Die Erfindung betrifft neue substituierte Benzamidine, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung als Arzneistoffe mit insbesondere LTB4-rezeptorantagon istischer Wirkung.

Die neuen substituierten Benzamidine entsprechen der Formel

in der

A für die Gruppe

-Xl-C _m H2 _m -X2- (M)

(m gleich 2 bis 6)

oder

steht;

X-j für 0, NH oder NCH3

(IV)

X ₃ für -X-C _n H ₂ n-;

X4 für -C _n H _2n -X- (n = 1 oder 2, X = O, NH oder NCH3);

R-l für OH, CN, COR-12. COOR ₁₂ und CHO;

R ₂ für Br, Cl, F, CF ₃ , OH, C-rCß-Alkyl, Cs-Cy-Cycloalkyl, Aryl, O-Aryl, CH ₂ -Aryl, CR ₅ R6-Aryl, C(CH ₃ ) ₂ -R7- außerdem für H, wenn A ein Rest der Formel III oder wenn X2 ein Rest der Formel IV ist; außerdem für C-i-Cβ-Alkoxy, wenn A die Gruppe II ist, X- _j und m die obige Bedeutung haben und X2 für NH, NCH3 oder die Gruppe IV steht, oder wenn A die Gruppe III bedeutet, X3 die obige Bedeutung hat und in X4 X für NH oder NCH3 steht;

R3 für H, C-i-Cβ-Alkyl, OH, Cl, F, außerdem für C-|-C6-Alkoxy, wenn R2 Aryl,

O-Aryl, CH2-A1 I, CRsRß-Aryl oder C(CH3)2-R7 ist oder wenn X2 die Gruppe IV bedeutet;

R2 und R3 können gemeinsam auch einen ankondensierten aromatischen oder oder heteroaromatischen Ring bedeuten;

R4 für H oder C-ι-C6-Alkyl;

R ₅ für C-ι-C4-Alkyl, CF3, CH ₂ OH, COOH oder COO(C-*-C4-Alkyl);

Rß für H, C-i -C4-Alkyl oder CF3;

R5 und R5 können gemeinsam auch eine C4-C6-Alkylengruppe bilden;

R ₇ für CH ₂ OH, COOH, COO(C ₁ -C ₄ -Alkyl), CONR ₁₀ Rn oder CH ₂ NRι ₀ Rι *ι ;

R ₈ , Rg für H, Br, Cl, F, OH, C-]-C6-Alkyl oder C-|-C6-Alkoxy;

R-IO für H, C-j-Cβ-Alkyl, Phenyl, Phθnyl-(Cι-C6-Alkyl), COR ₁₂ , COOR ₁₂ , CHO, CONH ₂ , CONHR ₁₂ , SO ₂ -(C -C ₆ -Alkyl), SO ₂ -Phenyl, wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF3, C-|-C4-Alkyl, OH, C-|-C4-Alkoxy substituiert sein kann;

R-11 H oder C- ^* -C6-Alkyl;

R-IO und R-| -| können gemeinsam auch eine C4-C6-Alkylengruppe darstellen;

R-I2 für C-i-Cß-Alkyl, Cs-C -Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder

Heteroaryl-(C-)-C6-Alkyl), wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppen ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF3, C-|-C4-Alkyl, OH oder C-|-C4-Alkoxy substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen können jeweils als freie Basen oder als Salze mit Säuren, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren, vorliegen; soweit sie ein oder mehrere chirale Zentren enthalten, werden sie als Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, ggf. als Diastereomerenpaare, beansprucht. Eingeschlossen sind auch etwaige Tautomere (mit -C(NH)-NHRι).

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin

A, m, n, X3, X4 und R-) die obige Bedeutung haben;

X-* für O;

X für O oder eine Gruppe IV ( worin X-* gleich O ist);

R ₂ für Cl, F, CF3, OH, Ci-Cβ-Alkyl, Aryl, O-Aryl, CH2-Aryl oder CR5R ₆ -Aryl, und, wenn X2 die Gruppe IV ist, außerdem für C-j-Ce-Alkoxy; R3 für H, C-|-C6-Alkyl oder OH, und, wenn R CRsRß-Aryl ist, außerdem für C-|-C6-Alkoxy; R für H;

R ₅ für C-|-C ₃ -Alkyl, CF3 oder CH ₂ OH; R6 für H, C-|-C3-Alkyl oder CF3,

R5 und RQ gemeinsam auch für C4-Cs-Alkylen; RQ, Rg für H, F oder OH stehen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen, bei denen im Rahmen der vorstehenden Definitionen

X-l für O;

X2 für die Gruppe IV (worin X-) gleich O ist);

X für O;

R-l für COOR-12;

R2 für C-]-C6-Alkyl, Aryl, O-Aryl, CH2-A17I oder CRsRe-Aryl;

R3 für H, OH oder C-j-Ce-Alkyl und, wenn R2 CRßRe-Aryl ist, auch für C---C6-

Alkoxy; R4 für H;

R5, R ₆ für C-]-C3-Alkyl oder CF3; R ₈ ,R ₉ für H; R-* 2 für C-* -Cβ-Alkyl, Aralkyl oder C -Cs-Cycloalkyl steht.

Soweit die Symbole nach den obigen Definitionen gleiche oder verschiedene

Bedeutungen haben können, sollen beide Möglichkeiten eingeschlossen sein.

Aliphatische Ketten, die eine ausreichende Zahl von C-Atomen aufweisen, können geradkettig oder verzweigt sein.

"Aryl" bedeutet einen gegebenenfalls (ein- oder mehrfach) substituierten Arylrest, etwa Naphthyl, vorzugsweise jedoch einen gegebenenfalls (ein- oder mehrfach) substituierten Phenylrest. Substituenten sind bevorzugt: Cl, F, Br, OH,

C- _j -Cß-Alkyl, C*|-C6-Alkoxy, CF3; möglich sind außerdem Gruppen, die in der Regel nur einfach vorhanden sind, wie NH2, NH(C-ι-C6-Alkyl), N(C-*-C6-Alkyl)2, NH(SO -

(C-i-Cß-Alkyl)), NH(Sθ2-Phenyl), wobei der Phenylrest seinerseits insbesondere durch F, Cl, CF3, C-|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy oder OH substituiert sein kann.

Mit "Aralkyl" wird eine C-i-Cß-Alkylgruppe bezeichnet, die durch ein Aryl (wie oben definiert) substituiert ist.

Unter "Heteroaryl" werden hier bevorzugt Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und

Pyrazinyl, Thienyl und Furyl verstanden, die insbesondere durch Cl, F, Br, OH,

C-j-Cß-Alkyl, C-i-Cß-Alkoxy, CF3 ein- oder mehrfach substituiert sein können.

Die Cycioalkylgruppen können durch C-j-Cß-Alkylgruppen substituiert sein, z. B. wie im Menthyl.

Sofern R und R3 gemeinsam einen ankondensierten Ring bedeuten, ist damit ein

Ring gemeint, wie er oben für Aryl und Heteroaryl zugrunde gelegt wurde.

Bei den Alkyl- und Alkoxygruppen liegt die Zahl der C-Atome bevorzugt zwischen 1 und 4. Als Substituenten in aromatischen bzw. heteroaromatischen Resten sind Alkyl und Alkoxygruppen mit bis zu 3, vor allem mit bis zu 2 C-Atomen, bevorzugt. Die Amidinogruppe C(NH2)NR-* befindet sich bevorzugt in para-Position zu der Gruppe A.

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise wie folgt, erhalten werden:

Umsetzung eines Amidins der Formel

mit einer Verbindung der Formel

L - R'-j (VI)

wobei in (V) A, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, R -j dieselbe Bedeutung wie R-* hat, ausgenommen OH, und L eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom (etwa Cl, Br) oder Acyloxy darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl- morpholin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Umsetzung von Verbindungen der Formel

(worin R2, R3, R4 und X-| die obige Bedeutung haben), mit einem Benzamidinderivat der Formel

oder

(worin L, m, n, X, X2, X4, Ri , Rβ und Rg die obige Bedeutung haben).

Umsetzung von Verbindungen der Formel

H

(R-l und X in der obigen Bedeutung) mit einer Verbindung der Formel

(worin L, m, n, R2, R3, R4, Rβ. Rg, Xl und X3 die obige Bedeutung haben).

Verfahren 2 und 3 werden zweckmäßig in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol) unter Zusatz von basischen Stoffen (etwa

Metallcarbonate, Metallhydroxide, Metallhydride) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 1 0°C, bzw. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt.

4. Zur Herststellung von Verbindungen der Formel I, in denen R-| OH bedeutet: Umsetzung von Nitrilen der Formel

worin A, R2, R3, und R4 die obige Bedeutung haben, mit Hydroxylamin.

Verfahren 4 wird zweckmäßig in einem Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol) oder einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril, ggf in Mischung mit Wasser, in der Wärme durchgeführt. Das Hydroxylamin wird z.B. als Hydrochlorid oder als Methansulfonat eingesetzt und eine geeignete Base, etwa Natriumcarbonat zugegeben

Die Ausgangsstoffe können nach üblichen Methoden synthetisiert werden.

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften eine Rolle spielen. Hier sind insbesondere zu nennen:

Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro- oder Enteropathie, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/Ischämien, Atherosklerose, Multiple Sklerose.

Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskuläre Endothelium in das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten und Zustände, bei denen die Kombination des LTB4 oder

eines anderen Moleküls (beispielsweise 12-HETE) mit dem LTB4-Rezeptor einen Einfluß auf die Zell-Proliferation hat (etwa chronische myelozytische Leukämie).

Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z.B. mit Antiallergika, Sekretolytika, ß2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika und/oder PAF-Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch gute Verträglichkeit und günstige Bioverfügbarkeit aus.

Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt. Inhalationslösungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 5 % Wirkstoff. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien.

Zur pharmakologischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhältnisse eigenen sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S. 15 bis 17, dargestellt sind.

Formulierungsbeispiele

1. Tabletten Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 20 Gew. -Teile

Stearinsäure 6 Gew. -Teile

Traubenzucker 474 Gew. -Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

2. Suppositorien

Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäß der Erfindung 100 Gew. -Teile

Laktose, gepulvert 45 Gew. -Teile

Kakao-Butter 1555 Gew. -Teile

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1 ,7 g Gewicht verarbeitet.

3. Inhalatioπspulver

Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 μm) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß DE-A 3345 722, inhaliert.

Die nachstehenden Beispiele geben Anhaltspunkte für die Herstellung der neuen Verbindungen.

Beispiel 1

(Methoxycarbonyl-imino-{4 ^, -[2-(2-propylphenoxy)-ethoxy]-biphenyl-4-yl}- methyl)-amin

3,8 g der Amidinverbindung der obigen Formel (R gleich NH), die nach üblichen Methoden erhalten werden kann, z. B. nach den Verfahren gemäß WO 93/16036, werden in 200 ml Chloroform suspendiert. 1 ,6 ml Triethylamin werden zugegeben und 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Lösung der Komponenten wird 3 Stunden gerührt, danach dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, eingedampft und der Rückstand mit Ether verrührt und abgesaugt. Ausbeute an Verbindung der obigen Formel mit R gleich NCOOCH3 : 3,7 g, Fp. 170-6X.

Beispiel 2

(Benzyloxycarbonyl-imino-{4'-[2-(2-propylphenoxy)-ethoxy] -biphenyl-4-yl}methyl)- amin

2,6 g der Amidinverbindung der obigen Formel (R = NH) werden in 200 ml Chloroform vorgelegt. 1 ,3 ml Triethylamin werden zugegeben und 1 ml Chlorameisensäurebenzylester bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Lösung der Komponenten wird

3 Stunden gerührt, danach dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, eingedampft und der

Rückstand mit Ether verrührt und abgesaugt. Die Substanz wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute der Verbindung der obigen Formel mit R = NCOOC^Ph:

2,2 g, Fp. 128-131 °C.

Entsprechend hergestellte Verbindungen mit anderen Resten R:

R = NCOOC2H5; Fp.120 - 123 °C

R = NCOO-n-C3H _7; Fp.113- 114°C

R = NCOO-i-C ₃ H ₇ ; Fp.110- 117°C

R = NCOO-n-C ₄ H _9; Fp.135 - 138°C

R = NCOO-i-C ₄ H9 _; Fp.103°C

R = NCOO-t-C ₄ H _9; Fp.129 - 132°C

R = NCOO-n-C ₆ H-i3 _; Fp.117- 121°C

Beispiel3

3,5 g der Amidinverbindung der obigen Formel (R = NH) werden in 150 ml Chloroform vorgelegt. 2 ml Triethylamin werden zugegeben und 1 ml Di-tert.- butyldicarbonat bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Lösung der Komponenten wird 3 Stunden gerührt, danach dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, eingedampft und der Rückstand mit Ether verrührt und abgesaugt. Die Substanz wird aus 20 ml Ethanol umkristallisiert. Ausbeute der Verbindung der obigen Formel mit R = N-COO-t-Butyl: 3 g, Fp. 129-132°C.

Beispiel 4

(a) [Hydroxy-imino-(4-{3-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)-phenoxymeth yl]- benzyioxy}phenyl)-methyl]-amin

5,25 g Nitril der obigen Formel (R = CN, hergestellt nach üblichen Methoden) werden in 60 ml Ethanol vorgelegt und zum Sieden erhitzt. Im Lauf von 30 Min. wird

eine Lösung von 2,7 g Natriumcarbonat und 3,4 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird 5 Stdn. unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird nach dem Erkalten eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 40 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden über MgSÜ4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kristalle werden in 20 ml Aceton aufgenommen und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Nach kurzem Lösen bilden sich 5,3 g des Hydrochlorids des Amidoxims der obigen Formel mit R = C(NOH)-NH ₂ . Fp. 180-181 °C

(b) [lmino-(4-{3-[4-(1-methyl-1-phenylethyl)-phenoxymethyl]-benz yloxy}phenyl)- methyl]-amin

5,1 g des Amidoxims der obigen Formel (R = NOH) werden in 120 ml Methanol gelöst und mit 10 g methanolfeuchtem Raney-Nickel 2 Stdn. bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Das Nickel wird abgesaugt und die Lösung über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit ethanolischer Salzsäure angesäuert, die Lösung eingeengt und aus Ethanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 3,3 g der Amidinverbindung (obige Formel, R = NH). Fp. 160°C.

(c) [Ethoxycarbonyl-imino-(4-{3-[4-(1 -methyl-1 -phenylethyl)-phenoxymethyl]- benzyloxy}phenyl)-methyl]-amin

2,44 g der nach (b) erhaltenen Amidinverbindung der obigen Formel (R gleich NH) werden in 150 ml Dichlormethan vorgelegt, 0,6 g Chlorameisensäureethylester werden zugegeben, dann werden bei Raumtemperatur 52,5 ml 0,2 N Natronlauge in 15 Minuten zugetropft. Die entstehende Lösung wird 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, danach wird die organische Phase abgetrennt, mit 100 ml Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus 10 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,1 g der Titelverbindung (R = NCOOC ₂ H ₅ ), Fp. 99°C.

Analog können beispielweise folgende Verbindungen der in Beispiel 4(b) angegebenen Formel erhalten werden: R = NCOO-(-)-Menthyl; Fp. 113°C R = NCO-C ₆ H ₅ ; Fp. 101 - 103°C

Beispiel 5

[3'-Pyridylcarbonyl-imino-(4-{3-[4-(1-methyl-1-phenylethy l)-phenoxymethyl]- benzyloxy}phenyl)-methyl]-amin

5.0 g der Amidinverbindung der obigen Formel (R = NH, vgl. Bsp. 4(b)) werden in 250 ml Dichlormethan vorgelegt. Innerhalb von 10 Min. wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,9 g Nicotinsäurechlo d-hydrochlorid und 16,3 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 15 Stdn. bei Raumtemperatur wird zweimal mit je 300 ml Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 in Essigester niederdruckchromatographisch gereinigt, das Produkt in 50 ml Aceton gelöst, mit ethanolischer Salzsäure angesäuert und mit Ether als Hydrochlorid ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 2,0 g des Nicotinoylderivats der obigen Formel mit R = N-CO-3-Pyridyl vom Fp. 172°C.

Entsprechend den Beispielen können u. a. auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

107-111°C

(-)-Menthylester

R = OH Fp. 181°C

R = COOC2H5 Fp. 131 °C (mit 1mol Ethanol)

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