die so auf Kieselgur aufgezogene Rohverbindung wurde anschließend durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient). Nach Einengen erhielt man 297 mg (42 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.19 min;

MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 12.41 (br. s, 1H).

In Analogie zu Beispiel 36A wurden die in Tabelle 7A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Aniline mit Diiodmethan (4 - 18 Äquivalente) und iso-Pentylnitrit (4 - 12 Äquivalente) in Dioxan unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 85°C; Reaktionszeit: 2 - 10 h) umgesetzt wurden.

Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan-Methanol-Gradient). Ggf. wurde eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC durchgeführt [Säule: Kinetex C18, 5 μΜ, 100 x 300 mm; Eluent: Wasser/Acetonitril 35/65].

Tabelle 7A:

BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-2- [5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)-6-methyl- 1H- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ =

37A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5- 1.81 (s, 3H), 2.64 (d, 3H), 5.84 (s,

(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2H), 7.13 - 7.27 (m, 3H), 7.34 - 7.41

6-on (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 12.39 (s, 1H).

LC-MS (Methode 7): R _t = 1.64 min

MS (ESIpos): m/z = 601 [M+H] ⁺

(43% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-1- [5-Fluor-6-methyl- 1 -(2,3,6-trifluorbenzyl)- 1H- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ =

38A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5- 1.80 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 5.87 (s, (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2H), 7.21 (ddt, 1H), 7.56 (ddt, 1H),

6-on 8.36 (d, 1H), 12.39 (s, 1H).

LC-MS (Methode 2): R _t = 4.45 min MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H] ⁺

(34% d. Th.)

rac-2- [ 1 -(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- 1H- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.35 min

39A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5-methyl-5- MS (ESIpos): m/z = 619 [M+H] ⁺ (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-

(45% d. Th.; Reinheit 88%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-1- { 5 -Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.26 min

40A

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5-methyl-5- MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H] ⁺ (trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-

(60% d. Th; Reinheit 80%)

Beispiel 41A

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dim ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril

Diese Substanz wurde bereits in WO 2013/104703 beschrieben. Alternative Herstellungsmethode:

27 g (52.5 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-iod-5 ,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on [beschrieben in WO 2013/030288, Bsp. 15 A] und 5.17 g (57.75 mmol) Kupfer(I)cyanid wurden in 200 ml DMSO für 2 h bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 40°C wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Wasser, wäßriger konz. Ammoniaklösung und Essigsäureethylester gegossen, ausgerührt und über Kieselgur filtriert. Die Phasen wurden getrennt, die org. Phase zweimal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan Methanol (2%)). Mischfraktionen wurden anschließendmittels einer zweiten Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/1-2% Methanol). Man erhielt insgesamt 12.0 g (55% d.Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 7): R _t = 1.35 min

MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.48 (s, 6H), 5.89 (s, 2H), 7.09 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, IH), 7.44 - 7.56 (m, IH), 8.71 (d, IH), 8.82 (d, IH), 12.17 (br. s, IH).

Beispiel 42A

2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-carbonitr

Die Substanz wurde in WO 2013/104703 Beispiel 81A, S. 163 beschrieben.

Beispiel 43A

2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril

150 mg (0.22 mmol; Reinheit 82%) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimemyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 30A wurden in einem ausgeheizten Kolben in 2 ml abs. DMSO vorgelegt, mit 27 mg (0.30 mmol) Kupfer(I)-cyanid versetzt und für 2 h auf 150°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert, mit ca. 14 ml Essigsäureethylester nachgespült und dreimal mit einer Mischung aus halbkonzentrierter wässriger Ammoniumchloridlösung/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (3/1) und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan nach Dichlormethan/Methanol = 100/1). Das erhaltene Rohprodukt wurde anschließend mittels einer zweiten Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 5/1). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 104 mg (95% d. Th.; Reinheit 93%) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.20 min

MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H] ⁺

In Analogie zu Beispiel 43A wurden die in Tabelle 8A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Iodide mit Kupfer(I)-cyanid (1.0 - 1.5 Äquivalente) in DMSO unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 150°C; Reaktionszeit: 0.25 - 3 h) umgesetzt wurden.

Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Methode A: Die Reaktionslösung wurde ggf. über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester nachgespült und dreimal mit einer Mischung aus halbkonzentrierter wässriger Ammoniumchloridlösung/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (3/1) und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entferntdas Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol oder Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) oder präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA) gereinigt.

Methode B: Alternativ dazu oder zusätzlich dazu wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient oder Methanol/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA).

Tabelle 8A:

BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ =

44A

b]pyridin-3-yl]-5,5-dimefhyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- 1.48 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.84 (s, pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril 2H), 7.13 - 7.27 (m, 3H), 7.34 - 7.41

(m, 1H), 8.42 (d, 1H), 12.13 (s, 1H). LC-MS (Methode 7): R _t = 1.52 min MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H] ⁺

(27% d. Th.)

2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ =

45A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimefhyl-6-oxo-6,7- 1.39 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.85 (s, dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril 2H), 7.20 (t, 1H), 7.55 (ddt, 1H),

8.41 (d, 1H), 12.05 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.20 min MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H] ⁺

(92% d. Th.; Reinheit 94%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-5,5- ^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ =

48A

dimethyl-6-oxo-6 -di ydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 1.38 - 1.59 (m, 7H), 5.80 - 5.94 (m,

4-carbonitril 2H), 7.08 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.52

(m, 2H), 8.00 - 8.18 (m, 1H), 8.40 - 8.57 (m, 1H), 12.01 - 12.26 (m, 1H). LC-MS (Methode 1): R _t = 1.23 min

MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H] ⁺

(53% d. Th.)

Beispiel 49A

rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl -6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-p

560 mg (0.84 mmol) rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3- yl}-4-iod-5-methyl-5-(trifluormethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-6-on aus Beispiel 36 A wurden in einem ausgeheizten Kolben in 9 ml abs. DMSO vorgelegt, mit 83 mg (0.92 mmol) Kupfer(I)-cyanid versetzt und die Mischung anschließend für 1.5 h bei 150°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, mit Wasser/ Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Nach Eindampfen erhielt man 80 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min

MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H] ⁺

In Analogie zu Beispiel 49A wurden die in Tabelle 9A gezeigten Beispielverbindungen hergestellt, indem die entsprechenden Iodide mit Kupfer(I)-cyanid (1.0 - 1.5 Äquivalente) in DMSO unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen (Temperatur: 150°C; Reaktionszeit: 0.25 - 3 h) umgesetzt wurden.

Beispielhafte Aufarbeitung der Reaktionsmischung:

Die Reaktionslösung wurde ggf. über Celite filtriert, mit Essigsäureethylester nachgespült und dreimal mit einer Mischung aus halbkonzentrierter wässriger Ammoniumchlorid- lösung/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (3/1) und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol-Gradient oder Cyclohexan/Essigester-Gradient) präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA) gereinigt.

Alternativ dazu oder zusätzlich dazu wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser/Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA).

Tabelle 9A:

BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

spiel (Ausbeute)

rac- 2- [5-Fluor-6-methyl- 1 -(2,3,6-trifluorbenzyl)- 1 H- ^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ =

51A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- 1.56 (s, 3H), 2.64 (d, 3H), 5.83 (s, (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2H), 7.19 (ddt, 1H), 7.54 (ddt, 1H),

4-carbonitril 8.39 (d, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.24 min MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H] ⁺

(83% d. Th.; Reinheit 90%)

rac-2- [ 1 -(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl- 1H- ^X H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ =

52A

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- 1.82 (s, 3H), 2.66 (d, 3H), 5.90 (s, (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2H), 7.04 - 7.09 (m, 1H), 7.14 - 7.23

4-carbonitril (m, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 8.42

(d, 1H), 12.85 (br. s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.25 min MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H] ⁺

(82% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

spiel (Ausbeute)

rac-1- { 5 -Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min

53A

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6-oxo-5- MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H] ⁺ (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-carbonitril

^HN v cH ₃

⁰ F F

(15% d. Th.)

Beispiel 54A

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dim ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäur

Eine Suspension von 9.0 g (20.86 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carb oxamid (Beispiel 1) in 180 ml konz. Salzsäure wurde 20 h bei 80°C gerührt. Dann wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, mit 20%-iger Natronlauge auf pH 2-3 eingestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Methanol (9: 1) gelöst und durch Säulenchromatographie (Kieselgel,Dichlormethan und Dichlormethan/Methanol (5 - 20%) als

Laufmittel) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Diethylether aufgeschlämmt, der entstandene Feststoff abgesaugt und im Hochvakum getrocknet. Es wurden 7.50 g (83% d. Th.) der

Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 7): R _t = 1.13 min

MS (ESIpos): m/z = 433 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 7.08 - 7.27 (m, 3H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H), 11.80 (br. s, 1H), 14.10 (br. s, 1H).

Beispiel 55A

2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäure

Eine Suspension von 2.02 g (4,5 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi n-4-carboxamid (Beispiel 2) wurde in

40 ml konz. Salzäure für 10 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.41 g (66% d. Th.) der

Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.95 min

MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H] ⁺

^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 5.87 (s, 2H), 7.11 - 7.29 (m, 3H), 7.31 - 7.44 (m, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 11.90 (s, 1H), 14.05 (br. s, 1H).

Beispiel 56A

2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäure

Eine Mischung von 386 mg (0.80 mmol) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6 -dihydro-5H^yrrolo[2 -d]pyrimidin-4- carboxamid aus Beispiel 4 in 19 ml konz. Salzsäure und 19 ml konz. Essigsäure wurde für 24 h bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit Wasser versetzt und die entstandene Suspension wurde anschließend für 30 min bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 416 mg (Rohprodukt; Reinheit ca. 93%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 11): R _t = 12.19 min

MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.48 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.88 (s, 1H), 14.02 (br. s, 1H).

Beispiel 57A

2- { 5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl } -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi -4-carbonsäure

Eine Suspension von 245 mg (0.54 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carboxamid aus Beispiel 8 in 6.4 ml konz. Salzsäure wurde für 11 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser und wenig Acetonitril aufgenommen und die Mischung für 30 min bei 50°C gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 269 mg (96% d. Th.; Reinheit 86%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 11): R _t = 9.89 min

MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.48 (s, 6H), 6.02 (s, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 1H), 8.66 - 8.78 (m, 2H), 11.88 (s, 1H), 14.02 (br. s, 1H).

Beispiel 58A

2 6-Chlor -(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dih ydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-carbonsäure

1.83 g (3.94 mmol) 2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-5,5-dimethyl-6 -oxo-6,7-dihydro-

5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 3) wurden in 20 ml konz. Salzsäure und 20 ml konz. Essigsäure für 18 h bei 95°C gerührt. Die warme Reaktionsmischung wurde anschließend vorsichtig unter Rühren in 250 ml 70°C warmes Wasser eingetragen. Nach dem Abkühlen der

Mischung wurde der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 1.57 g (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 3.19 min

MS (ESIpos) : m/z = 466 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.47 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 3H), 7.32 -

7.44 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.87 (s, 1H), 14.0 (br. s, 1H).

Beispiel 59A

rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril

18 g (81.72 mmol) [(Diphenylmethylen)amino]acetonitril wurden in 500 ml abs. THF vorgelegt, bei - 78°C unter Argon mit 39.22 ml (98.06 mmol) n-Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und anschließend für 15 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0°C gebracht. Es wurden 17.25 g (89.89 mmol) l,l-Difluor-2-iodethan zugetropft und anschließend für 15 min bei 0°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann bei 0°C erst mit Wasser und dann mit Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit halbgesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden weiterhin zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Cyclohexan = 1/1) gereinigt. Es wurden 13.57 g der Zielverbindung (49% d. Th., Reinheit 84%) erhalten.

LC-MS (Methode 3): Rt = 2.48 min

MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.53 - 2.61 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 4.50 (t, 1H), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 6H).

Beispiel 60A

rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2-meth lbutanonitril

13.07 g (38.62 mmol) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluorbutanonitril aus Beispiel 59A wurden in 255 ml abs. THF vorgelegt, bei -78°C unter Argon mit 15.6 ml (39.0 mmol) n- Butyllithium (2.5 N in Hexan) versetzt und anschließend für 10 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei -78°C mit 22.6 g (154.46 mmol) Iodmethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über 3.5 h auf 0°C gebracht. Die Mischung wurde dann bei 0°C erst mit Wasser und dann mit Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 15/1) gereinigt. Es wurden 11.4 g der Zielverbindung (91% d. Th., Reinheit 92%) erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 2.52 min

MS (ESIpos) : m/z = 299 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.67 (s, 3H), 2.55 - 2.77 (m, 2H), 6.14 - 6.48 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 6H).

Beispiel 61A

rac-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutanonitril Hydrochlorid

10.84 g (33.43 mmol; Reinheit 92%) rac-2-[(Diphenylmethylen)amino]-4,4-difluor-2- methylbutanonitril aus Beispiel 60A wurden in 156 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst, mit 73.5 ml (36.77 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (0.5 N in Diethylether) versetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 16.71 ml (33.43 mmol) Chlorwasserstoff-Lösung (2 N in Diethylether) versetzt und eingeengt. Das isolierte Rohprodukt wurde direkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.32 min

MS (ESIpos): m/z = 135 (M-HC1+H) ⁺

Beispiel 62A

rac-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbuta -2-yl)carbamat

Das Rohprodukt rac-2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutanonitril Hydrochlorid aus Beispiel 61 A wurde in 109 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1:1) vorgelegt und mit 18.94 g (137.06 mmol) Kalium- carbonat und 6.27 g (36.77 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden erneut 1.14 g (6.69 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu der Reaktion gegeben und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eineingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Cyclohe- Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient 20/1 bis 5/1). Es wurden 7.68 g der Zielverbindung (61 % d. Th. über zwei Stufen; Reinheit 71%) erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 2.04 min

MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.65 (s, 3H), 2.51-2.65 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.08-6.41 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 5H), 8.24 (br. s, 1H).

Beispiel 63A

eni-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbuta -2-yl)carbamat (Enantiomer A)

7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 62A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer A: Ausbeute: 2.64 g (>99% ee)

Rt = 6.67 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm] .

Beispiel 64A

eni-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbuta -2-yl)carbamat (Enantiomer B)

7.68 g (20.33 mmol, Reinheit 71%) rac-Benzyl-(2-cyano-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat aus Beispiel 62A wurden durch präparative Trennung an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol, Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 22°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer B: Ausbeute: 2.76 g (93% ee) Rt = 7.66 min [Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 80% iso-Hexan, 20% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; Detektion: 220 nm] .

Beispiel 65A

e«i-Benzyl-( 1 -amino-4,4-difluor-2-m (Enantiomer A)

2.3 g (8.57 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 63A wurden in 75 ml methanolischer Ammoniak-Lösung (7 N in Methanol) gelöst und unter Argon mit 2.66 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Auf schlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und methanolischer Ammoniaklösung (2 N in Methanol) gespült und eingeengt. Es wurden 2.23 g der Zielverbindung (94% d. Th.) erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.48 min

MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.23 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).

Beispiel 66A

e«i-Benzyl-( 1 -amino-4,4-difluor-2-m (Enantiomer B)

2.76 g (10.29 mmol) eni-Benzyl-(2-cyan-4,4-difluorbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 64A wurden in 90 ml methanolischer Ammoniak-Lösung (7 N in Methanol) gelöst und unter Argon mit 3.19 g Raney-Nickel (50%ige wässrige Auf schlämmung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1.5 h im Autoklaven bei 20-30 bar Wasserstoff hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite abfiltriert, mit Methanol und methanolischer Ammoniak-Lösung (2 N in Methanol) nachgespült und die Mischung im Vakuum eingeengt. Es wurden 2.64 g der Zielverbindung (88% d. Th., Reinheit 93%) erhalten. LC-MS (Methode 3): R _t = 1.49 min

MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 2H; z.T. überlagert mit Lösungsmittelpeak), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.24 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).

Beispiel 67A

e«i-Benzyl-(4,4-difluor- 1 - { [(2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi n-4-yl)carbonyl]amino}-2- methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A)

25 mg (0.05 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b ]pyridin-3-yl}-5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carb onsäure aus Beispiel 57A, 39 mg (0.14 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-4,4-diiluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 65A und 40 μΐ (0.29 mmol) Triethylamin wurden in 0.3 ml DMF gelöst, mit 43 μΐ (0.07 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden nochmals 39 mg (0.14 mmol) eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A), 20 μΐ (0.14 mmol) Triethylamin und 23 μΐ (0.04 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) zum Reaktionsgemisch hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Acetonitril/Wasser und TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 26 mg der Zielverbindung (63% d. Th., Reinheit 80%) erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.19 min

MS (ESIpos): m/z = 706.5 [M+H] ⁺

Analog der Vorschrift aus Beispiel 67A wurden die in Tabelle 10A aufgeführten Beispielverbindungen aus den Säuren der Ausgangsverbindungen 56A, 57A und den entsprechenden Aminen (Beispiele 65 A und 66A) hergestellt. Ggf. wurden weiteres Amin (1 - 3 Äquivalente), 2,4,6- Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester) (0.5 - 1.0 Äquivalente) und Triethylamin (2 - 4 Äquivalente) zu den Reaktionsmischungen zugesetzt und bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt (1 - 24 h). Die Reinigungen erfolgten mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure oder 0.1 % TFA).

Tabelle 10 A:

BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten

e«i-Benzyl-(4,4-difluor- 1 - { [(2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.19 min

68A

2-yl)methyl] - lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl } -5,5- MS (ESIpos): m/z = 706.5 [M+H] ⁺ dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)carbonyl] amino } -2-methylbutan-2-yl)carbamat

l

(64% d. Th.; Reinheit 83%)

BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten

eni-Benzyl-{ l-[({2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.28 min

69A

methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6- MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H] ⁺ oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl } carbonyl)amino] -4,4-difluor-2-methylbutan-2- yljcarbamat (Enantiomer A) ²⁾

(47% d. Th.)

eni-Benzyl-{ l-[({2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.28 min

70A

methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6- MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H] ⁺ oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl } carbonyl)amino] -4,4-difluor-2-methylbutan-2- yljcarbamat (Enantiomer B) ^v>

(43% d. Th.) Eingesetzt wurde eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 66A.

Eingesetzt wurde eni-Benzyl-(l-amino-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 65A.

Ausf ührungsbeispiele :

Beispiel 1

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl) - 1 H-pyrazolo [3,4^

pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxami

11.5 g (27.8 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dim ethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril (Bsp. 41A) wurden in 100 ml Dioxan und 35 ml 2 M Natronlauge über Nacht bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 10%-iger wässriger Natriumchlorid- Lösung und Essigsäureethylester gegossen und unter Rühren mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert mit Essigsäureethylester nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 9.0 g (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, die Wasserphase einmal mit Essigsäureethylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch weitere 3.1 g Rohprodukt (15% d.Th., Reinheit 59%) erhalten wurden.

LC-MS (Methode 7): R _t = 1.12 min

MS (ESIpos): m/z = 432 [M+H] ⁺

^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ [ppm] = 1.50 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.10 - 7.27 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.93 (dd, 1H), 11.86 (s, 1H) Beispiel 2

2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

2.11 g (Reinheit 75%, 3.67 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carb onitril (beschrieben in WO 2013/104703, Bsp. 81 A) wurden in 70 ml Dioxan und 24 ml 2 M Natronlauge für 6 h bei 80°C gerührt. Dann wurde mit Ameisensäure auf pH 5 eingestellt, die die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde dann abgesaugt und getrocknet. Der erhalteneFeststoff wurde in 50 ml Petrolether und 2 ml Dichlormethansuspendiert und dann abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 2.23 g Rohprodukt, das weiter zur Verbindung aus Beispiel 55A umgesetzt wurde. Reines Material wurde durch präparative HPLC (RP 18, Gradient aus Wasser + 0.1% Ameisensäure / Acetonitril (5-95%) erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.94 min

MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H] ⁺

^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.50 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 7.11 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.42 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 11.84 (s, 1H). Beispiel 3

2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-5,5-dimethyl-6 -oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-carboxamid

1.69 g (3.77 mmol) 2 6-Chlor -(2-fluorbenzyl) H-indazol-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonitril (Bsp. 48A) wurden in 12 ml Dioxan und 4 ml 2 M Natronlauge für 5 h bei 80°C gerührt. Dann wurde mit Ameisensäure auf pH 5 eingestellt, die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand dann mit Wasser versetzt und die erhaltene Suspension bei 50°C verrührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 1.83 g Rohprodukt, das weiter zur Verbindung aus Beispiel 58 A umgesetzt wurde. Reines Material wurde durch präparative HPLC (RP 18, Gradient aus Wasser + 0.1% Ameisensäure / Acetonitril (5-95%) erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.05 min

XH-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.12 - 7.27 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 8.01 - 8.08 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.83 (s, 1H).

Beispiel 4

2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

424 mg (0.86 mmol; Reinheit 93%) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 43A wurden in 13 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 3.23 ml (6.46 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 10 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt und mit 1 ml 1 M Natronlauge verdünnt. Es wurden weitere 1.08 ml (2.16 mmol) 2 N Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend 8 h bei 90°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer vom Dioxan befreit. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Es wurden 413 mg (95% d. Th.; Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.97 min

MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H] ⁺ Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 2.64 (d, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.19 (br. s, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.82 (br. s, 1H).

Beispiel 5

2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]p yridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

39 mg (0.09 mmol) 2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri din-3-yl]-5,5- dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carb onitril aus Beispiel 44A wurden in 1.7 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 0.70 ml (1.40 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 6 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 5 ml 1 N Natronlauge verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf pH 5 eingestellt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 36 mg (85% d. Th.; Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 7): R _t = 1.29 min

MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H] ⁺

^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 2.64 (d, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 8.15 (br. s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.83 (br. s, 1H). Beispiel 6

2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4 -b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

180 mg (0.37 mmol) 2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4 -b]pyridin-3-yl]- 5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carbonitril aus Beispiel 45A wurden in 7 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 3.0 ml (6.00 mmol) 2 N Natronlauge versetzt, über Nacht bei RT und für 5 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 5 ml 1 N Natronlauge verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf pH 5 eingestellt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer vom Dioxan befreit. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 149 mg (73% d. Th.; Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.02 min

MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H] ⁺

^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.48 (s, 6H), 2.65 (d, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 7.55 (ddt, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 8.56 (d, 1H), 11.82 (br. s, 1H). Beispiel 7

2- { 5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl } -5,5-dimethyl- 6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

55 mg (0.12 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-6-methyl-lH-pyraz olo[3,4-b]pyridin- 3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-4-carbonitril aus Beispiel 46A wurden in 2.4 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 0.305 ml (0.61 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 13 h bei 90°C gerührt. Es wurden weitere 0.061 ml (0.122 mmol) 2 N Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend für 5 h bei 90°C gerührt. Es wurden weitere 0.091 ml (0.182 mmol) 2 N Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend für 4 h bei 90°C gerührt Die Reaktionslösung wurde eingedampft, mit Wasser/ Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: RP18, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 43 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.86 min

MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 2.60 (d, 3H), 5.97 (s, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 8.19 (br. s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 11.80 (br. s, 1H). Beispiel 8

319 mg (0.74 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b ]pyridin-3-yl}- 5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carbonitril aus Beispiel 47A wurden in 10.5 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 1.85 ml (3.70 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 13 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Anschließend wurde das Gemisch mit Essigsäureethylester versetzt und mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden 258 mg (77% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.80 min

MS (ESIpos) : m/z = 451 [M+H] ⁺

^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.50 (s, 6H), 6.02 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.01 (br. s, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 8.24 - 8.29 (m, 1H), 8.66 - 8.73 (m, 2H), 11.82 (br. s, 1H). Beispiel 9

rac-2-[l-(23-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-m

(trifluormethyl)-6,7-dmydro-5H-pyrrolo[2 -d]pyrimidin-4-carboxamid

340 mg (0.66 mmol) rac-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-3-yl]- 5-methyl-6-oxo-5-(trifluormemyl)-6,7-dmydro-5H^yrrolo[2 -d]pyrimidiri-4-carboriitril aus Beispiel 52A wurden in 10 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 1.64 ml (3.28 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 5.5 h bei 90°C gerührt. Es wurden weitere 0.82 ml (0.164 mmol) 2 N Natronlauge hinzugegeben und das Gemisch wurde anschließend für 4 h bei 90°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand dann mit Wasser/Acetonitril/TFA und etwas Methanol versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 333 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.06 min

MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H] ⁺

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.90 (s, 3H), 2.63 (d, 3H), 5.89 (s, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 8.29 (br. s, 1H), 8.55 (d, 1H), 12.48 (br. s, 1H).

Beispiel 10

en^2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[ 3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ca rboxamid (Enantiomer A)

300 mg rac-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-^

oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-4-carboxamid (Beispiel 9) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak IB, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 82% C0 ₂ , 18% Ethanol, Fluss 50 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer A: 107 mg (>99 % ee)

R _t = 2.07 min [SFC: Daicel Chiralpak IB, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 60% Ethanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 11

eni-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ca rboxamid (Enantiomer B)

300 mg rac-2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6- oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi n-4-carboxamid (Beispiel 9) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak IB, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 82% C0 ₂ , 18% Ethanol, Fluss 50 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer B: 105 mg (96% ee) Rt = 2.16 min [SFC: Daicel Chiralpak IB, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 60% Ethanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 12

rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4 -b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-p d

138 mg (0.26 mmol; Reinheit 94%) rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5-(trifluormemyl)-6,7-dihydro -5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carbonitril aus Beispiel 50A wurden in 4 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 1.5 ml (3.00 mmol) 2 N Natronlauge versetzt, über Nacht bei RT und für 5 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt und mit 5 ml 1 N Natronlauge verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf pH 5 eingestellt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer vom Dioxan befreit. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 116 mg (83% d. Th.; Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min

MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H] ⁺

^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.91 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 5.84 (s, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 3H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.46 (br. s, 1H). Beispiel 13

eni-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4 -b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ca rboxamid (Enantiomer A)

102 mg rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo- 5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carboxamid (Beispiel 12) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, SFC 250 x 20 mm, Eluent: 85% C0 ₂ , 15% Isopropanol, Fluss 100 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer A: 37 mg (>99% Reinheit, >99% ee)

Rt = 2.09 min [SFC: Daicel Chiralcel OJ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Isopropanol- Gradient; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 14

eni-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4 -b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-p d (Enantiomer B)

102 mg rac-2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo- 5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carboxamid (Beispiel 12) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, SFC 250 x 20 mm, Eluent: 85% C0 ₂ , 15% Isopropanol, Fluss 100 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer B: 38 mg (>99% Reinheit, >99% ee) Rt = 2.54 min [SFC: Daicel Chiralcel OJ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Isopropanol- Gradient; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 15

rac-2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2 ,6 rifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-ox o-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-p d

121 mg (0.20 mmol; Reinheit 90%) rac- 2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5-(trifluormethy l)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 51 A wurden in 4 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 1.5 ml (3.00 mmol) 2 N Natronlauge versetzt, über Nacht bei RT und anschließend für 5 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf RT abgekühlt und mit 5 ml 1 N Natronlauge verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung auf pH 5 eingestellt. Die Suspension wurde am Rotationsverdampfer vom Dioxan befreit. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 116 mg (83% d. Th.; Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.04 min

MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H] ⁺

^X H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.90 (s, 3 H), 2.66 (d, 3H), 5.87 (s, 2H), 7.20 (ddt, 1H), 7.55 (ddt, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.45 (br. s, 1H). Beispiel 16

eni-2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyraz olo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ca rboxamid (Enantiomer A)

85 mg rac-2-[5-Fluor-6-memyl-l-(23,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6- oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi n-4-carboxamid (Beispiel 15) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 85% C0 ₂ , 15% Isopropanol, Fluss 80 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer A: 36 mg (>99% Reinheit, >99% ee)

R _t = 2.04 min [SFC: Daicel Chiralcel OJ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 60% Isopropanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 17

eni-2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyraz olo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ca rboxamid (Enantiomer B)

85 mg rac-2-[5-Fluor-6-methyl-l-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl]-5-methyl-6- oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi n-4-carboxamid (Beispiel 15) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 85% C0 ₂ , 15% Isopropanol, Fluss 80 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer B: 36 mg (>99% Reinheit, >99% ee) Rt = 2.57 min [SFC: Daicel Chiralcel OJ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5— > 60% Isopropanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 18

rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} ^

6-oxo-5-(trifluormethyl)-6 -di ydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

100 mg (0.20 mmol) rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-6-methyl-lH-p yrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6-oxo-5-(trifluormemyl)-6,7-dihydro -5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carbonitril aus Beispiel 53A wurden in 3.0 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 0.50 ml (1.00 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 7 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt und mit 1.20 ml (1.2 mmol) 1 M Salzsäure versetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser/Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% TFA). Es wurden 67 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.92 min

MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H] ⁺

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.89 (s, 3H), 2.63 (d, 3H), 5.98 (s, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 7.98 (br. s, 1H) 8.24 - 8.33 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 12.43 (br. s, 1H).

Beispiel 19

en^2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)memyl]-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}- 5-methyl- 6-oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-4-carboxamid (Enantiomer A)

67 mg rac-2- { 5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl } -5- methyl-6-oxo-5-(trifluormethyl)-6 ,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 18) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% C0 ₂ , 20% Methanol, Fluss 100 ml/min; 30°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer A: 26 mg (98% Reinheit, >99% ee)

R _t = 1.99 min [SFC: Daicel Chiralpak OJ-H, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Methanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 20

eni-2-{ 5-Fluor- l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} -5-methyl- 6-oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-4-carboxamid (Enantiomer B)

67 mg rac-2- {5-Fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] -6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl } -5- memyl-6-oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 18) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 80% C0 ₂ , 20% Methanol, Fluss 100 ml/min; 30°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer B: 29 mg (98% Reinheit, 99% ee) Rt = 2.59 min [SFC: Daicel Chiralpak OJ-H, 5μm, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Methanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 21

rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl -6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ca rboxamid

80 mg (0.16 mmol) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b ]pyridin-3-yl}-5- memyl-6-oxo-5-(trifluormethyl)-6 -dihydro-5H-pyrrolo[2 -d]pyrimidin-4-carbonitril aus Beispiel 49A wurden in 2.5 ml abs. Dioxan vorgelegt, mit 0.41 ml (0.82 mmol) 2 N Natronlauge versetzt und für 7 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf RT abgekühlt und mit 1.00 ml (1.00 mmol) 1 M Salzsäure versetzt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser/ Acetonitril versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1 % TFA). Es wurden 54 mg (63% d. Th.; Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.86 min

MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H] ⁺

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.92 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.98 (br. s, 1H) 8.24 - 8.28 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.63 - 8.68 (m, 1H), 8.72 - 8.75 (m, 1H), 12.46 (br. s, 1H).

Beispiel 22

en^2-{5-Fluor-l-[(3-fluo yridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl -6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ca rboxamid (Enantiomer A)

48 mg Γαί-2-{5-Ρ1υοΓ-1-[(3-Αυο γήάίη-2-γ1^

oxo-5-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-4-carboxamid (Beispiel 21) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak IB, 5 μιη, 250 x 30 mm, Eluent: 80% C0 ₂ , 20% Ethanol, Fluss 80 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer A: 16 mg (97% Reinheit, >99% ee)

R _t = 3.26 min [SFC: Daicel Chiralpak IB, 5μιη, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Ethanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 23

en^2-{5-Fluor-l-[(3-rluo yridin-2-yl)memyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl- 6-oxo-5- (trifluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ca rboxamid (Enantiomer B)

48 mg rac-2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-6- oxo-5-(triiluormethyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidi n-4-carboxamid (Beispiel 21) wurden an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [SFC-Säule: Daicel Chiralpak IB, 5 μιη, 250 x 30 mm, Eluent: 80% C0 ₂ , 20% Ethanol, Fluss 80 ml/min; 40°C, Detektion: 210 nm].

Enantiomer B: 18 mg (97% Reinheit, 93% ee) Rt = 3.84 min [SFC: Daicel Chiralpak IB, 5μm, 250 x 4.6 mm; Eluent: 5 -> 50% Ethanol; Fluss 3.0 ml/min; Detektion: 220 nm].

Beispiel 24

N-Cyclopropyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin -3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

38 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A, 10 mg (0.18 mmol) Cyclopropylamin und 46 μΐ (34 mg, 0.26 mmol) Diisopropyl-ethylamin wurden in 0.8 ml DMF gelöst, mit 78,5 μΐ (0.13 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) versetzt und 10 h bei RT gerührt. Es wurden weitere 5 mg (0.09 mmol) Cyclopropylamin und 42 μΐ (0.07 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) zugegeben und 5 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeent, in DMSO und Acetonitril gelöst, mit 5 M Ameisensäure schwach sauer gestellt und über die präparative HPLC (RP 18, Eluent: 0.1% wässr. Ameisensäure - Acetonitril, 5-95%) gereinigt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Laufmittel: Gradient aus Cyclohexan-Essigsäureethylester 5 - 65%) gereinigt. Es wurden 19 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.02 min

MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 0.63 - 0.72 (m, 2H), 0.75 - 0.85 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.10 - 7.29 (m, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.65 - 8.76 (m, 2H), 8.84 (dd, 1H), 11.86 (br. s, 1H).

Analog der Vorschrift aus Beispiel 24 wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Beispielverbindungen aus der Säure aus Beispiel 58A und den entsprechenden Aminen hergestellt. Tabelle 1:

Beispiel 27

2-[5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N-[(l-hydroxycyclopropyl)methyl]- 5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carboxamid

50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55 A, 19 mg (0.22 mmol) l-(aminomefhyl)- cyclopropanol und 93 μΐ ( 0.67 mmol) Triethylamin wurden in 0.7 ml DMF gelöst, mit 99 μΐ (0.17 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäureethylester) versetzt und 9 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, in DMSO und Acetonitril gelöst, mit Ameisensäure schwach sauer gestellt und über die präparative HPLC (RP 18, Eluent: 0.1% wässrige Ameisensäure - Acetonitril, 5- 95%) gereinigt. Es wurden 33 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.01 min

MS (ESIpos) : m/z = 520 [M+H] ⁺

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 0.60 - 0.70 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 3.51 (d, 2H), 5.89 (s, 2H), 7.12 - 7.30 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.70 - 8.80 (m, 2H), 11.89 (s, 1H).

Analog der Vorschrift aus Beispiel 27 wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Beispielverbindungen aus den Säuren der Ausgangsverbindungen 55A, 56A und 57A und den entsprechenden Aminen hergestellt. Ggf. wurden weiteres Amin (1 - 3 Äquivalente), 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester) (0.5 - 1.0 Äquivalente) und Triethylamin (2 - 4 Äquivalente) zu den Reaktionsmischungen zugesetzt und bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt (1 - 24 h). Die Reinigungen erfolgten über präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure oder 0.1% TFA).

Tabelle 2:

BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten

N-Cyclopropyl-2- [5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ

28

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- [ppm] = 0.63 - 0.70 (m, 2H), 0.76 - dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid 0.84 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 2.94 (m,

1H), 5.88 (s, 2H), 7.12 - 7.27 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.72 - 8.79 (m, 2H), 11.84 (s,

_F JU ^N 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H] ^{+ HN} CH°

CH,

0

(66% d. Th.)

2-[5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- Zusätzliche Reinigung durch

29

yl]-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5,5-dimethyl-6-oxo- Ausrühren in Wasser/Methanol/ ges. 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid Kaliumcarbonat Lösung

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.19 (s, 6H), 1.50 (s, 6H), 3.35 (d, 2H), 4.77 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.12 - 7.29 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 8.59 - 8.67 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 11.90 (br. s, 1H).

LC-MS (Methode 5): R _t = 2.42 min MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H] ⁺

(40% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten

N-Cyclopropyl-2- {5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ

32

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- [ppm] = 0.65 - 0.70 (m, 2H), 0.76 - di ydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid 0.83 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 2.89 - 2.98 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.57 - 8.62 (m, 1H), 8.68 - 8.78 (m, 2H), 11.81 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.95 min MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H] ⁺

(67% d. Th.)

N-(Cyclopropylmethyl)-2- { 5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ

33

yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-N,5,5- [ppm] = 0.10 - 0.17 (m, 1H), 0.30 - trimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 0.40 (m, 2H), 0.53 - 0.60 (m, 1H),

4-carboxamid 0.95 - 1.08 und 1.12 - 1.22 (2 m, zusammen 1H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.92 und 3.13 (2 s, zusammen 3H), 3.06 und 3.44 (2 d,

_F JUU ^N zusammen 2H), 5.98 - 6.05 (m, 2H),

7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.25 - 8.28 (m, 1H), 8.58 - 8.63 (m, 1H), 8.69 - 8.74 (m, 1H), 11.73 - 11.79 (m, 1H). (- 1: 1 Mischung

^HN CH°

CH, von Amid-Rotationsisomeren). 0

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.93 min

(73% d. Th.) MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H] ⁺ BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten

N-(Cyclopropylmethyl)-2- [ 1 -(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ

38

methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N,5,5-trimethyl-6- [ppm] = 0.12 - 0.17 (m, 1H), 0.30 - oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 0.40 (m, 2H), 0.53 - 0.60 (m, 1H), carboxamid 0.98 - 1.10 und 1.12 - 1.22 (2 m, zusammen 1H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.62 - 2.66 (m, 3H), 2.91 und 3.13 (2 s, zusammen 3H), 3.05 und 3.46 (2 d, zusammen 2H), 5.84 - 5.88 (m, 2H), 6.99 - 7.10 (m, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 11.71 - 11.78 (m, 1H). (~ 1 :1 Mischung von Amid- Rotationsisomeren) .

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min

(72% d. Th.) MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H] ⁺

N-(Dicyclopropylmethyl)-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ

39

6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6- [ppm] = 0.33 - 0.48 (m, 6H), 0.52 - oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 0.61 (m, 2H), 1.13 - 1.23 (m, 2H), carboxamid 1.48 (s, 6H), 2.67 (d, 3H), 3.08 - 3.16 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.13 - 7.22 (m, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 11.82 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.34 min MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H] ⁺

(74% d. Th.)

Beispiel 42

2-[6-Chlor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-N-(cyclopropyl methyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

70 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A, 21 mg (0.3 mmol) 1-Cyclopropylmethanamin und 61 mg (0.6 mmol) Triethylamin wurden in 1 ml THF auf 60°C erhitzt, dann 0.18 ml (0.3 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (T3P, 50%ige Lösung in Essigsäurefhyl- ester) zugegeben und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt (Extraktion), die organische Phase mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Gradient aus Cyclohexan-Essigsäureethylester 5 - 65%) gereinigt. Es wurden 59 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.23 min

MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 0.29 - 0.36 (m, 1H), 0.48 - 0.54 (m, 1H), 1.07 - 1.17 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 3.26 (t, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.14 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 11.85 (s, 1H). Analog der Vorschrift aus Beispiel 42 wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Beispielverbindungen aus den Säuren aus Beispiel 58A, bzw. Beispiel 55A und den entsprechenden Aminen hergestellt. Wurde das Amin als Salz eingesetzt, wurden zusätzlich 2 Äquivalente Triethylamin verwendet. Ggf. wurden weiteres Amin, 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (50% Lösung in Essigsäureethylester) und Triethylamin zugesetzt und bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt. Aufarbeitungen:

Methode a): Extraktion und Säulen-Chromatographie an Kieselgel wie unter Beispiel 42 beschrieben.

Methode b): Versetzen der Reaktionsmischung mit Wasser, Acetonitril und Ameisensäure (pH 3 - 4), Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags und Waschen mit Wasser/ Acetonitril.

Methode c): Einengen der Reaktionsmischung, Lösen des Rückstandes in DMSO/Acetonitril/wässr. Ameisensäure und Reinigung durch präparative HPLC (Säule: RP 18, Gradient aus Wasser + 0.1% Ameisensäure / Acetonitril (5-95%)). Tabelle 3:

BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten

2- [6-Chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-indazol-3-yl] -N- Aufarbeitung Methode c)

47

(cyclopropylmethyl)-N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ

5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid [ppm] = 0.09 - 0.16 (m, 1H), 0.30 -

0.40 (m, 2H), 0.52 - 0.60 (m, 1H),

0.97 - 1.08 (m, 1H), 1.11 - 1.21 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.92

(s, 1.5H), 3.05 (d, 1H), 3.13 (s,

1.5H), 3.43 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.13 - 7.27 (m, 3H),

7.33 - 7.41 (m, 2H), 8.06 (br. s.,

1H), 8.43 - 8.52 (m, 1H), 11.77 (br. s., 1H). (- 1 : 1 Mischung von Amid-

Rotationsisomeren) .

(71% d. Th.) LC-MS (Methode 1): R _t = 1.17 min

MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H] ⁺

2-[6-Chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-indazol-3-yl]-5 ,5- Aufarbeitung Methode a)

48

dimethyl-4-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)-5,7-dihydro-6H- ^-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on [ppm] = 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.86 -

1.95 (m, 2H), 3.27 - 3.37 (m, überlagert durch Wassersignal), 3.56 (t, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.13 - 7.27 (m,

3H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 8.06 (s,

1H), 8.47 (d, 1H), 11.76 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min

MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H] ⁺

(76% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, spiel (Ausbeute) Analytische Daten

2-[5-Fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- Aufarbeitung Methode c)

51

yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-N-(3,3,3-trifluorpropyl)-6,7- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid [ppm] = 1.50 (s, 6H), 2.57 - 2.73 (m,

2H), 3.65 (q, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.11 - 7.28 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.73 - 8.79 (m, 1H), 8.97 (t, 1H), 11.89 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.18 min MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H] ⁺

(77% d. Th.)

N-Cyclopropyl-2- [5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- Aufarbeitung Methode c)

52

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N,5,5-trimefhyl-6-oxo-6,7- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid [ppm] = 0.42 - 0.58 (m, 3H), 0.74 - 0.91 (m, 1H), 1.31 (s, 1.5H), 1.35 (s, 4.5H), 2.77 (s, 1H), 2.85 - 2.92 (m, 0.75H), 2.96 - 3.03 (m, 0.25 H), 3.07 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.30 (m, 3H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 8.48 (dd, 0.25H), 8.54 (dd, 0.75H), 8.71 - 8.79 (m, 1H), 11.79 (br. s, 1H). (- 3: 1 Mischung von Amid-Rotations- isomeren)

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min

(60% d. Th.) MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H] ⁺

Beispiel 55

eni-N-(2-Amino-4,4-difluor-2-methylbutyl)-2- {5-fluor- 1 - [(3-fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- carboxamid (Enantiomer A)

26 mg (0.03 mmol) eni-Benzyl-(4,4-difluor-l-{ [(2-{5-fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- carbonyl]amino}-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer A) aus Beispiel 67 A wurden in 0.8 ml Ethanol gelöst, mit 11 μΐ (0.15 mmol) Trifluoressigsäure und 1 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und 2 h bei Normaldruck und RT hydriert. Die Reaktionslösung wurde anschließend über einen MiUipore-Filter filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/methanolischer Ammoniak-Lsg (2 N in Methanol) aufgenommen und anschließend mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Es wurden 12 mg der Zielverbindung (72% d. Th.) erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.71 min

MS (ESIpos): m/z = 572.5 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.51 (d, 6H), 1.93 - 2.07 (m, 2H), 3.25 - 3.42 (m, 2H; überlagert mit Lösungsmittelpeak), 6.02 (s, 2H), 6.13 - 6.46 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 8.24 - 8.28 (m, 1H), 8.71 - 8.74 (m, 1H), 8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.84 (t, 1H).

Analog der Vorschrift aus Beispiel 55 wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Beispielverbindungen aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt. Die Reaktionszeiten betrugen jeweils 0.5 - 3 h. Die Reinigungen erfolgten mittels präparativer Dickschichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1 oder 20/1). Tabelle 4:

BeiIUPAC-Name / Struktur Aufarbeitung, Analytische Daten spiel (Ausbeute)

ent- N-(2- Amino-4,4-difluor-2-methylbutyl)-2- [ 1 -(2,3- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ

58

difluorbenzyl)-5-rluor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.50 (d, 6H), b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- 1.94 - 2.08 (m, 2H), 2.65 (d, 3H), pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid (Enantiomer B) ^J 3.25 - 3.42 (m, 2H; überlagert mit

Lösungsmittelpeak), 5.88 (s, 2H), 6.13 - 6.46 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 1H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.83 (t, 1H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.84 min MS (ESIpos): m/z = 603.5 [M+H] ⁺

1) Eingesetzt wurde eni-Benzyl-(4,4-difluor-l-{ [(2-{5-fluor-l-[(3-rluorpyridin-2-yl)methyl]- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihyd ro-5H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)carbonyl]amino}-2-methylbutan-2-yl)carbamat (Enantiomer B) aus Beispiel 68A.

2) Eingesetzt wurde e«i-Benzyl-{ l-[({2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl }carbonyl)amino]-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl }carbamat (Enantiomer A) aus

Beispiel 69A.

3) Eingesetzt wurde e«i-Benzyl-{ l-[({2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-5-fluor-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl }carbonyl)amino]-4,4-difluor-2-methylbutan-2-yl }carbamat (Enantiomer B) aus

Beispiel 70A.

Beispiel 59

N-(2-Ethylbutyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyri din-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

Stufe 1: 2-ri-(2-Fluorbenzyl)-lH^yrazolor3,4-b^^

pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-carbonsäurechlorid

14.82 g (34.27 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dim ethyl-6-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 54A) wurden bei 0°C mit 40.77 g (342.73 mmol) Thionylchlorid versetzt und 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde dannmit 50 ml Toluol versetzt und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. Diese Prozedur wurde zweimal wiederholt.

Stufe 2: N-(2-Ethylbutyl)-2-ri-(2-fluorbenzyl)-l^^

6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-carboxamid

10.12 mg (0.10 mmol) 2-Ethylbutan-l-amin wurden in einer Multititerplatte (96er deep well) vorgelegt und mit einer Lösung von 45.09 mg (0.10 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-carbonsäurechlorid (aus Stufe 1) in 0.6 ml 1,2-Dichlorethan versetzt. Anschließend wurden 64.62 mg (0.5 mol) N,N- Diisopropylethylamin zugegeben und das Gemisch bei RT über Nacht geschüttelt. Dann wurde mittels Zentrifugaltrockner das Lösemittel vollständig entfernt und der Rückstand anschließend mit 0.6 ml DMF versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung filtriert und aus dem Filtrat die Zielverbindung per präparativer LC-MS (Methode 10) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand der Produktfraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst. Diese Fraktionen wurden dann vereint und abschließend im Zentrifugaltrockner vom Lösemittel befreit. Es wurden 10.8 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 9): R _t = 1.26 min

MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ In Analogie zu Beispiel 59 wurden mit den entsprechenden Aminen die in Tabelle 5 gezeigten Beispielverbindungen hergestellt. Tabelle 5:

BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.12 min

60

[( 1 -hydroxycyclopropyl)methyl] -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(7% d. Th.; Reinheit 76%)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.16 min

61

dimethyl-N- [3-(methylsulfanyl)propyl] -6-oxo-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H] ⁺ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(31% d. Th.; Reinheit 87%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.17 min

62

5,5-dimethyl-6-oxo-N-(prop-2-en-l-yloxy)-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H] ⁺ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(22% d. Th.)

rac-N-(butan-2-yl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.17 min

63

b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(11% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.96 min

64

dimethyl-N-[2-(methylsulfinyl)ethyl]-6-oxo-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H] ⁺ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(6% d. Th.; Reinheit 82%)

rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.07 min

65

5,5-dimethyl-6-oxo-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H] ⁺ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(24% d. Th.; Reinheit 79%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.15 min

66

5,5-dimethyl-6-oxo-N-(3-oxopentan-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(20% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.10 min

67

dimethyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(3% d. Th.; Reinheit 82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-N-( 1 -Cyclopropylpropan-2-yl)-2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.21 min

68

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(l l% d. Th.)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.14 min

69

(furan-2-ylmethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(34% d. Th.; Reinheit 88%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.10 min

70

dimethyl-N-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(6% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.03 min

71

dimethyl-N-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(13% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.17 min

72

dimethyl-6-oxo-N-(l,3-thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(31% d. Th.; Reinheit 82%)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.20 min

73

dimethyl-6-oxo-N-{2-[(trifluormethyl)sulfanyl]ethyl}-6,7- MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(27% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.16 min

74

dimethyl-6-oxo-N-(3,3,3-trifluorpropyl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(6% d. Th.; Reinheit 78%)

N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.94 min

75

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(1% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N-(3,5-Difluorphenyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.30 min

76

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H] ⁺ dihydr -5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(3% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.32 min

77

dimethyl-6-oxo-N-(3,4,5-trifluorphenyl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H] ⁺

(3% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.04 min

78

5,5-dimethyl-6-oxo-N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(7% d. Th.)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.03 min

79

methoxy-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H] ⁺ d]pyrimidin-4-carboxamid

(14% d. Th.; Reinheit 88%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N- [(25)- 1 - Amino- 1 -oxopropan-2-yl] -2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.97 min

80

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H] ⁺ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(3% d. Th.; Reinheit 80%)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.14 min

81

dimethyl-6-oxo-N-propyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H] ⁺ d]pyrimidin-4-carboxamid

(25% d. Th.; Reinheit 87%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N- [ 1 , 1 '-Bi(cyclopropyl)- 1 -yl] -2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.17 min

82

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H] ⁺ dihydro-5 -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(25% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.08 min

83

(2-fluorethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(15% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N-(Cyclopropylmethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.15 min

84

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H] ⁺ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(38% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.20 min

85

dimethyl-N-(3-methylbut-2-en-l-yl)-6-oxo-6,7-dihydro- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H] ⁺ 5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(14% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.04 min

86

N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H] ⁺ d]pyrimidin-4-carboxamid

(13% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.04 min

87

dimethyl-6-oxo-N-(lH-pyrazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(12% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.99 min

88

dimethyl-6-oxo-N-(lH-pyrazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(12% d. Th.; Reinheit 88%)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.07 min

89

dimethyl-6-oxo-N-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(7% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.10 min

90

(3-methoxypropyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(39% d. Th)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.97 min

91

dimethyl-N-(6-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(8% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N-(Cyclopentylmethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.24 min

92

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(34% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.11 min

93

dimethyl-6-oxo-N-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(21% d. Th.; Reinheit 86%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.99 min

94

dimethyl-6-oxo-N-(4H-l,2,4-triazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(3% d. Th.)

N-(3-Amino-3-oxopropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.95 min

95

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(33% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.15 min

96

dimethyl-6-oxo-N-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl]-6,7- MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(26% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.20 min

97

dimethyl-N-(l-methylcyclobutyl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(12% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.08 min

98

dimethyl-6-oxo-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(19% d. Th.)

rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.08 min

99

5,5-dimethyl-6-oxo-N-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(40% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.03 min

100

dimethyl-6-oxo-N-(lH-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(26% d. Th.; Reinheit 88%)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.92 min

101

dimethyl-N-(3-methylpyridin-4-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(l% d. Th.; Reinheit 82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N-(2,2-Dimethylpropyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.22 min

102

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H] ⁺ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(2% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.09 min

103

dimethyl-N-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(32% d. Th.; Reinheit 79%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-N-(l-Cyclopropylethyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.18 min

104

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(23% d. Th.)

rac-N- [2-(Dimethylamino)propyl] -2-[ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.78 min

105

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(32% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.86 min

106

dimethyl-N-(2-methylpyridin-4-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(l% d. Th.; Reinheit 77%)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.19 min

107

(5-fluorpyridin-3-yl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(11% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.19 min

108

dimethyl-6-oxo-N-(pyrazin-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(4% d. Th.; Reinheit 88%)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.03 min

109

dimethyl-N-(l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(3% d. Th.; Reinheit 84%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N-(3-Amino-3-oxopropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): R _T = 0.91 min

110

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H] ⁺ dihydr -5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(2% d. Th.)

N-(Cyclopropylmethyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 9): R _T = 1.11 min

111

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(20% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.10 min

112

N,5,5-trimethyl-6-oxo-N-(propan-2-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d] rimidin-4-carboxamid

(5% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.09 min

113

dimethyl-N-(3-methylpyridin-2-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(24% d. Th.; Reinheit 83%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.98 min

114

(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(17% d. Th.; Reinheit 86%)

N-Benzyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.18 min

115

3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H] ⁺ d]pyrimidin-4-carboxamid

(22% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.88 min

116

dimethyl-6-oxo-N-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(2% d. Th.; Reinheit 82%)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.05 min

117

dimethyl-6-oxo-N-(pyridin-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(24% d. Th.; Reinheit 88%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.91 min

118

dimethyl-6-oxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(33% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.99 min

119

dimethyl-N-(4-methylpyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(4% d. Th.; Reinheit 90%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.94 min

120

(2-hydroxyethyl)-N,5,5-trimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(8% d. Th.; Reinheit 82%)

N-Butyl-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.19 min

121

3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H] ⁺ d]pyrimidin-4-carboxamid

(5% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.19 min

122

dimethyl-N-(2-methylpropyl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(3% d. Th.; Reinheit 77%)

N-(3-Ethoxypropyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.13 min

123

b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(12% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _T = 1.23 min

124

hexyl-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ d]pyrimidin-4-carboxamid

(2% d. Th.)

rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _T = 1.23 min

125

5,5-dimethyl-N-(2-methylbutyl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(5% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N-Cyclopentyl-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.20 min

126

b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(36% d. Th.)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.09 min

127

(2-methoxyethyl)-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(4% d. Th.; Reinheit 89%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N- [2-(Dimethylamino)ethyl] -2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1H- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.79 min

128

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(36% d. Th.)

N-Ethyl-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.10 min

129

3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H] ⁺ d]pyrimidin-4-carboxamid

(17% d. Th.; Reinheit 82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.13 min

130

5,5-dimethyl-6-oxo-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(28% d. Th.)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.23 min

131

dimethyl-6-oxo-N-pentyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H] ⁺ d]pyrimidin-4-carboxamid

(5% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5- LC-MS (Methode 9): R _T = 1.22 min

132

dimethyl-N-(3-methylbutyl)-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(3% d. Th.)

rac-2-[l-(2-Fluorobenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- LC-MS (Methode 9): R _T = 1.22 min

133

yl]-5,5-dimethyl-N-(3-methylbutan-2-yl)-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(5% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

N- [(25 Butan-2-yl] -2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo [3,4- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.18 min

134

b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H- MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H] ⁺ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxarnid

(5% d. Th.; Reinheit 89%)

N-(3,3-Dimethylbutyl)-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.23 min

135

pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(2% d. Th.; Reinheit 82%) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

rac-N-(2- Amino-4,4,4-trifluorbutyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): R _t = 0.84 min

136

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(3% d. Th.)

rac-N-(2- Amino-4,4,4-trifluorbutyl)-2- [ 1 -(2-fluorbenzyl)- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.01 min

137

lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H] ⁺ dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(7% d. Th.) BeiIUPAC-Name / Struktur Analytische Daten spiel (Ausbeute)

2- [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl] -N- LC-MS (Methode 9): R _t = 1.03 min

138

[( 1 -hydroxycyclopropyl)methyl] -5,5-dimethyl-6-oxo-6,7- MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H] ⁺ dihydro- -pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-carboxamid

(15% d. Th.)

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

Abkürzungen und Akronyme:

Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

AUC Plasmaspiegel-Zeit Kurve (area under the curve)

BSA Rinderserumalbumin

Cmax Spitzenplasmaspiegel

Caco-2 Epithelzelllinie

DMSO Dimethylsulfoxid

EDTA Ethylendiamintetraessigsäure

F B io verfügb arkeit

Hepes 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-yl]ethansulfonsäure

IC Inhibitionskonzentration

MEC minimal effektive Konzentration

NADH Nicotinsäureamid- Adenin-Dinukleotid-Phosphat,

PDE 5 Phosphodiesterase 5

PEG Polyethylenglykol

Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan

B-l. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro

Die Bestimmung der relaxierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an isolierten Gefäßen wurde wie in JP Stasch et al., Br J Pharmacol. 2002; 135, 333-343 beschrieben, durchgeführt. Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid-Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert.

Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC ₅ o-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.

B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase-Reporterzelllinie

Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 2005, 339, 104-112 beschrieben, bestimmt.

Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1B; zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen) wiedergegeben:

Tabelle 1B:

Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]

1 0.065 47 0.03 93 0.1

2 0.03 48 0.1 94 0.3

3 0.03 49 0.1 95 1

4 0.2 50 0.1 96 0.03

5 0.3 51 0.1 97 0.3

6 0.2 52 0.01 98 1

7 3 53 0.01 99 0.3

8 2 54 0.03 100 0.3

9 0.3 55 3 101 0.3

10 0.3 56 3 102 0.3

11 0.1 57 1 103 0.3

12 0.065 58 1 104 0.1

13 0.1 59 1 105 1

14 0.03 60 0.3 106 0.3

15 0.2 61 0.1 107 0.3

16 0.17 62 0.1 108 0.3

17 0.03 63 0.1 109 0.3 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]

18 0.3 64 1 110 1

19 10 65 1 111 0.01

20 1 66 0.3 112 0.03

21 3 67 0.3 113 0.1

22 2 68 0.1 114 0.3

23 6.5 69 0.1 115 0.1

24 0.1 70 0.3 116 1

25 0.3 71 0.3 117 0.1

26 0.3 72 1 118 0.1

27 0.1 73 0.3 119 0.3

28 0.03 74 0.1 120 0.1

29 0.3 75 0.3 121 0.3

30 1 76 1 122 0.1

31 0.1 77 1 123 0.1

32 1 78 0.3 124 1

33 0.1 79 0.1 125 0.3

34 1 80 1 126 0.3

35 10 81 0.1 127 0.1

36 3 82 0.1 128 1

37 0.1 83 0.1 129 0.1

38 0.01 84 0.1 130 0.3

39 0.3 85 0.1 131 0.3

40 0.03 86 0.1 132 0.3

41 0.065 87 0.3 133 1

42 0.3 88 0.3 134 0.3

43 0.3 89 0.3 135 1

44 0.3 90 0.1 136 1

45 0.3 91 0.3 137 0.3 Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ] Beispiel Nr. MEC [μΜ]

46 0.03 92 0.3 138 1

B-3. Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE 5)

PDE 5-Präparationen werden aus humanen Plättchen durch Aufschluss (Microfluidizer®, 800 bar, 3 Passagen), gefolgt von Zentrifugation (75000 g, 60 min, 4°C) und Ionenaustauscher- Chromatographie des Überstandes auf einer Mono Q 10/10 Säule (linearer Natriumchlorid-Gradient, Elution mit einer 0.2-0.3M Lösung von Natriumchlorid in Puffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM Magnesiumchlorid) gewonnen. Fraktionen, die PDE 5 Aktivität aufweisen, werden vereinigt (PDE 5- Präparat) und bei -80°C gelagert.

Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an humaner PDE 5 in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen (1:3) von 200 μΜ bis 0.091 μΜ hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μΜ bis 0.0018 μΜ). Jeweils 2 μΕ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate-96 /200W; Perkin Elmer) vorgelegt. Anschließend werden 50 μΕ einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 5-Präparats hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 5 Präparats wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 100; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat [8- ³ H] cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (1 μθ/μ^ Perkin Elmer) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005μΟ/μΕ verdünnt. Durch Zugabe von 50 μΕ (0.025 μθ) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μΕ einer Suspension von 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads in Wasser (Phosphodiesterase beads für SPA Assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationszähler (Perkin Elmer) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale PDE 5-Inhibition bestimmt.

Repräsentative Werte ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2B; zum Teil als Mittelwerte aus Einzelbestimmungen)) wiedergegeben: Tabelle 2B:

Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]

1 20 45 130 90 14

2 13 46 1000 91 68

3 100 47 730 92 35

4 110 48 1100 93 55

5 86 49 33 94 16

6 140 50 19 95 48

7 130 51 87 96 62

8 81 52 150 97 8.2

9 58 53 110 98 33

10 110 54 1200 99 31

11 91 55 190 100 4.3

12 130 56 120 103 10

13 600 57 100 104 11

14 130 58 86 105 620

15 1200 59 91 107 73

16 170 60 15 108 25

17 280 61 16 109 39

18 570 62 18 111 710

19 220 63 11 112 93

20 190 64 74 113 44

21 230 65 6.8 114 15

22 170 66 87 115 41

23 1300 67 2.6 117 25

24 3.5 68 13 118 21

25 2.0 69 10 119 10

26 930 70 24 120 220

27 51 71 170 121 27

28 5.2 72 46 122 20 Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]

29 12 73 52 123 26

30 310 74 26 125 30

31 10 76 60 126 6

32 12 77 87 127 16

33 110 78 9.3 128 330

34 77 79 30 129 10

35 1300 80 23 130 28

36 73 81 15 131 38

37 4 82 8.6 132 33

38 770 83 13 133 30

39 34 84 23 134 13

40 240 85 38 136 42

41 88 86 44 137 42

42 74 87 24 138 21

43 14 88 46

44 110 89 9.0

B-4. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten

Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.

Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:

— Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)

— Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem

— Datenakquisitionscomputer

verbunden sind.

Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.

Tiermaterial Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.

Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.

Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. Senderimplantation

Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.

Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.

Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer lml/kg s.c.)

Substanzen und Lösungen

Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert.

Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf

Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).

Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.

Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:

- Systolischer Blutdruck (SBP)

- Diastolischer Blutdruck (DBP)

- Arterieller Mitteldruck (MAP)

— Herzfrequenz (HR)

- Aktivität (ACT).

Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.

Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.

Auswertung

Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.

Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.

Literatur

Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994

B-5. Bestimmung der Organ-protektiven Wirkungen im Langzeitversuch an Ratten.

Die Organ-protektiven Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einem therapeutisch relevanten„low nitric oxide (NO) / high renin" Hypertoniemodell an der Ratten gezeigt. Die Studie wurde in Anlehnung an die kürzlich erschienene Publikation durchgeführt (Sharkovska Y, et al. J Hypertension 2010; 28: 1666-1675). Dabei werden Renin-transgene Ratten (TGR(mRen2)27), denen der NO-Synthase- Inhibitor L-NAME über das Trinkwasser verabreicht wurde, gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Verbindung oder Vehikel über mehrere Wochen behandelt. Haemodynamische und renale Parameter werden während des Behanlungszeitraums bestimmt. Am Ende der Langzeitstudie wird die Organprotektion (Niere, Lunge, Herz, Aorta) durch histopathologische Untersuchungen, Biomarker, Expressionsanalysen und kardiovaskuläre Plasmaparameter gezeigt.

B-6. Messungen des pulmonal-arteriellen Drucks (PAP) in wachen Hunden unter Hypoxiebedingungen

Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Hunden wird zum Beispiel ein Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt. Das System besteht aus implantierbaren Drucksendern, Empfänger und einem Daten-akquisitionscomputer. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdrücken und der Herzfrequenz an wachen Tieren. Die eingesetzten Telemetriesender werden den Versuchstieren vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. Die Untersuchungen werden an erwachsenen, männlichen Beagle Hunden durchgeführt. Technische Details können der Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) entnommen werden.

Substanzen und Lösungen

Die zu untersuchenden Substanzen werden jeweils einer Gruppe von Hunden (n = 3-6) oral mittels einer Gelatine-Kapsel oder intravenös in geeigneten Lösungsmittelgemischen verabreicht. Eine Vehikelbehandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.

Versuchsablauf

Für die Messungen unter Hypoxiebedingungen werden die Tiere in eine Kammer überführt, in der eine hypoxische Atmosphäre (ca. 10% Sauerstoffgehalt) herrscht. Diese wird mit kommerziell erhältlichen Hypoxiegeneratoren (Firma Hoehenbalance, Cologne, Germany) erzeugt. Im Standardablauf werden z.B. ein und fünf Stunden nach Substanzgabe die Hunde für 30 min in die Hypoxiekammer überführt. Dabei erfolgt die Messung von Drücken und Herzfrequenz mittels Telemetrie ca. 10 min vor und nach Eintritt in die Hypoxiekammer, als auch während des Aufenthaltes in der Hypoxiekammer. Auswertung

Γη gesunden Hunden kommt es unter Hypoxie zu einem schnellen Anstieg des PAP. Durch die Gabe von Substanzen kann dieser Anstieg reduziert werden. Für die Quantifizierung des PAP Anstieges und der Herzfrequenz- bzw. systemischen Blutdruck-Unterschiede werden die durch Mittelwertbestimmung geglätteten Daten vor und während der Hypoxieperiode verglichen. Die graphische Darstellung der Verläufe der gemessenen Parameter erfolgt mit der Prism Software (GraphPad, USA).

B-7. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe

Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD-1- Mäusen, männlichen Wister-Ratten, weiblichen Beagle-Hunden und weiblichen Cynomolgus-Affen bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma DMSO-Formulierung sowie bei Hunden und Affen mittels einer Wasser/PEG400/Efhanol- Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.

Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist und folgendem Vortexen, wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS(/MS) unter Verwendung von C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten- Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring-Experimente oder hochaufgelöster LC-MS Experimente.

Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, F (Bioverfügbarkeit), i (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und

CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.

Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der

Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können.

Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Das Plasma wird durch Zentrifugation bei 1000 g gewonnen. Nach Messung der Konzentrationen in Plasma und Blut (mittels LC-MS(/MS); s.o.), wird durch Quotien- Quotientenbildung der Cßiut/Cpiasma-Wert ermittelt.

B-8. Metabolismus-Untersuchung

Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP ⁺ , 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37 °C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.

Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massen- spektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV- Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.

B-9. Caco-2 Permeabilitäts-Test

Die Permeabilität einer Testsubstanz wurde mit Hilfe der Caco-2 Zelllinie, einem etablierten in vitro Modell für Permeabilitäts vorhersagen an der gastrointestinalen Barriere, bestimmt (Artursson, P. and Karlsson, J. "Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells" Biochem. Biophys. 1991, 175 (3), 880-885). Die Caco-2 Zellen (ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, Deutschland) wurden in 24-Well Platten mit Einsatz ausgesät und 15 bis 16 Tage kultiviert. Für die Permeabilitätsstudien wurde die Testsubstanz in DMSO gelöst und mit Transportpuffer (Hanks Buffered Salt Solution, Gibco Invitrogen, mit 19.9 mM Glukose und 9.8 mM HEPES) auf die finale Testkonzentration verdünnt. Um die Permeabilität von apikal nach basolateral (P _app A-B) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die apikale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die basolaterale Seite. Um die Permeabilität von basolateral nach apikal (P _app B-A) der Testsubstanz zu bestimmen, wurde die Lösung mit der Testsubstanz auf die basolaterale Seite des Caco-2 Zellmonolayers gegeben und Transportpuffer auf die apikale Seite. Zu Beginn des Experiments wurden Proben aus dem jeweiligen Donor-Kompartiment genommen, um die Massenbilanz sicher zu stellen. Nach einer Inkubation von zwei Stunden bei 37° C wurden Proben aus beiden Kompartimenten genommen. Die Proben wurden mittels LC-MS/MS analysiert und die apparenten Permeabilitätskoeffizienten (P _apP ) berechnet. Die Permeabilität von Lucifer Yellow wurde für jeden Zellmonolayer bestimmt, um die Integrität der Zellschicht sicher zu stellen. Die Permeabilität von Atenolol (Marker für niedrige Permeabilität) und Sulfasalazin (Marker für aktive Exkretion) wurde in jedem Testlauf als Qualitätskontrolle mitbestimmt.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.

i.v.-Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.