SUBSTITUIERTE AZA- UND DIAZACYCLOHEPTAN- UND -CYCLOOCTANVERBIN¬ DUNGEN UND DEREN VERWENDUNG

Die Erfindung betrifft substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und die Verwendung derartiger Verbin¬ dungen. Die erwähnten Verbindungen besitzen wertvolle therapeuti¬ sche Eigenschaften und sind insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die auf Dopamin-D ₃ -Liganden ansprechen.

Verbindungen der hier in Rede stehenden Art mit physiologischer Aktivität sind bereits teilweise bekannt. So beschreiben DE 21 39 082 und DE 22 58 561 basisch substituierte Pyrimidin- derivate bzw. Pyrimidonderivate als Arzneimittel zur Senkung des Blutdrucks. Diese Pyrimidin- bzw. Pyrimidonderivate besitzen die

Formeln:

worin in (A) X unter anderem ein Schwefelatom bedeutet, A eine Cι-C ₆ -Alkylengruppe bedeutet und R ¹ , R ² , R ³ und Z für verschiedene Substituenten stehen. In (B) stehen X und Y für ein Sauerstoff¬ oder Schwefelatom, A für eine C -C ₀ -Alkylengruppe, W für eine Vinylengruppe und R und Z für verschiedene Substituenten.

Die EP-A-361271 beschreibt Pyridyl- und Pyrimidylderivate der Formel:

worin Rj für Halogen oder Wasserstoff steht und R ₂ für Halogen steht; X für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; R ₃ und R ₄ , die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder Niedrig- alkyl stehen; n für 2 oder 3 steht; A für eine 2-Pyrimidylgruppe oder eine 2- oder 3-Pyridylgruppe steht, wobei diese Gruppen sub¬ stituiert sein können.

ERSATZBLAπ(REGEL26)

Diese Verbindungen sind zur Behandlung von mentalen Störungen brauchbar.

Die EP-A-454498 beschreibt Verbindungen der Formel

worin A unter anderem für - (CH ₂ ) _m - oder -B- {CH ₂ ) ]ς- steht , wobei B für O, S , eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, -CONH- oder -C00- steht , R ¹ und R ² unter anderem zusammen eine Alkylen- kette bilden können, R ³ und R ⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und X ¹ , X ² und X ³ verschiedene Substi¬ tuenten bedeuten. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Herzarrhythmien brauchbar .

Die EP-A-452107 und EP-A-369627 beschreiben strukturell ähnliche Verbindungen, die ebenfalls zur Behandlung von Herzarrhythmien brauchbar sind.

Außerdem beschreibt die BE-A-628 766 Verbindungen der Formel

worin X ein Halogenatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet, T für Piperazin, Methylpiperazin, Homopiperazin oder Methylhomo- piperazin steht; Z für Alkylen oder Alkenylen steht; A für 0 oder S steht; und Y für einen Naphthyl-, Halogennaphthyl oder einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten substituierten Phenylrest steht. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Schistosomiasis brauchbar.

Neuronen erhalten ihre Informationen unter anderem über G-Pro- tein-gekoppelte Rezeptoren . Es gibt zahlreiche Substanzen, welche ihre Wirkung über diese Rezeptoren ausüben. Eine davon ist Dopa- in .

Es liegen gesicherte Erkenntnisse über die Anwesenheit von Dopa- min und dessen physiologische Funktion als Neurotransmitter vor . Auf Dopamin ansprechende Zellen stehen im Zusammenhang mit der

ERSATZß TT (REGEL 26)

Etiologie von Schizophrenie und der Parkinson' sehen Krankheit. Die Behandlung dieser und anderer Erkrankungen erfolgt mit Arzneimitteln, die mit den Dopaminrezeptoren in Wechselwirkung treten.

Bis 1990 waren zwei Subtypen von Dopaminrezeptoren pharmakolo- gisch klar definiert, nämlich die Di und D -Rezeptoren.

In jüngerer Zeit wurde ein dritter Subtyp gefunden, nämlich der D ₃ -Rezeptor, der einige Effekte der Antipsychotika zu vermitteln scheint. (J.C. Schwartz et al . , The Dopamine D ₃ Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, Seiten 135-144)

D ₃ -Rezeptoren werden hauptsächlich im limbischen System expri- miert. Es wird daher angenommen, daß ein selektiver D ₃ -Antagonist wohl die antipsychotischen Eigenschaften der D ₂ -Antagonisten, nicht aber ihre neurologischen Nebenwirkungen haben sollte. (P. Solokoff et al. , Localization and Function of the D ₃ Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch. /Druσ Res. 42(1). 224 (1992); P. Solo¬ koff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D ₃ ) as a Target for Neuroleptics, Nature. 347. 146 (1990)) .

P.J. Murray et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,

Vol. 5, No. 3, 219-222 (1995), beschreiben bereits Arylpiperazine der Formel

worin R ¹ und R ² für H oder CH ₃ 0 stehen und X für Br, 4-Acetyl- phenyl, 4-Methylsulfonylphenyl oder 4-Aminophenyl steht, mit hoher Affinität und Selektivität gegenüber dem Dopamin D -Re- zeptor.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Aza- und Diazacycloheptan- und -eyelooetanverbindungen eine hohe Affinität zum Dopamin-D ₃ -Rezeptor und eine geringe Affinität zum D ₂ -Rezeptor aufweisen. Es handelt sich somit um selektive D -Liganden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I :

ERSATZBLAH(REGEL26)

Ar ¹ -A-B-Ar ² (I) worin Ar ¹ für

CONH- ooddeerr CONH- oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heteromonocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O, N und S steht, wobei Ar ¹ gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OR ¹ , Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCx-C _ß -Alkyl oder Halogen substituiert ist, C -C ₆ ~Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Cy- cloalkyl, Halogen, CN, C0 ₂ R ¹ , N0 ₂ , NR ⁱ R ² , SR , CF ₃ , CHF ₂ , Phenyl, das gegebenenfalls durch Cχ-C ₆ -Alkyl, OCi-Cβ-Alkyl, Acyl, Phenyl, Amino, Nitro, Cyano oder Halogen substituiert ist, Phenoxy, das gegebenenfalls durch Ci-Cβ-Alkyl, OCi-Ce-Alkyl oder Halogen sub¬ stituiert ist, Cι-C ₆ -Alkanoyl oder Benzoyl;

R ¹ für H, Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OCι-C ₆ -Alkyl, Phenyl oder Halogen substituiert ist, steht;

R ² die für R ¹ angegebenen Bedeutungen besitzt oder für COR ¹ oder C0 ₂ R ¹ steht;

A für eine C ₃ -Ci ₅ -Alkylengruppe steht, wenn Ar ¹ für C _ß HsCONH steht, oder, wenn Ar ¹ einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heteromono¬ cyclus bedeutet, für eine C ₄ -Cιs-Alkylengruppe oder eine C ₃ -Cιs-Al- kylengruppe steht, die wenigstens eine Gruppe Z umfaßt, die aus- gewählt ist unter 0, S, NR ¹ , einer Doppel- und einer Dreifachbin¬ dung, wobei R ¹ wie oben definiert ist,

B für einen 7- oder 8-gliedrigen gesättigten Ring mit einem oder zwei Stickstoffheteroatomen steht, wobei sich die Stickstoffhete- roatome in 1,4- oder 1,5-Position befinden und der Ring in 1-Po- sition an den Rest A und in 4- oder 5-Position an den Rest Ar ² ge¬ bunden ist und wobei der Ring außerdem eine Doppelbindung in 3- oder 4-Position im Monoazacyclus und in 6-Position im 1,4-Dia- zacyclus aufweisen kann;

Ar ² für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl steht, wobei Ar ² gegebenenfalls 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OR ¹ , Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkyl, Halogen, CN, CO ₂ R ¹ , N0 ₂ , SO ₂ R ¹ , NR ^{1 2} , S0 ₂ NR ¹ R ² < SR ¹ , einem 5- oder 6-glie- drigen carbocyclischen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen oder

nicht-aromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter 0, S und N, wobei der carbocyclische oder der hetero- cyclische Ring gegebenenf lls substituiert ist durch Cι-C ₈ -Alkyl, Phenyl, Phenoxy, Halogen, OC _! -C ₈ -Alkyl, OH, N0 ₂ oder CF ₃ , wobei R ¹ und R ² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar ² gegebe¬ nenfalls auch mit einem carbocyclischen Ring der oben definierten Art kondensiert sein kann und wobei Ar ² nicht für einen Pyrimidi- nylrest stehen kann, der mit 2 Hydroxygruppen substituiert ist, und die Salze davon mit physiologisch verträglichen Säuren.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selek¬ tive Dopamin-D -Rezeptor-Liganden, die regioselektiv im limbischen System angreifen und aufgrund ihrer geringen Affinität zum D -Re- zeptor nebenwirkungsärmer als die klassischen Neuroleptika sind, bei denen es sich um D ₂ -Rezeptorantagonisten handelt. Die Verbin¬ dungen sind daher zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die auf Dopamin-D -Rezeptorantagonisten bzw. -agonisten ansprechen, z.B. zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems insbesondere Schizophrenie, Depressionen, Neurosen und Psychosen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung besitzen die nachfolgenden Ausdrücke die anschließend angegebenen Bedeutungen:

Alkyl (auch in Resten wie Alkoxy, Alkylamino etc) bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstof¬ fatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann einen oder meh¬ rere Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander ausge¬ wählt sind unter OH und OCi-Cg-Alkyl.

Beispiele für eine Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, t-Butyl, etc.

Cycloalkyl steht insbesondere für C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, wie Cyclopro- pyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Reste mit vorzugs¬ weise 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, bzw. mit 3 bis 15, insbesondere 3 bis 10 Koh- lenstoffatomen, wenn die Alkylengruppe eine der genannten Gruppen umfaßt.

Die Alkylengruppen können gegebenenfalls wenigstens eine der oben bei der Definition von A angegebenen Gruppen Z umfassen. Diese kann - ebenso wie die erwähnte Doppel- oder Dreifachbindung - in der Alkylenkette an beliebiger Stelle oder in Position 1 oder 2 der Gruppe A (vom Rest Ar ¹ her gesehen) angeordnet sein. Besonders

bevorzugt steht_A für Verbindungen nach der Formel I, worin A für -Z-C ₃ -C ₆ -Alkylen, insbesondere -Z-CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -Z-CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -Z-CH ₂ CH=CHCH ₂ -, -Z-CH ₂ C(CH ₃ )=CHCH ₂ -, -Z-CH ₂ C(=CH ₂ )CH ₂ -, -Z-CH ₂ CH(CH ₃ )CH ₂ - oder für einen linearen -Z-C -Cχo-Alkylenrest steht. Dabei steht A besonders bevorzugt für -Z-C ₃ -Ce-Alkylen, wenn Ar ¹ für einen gegebenenfalls substituierten Pyrimidin- oder Triazolrest steht und für einen linearen -Z-C ₇ -Cιo-Alkylenrest, wenn Ar ¹ für einen gegebenenfalls substituierten Thiadiazolrest steht. Z kann dabei auch CH bedeuten und steht vorzugsweise für CH ₂ , 0 und insbesondere S.

Halogen bedeutet F, Cl, Br oder I.

Halogenalkyl kann ein oder mehrere, insbesondere 1, 2 oder 3 Ha- logenatome umfassen, die sich an einem oder mehreren C-Atomen be¬ finden können, vorzugsweise in α— oder ω-Position. Besonders be¬ vorzugt sind CF ₃ , CHF ₂ , CF ₂ C1 oder CH ₂ F.

Acyl steht vorzugsweise für HCO oder Ci-Cg-Alkyl-CO, insbesondere Acetyl.

Wenn Ar ¹ substituiert ist, kann sich der Substituent auch an dem Stickstoffheteroatom befinden.

Vorzugsweise steht Ar ¹ für

worin

R ³ bis R ⁶ für H oder die oben genannten Substituenten des Restes

Ar ¹ stehen,

R ⁷ die oben für R ² angegebenen Bedeutungen besitzt und

X für N oder CH steht. Wenn der Benzamidrest substituiert ist, stehen die Substituenten vorzugsweise in m- oder p-Stellung.

Besonders bevorzugt steht ^" Ar ¹ für

worin R ³ bis R ⁵ , R ⁷ und X die oben angegebenen Bedeutungen besit- zen und insbesondere für

worin R ³ bis R ⁵ , R ⁷ und X die oben angegebenen Bedeutungen besit¬ zen .

Die Reste R ³ bis R ⁶ stehen ^" vorzugsweise für H, Cι-C ₆ -Alkyl, OR ¹ , NR ^X R ² , SR ¹ , Phenyl, das gegebenenfalls durch Ci-C _ß -Alkyl, Acyl oder Halogen substitutiert ist, und Halogen, wobei R ¹ und R ² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Der Rest B steht vorzugsweise für

Der Rest Ar ² kann einen, zwei, drei oder vier Substituenten, vor¬ zugsweise einen oder zwei Substituenten, die sich insbesondere in m-Stellung und/oder p-Stellung befinden, aufweisen. Vorzugsweise sind sie unabhängig voneinander ausgewählt unter Ci-C _δ -Alkyl, Ha- logenalkyl, N0 ₂ , Halogen, insbesondere Chlor, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Wenn

8

einer der Substituenten für Ci-Cβ-Alkyl steht, ist eine verzweigte Gruppe und insbesondere Isopropyl oder t-Butyl bevorzugt.

Vorzugsweise steht Ar ² für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder 2-, 4(6)- oder 5- Pyrimidinyl .

Wenn einer der Substituenten des Restes Ar ² für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, so handelt es sich bei- spielsweise um einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Pipera¬ zin-, Pyridin-, 1,4-Dihydropyridin-, Pyrimidin-, Triazin-, Pyr- rol-, Thiophen-, Thiazol-, Imidazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyra- zol-, oder Thiadiazolrest, wobei ein Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol- oder Thienylrest bevorzugt ist.

Wenn einer der Substituenten des Restes Ar ² für einen carbocycli¬ schen Rest steht, handelt es sich insbesondere um einen Phenyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.

Wenn Ar ² mit einem carbocyclischen Rest kondensiert ist, handelt es sich insbesondere um einen Naphthalin-, Di- oder Tetrahydro- naphthalinreεt.

Die Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze der Verbindun- gen der Formel I, mit physiologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor¬ säure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milch¬ säure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Wei- tere brauchbare Säuren sind in Fortschritte der Arzneimittelfor¬ schung, Band 10, Seiten 224 ff, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetrie- Zentren aufweisen. Zur Erfindung zählen daher nicht nur die Race- mate, sondern auch die betreffenden Enantio ere und Diastereo- mere. Auch die jeweiligen tautomeren Formen zählen zur Erfindung.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) besteht darin, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Ar ¹ - Z - A - Y ¹ (II)

9 worin Y ¹ für eine übliche Abgangsgruppe wie beispielsweise Hai, Alkansulfonyloxy ^' , Arylsulfonyloxy etc. steht, und Z die oben genannten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

H - B - Ar ² <III)

umsetzt; oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

Ar ¹ - A ¹ - Z^-H (IV)

worin Z ¹ für 0, NR ¹ oder S und A ¹ für C _! -C ₁₅ -Alkylen oder eine Bindung steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Y ¹ - A ² - B - Ar ² (V)

wobei Y ¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und A ² für C ₂ -Ci ₅ -Alkylen steht, wobei A ¹ und A ² zusammen 3 bis 15 C- Atome aufweisen,

umsetzt; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

Ar ¹ - Y ¹ (VI)

worin Y ¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

H - Z ⁱ - A - B - Ar ² (VII)

worin Z ¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt; oder

d) eine Verbindung der Formel (VIII)

NC - A - B - Ar ² (VIII)

in eine Verbindung des Typs (IX)

10 überführt, und diese mit einer Di'carbonyl-Verbindung in bekannter Weise umsetzt; oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ar ¹ für einen Benzamidrest steht: eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)

worin Y ² für OH, OCι-C ₄ -Alkyl, Cl oder zusammen mit CO für eine aktivierte Estergruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)

Z ² - A ² - B - Ar ² (XI)

worin A ² die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ² für OH oder NH ₂ steht, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel III sind Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formeln V, VII, VIII und werden hergestellt, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)

HB ¹ (XII)

worin B ¹ für

HN N- HN N- HN N— HN N yj mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

Y ¹ - Ar ² (XIII)

worin Y ¹ für eine der vorstehend erwähnten Abgangsgruppen und Ar ² die oben angegebenen Bedeutung besitzt, in bekannter Weise umsetzt; oder

11 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

H - B ²

worin B ² für

mit n = 1, oder 2 steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)

Y ² - Ar ²

worin Y ² für Br, Cl, I steht und Ar ² obige Bedeutungen be¬ sitzt, nach bekannten Verfahren umsetzt, wie beschrieben z.B. von S.C. Buchwald et al. , Angew. Che . 1995, 107. 1456 oder J.F. Hartweg et al. , Tetrahedron Lett 1995, !£, 3604 bzw.

J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, ££, 504 oder Pereyre M. et al., Tin in Organic Synthesis, Butterworth 1987; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)

wobei n = 1 oder 2, mit einer Verbindung M-Ar ² , worin M für ein Metall wie z.B. Li, MgY ² steht, umsetzt. MAr ² kann erhalten werden aus Verbin¬ dungen der Formel XV nach literaturbekannten Methoden.

Verbindungen des Typs Ar ¹ sowie Ar ² sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden wie z.B. be¬ schrieben in A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) "Comprehensive Hete- rocyclic Chemistry", Pergamon Press, oder "The Chemistry of Hete- rocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort zitier¬ ten Literatur.

Verbindungen des Typs B sind entweder bekannt oder sie können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z.B.

1,4- und 1, 5-Diazacycloalkane: L. Börjeson et al. Acta Chem.

Scand. 1991, 4.5, 621

12 ajahrzah et al Acta Pol. Phar . ,

1975, 12, 145 1, 4-Diazacyclooct-6ene: V.". Schroth et al . Z. Chem. 1969,

I, 143 1-Azacyclooctanone: N.J. Leonard et al. J. Org. Chem.

1964, i£, 1066 1-Azacyclo-heptanone: A. Yokoo et al . Bull Chem. Soc.

Jpn. 1956, 21, 631

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Aus¬ gangsmaterialien und Zwischenprodukte kann auch analog zu den in den eingangs genannten Patentpublikationen beschriebenen Methoden erfolgen.

Die oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in ei¬ nem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dirnethoxyethan, Toluol, Xylol, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon oder ein Al¬ kohol, wie Ethanol oder Butanol.

Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete säurebindende Mittel sind anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriu methylat, Natriumethy- lat, Natriumhydrid oder metallorganische Verbindungen wie Butyl- lithium oder Alkylmagnesium Verbindungen, oder organische Basen, wie Triethylamin oder Pyridin. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Die Umsetzungen erfolgen gegebenenf lls unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. Übergangsmetalle und deren Komplexe, z.B. Pd(PPh ₃ ) ₄ , Pd(0Ac) ₂ oder Pd(P(oTol)3) ₄ , oder eines Phasen-Trans¬ fer-Katalysators, z.B. Tetrabutyla moniumchlorid oder Tetra- propylammoniumbromid.

Die Isolierung des Rohprodukts erfolgt in üblicher Weise, bei¬ spielsweise durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch etc. Die Reinigung der erhaltenen Verbindungen kann in üblicher Weise erfolgen, bei¬ spielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Chromatographie oder Überführen in eine Säureadditionsverbindung.

Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem

ERSATZBLÄΠ (REGEL26)

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Ether, wie Methyl- -butylether, einem Keton, wie Aceton oder Me- thylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, herge¬ stellt.

Zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen werden die erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) verab¬ reicht. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachen-Raum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli¬ che Wirkstoffdosis etwa 10 bis 1000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und etwa 1 bis 500 mg pro Patient und Tag bei paren- teraler Gabe.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, die die er¬ findungsgemäßen Verbindungen enthalten. Diese Mittel liegen in den üblichen galenischen Applikationsformen in fester oder flüs- siger Form vor, beispielsweise als Tabletten, Filmtabletten, Kap¬ seln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Sprays. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln, wie Tablettenbindemitteln, Füllstoffen, Konservie¬ rungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lö¬ sungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. , Pharmazeu¬ tische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so er¬ haltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuteirung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.

Peispiel l

1- [2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-4-[3-[4-hydroxyp y- rimidin-2-yl)- ercaptopropyl]-hexahydro-(1H)-1, 4-diazepin-fumarat

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Herstellung der Ausαanαsprodukte: a) 2-t-Butyl-4-hydroxy-6-trifluormethyl-pyrimidin.

Der Aufbau des obigen Pyrimidins erfolgte in an sich bekann¬ ter Weise durch Kondensation von 2,2-Dimethylpropion-amidin mit Trifluoracetessigsäureethylester und Natriumethylat in Ethanol, siehe Heterocyclic Compounds, Vol. 52, The Pyrimi- dines, S. 189 ff., D.J. Brown et al. (Eds.) John Wiley and Sons, 1994.

Fp. 187-188°C

In analoger Weise wurden die 4-Hydroxypyrimidine der Formel

erhalten.

b) 2-t-Butyl-4-chlor-6-trifluormethylpyrimidin

Das Hydroxypyrimidin aus Stufe a) wurde mit Phosphoroxychlo- rid oder Thionylchlorid in an sich bekannter Weise in die Chlorverbindung überführt, siehe Heterocyclic Compounds, Vol 52, The Pyrimidines, S. 329 ff., John Wiley and Sons, 1994. Die Verbindung liegt als gelbliches Öl vor.

In analoger Weise wurden die 4-Chlorpyrimidine der Formel

15 1- [2-t-Butyl_-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl]-hexahydro- (1H)-1, 4-diazepin

18 g (0,18 Mol) Homopiperazin wurden in 25 ml Ethanol gelöst und bei Rückflußtemperaturen eine Lösung von 7,2 g (0,03 Mol) des nach b) erhaltenen Chlorids, gelöst in 10 ml Ethanol, in¬ nerhalb 1 h zugetropft. Nach 30 min. Nachreaktion wurde der erkaltete Ansatz zur Aufarbeitung mit 200 ml Wasser versetzt und mehrfach mit insgesamt 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt die gewünschte Verbindung als gelbliches Öl, das roh weiter verarbeitet wurde. Ausbeute: 98% d.Th.

Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise er¬ halten: 1-Aryl-l, 4-Diazepine der Formel:

HN N Ar ²

16 1- [2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl]-4- (3-chlorpro- pyl)hexahydro-(1H)-1,4-diazepin

5 g (0,0165 Mol) der vorstehend unter c) erhaltenen Verbin¬ dung wurden zusammen mit 2,5 g (0,025 Mol) Triethylamin und 3,15 g (0,02 Mol) l-Brom-3-chlorpropan in 50 ml Tetrahydrofu- ran 10 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Was¬ ser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen und Einengen erhaltene Rückstand wurde anschließend mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel) gereinigt. Ausbeute: 4,8 g (77% d.Th.) gelbes Öl

Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise erhalten:

l-Aryl-4-halogenalkyl-l, 4-diazepine der Formel

Hai— alk—N N Ar ² ^

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Herstellung des Endproduktes 5 g (0,013 Mol) des nach d) erhaltenen Produktes wurden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und bei 100°C unter Rühren zu einer Lösung von 2,03 g (0,016 Mol) 2-Thio-uracil, 0,38 g (0,016 Mol) Lithium¬ hydroxid und 1 g Natriumiodid in 50 ml Dimethylformamid inner¬ halb 1 h zugetropft. Nach 3-stündiger Reaktion wurde das Lösungs- mittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der nach Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen hinterbliebene Rückstand wurde chromatographisch gereinigt. (Flash-Chromatographie, Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid mit 2,5-5% Methanol)

Ausbeute: 4 g helles Öl

NMR: CDC1 ₃ . δ l,3(s,9H); 1, 85-2,25 (m, 4H) ; 2,6(m,4H); 2,8{m,2H); 3,2(t,2H); 3,5(m,2H); 4,0{m,2H); 6,2(d,lH); 6,5(s,lH); 7,8(d;lH) Durch Versetzen einer ethanolischen Lösung mit Fumarsäure wurde die Substanz als Fumarat erhalten.

C ₂₁ H ₂₉ F ₃ N ₆ 0S • C ₄ H ₄ O ₄ MG 586,6 Fp. 188-189°C

Unter Verwendung verschiedener Halogenalkyl-1,4-Diazepine (wie z.B. ld) und verschiedener mercaptosubstituierter Heterocyclen wie Thiouracil, 5-Amino-2-mercapto-triazole und 5-Amino-2-mer- capto-thiadiazol wurden in analoger Weise die nachfolgend in Ta- belle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten:

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Tabelle 1

Ar ³ S alk N N Ar ²

20

Beispiel 24:

4-Brombenzoeεäure- [4-{-4- (2, 6-bis-t-butyl-pyrimidin-4-yl) }- (hexa- hydro-(1H)-1, -diazepin-l-yl-)butyl]amid

Herstellung der Ausgangsprodukte

a ⁾ Hexahydro-lH-l-[2-t-butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]- 4-(4-phthalimido-butyl)-(1H)-1, 4-diazepin

10 g (0,033 Mol) des nach Beispiel lc) hergestellten Di- azepins wurden mit 9,8 g (0,035 Mol) N- (4-Brombutyl) -phthal- imid und 9,1 g (0,066 Mol) Kaliumcarbonat in 120 ml Acetoni- tril 8 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rück¬ stand wurde roh weiterverarbeitet. Ausbeute: 16,2 g (98% d.Th.)

Eine Probe wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 97-99°C Auf analoge Weise wurden erhalten:

Hexahydro-lH-1-[2-t-butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl] - 4-(4-aminobutyl)-1,4-diazepin

15 g (0,03 Mol) des vorstehend unter a) beschriebenen Pro¬ dukts wurden mit 6 g Hydrazinhydrat in 200 ml Ethanol 2 h un¬ ter Rühren zum Sieden erhitzt; anschließend wurde der Nieder¬ schlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, nochmals fil¬ triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und wiederum einge¬ dampft.

Es wurden erhalten:

9,2 g (83% d.Th.) als Öl

Auf analoge Weise wurden erhalten :

Herstellung der Endprodukte:

3 g (0,0083 Mol) des vorstehend unter b) erhaltenen Produkts wur¬ den mit 0,9 g (0,009 Mol) Triethyla in in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von 2 g (0,009 Mol) 4-Brombenzoylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran wurde innerhalb 10 min. bei Raumtempera¬ tur zugetropft. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum abde¬ stilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und zweimal mit Me¬ thylenchlorid extrahiert. Die getrocknete und eingeengte Lösungs¬ mittelphase wurde mittels Flash-Chronatographie (Kieselgel, Lauf- mittel Methylenchlorid mit 3% Methanol) gereinigt. Ausbeute: 4,2 g (93% d.Th.)

Fp. 125-127°C (aus Diisopropylether/Isopropanol) C ₂₈ H ₄₂ BrN ₅ 0 (544,6)

Unter Verwendung verschiedener Aminoderivate (analog 24b) und be¬ kannter Benzoylchloride wurden die nachstehend in Tabelle 2 auf¬ geführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 2

(CH ₂ ) _{n N Ar2}

23

_Q Beispiel 31

4-[4-{4-Benzyloxy-pyrimidin-2-yl}aminobutyl]-l-[2-t-butyl -6-tri- fluormethyl-pyrimidin-4-yl]hexahydro-lH-1,4-diazepin-oxalat

2,7 g (0,007 Mol) der nach Beispiel 24b) hergestellten Aminover¬ bindung wurden mit 0,3 g Natriumhydrid (0,009 Mol) in 20 ml Dime- ₅ thylformamid vorgelegt. Nach 1 h Reaktionszeit wurden 1,6 g (0,006 Mol) 4-Benzyloxy-2-methylsulfonylpyrimidin (hergestellt durch Oxidation von 4-Benzyloxy-2-methylmercapto-pyrimidin) , ge-

24 löst in 10 ml Dimethylformamid, zugegeben und 72 h bei Raumtempe¬ ratur gerührt.

Anschließend wurde mit Wasser versetzt, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlo¬ rid mit 4% Methanol) Reinausbeute: 1,0 g (30% d.Th.) Oxalat: Fp. 145-150°C C ₂₉ H ₃₈ F ₃ N ₇ 0 • C ₂ H ₂ 0 ₄ (647,7)

Beispiel 32:

1- [2-t-butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl] -4-[4-{4-hydroxy-py- rimidin-2-yl}aminobutyllhexahydro-(lH)-1,4-diazepin

0,7 g (0,001 Mol) der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Ver¬ bindung wurden in Methanol unter Normalbedingungen mit Palladium auf Kohle-Katalysator (10% Pd) hydriert. Ausbeute: 0,6 g (100% d.Th.) Fp. 111-115°C C ₂₂ H ₃₂ F ₃ N ₇ 0-C ₂ H ₄ 0 ₄ (557,5)

Beispiel 33 : 1- [2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-4-[4-(4-hydroxyp y- rimidin-2-yl)butyl-hexahydro-lH-l,4-diazepin

a) 1-[2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl] -4-(4-cyanobu- tyl)-hexahydro-l,4-diazepin

9,1 g (0,03 Mol) des Diazepins aus Beispiel lc) wurden mit 3,5 g (0,03 Mol) 5-Chlorvaleronitril, 9,1 g Triethylamin (0,09 Mol) in 100 ml Dimethylformamid gelöst und 24 h auf 100° erwärmt.

Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert,

25

Wasser zugegeben, mit Essigsäureethylester extrahiert, diese Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rück¬ stand wurde roh weiterverarbeitet. Ausbeute: 9,1 g als braunes Öl

b) 1-[2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl]-4-(4-amidino- butyl) -hexahydro-1,4-diazepinhydrochlorid

9,1 g (0,024 Mol) des vorstehend beschriebenen Nitrils wurden in 2 ml Ethanol und 50 ml Methylenchlorid (beides wasserfrei) gelöst und bei 0-10° unter Kühlung wurde trockenes Chlorwas¬ serstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Rühren über Nacht wurde der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat einge¬ engt. Ausbeute: 7,6 g (58% d.Th.)

Herstellung des Endprodukts

4,4 g (0,01 Mol) des vorstehend beschriebenen Amidins wurden mit der Natriumverbindung des Formylessigsäureethylesters (Herstellung J. Org. Chem. 3_5_ (1970), 2515 ff) (2,8 g

(0,02 Mol)) in 50 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran über Nacht gerührt. Der Reaktionsansatz wurde dann mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromato- graphisch gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel Methylenchlo¬ rid mit 4% Methanol) Ausbeute: 1,9 g (42%) Öl

NMR: (CDC1 ₃ ) δ: l,3(s,9H); 1, 8-2, 0 (m, 4H) ; 2,0(m,2H); 2,4-2,6(m/br,6H) ; 2,5(t,2H); 3,5(m,lH); 4,0(m,2H); 6,2(d,lH); 6 , 5 ( s , lH) ; 7 , 8 (d, lH)

C ₂₂ H ₃₁ F ₃ N ₆ 0 (425 , 5)

Oxalat : C ₂₂ H ₃ iF _{3 6} 0 • C ₂ H ₂ 0 ₄ ( 542 , 5 ) Fp . 173-177° (Z)

Beispiel 34 l- [ 2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl ] -4- [ 3-{4-benzyloxy- pyrimidin-2-yl}oxypropyl ] -hexahydro- (1H) -1 , 4-diazepin

26 a) Ausgangsprodukt

8,9 g (64,5 mmol) 3-Brom-propanol-l würde in 50 ml THF _abS auf¬ genommen und nacheinander mit 6,52 g (64,5 mmol) Triethylamin einer katalytischen Menge Natriu jodid sowie 16,2 g (53,7 mmol) des unter Beispiel lc) hergestellten Azepins ver¬ setzt und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde von den ausgefallenen Salzen abfiltriert und die Mutterlauge i. Vak. eingeengt. Das erhaltene Öl nahm man in Dichlormethan auf, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und reinigte dann mittels Säulenchromatographie (Si0 ₂ , Laufmittel CH ₂ Cl ₂ :Me0H=98:2) und erhielt ein farbloses Öl. Ausbeute: 10,11 g (53%)

b) Endprodukt

2,45 g des vorstehend beschriebenen Produkts, gelöst in 25 ml DMFa _b s _/ wurden bei Raumtemperatur unter Schutzgasatmosphäre mit 0,26 g (8,52 mmol) Natriumhydrid (80%) portionsweise ver¬ setzt und 30 min. nachgerührt. Dann tropfte man 1,5 g (5,68 mmol) 2-Methansulfonyl-4-benzyloxy-pyrimidin (wurde analog Literatur hergestellt: W.E. Barnett, R.F. Koebel Te¬ trahedron Lett. 1971, 20, 2867) gelöst in 15 ml D Fa _b g zu. Nach 7 h wurde zur Aufarbeitung auf Wasser gegossen, mit tert.-Butyl-methylether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulf t getrocknet, filtriert und i.Vak. eingeengt. Aufreinigung des erhaltenen Öls mittels Säulenchromatographie (Si0 ₂ , Laufmittel CH ₂ Cl ₂ :MeOH = 98:2) ergab die Substanz als öl. Ausbeute: 1,6 g (2,9 mmol, 52%) Zur Bildung des Hydrochlorids wurde das in Essigester/Et ₂ 0 gelöste Öl unter Schutzgas mit etherischer Salzsäure versetzt und das entstandene Salz abgesaugt. Fp. : 110-112°C C ₂ 8H ₃₆ C1F ₃ N ₆ 0 ₂ (581,1)

Beispiel 35

1- [2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl]-4-[3-(4-hydroxyp y- rimidin-2-yl)oxypropyl]hexahydro-(1H)-1,4-diazepin

27

1,4 g (2,6 mmol)_ der Substanz des Beispiels 34, gelöst in 40 ml Essigester, wurden bei Raumtemperatur mit 0,2 g Pd/C (10% Pd) versetzt und bei 40-50°C unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Reaktion saugte man den Katalysator ab, wusch mit Essigester nach und engte i. Vak. ein. Ausbeute: 1,2 g (100%)

Zur Bildung des Hydrochlorids wurde das in Essigester/Et ₂ 0 gelöste Öl unter Schutzgas mit etherischer Salzsäure versetzt und das entstandene Salz abgesaugt. Fp. : 78-80°C

C ₂ ιH ₃₀ ClF ₃ N ₆ O ₂ (491)

In analoger Weise erhält man die in den nachfolgenden Tabellen 3 bis 17 genannten Verbindungen.

Tabelle 3

30

R10 W X-Y-Z B

% Beispiel Nr. R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9

CH ₂ -N CH ₂ •CH ₂ - (CH ₂ ) ₃ -

36 H H OH H tBut H Me H CH ₂

CH=C-CH ₂ S (CH ₂ ) ₃ -

!But H Ph H CH ₂ -CH ₂

37 H H OH H

CH=C-CH ₂ S -(CH ₂ ) ₃ - m H OH H iBul H 1 -Pyrrolyl H CH ₂ CD 38 Me

CH ₂ -CH=C S -<CH ₂ ) ₃ - iProp H 2-Napht H CH ₂ -CH ₂

39 H H NH ₂ H

CH ₂ -N-CH ₂ -CH ₂ - -(CH ₂ ) ₃ -

El H IBul H CH ₂

40 H Me OH H

CH ₂ -CH _* C S (CH ₂ ) ₃ -

CHF ₂ H H H CH ₂

41 H H OH H

CH=C-CH ₂ S -(CH ₂ ) ₃ -

CF ₃ H H H CH ₂

42 H H NH ₂ OMe

CH ₂ -N-CH -CH - -(CH ₂ } ₃ -

CF ₃ H IBut H CH ₂ -CH

43 H H OH H

H NHMe H iProp H H H CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ 0 -<CH ₂ ) ₄ -

44 H

CH ₂ -CH CH ₂ -N-CH ₂ -CH ₂ - •(CH ₂ ) ₃ -

H CN tBut H

45 Mθ H OH H

H F tBut H CH ₂ -CH ₂ CH ₂ -CH-C S -{CH ₂ ) ₃ -

46 H H OH H

CH ₂ -CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ -CH ₂ - -(CH ₂ ) ₃ -

47 H Mθ NH ₂ H H Cl iProp H

OMe CH CH ₂ -CH=C S •(CH ₂ ) ₃ -

48 H H NHMθ H tBut H H OMe CH CH -N-CH ₂ -CH ₂ - -(CH ₂ ) ₄ -

49 H H OH H iProp H H

s x x i 2 X X X X X 2 φ

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2 2 Φ Φ

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62 !00/_.6d3/X3d OΛV

Tabelle 4

Beispiel Nr. R1 R2 R3 R7 R9 R10 W X-Y-Z B D 86 H H OH tBut P H CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ -CH ₂ - -(CH ) ₃ - Λ i 87 H H OH tBut 2-Napht H CH CH ₂ -N-CH ₂ S -(CH ₂ ) ₃ -

CD r— 88 Mβ H OH tBut 1 -Pyrrolyl H CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ S -CH ₂ -C(-CH ₂ )-CH ₂ - 89 H H NH ₂ tBut cHex H CH ₂ -CH ₂ CH=C-CH ₂ -CH ₂ - -CH ₂ -C(CH ₃ )-CH-CH ₂ -

3U rτι CD 90 H H OH tBut nHex H CH ₂ -CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ S -(CH ₂ ) ₃ - ro 91 H H OH tBut H OMe CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ -CH ₂ - -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ - 92 H Me OH iProp F H CH ₂ -CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ S -CH ₂ -CH=CH-CH ₂ - 93 H H NH ₂ CH ₃ 1 -Pyrrolyl H CH CH -C=CH NH -(CH ₂ )3-

94 H H OH OMe 1-Pyσolyl H CH ₂ CH ₂ -N CH ₂ O -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ - 95 H H OH tBut H CH ₃ CH ₂ -CH ₂ CH-C-CH ₂ S -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ -

96 H H OH tBut tBut OMe CH -CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ S -(CH ₂ ) ₃ - 97 Me H OH tBut iProp H CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ S -CH ₂ -C(-CH )-CH ₂ - 98 H H NH ₂ Ph tBut Cl CH ₂ CH ₂ C-CH -CH ₂ - -CH -C(CH ₃ )-CH-CH ₂ - 99 H H OH 2-Naphl tBut Me CH2-CH ₂ CH»C-CH ₂ S -(CH ₂ ) ₃ -

100 H H OH IBut CF ₃ Me CH ₂ CH ₂ -N-CH -CH ₂ - -CH ₂ -C(-CH ₂ )-CH ₂ -

Tabelle 5

33

10

15

20

α> ^φ

2 2 Φ Φ Φ

O I I I I O u. 2 2 1 2

25

& o. α.

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Φ 35 2 CM

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φ

X X I I I I I ∑ I I I I

40

X X X ∑ I I I I I I I I

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ERSATZBLÄΪT (REGEL 26)

UI Ul

140 H H OH OMe CN tBut H CH ₂ CH«=C-CH ₂ S -(CH ₂ ) ₃ -

33

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36

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39

10

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20 CM CM CM CM CM CM CM W CM CM CM

X I I I I I I I X I X

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2 Φ 2 I 2 Φ 2

I 0 2 I 0 I I I I X X I X X 0 X X I 0 2 0 X

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35 Φ

2 φ

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Tabelle 9

w u» I KJ

Ul o Ul o l o Ul U

33 O r-u

CD

33 m

CD ro

OO

Tabelle 10

33 rπ CD m ro

φ φ φ

2 CM 2 CM 2 N N _ * I x 2 x2 xZ xZ xZ. xZ xZ. ϊO sO ;Oi

co 2 co eo g co

X <k I X et i ü O O Ξ- O Z CΛ Z Z CΛ Z CΛ Z Z Z

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Ul o Ul o Ul o Ul o Ul

Tabelle 11

Beis iel Nr. O R2 R5 R7 R8 R9 X-Y-Z B

&δ Ä s s o s ^ε

CH ₂ -CH ₂ CH ₂ -CH=C -CH ₂ - -CH ₂ -C(-CH ₂ )-CH ₂ -

_C H ₂ CH ₂ -CH=C S -(CH ₂ ) ₈ -

CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ S -(CH ₂ ) ₃ -

ro cx>

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Ul o Ul o Ul o Ul O Ul

Tabelle 12

m

33

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I —

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35 m CD O

Ul

314 315 316 317

318

rπ

33

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49

51

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Tabelle 14

W-,

30 CO

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53

ro

Tabelle 16

CH=C-CH ₂ -CH ₂ -C(CH ₃ )-CH-CH ₂ - rπ 412 H p(iProp)-Ph H H CN tBut H CH ₂ CD

H F tBut H CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ -(CH ₂ ) ₄ -

413 H pAce«yl-Ph H

ISO CH ₂ -CH=C -CH ₂ -C(-CH ₂ )-CH ₂ -

414 H pBr-Ph H Me Cl iProp H CH ₂

CH=C-CH ₂ -(CH ₂ ) ₄ -

415 H pJ-Ph H H H iProp H CH ₂ -CH ₂

CH ₂ -N-CH ₂ -CH ₂ -C(-CH ₂ )-CH ₂ - H H H tBut OMe CH ₂ -CH ₂

416 H iProp -CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ -(CH ₂ ) ₄ -

417 H tBut H CN H CF ₃ H CH ₂

CH ₂ CH ₂ N-CH ₂ -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ -

418 H CN H H CN H OMe H H H tBu F CH ₂ CH ₂ -CH=C -CH ₂ -C(CH ₃ )-CH-CH ₂ -

419 H COOEt

CH -CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ -(CH ₂ ) ₃ -

420 H OPh H H CN tBut H θ Br H Me H iProp H CH ₂ CH ₂ -N-CH ₂ -(CH ₂ ) ₄ -

421 M

422 CN J H OMe H iProp H

CH ₂ CH=C-CH ₂ -(CH ₂ ) ₄ -

423 Me Ph H OMe CN IBut H

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57

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59

Beispiele für αalenische Applikationsforroen

A) Tabletten

Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten fol¬ gender Zusammensetzung gepreßt:

40 mg Substanz des Beispiels 1

120 mg Maisstärke

13,5 mg Gelatine

45 mg Milchzucker

2 , 25 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung)

6 , 75 mg Kartoffelstärke (als 6 %iger Kleister)

B) Dragees

20 mg Substanz des Beispiels 4

60 mg Kernmasse

70 mg Verzuckerungsmasse

Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzuk- ker und 1 Teil Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60:40. Die Verzuckerungsmasse besteht aus

5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbo- nat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden an¬ schließend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.

Biologische Untersuchungen - Rezeptorbindunσsstudien

1) Dτ-Bindunαstest

Für die Bindungsstudien wurden klonierte humane D ₃ -Rezeptor-expri- mierende CCL 1,3 Mäusefibroblasten, erhältlich bei Res. Biochemi- cals Internat. One Strathmore Rd. , Natick, MA 01760-2418 USA, eingesetzt.

Zellpräparation

Die D ₃ exprimierenden Zellen wurden in RPMI-1640 mit 10 % fötalem Kälberserum (GIBCO Nr. 041-32400 N) ; 100 E/ml Penicillin und 0,2 % Streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) vermehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin- haltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit Medium neutrali¬ siert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 g gesammelt. Zur yse der Zellen wurde kurz das Pellet mit Lysispuffer (5mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10 % Glycerin) gewaschen und danach in einer

60

Konzentration von 10 ⁷ -Zellen /ml Lysispuffer 30 min bei 4°C inku¬ biert. Die Zellen wurden bei 200 g 10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.

5 Bindunσstests

Für den D ₃ -Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubati¬ onspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl ₂ , 2 M MgCl ₂ , lOμM Quinolinol, 0,1 % Ascorbinsäure und 0,1 % 10 BSA) in einer Konzentration von ca. 10 ⁶ Zellen/250 μl Testansatz suspendiert und bei 30°C mit 0,1 nM ¹²⁵ Jodsulpirid in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10 ^~6 M Spiperon bestimmt.

15 Nach 60 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellεammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard

20 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.

Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare Regres¬ sionsanalyse mit dem Programm LIGAND.

25 2) Dy-Bindunσstest

Zellkultur

HEK-293 Zellen mit stabil exprimierten humanen Dopamin-D2A-Rezep- 30 toren wurden in RPMI 1640 mit Glutamax I™ und 25 mM HEPES mit 10% fötalem Kälberserumalbumin kultiviert. Alle Medien enthielten 100 Einheiten pro ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin. Die Zellen wurden in feuchter Atmosphäre mit 5% C0 ₂ bei 37°C gehalten.

35 Die Zellpräparation für Bindungsstudien erfolgte durch Trypsini- sierung (0,05% Trypsinlösung) für 3-5 Minuten bei Raumtemperatur. Danach wurden die Zellen bei 250 g 10 Minuten zentrifugiert und 30 Minuten bei 4°C mit Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, 10% Glycerol, pH 7,4) behandelt. Nach Zentrifugation bei 250 g für 10 Minuten

40 wurde der Rückstand bei -20°C bis zum Gebrauch aufbewahrt.

Rezeptorbindungstests

1) Dopamin-D -Rezeptor "low affinity State" mit ¹²⁵ I-Spiperon (81 45 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)

61

Die Ansätze (1 ml) setzten sich zusammen aus 1 x 10 ⁵ Zellen in In¬ kubationspuffer (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 M MgCl ₂ und 2 M CaCl ₂ , pH , 4 mit HCl) und 0,1 nM ¹²⁵ I-Spiperon (totale Bin¬ dung) oder zusätzlich 1 μM Haloperidol (unspezifische Bindung) oder PrüfSubstanz.

Nach erfolgter Inkubation bei 25°C für 60 Minuten wurden die An¬ sätze über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Ska- tron-Zellsammler (Fa. Zinsser, Frankfurt) filtriert und die Fil- ter mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.

Die Auswertung erfolgte wie unter a) .

Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare Regres¬ sionsanalyse mit dem Programm LIGAND oder durch Umrechnung der ICso-werte mit Hilfe der Formel von Cheng und Prusoff.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesen Tests sehr gute Affinitäten am D ₃ -Rezeptor und hohe Selektivitäten gegenüber dem D ₃ -Rezeptor.

Aπ REGEL26

71

76

77

79

ERSATZBLAΓT (REGEL 26)

11 4

Die obigen Verbindungen, ^" die nicht durch den Schmelzpunkt charakterisiert sind, besitzen die folgenden NMR-Spektren (de-DMSO) :

Bsp.-Nr.

476 1,8-2,1 (m,4H); 2,6-2,7 (m,4H); 2,8 (t,2H); 3,2 (t,2H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,7-3,9 (b,2H); 4,5 (d,2H); 5,1 (t,lH); 5,2 (s,lH); 6,1 (d,lH); 6,2 (m,2H); 7,3 (m,5H); 7,7 (m,2H); 7,8 (d,lH)

477 1,8-1,9 (m,4H); 2,5-2,6 (m,4H); 2,7 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,8 (b,4H); 4,2 (s,2H);

4.5 (d,2H); 5,1 (t,lH); 5,2 (S,1H); 6,2 (m,2H); 7,3-7,4 (m,5H); 7,7 (m,2H)

481 Oxalat 2,1 (b,4H); 3,2-3,4 (m,8H); 3,6 (s,3H); 3,7

(b,2H); 6,6-6,8 (m,3H); 7,2 (t,lH); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,2H)

484 Oxalat 2,0 (b,2H); 2,8-3,0 (b,4H); 3,4-3,5 (m,4H); 3,6-

3.7 (b,2H); 3,9 (s,2H); 5,3 (d,2H); 6,1 (d, 1H) ; 6,5-6,8 (m,3H); 7,21 (t,lH); 7,9 (d, 1H) ;

491 Oxalat 2,0-2,3 (b,4H); 3,0-3,4 (b,8H); 3,6 (s,3H); 3,9

(b,2H); 4,1 (b,2H); 7,1-7,3 (b,lH); 7,5 (m,3H);

7.6 (m,2H); 8,6 (s,lH);

492 1,7-1,9 (m,4H); 2,6 (b,2H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6-3,9 (b,4H); 6,1 (d,lH); 7,0 (d,lH);

7.8 (d,lH); 8,5 (s,lH);

493 Oxalat 1,9-2,1 (b,4H); 2,7 (s,3H); 2,8 (t,2H); 3,0-3,3

(b,6H); 3,3 (s,3H); 3,4 (t,2H); 3,7 (b,2H); 6,3 (b,lH); 6,4-6,5 (m,3H); 7,0 (m,lH);

115

495 Fumarat 1,6-1,8 (b,4H); 2,6 (m,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,3-3,5 (m,4H); 5,9 (s,2H); 6,2-6,5 (m,3H); 7,0 (m,lH);

497 Fumarat 1,6-1,8 (m,2H); 1,8-2,0 (b,2H); 2,5-2,7 (b,4H);

2,8-2,9 (m,4H); 3,2 (s,3H); 3,7-3,9 (m,4H); 5,9 (b,2H); 6,5 (s,2H); 7,4 (d,lH);

498 Fumarat 1,3 (s,9H); 1,8-2,1 (b,4H); 2,7-3,0 (b,6H); 3,3

(s,3H); 3,5-3,8 (b,6H); 6,1 (b,2H); 6,6 (s,2H); 6,7 (s,lH);

499 Hydro- 1,3 (s,9H); 1,9 (b2H) ; 2,2 (s,2H); 2,5 (b,2H);

Chlorid 2,7 (b,2H); 3,1 (s,2H); 3,4 (s,3H); 3,7 (s,2H)

3.8 (s,3H); 3,9 (s,3H); 5,0 (d,2H); 6,5 (s,lH)

6.9 (d,lH); 7,5 (d,lH); 7,7 (s,lH);ll,3 (b,lH)

500 Fumarat 1,3 (s,9H); 1,7-1,9 (b,4H); 2,5-2,7 (b,4H); 2,8-

2,9 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6-3,7 (b,2H); 3,8-4,0

(b,2H); 6,1 (d,lH); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,lH); 7,8 (d,lH)

501 1,3 (s,9H); 1,8-2,0 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5 (b,2H); 3,9- 4,1 (b,2H); 4,4 (b,2H); 6,5 (s,lH)

502 Fumarat 1,3 (s,9H); 1,8-1,9 (b,2H); 2,5-2,6 (b,2H); 2,7

(b,2H); 3,1 (s,2H); 3,6-3,7 (b,2H); 3,7-4,0 (m,4H); 5,1 (S,1H); 5,2 (s,lH); 6,1 (d,lH); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,lH); 7,8 (d,lH)

116

503 Fumarat 1,3 (s,9H); 1,8-1,9 (b,2H); 2,5-2,6 (b,2H); 2,7-

2,8 (b,2H); 3,2 (s,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,7

(b,2H) 3,7 (s,2H); 3,8-4,0 (b,2H); 5,0 (s,lH);

5,1 (s,lH); 6,6 (s,2H) ; 6,9 (d,lH); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,2H)

504 Fumarat 1,3 (s,9H); 1,8-1,9 (b,2H); 2,5 (b,2H); 2,6-2,7

(b,2H); 3,1 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,4 (s,2H); 3,5- 3,7 (b,2H); 3,8-4,0 (b,2H); 4,9 (d,2H); 6,0 (s,2H); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,lH)

505 Fumarat 1,3 (s,9H); 1,7-1,9 (b,4H); 2,5-2,7 (b,4H); 2,8

(t,2H); 3,1 (t,2H); 3,4-4,0 (b,4H); 6,1 (d,lH); 6,5 (d,lH); 6,6 (s,2H); 7,8 (d,lH); 8,2 (d,lH)

506 1,4 (s,9H); 1,8 (m,2H); 2,1-2,2 (b,2H); 2,6

(m,4H); 2,7 (t,2H); 3, C (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5-

4.0 (b,4H); 4,6 (b,2H); 6,2 (d,lH); 8,2 (d,lH)

507 0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,4 (m,2H); 1,7 (m,2H);

2.1 (b,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 2,8 (t,2H); 3,3 (s,2H); 3,6-3,7 (b,2H); 3,8 (s,2H); 3,9-4,0

(b,2H); 5,1 (S,1H); 5,2 (s,lH); 6,1 (S,1H); 6,2

(d,lH); 7,8 (d,lH)

508 0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,4 (m,2H); 1,7 (m,2H)

1,9 (m,2H); 2,6 (m,4H); 2,7 (t,2H); 3,1 (d,3H)

3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,6 (m,lH); 3,7 (s,2H)

3,6-3,8 (b,4H); 5,0 (d,2H); 6,0 (s,lH)

117

509 Dihydro- 0,9 (t,3H); 1,3 (m,2H); 1,4 (s,9H); 1,7 (m,2H); Chlorid 2,4-2,5 (b,2H); 2,9 (t,2H); 3,2-3,4 (b,4H) ; 3,5

(s,3H); 3,7-3,8 (b,2H); 3,9 (s,2H); 3,9-4,2 (b,2H); 4,1 (s,2H); 5,4 (s,2H); 6,9 (s,lH);8,5 (s,2H); 11,7 (b,lH); 14,0 (b,lH)

510 1,3 (s,9H); 2,0-2,1 (b,2H); 2,7 (t,2H); 2,8

(t,2H); 3,3 (s,2H); 3,5-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H);

3,8-4,1 (b,2H); 5,1 (s,lH); 5,2 (s,lH); 6,2

(m,2H); 7,8 (d,lH); 8,2 (d,lH)

511 1,3 (s,18H); 1,6-1,9 (b,4H); 2,4 (b,2H); 2,7

(b,2H); 2,8 (t,2H) ; 3,2 (s,3H); 3,7 (m,4H) ; 5,8 (s,lH);

512 1,3 (s,18H); 1,7-1,8 (m,4H); 2,5 (b,2H); 2,7

(b,2H); 3,0 (t,2H); 3,7-3,8 (m,4H); 6,0 (d,lH); 7,8 (d,lH) ;

513 1,6-2,1 (m,17H); 2,7 (s,2H); 3,1 (s,2H); 3,3-3,6

(b,6H); 3,4 (s,3H); 3,8-3,9 (b,2H); 4,8 (b,2H); 6,0 (b,2H); 6,8 (s,lH);

514 1,6-2,0 (m,17H); 2,5 (s,2H); 2,6 (s,2H); 3,0

(s,2H); 3,5-3,9 (b,6H); 5,0 (d,2H); 6,0 (d,lH); 6,8 (d,lH); 7,8 (d,lH);

515 1,7-2,0 (m,19H); 2,5 (b,2H); 2,7 (s,2H); 3,0

(t,2H); 3,5-3,8 (b,4H); 6,0 (d,lH); 6,8 (d,lH); 7,8 (d,lH) ;

ERSATZBLATI REGEL 2

118

517 Dihydro- 1,4 (s,9H); 2,4-2,5 (b,2H); 3,3-3,6 (b,4H); 3,5 Chlorid (s,3H); 3,7-3,8 (b,2H); 3,8-3,9 (b,2H); 3,9-4,2

(b,4H); 5,4 (s,2H); 7,1 (d,lH); 8,3 (d,lH); 8,5 (s,2H); 11,7 (b,lH); 14,5 (b,lH)

518 1,3 (s,9H); 1,8-2,0 (b,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 3,0 (d,3H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,6 (s,2H); 3,6-3,9 (b,5H); 5,0 (d,2H); 6,2 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H)

519 1,4 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H);

3.0 (d,3H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,7 (s,2H); 3,6-3,9 (b,5H); 5,0 (d,2H); 6,1 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,6 (m,2H)

527 Hydro- 1,2-1,5 (b,10H); 1,5-1,8 (b,4H); 3,1 (m,4H); 3,5 Chlorid (m,4H); 3,8-4,0 (b,4H); 6,8 (t,lH); 6,9 (b,3H);

7.1 (t,lH) ; 10,5 (b,lH);

526 Oxalat 1,3 (s,9H); 1,9-2,1 (b,2H); 2,7-3,0 (b,4H); 3,4

(b,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H);

3,9-4,1 (b,2H); 5,2 (d,2H); 6,2 (m,2H); 6,4

(s,lH); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,4H)

528 Oxalat 0,9 (t,3H) ; 1,3 (s,9H); 1,4 (m,2H); 1,6 (m,2H);

1,9-2,2 (b,4H); 2,5 (m,2H); 3,0-3,2 (b,4H); 3,2- 3,4 (b,4H) ; 3,5-3,7 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,1 (d,lH); 6,4 (S,1H); 7,8 (d,lH)

119

529 Dihydro- 0,9 (t,3H); 1,3 (m, 2H) ; 1,4 (s,9H); 1,7 (m,2H); Chlorid 2,2 (b,3H); 3,0 (t,2H); 3,2 (b,5H); 3,5 (s,3H);

3,5-4,2 (b,7H); 4,5-4,7 (b,lH); 7,0 (d,lH); 8,6 (s,2H); 11,7 (b,lH); 14,2 (b,lH)

530 Oxalat 1,3 (s,9H); 1,9-2,1 (b,2H); 2,7-3,0 (b,4H); 2,3-

2,4 (b,2H); 2,6-4,1 (b,4H); 3,9 (s,2H); 5,2 (s,lH); 5,3 (s,lH); 6,1 (d,lH); 6,2 (m,2H); 6,4 (S,1H); 7,7 (m,2H); 7,8 (d,lH)

531 1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H);

3.2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,7 (s,2H); 3,6-3,9 (b,4H); 4,3 (s,2H); 5,0 (d,2H); 6,2 (S,1H); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H)

533 1,3 (S 9H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m,2H); 2,9 (m,2H);

3.3 (s,2H); 3,6-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 5,1 (s,lH); 5,2 (s,lH); 6,1 (s,lH); 6,2 (d,lH); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,2H); 7,8 (d,lH)

532 1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H);

3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,7 (s,2H); 3,6-3,6

(b,4H); 4,3 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,1 (S,1H); 6,3

(m, 2H); 7,6 (m, 2H)

539 Hydro- 2,2-2,3 (b,2H); 3,0-3,2 (b,2H); 3,5-4,0 (b,8H), Chlorid 4,2 (S,2H); 5,5 (d,2H); 6,2 (d,lH); 6,9-7,0

(m,3H); 7,0 (t,lH); 7,4 (m,lH); 7,9 (d,lH); 10,9 (b,lH);

540 Hydro- 2,4 (b,2H); 3,2 (b,4H); 3,4 (s,3H); 3,5 (m, 2H); Chlorid 3,7 (b,4H); 4,0 (s,2H); 5,3 (d,2H); 6,8-7,1

(m,4H); 7,2-7,4 (m,3H) ;

ERSATZBUVTT (REGEL 26)

120

542 1,3 (s,9H) ^' ; 1,9 (m,2H) ; 1,9-2,1 (b,2H); 2,6

(m,4H); 2,8 (b,2H); 3,2 (t,2H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,9-4,2 (b,2H); 6,2 (d,lH); 6,5 (s,lH); 6,8 (d,lH)

543 1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 1,9-2,0 (b,2H); 2,6-2,7

(b,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,5-

3,6 (b,2H) ; 3,9-4,1 (b,2H); 6,5 (s,lH); 10,8 (b,lH)

544 1,3 (s,9H) ; 1,8-2,0 (b,4H); 2,6 (m,4H); 2,7-2,8

(b,2H); 3,0 (m,5H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,6 (b,2H); 3,9-4,1 (b,3H) ; 6,5 (s,!H)

545 Hydro- 1,3 (s,9H); 2,1-2,2 (b,3H); 2,5-2,6 (b, 1H) ; 3,1- chlorid 3,3 (b,6H); 3,4 (s,3H); 3,4-3,8 (b,4H); 4,0-4,1

(b,lH); 4,6-4,7 (b,lH); 7,0 (S,1H); 8,6 (s,2H); 11,3 (b,lH)

546 1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,1 (m,2H); 2,7 (m,4H); 2,9 (m,2H); 3,2 (t,2H); 3,8-3,9 (b,2H); 3,9-4,0 (b,2H); 6,2 (d,2H); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,3H)

547 1,3 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (t,2H); 3,1 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,6-4,0 (b,4H); 6,2 (S,1H); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H); 9,2 (s,lH)

548 1,3 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (t,4H); 2,8 (t,2H); 3,1 (t,2H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,9 (b,4H); 4,1 (s,2H); 6,2 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H)

121

549 1,4 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,0-2,1 (b,2H); 2,7

(m,4H); 2,9 (m,2H); 3,2 (t,2H); 3,6-3,8 (b,2H); 3,8-4,1 (b,2H); 6,1 (s,lH); 6,2 (d,lH); 6,3

(m,2H); 7,6 (m,2H), 7,8 (d,lH)

550 1,4 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,6-4,0 (b,4H); 6,1 (S,1H); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,2H); 10,0 (b,lH)

551 1,4 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5-4,0 (b,4H); 4,3 (s,2H); 6,1 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,2H)

552 1,3 (s,9H); 2,1 (m,2H); 2,8 (m,2H); 2,9 (m,2H)

3,3 (s,2H); 3,8 (s,2H); 3,9 (t,2H); 4,1 (b,2H;

5,1 (S,1H); 5,2 (s,lH); 6,2 (d,lH); 6,5 (d,lH)

7,8 (d,lH); 8,2 (d,lH)

553 Hydro- 1,3 (s,9H); 2,2-2,3 (b,lH); 2,5-2,7 (b,lH); 3,1 Chlorid (s,3H); 3,0-3,2 (b,2H); 3,5-3,7 (b,3H); 3,8-4,1 (m,6H); 4,4-4,5 (b,lH); 5,4 (d,2H); 6,8 (d,lH); 8,3 (d,lH); 11,2 (b,lH); 11,9 (s,lH)

554 1.3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 (s,2H); 3,4 (s,3H); 3,7 (s,2H); 3,8 (m,4H);

4.4 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,5 (d,lH); 8,2 (d,lH)

555 1,3 (s,18H); 2,1 (m,2H); 2,8 (t,2H); 3,0 (t,2H);

3,3 (s,2H); 3,8 (s,2H); 3,9 (t,2H); 4,1 (t,2H);

5,1 (s,lH); 5,2 (s,lH); 6,2 (d,lH); 6,5 (s,lH);

7,8 (d,lH)

122

556 1,3 (s,18H); 1,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 (s,2H); 3,4 (s,3H); 3,6 (s,2H); 3,9 (m,4H);

4.2 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,5 (s,lH)

557 Hydro- 1,3 (d,6H); 2,2 (b,lH); 2,6 (b,lH); 3,0 (b,4H); Chlorid 3,4 (s,3H); 3,5-3,7 (b,4H); 3,8 (s,2H); 4,1

(s,2H); 5,4 (s,2H); 6,8 (t,lH); 6,9 (s,lH); 8,5 (b,2H); 11,6 (b,lH);

559 Hydro- 1,2 (d,6H); 2,1 (b,4H); 3,0-3,2 (b,8H); 3,5-4,2 Chlorid (b,4H); 6,1 (d,lH); 6,8 (t,lH); 6,9 (b,lH); 7,8 (d,lH); 11,3 (b,lH);

561 1,3 (s,18H); 1,9 (m,2H); 2,0 (m,2H); 2,7 (t,2H); 2,8 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,2 (t,2H); 3,9 (t,2H); 4,0 (t,2H); 6,1 (d,lH); 6,5 (s,lH); 7,8 (d,lH)

562 1,3 (s,18H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (t,2H);

3.0 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,8 (t,2H); 3,9 (t,2H);

4.3 (s,2H); 6,5 (s,lH)

564 Oxalat 1,3 (s,9H); 2,0 (b,2H); 2,2 (b,2H); 3,1-3,4

(b,8H); 3,3 (b,2H); 3,8 (s,3H); 4,0 (b,2H); 6,1

(d,2H); 6,9 (S,1H); 7,0 (d,lH); 7,8 (d,lH); 8,1 (d,lH);

563 Oxalat 1,3 (s,9H); 1,9 (b,2H); 2,2 (b,2H); 2,9 (t,2H);

3.1 (t,2H); 3,3 (b,4H); 3,4 (s,3H); 3,7 (b,2H);

3.8 (s,3H); 4,0 (b,2H); 5,3 (b,2H); 6,8 (s,lH);

6.9 (d,lH); 8,0 (d,lH);

123

566 1,4 (s,9H); 1,9 (b,2H); 2,5 (b,2H); 2,8 (b,2H); 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,6 (s,2H); 3,6-3,8 (b,4H); 3,8 (s,3H); 4,8 (b,2H); 5,0 (s,2H); 6,5 (s,lH); 7,0 (d,lH); 8,C (d,lH);

567 Oxalat 2,0 (b,2H); 2,8 (b,2H); 3,0 (b,2H); 3,3 (s,3H);

3.4 (s,2H); 3,6 (b,4H); 3,8 (b,2H); 5,1 (s,2H);

5.5 (b,2H); 7,0 (m,2H); 7,7 (t,lH);

568 Oxalat 2,0 (b,2H); 2,2 (b,2H); 3,0 (t,2H); 3,1 (m,2H);

3,2 (b,4H); 3,4 (s,3H); 3,6 (m,2H); 3,9 (b,2H); 6,7 (b,2H); 7,0 (t,2H); 7,7 (t,lH);

569 Oxalat 2,0-2,2 (b,4H); 3,0-3,4 (m,8H); 3,5 (m,2H); 3,9

(b,2H); 6,1 (d,lH); 6,5 (b,2H); 7,0 (t,2H); 7,7 (t,lH); 7,8 (d,lH);

570 Hydro- 1,3 (s,9H); 2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4 (b,lH); 3,2 Chlorid (m, 6H); 3,4-4,0 (b,5H); 4,3-4,5 (b,lH); 6,2

(d,lH); 6,8 (d,lH); 7,9 (d,lH); 8,3 (d,lH); 10,8 (b,lH)

571 Hydro- 1,3 (s,9H); 2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4 (b,lH); 3,1 Chlorid (s,3H); 3,0-3,2 (m,6H); 3,4-4,0 (b,5H); 4,3-4,5

(b,lH); 6,8 (d,lH); 8,3 (d,lH); 10,9 (b,lH); 11,9 (S,1H)

572 1,3 (s,9H); 1,9-2,0 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8

(t,2H); 3,0 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,8 (t,2H); 3,9 (b,2H); 4,6 (b,2H); 6,5 (d,lH); 8,2 (d,lH)