Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
SUBSTITUTED BENZO-CONDENSED CYCLOHEPTANONE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR PRODUCING DRUGS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2006/122776
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to substituted benzo-condensed cycloheptanone derivatives, to methods for producing them, to drugs containing said compounds and to the use of said compounds for producing drugs.

Inventors:
Hinze, Claudia (Viktoriaallee 10, Aachen, 52066, DE)
Frank, Robert (Luisenstr. 28, Aachen, 52070, DE)
Jostock, Ruth (Hostetstr. 35, Stolberg, 52223, DE)
Schiene, Klaus (Mindener-Strasse 13, Düsseldorf, 40227, DE)
Haurand, Michael (Fuchspfad 18, Aachen, 52078, DE)
Hennies, Hagen-heinrich (Eicherscheid 56, Simmerath, 52152, DE)
Application Number:
PCT/EP2006/004665
Publication Date:
November 23, 2006
Filing Date:
May 17, 2006
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
GRÜNENTHAL GMBH (Zieglerstr. 6, Aachen, 52078, DE)
Hinze, Claudia (Viktoriaallee 10, Aachen, 52066, DE)
Frank, Robert (Luisenstr. 28, Aachen, 52070, DE)
Jostock, Ruth (Hostetstr. 35, Stolberg, 52223, DE)
Schiene, Klaus (Mindener-Strasse 13, Düsseldorf, 40227, DE)
Haurand, Michael (Fuchspfad 18, Aachen, 52078, DE)
Hennies, Hagen-heinrich (Eicherscheid 56, Simmerath, 52152, DE)
International Classes:
C07D337/08; A61K31/27; A61K31/335; A61K31/38; A61P25/04; C07C271/24; C07D313/08
Domestic Patent References:
WO2004052845A1
WO2005044802A2
Foreign References:
US6384072B1
Other References:
B. EISTERT ET. AL.: "Weitere Umsetzungen von Phenanthrenchinon mit aliphatichen Diazoverbindungen." CHEMISCHE BERICHTE, Bd. 101, 1968, Seiten 84-93, XP009071826
B. D. ASTILL ET. AL.: "The Synthesis of 1-Benzazepine Derivatives as Model Compounds Related to Apo-beta-Erythriodine." JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, Bd. 77, 1955, Seiten 4079-4084, XP002397577
C. S. J. WALPOLE ET. AL.: "The Discovery of Capsazepine, the First Competitive Antagonist of the Sensory Neuron Excitants Capsaicin and Resiniferatoxin." JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Bd. 37, 1994, Seiten 1942-1954, XP002397578
None
Attorney, Agent or Firm:
Brosch, Oliver (Kutzenberger & Wolff, Theodor-Heuss-Ring 23, Köln, 50668, DE)
Download PDF:
Claims:
Patentansprüche:
1. Substituierte benzokondensierte CycloheptanonDerivate der allgemeinen Formel I, worin n gleich 1 , 2 oder 3 ist; X für CH2, O, S, S(=O), S(=O)2, N(H), N(R7), N[C(=O)R8] oder N[C(O) OR9] steht; Y für O, 0C(=0), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=O)N(H), OC(=S)N(H), N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S)N(H) steht; wobei das Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist; R >1 , D R2 , D R3 und R , unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, I, SF5, CN, NC, NO2, SO3H, NH2, OH, SH, OR10, SR11, NR12R13, NHR14, NHC(=O)R15, NR16C(=O)R17, C(=O)NH2) C(O)NHR18, C(=O)NR19R20, C(O)H, C(O)R21, C(O)OH, C(O)OR22, 0C(O)R23 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen; R5 für eine C(=O)R24Gruppe steht; für eine S(=O)2R25Gruppe steht; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest; für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl oder HeteroarylRest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen, Alkenylen oder AlkinylenGruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht; R6 für einen WasserstoffRest; für (CH2)pZR26 mit p = 1 , 2 oder 3; oder für (CH2)qOR27 mit q = 1 , 2 oder 3 steht; R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl oder HeteroarylRest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen, Alkenylen oder AlkinylenGruppe gebunden ist, stehen; R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 und R23, unabhängig voneinander, jeweils für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest; für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl oder HeteroarylRest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen, Alkenylen oder AlkinylenGruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen; Z für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2l OC(=O)N(H), OC(=S)N(H), N(H), N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S)N(H) steht; wobei das Atom, das an den Rest R26 bindet, immer zuletzt angegeben ist; R24, R25, R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils für für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl oder HeteroarylRest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen; R26 für eine C(=O)R28Gruppe steht; für eine S(=O)2R29Gruppe steht; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest; für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest; für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl oder HeteroarylRest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen, Alkenylen oder AlkinylenGruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht; und R 527 für einen WasserstoffRest steht; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass n gleich 1 , 2 oder 3 ist; X für CH2, O, S, S(=0), S(=0)2, N(H)1 N(R7), N[C(=O)R8] oder N[C(=O) 0R9] steht; Y für O, OC(=O), 0C(=0)0, 0S(=0)2, OC(=O)N(H), OC(=S)N(H), N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S)N(H) steht; wobei das Atom, das an den Rest R5 bindet, immer zuletzt angegeben ist; R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, I, SF5, CN, NC, NO2, SO3H, NH2, OH, SH, OR10, SR11, NR12R13, NHR14, NHC(=O)R15, NR16C(=O)R17, C(=O)NH2, C(=O)NHR18, C(=O)NR19R20, C(=O)H, C(=O)R2\ C(=O)OH, C(=O)OR22, OC(=O)R23 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten CMO aliphatischen Rest stehen; R5 für eine C(=O)R24Gruppe steht; für eine S(=O)2R25Gruppe steht; für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9gliedrigen cycloaliphatischen Rest; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten CMO aliphatischen Rest; oder für einen ggf. substituierten 5 bis 14gliedrigen Aryl oder HeteroarylRest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine (CH2), (CH2HCH2) oder (CH2)(CH2)(CH2) Gruppe gebunden sein kann, steht; R6 für einen WasserstoffRest; für (CH2)pZR26 mit p = 1 , 2 oder 3; oder für (CH2)qOR27 mit q = 1 , 2 oder 3 steht; R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten CMO aliphatischen Rest; oder für einen ggf. substituierten 5 bis 14gliedrigen Aryl oder HeteroarylRest, der über eine (CH2), (CH2HCH2) oder (CH2) (CH2)(CH2)Gruppe ist, stehen; R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 und R23, unabhängig voneinander, jeweils für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C1Io aliphatischen Rest; für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9gliedrigen cycloaliphatischen Rest; oder für einen ggf. substituierten 5 bis 14gliedrigen Aryl oder HeteroarylRest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine (CH2), (CH2HCH2) oder (CH2)(CH2)(CH2) Gruppe gebunden sein kann, stehen; Z für O, OC(=O), 0C(=0)0, OS(=O)2l OC(=O)N(H), OC(=S)N(H), N(H), N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S)N(H) steht; wobei das Atom, das an den Rest R26 bindet, immer zuletzt angegeben ist; R24, R25, R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils für für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9gliedrigen cycloaliphatischen Rest; oder für einen ggf. substituierten 5 bis 14gliedrigen Aryl oder HeteroarylRest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen; R26 für eine C(=O)R28Gruppe steht; für eine S(=O)2R29Gruppe steht; für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9gliedrigen cycloaliphatischen Rest; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten CMO aliphatischen Rest; oder für einen ggf. substituierten 5 bis 14gliedrigen Aryl oder HeteroarylRest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine (CH2), (CH2HCH2) oder (CH2MCH2MCH2) Gruppe gebunden sein kann, steht; und R i27 für einen WasserstoffRest steht; wobei die vorstehend genannten Ciio aliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl1 Br, I1 CN1 NO2, OH, SH und NH2 substituiert sein können; die vorstehend genannten Aryl oder HeteroarylReste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CN, CF3, SF5, OH, OC15Alkyl, NH2, NO2, O CF3, SCF3, SH, SC15AIkVl, C110Alkyl, C(=O)OH, C(=O)OC15Alkyl, OC(=O)C15Alkyl, NHd.sAlkyl, N(C15Alkyl)2, NHC(=O)OC15Alkyl, C(=O)H, C(=O)C15Alkyl, C(=O)NH2, C(=O)NHCi5Alkyl, C(=O)N(d5 Alkyl)2, S(=O)2C15Alkyl, S(=O)2Phenyl, NHS(=O)2Ci5Alkyl, S(=O)2NH Ci5Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, (CH2) Benzo[b]furanyl, OPhenyl, OBenzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, S(=O)2Phenyl, OPhenyl, OBenzyl, Phenyl, (CH2)Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, CN, NO2, C15Alkyl, OC15Alkyl, OCF3, SCF3, Phenyl und OBenzyl substituiert sein kann, und die vorstehend genannten HeteroarylReste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können; die Ringe der vorstehend genannten mono oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, OCi.5Alkyl, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCi5 Alkyl, Ci5Alkyl, C(=O)OH, C(=O)OCi5Alkyl, OC(=O)C1.5Alkyl, NH dsAlkyl, N(C15Alkyl)2) NHC(=O)OC15Alkyl, C(=O)H, C(=O)C15 Alkyl, C(=O)NH2) CC=O)NHC15AIkYl, C(=O)N(C15Alkyl)2, S(=O)2C15 Alkyl, S(=O)2Phenyl, NHS(=O)2C1.5Alkyl, S(=O)2NHC15Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, (CH2)Benzo[b]furanyl, O Phenyl, OBenzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, S(=O)2Phenyl, OPhenyl, OBenzyl, Phenyl, (CH2)Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, CN1 NO2, C15Alkyl, OC15Alkyl, 0CF3, SCF3, Phenyl und OBenzyl substituiert sein kann, und die Ringe der vorstehend genannten mono oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5, 6 oder 7gliedrig sind und jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind; die vorstehend genannten cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I1 CN, CF3, SF5, OH, O C15Alkyl, NH2, NO2, OCF3, SCF3, SH, SdsAlkyl, C15Alkyl, C(=O) OH, C(=O)OC15Alkyl, OC(=O)C15Alkyl, NHC15Alkyl, N(C15Alkyl)2, NHC(=O)OC15Alkyl, C(=O)H, C(=O)C15Alkyl, C(=O)NH2, C(=O)NH C15Alkyl, C(=O)N(C15Alkyl)2, S(=O)2C1.5Alkyl, S(=O)2Phenyl, NH S(=O)2C15Alkyl, S(=O)2NHC15Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, (CH2)Benzo[b]furanyl, OPhenyl, OBenzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, S(=O)2Phenyl, OPhenyl, OBenzyl, Phenyl, (CH2)Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, CN, NO2, C15Alkyl, OC15Alkyl, 0CF3, SCF3, Phenyl und OBenzyl substituiert sein kann, und die vorstehend genannten cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können; jeweils ggf.
2. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass n gleich 1 ist.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, I, SF5, CN, NC, NO2, SO3H, NH2, OH, SH, OR10, SR11, NR12R13, NHR14, NHC(=O)R15, C(=O)OH, C(=O)OR22, OC(=O)R23 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1)Dimethyl propyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl stehen; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, SH und NH2 substituiert sein kann. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine C(=O)R24Gruppe steht; für eine S(=O)2R25Gruppe steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n Propyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1,1)Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl steht; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CN, NO2, OH, SH und NH2 substituiert sein kann; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, O CH3, 0C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH. SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5, C(=O)OC(CH3)3, OC(=O)CH3, OC(=O) C2H5, OC(=O)C(CH3)3, N(CH3)2> N(C2H5)2) NHCH3, NHC2H5, NH C(=O)OCH3, NHC(=O)OC2H5) NHC(=O)OC(CH3)3, C(=O)H, C(=O) CH3, C(=O)C2H5, C(=O)C(CH3)3, C(=O)NH2, C(=O)N HCH3, C(=O)NH C2H5, C(=O)N(CH3)2> C(=O)N(C2H5)2, S(=O)2CH3 und S(=O)2C2H5 substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1,3)Benzodioxolyl, (1 ,4)Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest über eine (CH2), (CH2HCH2) oder (CH2)(CH2)(CH2)Gruppe gebunden und ggf.
6. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl1 Br, I, CN, CF3, SF5, OH, 0CH3, 0C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)O C2H5, C(=O)OC(CH3)3, OC(=O)CH3l OC(=O)C2H5, OC<=O)C(CH3)3, N(CHa)2, N(C2Hs)2, NHCH3, NHC2H5, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)O C2H5, NHC(=O)OC(CH3)3, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O) C(CH3)3, C(=O)NH2) C(=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(C2H5)2) S(=O)2CH3, S(=O)2C2H5, S(=O)2Phenyl, NHS(=O)2 CH3, NHS(=O)2C2H5, S(=O)2NHCH3, S(=O)2NHC2H5) Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, (CH2)Benzo[b]furanyl, OPhenyl, O Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, S(=O)2Phenyl, OPhenyl, OBenzyl, Phenyl, (CH2)Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, CN, NO2, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, 0CH3, OC2H5i 0CF3, S CF3, Phenyl und OBenzyl substituiert sein kann.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, das R6 für einen WasserstoffRest; für (CH2)pZR26 oder für (CH2)OR27 steht.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n Propyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 )Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl stehen; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, SH und NH2 substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Thiazolyl und Oxazolyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, OCH3, 0C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tert Butyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5, C(=O)OC(CH3)3, O C(=O)CH3, OC(=O)C2H5, OC(=O)C(CH3)3, N(CH3)2l N(C2Hg)2, NH CH3, NHC2H5, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)OC2H5, NHC(=O)O C(CH3)3, C(=O)H, C(=O)CH3) C(=O)C2H5, C(=O)C(CH3)3 substituiert sein kann und über eine (CH2), (CH2)(CH2) oder (CH2MCH2MCH2) Gruppe gebunden ist.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 und R23, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n Propyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 )Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl stehen; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, CN, NO2, OH, SH und NH2 substituiert sein kann; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl stehen; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)Benzodioxolyl, (1 ,4)Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl stehen, wobei der Rest über eine (CH2), (CH2)(CH2) oder (CH2)(CH2)(CH2)Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CN, CF3, SF5, OH, 0CH3, OC2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3) C(=O)O C2H5, C(=O)OC(CH3)3, OC(=O)CH3, OC(=O)C2H5, OC(=O)C(CH3)3, N(CHs)2, N(C2Hs)2, NHCH3, NHC2H5, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)O C2H5, NHC(=O)OC(CH3)3, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)C2H5> C(=O) C(CH3)3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5, C(=O)N(CH3)2l C(=O)N(C2H5)2 substituiert sein kann.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R24, R25, R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl stehen; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)Benzodioxolyl, (1 ,4)Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, 0CH3, 0C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH1 SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)O C2H5, C(=O)OC(CH3)3, OC(=O)CH3, OC(=O)C2H5, OC(=O)C(CH3)3, N(CH3)2, N(C2Hs)2, NHCH3, NHC2H5, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)O C2H5, NHC(=O)OC(CH3)3, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O) C(CH3)3> C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(C2H5)2 substituiert sein kann.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R26 für eine C(=O)R28Gruppe steht; für eine S(=O)2R29Gruppe steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n Propyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1)Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl steht; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 CN, NO2, OH, SH und NH2 substituiert sein kann; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht; wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, O CH3, OC2H5) NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5, C(=O)OC(CH3)3, OC(=O)CH3, OC(=O) C2H5, OC(=O)C(CH3)3, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH3, NHC2H5, NH C(=O)OCH3, NHC(=O)OC2H5, NHC(=O)OC(CH3)3, C(=O)H, C(=O) CH3, C(=O)C2H5l C(=O)C(CH3)3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NH C2H5, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(C2H5)2, S(=O)2CH3 und S{=O)2C2H5 substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)Benzodioxolyl, (1 ,4)Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest über eine (CH2), (CH2HCH2) oder (CH2)(CH2)(CH2)Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, 0CH3, 0C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)O C2H5, C(=O)OC(CH3)3> OC(=O)CH3, OC(=O)C2H5, OC(=O)C(CH3)3, N(CH3J2, N(C2Hs)2, NHCH3, NHC2H5, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)O C2H5, NHC(=O)OC(CH3)3> C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O) C(CHa)3, C(=O)NH2, CX=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(C2H5)2, S(=O)2CH3, S(=O)2C2H5) S(=O)2Phenyl, NHS(=O)2 CH3, NHS(=O)2C2H5> S(=O)2NHCH3, S(=O)2NHC2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, (CH2)Benzo[b]furanyl, OPhenyl, O Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, S(=O)2Phenyl, OPhenyl, OBenzyl, Phenyl, (CH2)Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, CN, NO2, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, OCH3, 0C2H5, 0CF3, S CF3, Phenyl und OBenzyl substituiert sein kann.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass n gleich 1 ist; X für CH2, O, S, S(=O), S(=O)2) N(H), N(R7), N[C(=O)R8] oder N[C(=O) OR9] steht; Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2> OC(=S)N(H) oder OC(=O) N(H) steht; R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, I, SF5, CN, NC, NO2, OH, SH, OR10, SR11, NR12R13, oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF3, CHF2, CH2F, CCI3, CBr3, CH2CN, CH2NO2, Ethyl, CF2CF3, CH2CF3, CCI2CCI3, CF2CH3, CH2CH2CN, CH2CH2NO2, n Propyl, CF2CF2CF3, CH2CH2CH2CN, CH2CH2CH2NO2, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 )Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl stehen; für eine C(=O)R24Gruppe steht; für eine S(=O)2R25Gruppe steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 ) Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)Benzodioxolyl, (1 ,4)Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest über eine (CH2), (CH2HCH2) oder (CH2MCH2)(CH2)Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, 0CH3, 0C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCH3, S C2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5, C(=O)O C(CH3)3, OC(=O)CH3, OC(=O)C2H5> OC(=O)C(CH3)3) N(CH3)2, N(C2Hs)2, NHCH3, NHC2H5, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)OC2H5, NHC(=O)OC(CH3)3, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O) C(CH3)3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5) C(=O)N (CHs)2, C(=O)N(C2H5)2, S(=O)2CH3) S(=O)2C2H5, NHS(=O)2CH3, NHS(=O)2C2H5> S(=O)2NHCH3 und S(=O)2NHC2H5 substituiert sein kann; R6 für einen WasserstoffRest; für (CH2)ZR26; oder für (CH2)OR27 steht; R7, R8 und R9, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 ) Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl stehen; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, 0CH3, 0C2H5, NH2, NO2, OCF3, SCF3, SH, SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, n Propyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl und tertButyl substituiert sein kann; R10, R11, R12 und R13, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF3, CHF2, CH2F, CCI3, CBr3, CH2CN, CH2NO2, Ethyl, CF2CF3, CH2 CF3, CCI2CCI3, CF2CH3, CH2CH2CN, CH2CH2NO2, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 )Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl stehen; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, OCH3| O C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCH3, SC2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl und tertButyl substituiert sein kann; Z für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O) N(H) steht; R24 und R25, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, 0CH3, 0C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH1 SCH3, S C2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, N(CH3)2, N(C2Hs)2, NHCH3 und NHC2H5 substituiert sein kann; R26 für eine C(=O)R28Gruppe steht; für eine S(=O)2R29Gruppe steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 ) Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl steht; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)Benzodioxolyl, (1 ,4)Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest über eine (CH2), (CH2HCH2) oder (CH2)(CH2)(CH2)Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, 0CH3, OC2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH, SCH3, S C2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5, C(=O)O C(CH3)3, OC(=O)CH3, OC(=O)C2HS, OC(=O)C(CH3)3, N(CH3)2) N(C2Hs)2, NHCH3, NHC2H5, NHC(=O)OCH3, NHC(=O)OC2H5) NHC(=O)OC(CH3)3, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O) C(CH3)3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NHC2H5, C(=O)N (CH3)2, C(=O)N(C2H5)2, S(=O)2CH3, S(=O)2C2H5, NHS(=O)2CH3l NHS(=O)2C2H5, S(=O)2NHCH3 und S(=O)2NHC2H5 substituiert sein kann; R27 für einen WasserstoffRest steht; und R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, SF5, OH, OCH3, 0C2H5, NH2, NO2, 0CF3, SCF3, SH1 SCH3. S C2H5, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, N(CH3J2, N(C2Hs)2, NHCH3 und NHC2H5 substituiert sein kann; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass n gleich 1 ist; X für CH2, O, S, S(=O) oder S(=O)2 steht; Y für O, 0C(=0), OC(=O)O, 0S(=0)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O) N(H) steht; R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, SF5, OH, OR10, SR11, NR12R13, oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF3, CHF2, CH2F, CCI3, CBr3, CH2CN, CH2NO2, Ethyl, CF2CF3, CH2CF3, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 )Dimethylpropyl und nPentyl stehen; R5 für eine C(=O)R24Gruppe steht; für eine S(=O)2R25Gruppe steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1) Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, SF5, CF3, OCH3, 0C2H5, SCH3, SC2H5, OCF3, SCF3, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl und tert Butyl substituiert sein kann; R6 für einen WasserstoffRest; für (CH2)ZR26; oder für (CH2)OR27 steht; R10, R11, R12 und R13, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF3, CH2F, CF2H, Ethyl, C2F5, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 )Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl steht; Z für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O) N(H) steht; R24 und R25, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, SF5, O CH3, 0C2H5, SCF3, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, sec Butyl, Isobutyl und tertButyl substituiert sein kann; R26 für eine C(=O)R28Gruppe steht; für eine S(=O)2R29Gruppe steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl, tertButyl, (1 ,1 ) Dimethylpropyl, nPentyl, secPentyl, nHexyl und nHeptyl steht; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, SF5, CF3, OCH3, 0C2H5, SCH3, SC2H5, 0CF3, SCF3, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, secButyl, Isobutyl und tert Butyl substituiert sein kann; R27 für einen WasserstoffRest steht; und R28 und R29, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, SF5, O CH3, 0C2H5, SCF3, Methyl, Ethyl, nPropyl, Isopropyl, nButyl, sec Butyl, Isobutyl und tertButyl substituiert sein kann; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1Pentylcarbaminsäure5oxo2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]thiepin4 ylmethylester.
15. Phenylcarbaminsäure4(phenylcarbamoyloxymethyl)5oxo2, 3,4,5 tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethylester.
16. Phenylcarbaminsäure5oxo2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]thiepin4 ylmethylester.
17. (3Trifluormethylphenyl)carbaminsäure5oxo2,3,4,5tetrahydro benzo[b]thiepin4ylmethylester.
18. (4Bromphenyl)carbaminsäure5oxo2,3,4,5tetrahydro benzo[b]thiepin4ylmethylester.
19. Cyclohexylcarbaminsäure^hydroxymethylδoxo^.SAδtetrahydro benzo[b]thiepin4ylmethylester.
20. Cyclohexylcarbaminsäureδoxo^.SAδtetrahydrobenzotbJthiepin^ ylmethylester.
21. Cyclohexylcarbaminsäure6(cyclohexylcarbamoyloxymethyl)δoxo 6,7,8,9tetrahydroδHbenzocyclohepten6ylmethylester.
22. PhenylthiocarbaminsäureO(4hydroxymethylδoxo2,3,4,δ tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethyl)ester.
23. N(4methylphenylsulfonyl)carbaminsäureδoxo2,3,4,δtetrahydro benzo[b]thiepin4ylmethylester [11 ] Naphthalin1 ylthiocarbaminsäureO(4hydroxymethylδoxo2,3,4,δ tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethyl)ester.
24. Pentylcarbaminsäure4hydroxymethylδoxo2,3,4,δtetrahydro benzo[b]oxepin4ylmethylester.
25. Pentylcarbaminsäure4hydroxymethylδoxo2,3,4,δtetrahydro benzo[b]thiepin4ylmethylester.
26. Pentylcarbaminsäure4(pentylcarbamoyloxymethyl)5oxo2, 3,4,5 tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethylester.
27. PhenylthiocarbaminsäureO^hydroxymethylSoxo^.SAδ tetrahydrobenzo[b]oxepin4ylmethyl)ester.
28. (2,4Difluorphenylcarbaminsäure)4(2,4difluor phenylcarbamoyloxymethyl)5oxo2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]oxepin4 ylmethylester.
29. (3Trifluormethylphenyl)thiocarbaminsäureO(4hydroxymethyl5oxo 2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethyl)ester.
30. (3Trifluormethylphenyl)thiocarbaminsäure0(4hydroxymethyl5oxo 2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]oxepin4ylmethyl)ester.
31. Benzoylcarbaminsäureibenzoylcarbamoyloxymethylδoxo^, 3,4,5 tetrahydrobenzo[b]oxepin4ylmethylester.
32. (2,4Difluorphenyl)carbaminsäure4hydroxymethyl5oxo2, 3,4,5 tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethylester.
33. (2,4Difluorphenyl)thiocarbaminsäureO(4hydroxymethyl5oxo 2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethyl)ester.
34. (3Trifluormethylphenyl)thiocarbaminsäureO(6hydroxymethyl5oxo 6,7,8,9tetrahydro5Hbenzocyclohepten6ylmethyl)ester.
35. (2,4Difluorphenyl)thiocarbaminsäureO(4hydroxymethyl5oxo 2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]oxepin4ylmethyl)ester.
36. (2,4Difluorophenyl)thiocarbaminsäureO(6hydroxymethyl5oxo 6,7,8,9tetrahydro5Hbenzocyclohepten6ylmethyl)ester .
37. (3Trifluormethylphenyl)carbaminsäure4(3trifluormethylphenyl) carbamoyloxymethyl5oxo2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]oxepin4 ylmethylester.
38. Butylcarbaminsäure4hydroxymethyl5oxo2,3,4,5tetrahydro benzo[b]thiepin4ylmethylester.
39. Butylcarbaminsäure4(butylcarbamoyloxymethyl)5oxo2,3,4,5 tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethylester und.
40. (4Trifluoromethoxyphenyl)carbaminsäure4hydroxymethyl5oxo 2,3,4,5tetrahydrobenzo[b]thiepin4ylmethylester; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
41. 15 Verfahren zur Herstellung von substituierten benzokondensierten CycloheptanonDerivaten der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, (CH2)qNH2 oder (CH2)qOR27 steht, wobei q und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26 N=C=O, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ia worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, für (CH2)PO C(=O)N(H)R26, für (CH2)pN(H)C(=O)N(H)R26 oder für (CH2)qOR27 steht; wobei p, q, R26 und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest oder (CH2)qOR27 steht, wobei q und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5S(=O)2LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26S(=O)2LG, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib1 Ib worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, für (CH2)PO S(=O)2R26 oder für (CH2)qOR27 steht; wobei p, q, R26 und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest oder (CH2)qOR27 steht, wobei q und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5C(=O)LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26C(=O)LG, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, für (CH2)PO C(=O)R26 oder für (CH2)qOR27 steht; wobei p, q, R26 und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest oder (CH2VOR27 steht, wobei q und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5OC(=O)LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26OC(=O)LG, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Id, Id worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, für (CH2)PO C(=O)OR26 oder für (CH2)qOR27 steht; wobei p, q, R26 und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, (CH2)qNH2 oder (CH2)qOR27 steht, wobei q und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26LG, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, für (CH2)P OR26, für (CH2)pNHR26 oder für (CH2)qOR27 steht; wobei p, q, R26 und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, (CH2)qNH2 oder (CH2)qOR27 steht, wobei q und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=S, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel If, If worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest, für (CH2)PO C(=S)N(H)R26, für (CH2)pN(H)C(=S)N(H)R26 oder für (CH2)qOR27 steht; wobei p, q, R26 und R27 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, O C(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für {CH2)qOR27 steht; wobei R27 für einen WasserstoffRest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib1 Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, 0C(=0), OC(=O)O, 0S(=0)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)PO C(=O)N(H)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib1 Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, 0C(=0), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)qOR27 steht; wobei R27 für einen WasserstoffRest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26S(=O)2LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib1 Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, 0C(=0), OC(=O)O, 0S(=0)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)PO S(=O)2R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für <CH2)qOR27 steht; wobei R27 für einen WasserstoffRest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26C(=O)LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O1 OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)PO C(=O)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)qOR27 steht; wobei R27 für einen WasserstoffRest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26OC(=O)LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für {CH2)PO C(=O)OR26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)qOR27 steht; wobei R27 für einen WasserstoffRest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26 LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, O C(=S)N(H) oder 0C(O)N(H) steht und R6 für (CH2)POR26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)qOR27 steht; wobei R27 für einen WasserstoffRest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic1 Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)PO C(=S)N(H)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X1 n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)PNH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O) N(H) steht und R6 für (CH2)PNC(=S)N(H)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 KJr (CH2)PNH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia1 Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, 0C(=0), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O) N(H) steht und R6 für (CH2)PNC(=O)N(H)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O, OC(=O), OC(=O)O, 0S(=0)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)PNH2 steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für O1 OC(=O), OC(=O)O, OS(=O)2, OC(=S)N(H) oder OC(=O)N(H) steht und R6 für (CH2)PN(H)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R1 bis R6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic1 Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O)2 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
42. 16 Verfahren zur Herstellung von substituierten benzokondensierten CycloheptanonDerivaten der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IM, worin X, n und R1 bis R4 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest oder für (CH2)P NH2 steht, wobei q die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=O, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, ig worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest oder für (CH2)p N(H)C(=O)N(H)R26 steht; wobei p und R26 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=S, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ih, Ih worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest oder KJr(CH2V N(H)C(=S)N(H)R26 steht; wobei p und R26 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IM in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R5LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26LG, wobei R5 und R26 ggf. die identische Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ik, Ik worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und R6 für einen WasserstoffRest oder für(CH2)p R26 steht; wobei p und R26 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X1 n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S)N(H) steht und R6 für (CH2)PNH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S) N(H) steht und R6 für (CH2)PN(H)C(=O)N(H)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H)C(O)N(H) oder N(H)C(=S)N(H) steht und R6 für (CH2)pNH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinenFormel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S) N(H) steht und R6 für (CH2)pN(H)C(=S)N(H)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik1 worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S)N(H) steht und R6 für (CH2)PNH2 steht; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R26 LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R1 bis R5 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und Y für N(H)C(=O)N(H) oder N(H)C(=S)N(H) steht und R6 für (CH2)PN(H)R26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=0) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R1 bis R6 und Y die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 haben und X für S(=O)2 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
43. 17 Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
44. 18 Arzneimittel gemäß Anspruch 17 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz.
45. 19 Arzneimittel gemäß Anspruch 17 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; Harninkontinenz; Stressinkontinenz; überaktive Blase (overactive bladder, OAB); Husten; Osteoporose; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Anorexie, Fettsucht und Kachexie; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; Diarrhoe und Pruritus; oder zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol und/oder Drogen und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol und/oder Drogen und/oder Nikotin und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol und/oder Drogen und/oder Nikotin und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden; zur Regulation der Nahrungsaufnahme; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Regulation des kardiovaskulären Systems; zur Lokalanästhesie; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Diurese und/oder zur Antinatriurese.
46. 20 Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz.
47. 1 Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne; Depressionen; Harninkontinenz; Stressinkontinenz; überaktive Blase (overacitve bladder, OAB); Husten; Osteoporose; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer und multipler Sklerose; Störungen der Nahrungsmittelaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Anorexie, Fettsucht und Kachexie; Angstzuständen; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise Gedächtnisstörungen; kognitive Mangelzustände (attention deficit Syndrom, ADS); Epilepsie; Diarrhoe und Pruritus; zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Alkohol und/oder Drogen und/oder Medikamentenmißbrauch und Alkohol und/oder Drogen und/oder Nikotin und/oder Medikamentenabhängigkeit, vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol und/oder Drogen und/oder Nikotin und/oder Medikamentenabhängigkeit; zur Prophylaxe und/oder Verminderung einer Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere Medikamenten auf Basis von Opioiden; zur Regulation der Nahrungsaufnahme; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Regulation des kardiovaskulären Systems; zur Lokalanästhesie; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Diurese und/oder zur Antinatriurese.
Description:
Substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte benzokondensierte Cycloheptanon- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 ) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Schmerzen eignen und eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1- Rezeptor) aufweisen. Darüber hinaus zeigen diese erfindungsgemäßen benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate auch eine hohe Affinität für Cannabinoid-Rezeptoren CB1 (CB1 -Rezeptoren) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB2 (CB2-Rezeptoren) aufweisen. Die erfindungsgemäßen benzokondensierten Cycloheptanon-Verbindungen eignen sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB1 (CB 1 -Rezeptoren) und/oder Cannabinoid-Rezeptoren CB2 (CB2-Rezeptoren) vermittelt werden.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate der allgemeinen Formel I,

woπn

n gleich 1 , 2 oder 3 ist;

X für CH 2 , O, S, S(=O), S(=O) 2 , N(H), N(R 7 ), N[C(=O)-R 8 ] oder N[Cf=O)-O-R 9 ] steht;

für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H)- C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht; wobei das Atom, das an den Rest R 5

bindet, immer zuletzt angegeben ist;

R 1 , R 2 , R 3 und R 4 , unabhängig voneinander, jeweils

für H, F, Cl, Br, I, -SF 5 , -CN, -NC, -NO 2 , -SO 3 H, -NH 2 , -OH, -SH, -OR 10 , -SR 11 , -NR 12 R 13 , -NH-R 14 , -NH-C<=O)-R 15 , -NR 16 -C(=O)-R 17 , -C(=O)- NH 2 , -C(=O)-NH-R 18 , -C(=O)-NR 19 R 20 , -C(=O)-H, -C(=O)-R 21 , -C(=O)-OH, - C(=O)-OR 22 , -O-C(=O)-R 23 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest stehen;

R 5 für eine -C(=O)-R 24 -Gruppe steht;

für eine -S(=O) 2 -R 25 -Gruppe steht;

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;

R 6 für einen Wasserstoff-Rest;

für -(CH 2 )p-Z-R 26 mit p = 1 , 2 oder 3;

oder für -(CH 2 ) q -OR 27 mit q = 1 , 2 oder 3 steht;

R 7 , R 8 und R 9 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden ist, stehen;

R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 und R 23 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;

Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=O)-N(H), O-C(=S)-N(H), N(H)- C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht; wobei das Atom, das an den Rest R 26 bindet, immer zuletzt angegeben ist;

R 24 , R 25 , R 28 und R 29 , unabhängig voneinander, jeweils für

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest;

oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;

R 26 für eine -C(=O)-R 28 -Gruppe steht;

für eine -S(=O) 2 -R 29 -Gruppe steht;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest;

für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;

für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;

und

R j27 für einen Wasserstoff-Rest steht;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Bevorzugt können benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate der allgemeinen Formel I ausgenommen sein, in denen X für CH 2 steht; R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH 2 )p-Z-R 26 mit p = 1 , 2 oder 3 steht; Z für O oder O-C(=O) steht; R 26 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht; n gleich 1 , 2 oder 3 ist; Y für O oder O-C(=O) steht; R 5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest steht und R 1 , R 2 , R 3 und R 4 jeweils für einen beliebigen der vorstehend genannten Substituenten stehen.

Aliphatische Reste umfassen im Sinne dieser Erfindung azyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein können, mit vorzugsweise 1 bis 20 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20), besonders bevorzugt 1 bis 12 <d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12), ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6) Kohlenstoffatomen, d.h. Ci-2o-, Ci-12-, Ci-β-Alkyle, C2-2 0 -. C 2- I 2 -, C 2-6 -Alkenyle und C 2- 2o-, C 2- i2-, C 2-6 -Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C- Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhafterweise können aliphatische Reste ausgewählt werden aus der Gruppe, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n- Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n- Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosanyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH 2 CH=CH 2 , -CH=CH-CH 3 , -C(=CH 2 )-CH 3 ), 2-Methyl-propenyl, Propinyl (-CH 2 -C=CH, -C=C-CH 3 ), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.

Im Zusammenhang mit aliphatischen Resten versteht man unter dem Begriff "substituiert" - soweit nicht anders definiert - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt die ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH, -SH und -NH 2 , wobei die mehrfache Substitution entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von -CF 3 oder -CH 2 CF 3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CCI-CH 2 CI. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Bevorzugte substituierte aliphatische Reste sind -CH 2 -CI, -CH 2 -Br, -CH 2 -CH 2 -CI, -CH 2 -CH 2 -Br, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - Br, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CI, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CCI 3 , -CBr 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -NO 2 , -CF 2 - CF 3 , -CH 2 -CF 3 , -CCI 2 -CCI 3 , -CF 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CN, -CH 2 -CH 2 -NO 2 , -CF 2 -CF 2 -CF 3 , - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CN und -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NO 2 .

Unter dem Ausdruck Aryl-Rest ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein Rest zu verstehen, der aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl umfaßt, ausgewählt ist und unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Bevorzugt ist Aryl ein unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach, beispielsweise zwei-, drei- vier oder fünffach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl.

Heteroaryl-Reste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche Heterozyklen, die heteroaromatisch sind. Heteroaryl-Reste sind bevorzugt 5- bis 14-gliedrig, d. h. 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- oder 14-gliedrig und weisen bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel auf. Jeder Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach, beispielsweise zwei-, drei-, vier- oder fünffach, gleich oder verschieden substituiert vorliegen.

Beispielhaft für Heteroaryl-Rest im Sinne der vorliegenden Erfindung seien Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,

Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzo[2,1 ,3]thiadiazolyl, [1 ,2,3]-Benzothiadiazolyl, [2,1 ,3]-Benzoxadiazolyl und [1 ,2,3]-Benzoxadiazolyl genannt.

In Bezug auf Aryl- und Heteroaryl-Reste versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch geeignete Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-C 1-10 -Alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -0-CF 3 , - S-CF 3 , -SH, -S-d-s-Alkyl, -d -5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C 1-5 -Alkyl, -O-C(=O)-d. 5 -Alkyl, -NH-d-s-Alkyl, -N(C 1-5 -Alkyl) 2 , -NH-C(=O)-O-C 1-5 -Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-d- 5 -Alkyl, -C(=O)-NH 2 , -C(=O)-NH-Ci -5 -Alkyl, C(=O)-N-(C 1-5 -Alkyl) 2 , -S(=O) 2 -C 1 . 5 -Alkyl, - S(=O) 2 -Phenyl, -NH-S(=O) 2 -C 1-5 -Alkyl, -S(=O) 2 -NH-C 1-5 -Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH 2 )-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O) 2 -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH 2 )- Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF 3 , -SF 5 , - CN, -NO 2 , -C 1-5 -Alkyl, -O-C 1-5 -Alkyl, -O-CF 3 , -S-CF 3 , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.

Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Die vorstehend genannten linearen oder verzweigten Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppen weisen bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf, d.h. es handelt sich um Ci -5 -Alkylen, C 2-5 -Alkenylen oder C 2-5 -Alkinylen-Gruppen, die jeweils unsubstituiert oder mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F 1 Cl, Br, -OH, -SH, -NH 2 , -CN, -NO 2 und Phenyl substituiert sein können, wobei der Phenyl-Rest mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl,

Isopentyl und neo-Pentyl substituiert sein kann.

Bevorzugt können Alkylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH 2 )-, -(CH 2 ) 2 -, -C(H)(CH 3 )-, -C(CH 3 J 2 -, -(CH 2 J 3 -, -(CH 2 J 4 -, -(CH 2 J 5 -, -C(H)(CH 3 )- (CH 2 )-, -C(H)(C 2 H 5 HCH 2 )-, -C(Phenyl) 2 - und -C(H)(Phenyl).

Bevorzugt können Alkenylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -C(CH 3 )=CH-, -C(C 2 H 5 )=CH-, -CH=C(CH 3 )-, -CH=C(C 2 H 5 )- , -CH=C(Phenyl)-, -CH=C(p-Tolyl), -C(Phenyl)=CH- und -C(p-Tolyl)=CH-.

Bevorzugt steht eine Alkinylen-Gruppe für eine -C≡C-Gruppe.

Cycloaliphatische Reste im Sinne dieser Erfindung sind zyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 oder 16, besonders bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei jeder Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann. Cycloaliphatische Reste können bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff (NH) und Schwefel aufweisen.

Beispielhaft für cycloaliphatische Rest seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Azepanyl, Diazepanyl und Dithiolanyl genannt.

Unter einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polyzyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die gesättigt oder ungesättigt sein und ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Ein solches mono- bzw. polyzyklisches Ringsystem kann beispielsweise mit einem Aryl-Rest oder einem Heteroaryl-Rest kondensiert (anneliert) sein.

Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.

Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien [1 ,3]-Benzodioxolyl, [1 ,4]-Benzodioxanyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl und [3,4]-Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl genannt.

Im Zusammenhang mit cycloaliphatischen Resten und mono- oder polyzyklischen Ringsystemen versteht man unter dem Begriff „substituiert" - soweit nicht anders definiert - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt die ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-C 1-5 -Alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -O- CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-C 1-5 -Alkyl, -C 1-5 -Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C 1-5 -Alkyl, -O- C(=O)-C 1-5 -Alkyl, -NH-Ci -5 -Alkyl, -N(C 1-5 -Alkyl) 2 , -NH-C(=O)-O-Ci -s -Alkyl > -C(=O)-H, - C(=O)-C 1-5 -Alkyl, -C(=O)-NH 2 , -C(=O)-NH-Ci -5 -Alkyl, C(=O)-N-(C 1-5 -Alkyl) 2 , -S(=O) 2 - d-s-Alkyl, -S(=O) 2 -Phenyl, -NH-S(=O) 2 -Ci -5 -Alkyl, -S(=O) 2 -NH-C 1 . 5 -Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH 2 )-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O) 2 -Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH 2 )- Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF 3 , -SF 5 , - CN, -NO 2 , -C 1-5 -Alkyl, -O-C 1-5 -Alkyl, -0-CF 3 , -S-CF 3 , Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Die mehrfache Substitution kann entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgen. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.

Besonders bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin

n gleich 1 ist;

X für CH 2 , O, S 1 S(=O), S(=O) 2 , N(H) 1 N(R 7 ), N[C(=O)-R 8 ] oder NtCK=O)-O-R 9 ] steht;

Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht;

R 1 , R 2 , R 3 und R 4 , unabhängig voneinander, jeweils

für H, F, Cl, Br, I, -SF 5 , -CN, -NC, -NO 2 , -OH, -SH, -OR 10 , -SR 11 , -NR 12 R 13 ,

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF 3 , - CHF 2 , -CH 2 F, -CCI 3 , -CBr 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -NO 2 , Ethyl, -CF 2 -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , - CCI 2 -CCI 3 , -CF 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CN, -CH 2 -CH 2 -NO 2 , n-Propyl, -CF 2 -CF 2 -CF 3 , - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CN, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -NO 2 , Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;

R 5 für eine -C(=O)-R 24 -Gruppe steht;

für eine -S(=O) 2 -R 25 -Gruppe steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl,

Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest über eine -(CH2)-, -(CH 2 HCH 2 )- oder - (CH 2 )-(CH 2 )-(CH 2 )-Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I 1 -CN 1 -CF 3 , -SF 5 , -OH, -0-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -NH 2 , - NO 2 , -0-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -S-C 2 H 5 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH 3 , -C(=O)-O- C 2 H 5 , -C(=O)-O-C(CH 3 ) 3 , -O-C(=O)-CH 3) -O-C(=O)-C 2 H 5 , -O-C(=O)-C(CH 3 ) 3) - N(CHs) 2 , -N(C 2 H 5 J 2 , -NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH-C(=O)-O-CH 3 , -NH-C(=O)-O- C 2 H 5 , -NH-C(=O)-O-C(CH 3 ) 3 , -C(=O)-H, -C(=O)-CH 3 , -C(=O)-C 2 H 5 , -C(=O)- C(CH 3 ) 3 , -C(=O)-NH 2 , -C(O)-NH-CH 3 , -C(=O)-NH-C 2 H 5 , -C(=O)-N-(CH 3 ) 2) - C(=O)-N-(C 2 H 5 ) 2l -S(=O) 2 -CH 3 , -S(=O) 2 -C 2 H 5 , -NH-S(=O) 2 -CH 3 , -NH-S(=O) 2 - C 2 H 5 , -S(=O) 2 -NH-CH 3 und -S(=O) 2 -N H-C 2 H 5 substituiert sein kann;

R 6 für einen Wasserstoff-Rest;

für -(CH 2 )-Z-R 26 ;

oder für -(CH 2 J-OR 27 steht;

R 7 , R 8 und R 9 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I 1 -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -0-CH 3 , -0-C 2 H 5 , -NH 2 , - NO 2 , -0-CF 3 , -S-CF 3 , -SH 1 -S-CH 3 , -S-C 2 H 5 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R 10 , R 11 , R 12 und R 13 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF 3 , - CHF 2 , -CH 2 F, -CCI 3 , -CBr 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -NO 2 , Ethyl, -CF 2 -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , - CCI 2 -CCI 3 , -CF 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CN, -CH 2 -CH 2 -NO 2 , n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec- Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl und Phenethyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -0-CH 3 , -0-C 2 H 5 , -NH 2 , - NO 2 , -0-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -S-C 2 H 5 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht;

R 24 und R 25 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN 1 -CF 3 , -SF 5 , -OH 1 -0-CH 3 , -O-C 2 H 5l - NH 2 , -NO 2 , -0-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -S-C 2 H 5 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH 3 ) 2 , -N(C 2 H 5 ) 2 , -NH-CH 3 und -NH-C 2 H 5 substituiert sein kann;

für eine -C(=O)-R 28 -Gruppe steht;

für eine -S(=O) 2 -R 29 -Gruppe steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest über eine -(CH 2 )-, -(CH 2 J-(CH 2 )- oder - (CH 2 )-(CH 2 )-(CH 2 )-Gruppe gebunden und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -0-CH 3 , -O-C 2 H 5) -NH 2 , - NO 2 , -0-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -S-C 2 H 5 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH 3 , -C(=O)-O- C 2 H 5 , -C(=O)-O-C(CH 3 ) 3 , -O-C(=O)-CH 3 , -O-C(=O)-C 2 H 5 , -O-C(=O)-C(CH 3 ) 3 , - N(CH 3 ) 2 , -N(C 2 H 5 J 2 , -NH-CH 3 , -NH-C 2 H 5 , -NH-C(=O)-O-CH 3 , -NH-C(=O)-O- C 2 H 5 , -NH-C(=O)-O-C(CH 3 ) 3 , -C(=O)-H, -C(=O)-CH 3 , -C(=O)-C 2 H 5 , -C(=O)- C(CHs) 3 , -C(=O)-NH 2 , -C(=O)-NH-CH 3 , -C(=O)-NH-C 2 H 5 , -C(=O)-N-(CH 3 ) 2 , - C(=O)-N-(C 2 H 5 ) 2 , -S(=O) 2 -CH 3 , -S(=O) 2 -C 2 H 5 , -NH-S(=O) 2 -CH 3 , -NH-S(=O) 2 - C 2 H 5 , -S(=O) 2 -NH-CH 3 und -S(=O) 2 -NH-C 2 H 5 substituiert sein kann;

R 27 für einen Wasserstoff-Rest steht;

und

R 28 und R 29 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -0-CH 3 , -0-C 2 H 5 , - NH 2 , -NO 2 , -0-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -S-CH 3 , -S-C 2 H 5 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH 3 ) 2 , -N(C 2 Hs) 2 , -NH-CH 3 und -NH-C 2 H 5 substituiert sein kann;

wobei benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, worin X für CH 2 steht; R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder für - (CH 2 )-Z-R 26 steht; Z für O oder O-C(=O) steht R 26 für einen aliphatischen Rest steht; n gleich 1 ist; Y für O oder O-C(=O) steht; R 5 für einen aliphatischen Rest steht und R 1 , R 2 , R 3 und R 4 jeweils für einen beliebigen der vorstehend genannten Substituenten;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cycloheptanon- Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I 1 worin

n gleich 1 ist;

X für CH 2 , O, S, S(=O) oder S(=O) 2 steht;

Y für O, 0-C(=0), O-C(=O)-O, 0-S(=0) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht;

R 1 , R 2 , R 3 und R 4 , unabhängig voneinander, jeweils

für H, F, Cl, Br, -SF 5 , -OH, -OR 10 , -SR 11 , -NR 12 R 13 ,

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF 3 , - CHF 2 , -CH 2 F 1 -CCI 3 , -CBr 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -NO 2 , Ethyl, -CF 2 -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl und n-Pentyl stehen;

R 5 für eine -C(=O)-R 24 -Gruppe steht;

für eine -S(=O) 2 -R 25 -Gruppe steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -SF 5 , -CF 3 , -0-CH 3 , -0-C 2 H 5 , -SCH 3 , -SC 2 H 5 , -0-CF 3 , -S-CF 3 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R 6 für einen Wasserstoff-Rest;

für -(CH 2 J-Z-R 26 ;

oder für -(CH 2 )-OR 27 steht;

R 10 , R 11 , R 12 und R 13 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF 3 , - CH 2 F, -CF 2 H, Ethyl, -C 2 F 5 , n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

Z für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht;

R 24 und R 25 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF 3 , -SF 5 , -0-CH 3 , -O-C 2 H 5 , -S-CF 3 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R 26 für eine -C(=O)-R 28 -Gruppe steht;

für eine -S(=O) 2 -R 29 -Gruppe steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl steht;

oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Thiazolyl und Oxazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -SF 5 , -CF 3 , -0-CH 3 , -0-C 2 H 5 , -SCH 3 , -SC 2 H 5 , -0-CF 3 , -S-CF 3 , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

R 27 für einen Wasserstoff-Rest steht;

und

R 28 und R 29 , unabhängig voneinander, jeweils

für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl und Pyridinyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I 1 -CF 3 , -SF 5 , -0-CH 3 , -0-C 2 H 5 , -S-CF 3 , Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;

wobei benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, worin X für CH 2 steht; R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder für - (CH 2 )-Z-R 26 steht; Z für O oder O-C(=O) steht; R 26 für einen aliphatischen Rest steht; n gleich 1 ist; Y für O oder O-C(=O) steht; R 5 für einen aliphatischen Rest steht und R 1 , R 2 , R 3 und R 4 jeweils für einen beliebigen der vorstehend genannten Substituenten;

jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Noch weiter bevorzugt sind substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

[1] Pentyl-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiep in-4-ylmethyl- ester [2] Phenyl-carbaminsäure-4-(phenyl-carbamoyloxymethyl)-5-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester [3] Phenyl-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiep in-4-ylmethyl- ester [4] (3-Trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5-tetra hydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester [5] (4-Brom-phenyl)-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benz o[b]thiepin-4- ylmethyl-ester [6] Cyclohexyl-carbaminsäure^-hydroxymethyl-δ-oxo^.S^.δ-tetra hydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester [7] Cyclohexyl-carbaminsäure-δ-oxo^.SAS-tetrahydro-benzolblthi epin^- ylmethyl-ester [8] Cyclohexyl-carbaminsäure-6-(cyclohexyl-carbamoyloxymethyl)- 5-oxo-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ylmethyl-ester [9] Phenyl-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-t etrahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl)-ester [10] N-(4-methyl-phenylsulfonyl)-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5-tet rahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester [11 ] Naphthalin-1 -yl-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethyl-5-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl)-ester [12] Pentyl-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahyd ro- benzo[b]oxepin-4-ylmethyl-ester [13] Pentyl-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahyd ro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester [14] Pentyl-carbaminsäure-4-(pentylcarbamoyloxymethyl)-5-oxo-2,3 ,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester [15] Phenyl-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-t etrahydro- benzo[b]oxepin-4-ylmethyl)-ester [16] (2,4-Difluor-phenyl-carbaminsäure)-4-(2,4-difluor-phenylcar bamoyloxymethyl)-

5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl-ester [17] (3-Trifluormethyl-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymet hyl-5-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl)-ester [18] (3-Trifluormethyl-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymet hyl-5-oxo-

2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl)-ester [19] Benzoyl-carbaminsäure-^-benzoyl-carbamoyloxymethyl-δ-oxo^, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl-ester [20] (2,4-Difluor-phenyl)-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester [21] (2,4-Difluor-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethyl-5 -oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl)-ester [22] (3-Trifluormethyl-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(6-hydroxymet hyl-5-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ylmethyl)-ester

[23] (2,4-Difluor-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethyl-5 -oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl)-ester [24] (2,4-Difluoro-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(6-hydroxymethyl- 5-oxo-6 ) 7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ylmethyl)-ester

[25] (3-Trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäure-4-(3-trifluormethyl -phenyl)- carbamoyloxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-4 -ylmethyl-ester

[26] Butyl-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydr o- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester

[27] Butyl-carbaminsäure^butylcarbamoyloxymethylJ-δ-oxo^.S^.δ- tetrahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester und

[28] (4-Trifluoromethoxy-phenyl)-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5 -oxo-2,3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.

Ebenfalls können erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR- Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca 2+ -lonen-Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca 2+ -lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen.

Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca 2+ -Einstrom mit Hilfe eines Ca 2+ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin X, n und R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH 2 ) q -NH 2 oder -{CH 2 ) q -OR 27 steht, wobei q und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 - N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=O, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia,

Ia worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH 2 ) P -O-C(=O)-N(H)-R 26 , für -(CH 2 ) P -N(H)-C(=O)-N(H)-R 26 oder für -(CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei p, q, R 26 und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder - (CH 2 ) q -OR 27 steht, wobei q und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -S(=O) 2 -LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -S(=O) 2 -LG, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib,

Ib worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH 2 ) P -O-S(=O) 2 -R 26 oder für -(CH 2 Jq-OR 27 steht; wobei p, q, R 26 und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder - (CH 2 ) Q -OR 27 steht, wobei q und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -C(=O)-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -C(=O)-LG, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein

Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic,

worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH 2 ) P -O-C(=O)-R 26 oder für -(CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei p, q, R 26 und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder - (CH 2 ) q -OR 27 steht, wobei q und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -O-C(=O)-LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -O-C(=O)-LG, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Id,

worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH 2 ) P -O-C(=O)-O-R 26 oder für -(CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei p, q, R 26 und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese

ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II; worin X, n und R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH 2 ) q - NH 2 oder -(CH 2 ) q -OR 27 steht, wobei q und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -LG, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie,

worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH 2 ) P -OR 26 , für -(CH 2 ) P -NHR 26 oder für -{CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei p, q, R 26 und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder

wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X, n und R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, -(CH 2 ) q - NH 2 oder -(CH 2 ) q -OR 27 steht, wobei q und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer

Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=S, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel If,

worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest, für -(CH 2 ) P -O-C(=S)-N(H)-R 26 , für -(CH 2 ) P -N(H)-C(=S)-N(H)-R 26 oder für -(CH 2 )q-OR 27 steht; wobei p, q, R 26 und R 27 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und

ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O- C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für- (CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei R 27 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), 0-C(=0)-0, 0-S(=0) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -O-C(=O)-N(H)-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), O-C(=O)-O, 0-S(=0) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für - (CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei R 27 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem

Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -S(=O) 2 -LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 )p-O-S(=O) 2 -R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für- (CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei R 27 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -C(=O)-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, 0-C(=0), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2l O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 )p-O-C(=O)-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, 0-S(=0) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für - (CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei R 27 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -O-C(=O)-LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)- N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -O-C(=O)-O-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O,

O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für- (CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei R 27 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia 1 Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -O-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für - (CH 2 ) q -OR 27 steht; wobei R 27 für einen Wasserstoff-Rest steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -O-C(=S)-N(H)-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für - (CH 2 ) P -NH 2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O- S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -N-C(=S)-N(H)- R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O 1 O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für - (CH 2 ) P -NH2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O- S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -N-C(=O)-N(H)- R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für - (CH 2 ) P -NH 2 steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für O, O-C(=O), O-C(=O)-O, O-S(=O) 2 , O-C(=S)-N(H) oder O-C(=O)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -N(H)-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R 1 bis R 6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R 1 bis R 6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=O) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic, Id, Ie oder If, worin n, R 1 bis R 6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic 1 Id oder

Ie; worin n, R 1 bis R 6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=O) 2 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin X, n und R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH 2 ) P -NH 2 steht, wobei q die vorstehend genannte Bedeutung hat, in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -N=C=O und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=O, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig,

ig worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder für -(CH 2 ) P -N(H)-C(=O)-N(H)-R 26 steht; wobei p und R 26 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IM in einem Reaktionsmedium, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -N=C=S und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=S, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ih,

Ih

worin X 1 n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder für-(CH2)p-N(H)-C(=S)-N(H)-R 26 steht; wobei p und R 26 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IM in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -LG und ggf. wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -LG, wobei R 5 und R 26 ggf. die identische, vorstehend genannte Bedeutung haben und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt für ein Halogenatom, besonders bevorzugt für ein Chloratom steht, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ik,

Ik worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R 6 für einen Wasserstoff-Rest oder für-(CH 2 )p-R 26 steht; wobei p und R 26 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H)-C(=O)- N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -NH 2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=O zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) p - N(H)-C(=O)-N(H)-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H)-C(=O)- N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -NH 2 steht; in einem Reaktionsmedium ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -N=C=S zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) p - N(H)-C(=S)-N(H)-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H)-C(=O)- N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R 6 für -{CH 2 ) P -NH 2 steht; in einem Reaktionsmedium, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- und/oder Natriumhydrid mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel R 26 -LG zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, Ih oder Ik; worin X, n und R 1 bis R 5 die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y für N(H)-C(=O)-N(H) oder N(H)-C(=S)-N(H) steht und R 6 für -(CH 2 ) P -N(H)-R 26 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R 1 bis R 6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Natriummetaperiodat zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R 1 bis R 6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=O) steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;

und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln Ig, Ih oder Ik, worin n, R 1 bis R 6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S steht in einem Reaktionsmedium in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und Essigsäure zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib, Ic, Id oder Ie; worin n, R 1 bis R 6 und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für S(=O) 2 steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IM, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ik mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formeln R 5 - N=C=O, R 5 -N=C=S, R 26 -N=C=O und R 26 -N=C=S erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, Benzol, Ethanol, Methanol, Wasser und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4,4-Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen 0 0 C und 100 0 C. Bevorzugt

erfolgt die Umsetzung in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Chloroform unter Einstrahlung von Mikrowellen.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ik mit Carbonsäurederivaten, Kohlensäurederivaten bzw. Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formeln R 5 -C(=O)-LG, R 26 -C(=O)-LG, R 5 -O- C(=O)-LG, R 26 -O-C(=O)-LG, R 5 -S(=O) 2 -LG und R 26 -S(=O) 2 -LG erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Pyridin, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4,4-Dimethylaminopyridin, Pyridin und Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, bei Temperaturen von vorzugsweise -70 0 C bis 100°C.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ik mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R 5 -LG und R 26 -LG erfolgt in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether, Dioxan und entsprechenden Mischungen ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Metallhydridsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Natrium- und/oder Kaliumhydrid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich wie in Schema 1. beschrieben erhalten.

IV v

Schema 1.

In Stufe 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für O, S, N(H), N(R 7 ), N[C(=O)-R 8 ] oder N[CX=O)-O-R 9 ] steht, in einem sauren Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem sauren Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure und Polyphosphorsäure, besonders bevorzugt in Polyphosphorsäure, bei Temperaturen zwischen 20 0 C und 100 0 C zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für O, S, N(H), N(R 7 ), N[C(=O)-R 8 ] oder N[Cf=O)-O-R 9 ] steht, umgesetzt.

Die Synthese von 3,4-Dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (allgemeine Formel V, R 1 bis R 4 jeweils gleich H und X gleich S) ist von V. J. Traynelis et al. in Journal of Organic Chemistry 1961 , 26, 2728-2733 beschrieben. Die Synthese von 3,4-Dihydro-2H- benzo[b]oxepin (allgemeine Formel V, R 1 bis R 4 jeweils gleich H und X gleich O) ist von G. Fontaine et al. in Annales de Chimie 1968, 3, 179-191 beschrieben. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der vorliegenden Offenbarung.

In Stufe 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R 1 bis R 4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und X für CH 2 , O, S, N(H), N(R 7 ), N[C(=O)- R 8 ] oder N[C(=O)-O-R 9 ] steht, aus Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser, Dimethylformamid, Dichlormethan, Toluol, Diethylether und entsprechenden Mischungen in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat und Magnesiumcarbonat, mit Formaldehyd, einem Formaldehyd-Äquivalent oder wässriger Formalin-Lösung bei Temperaturen zwischen 20 0 C und 80 0 C zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R 1 bis R 4 und R 6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für CH 2 , O, S, N(H), N(R 7 ), N[C(=O)-R 8 ] oder N[Cf=O)-O-R 9 ] steht, umgesetzt.

Ggf. werde Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R 1 bis R 4 und R 6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser und entsprechenden Mischungen, bei Temperaturen zwischen O 0 C und 50 0 C mit Natriummetaperiodat

zur Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R 1 bis R 4 und R 6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S(=O) steht, umgesetzt.

Ggf. werde Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R 1 bis R 4 und R 6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S steht, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser und entsprechenden Mischungen, bei Temperaturen zwischen 0 0 C und 100 0 C mit Essigsäure und mit wässriger Wasserstoffperoxid-Lösung zur Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R 1 bis R 4 und R 6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, n für 1 steht und X für S(=O) 2 steht, umgesetzt.

Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln IV, V, R 5 -N=C=O, R 5 - N=C=S, R 26 -N=C=O, R 26 -N=C=S, R 5 -C(=O)-LG, R 26 -C(=O)-LG, R 5 -O-C(=O)-LG, R 26 - O-C(=O)-LG, R 5 -S(=O) 2 -LG, R 26 -S(=O) 2 -LG, R 5 -LG und R 26 -LG sind ggf. jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend genannten Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmossphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmossphäre, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formeln I, Ia Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih und Ik, im Folgenden nur als benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate der allgemeinen Formel I bezeichnet, sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden. Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cycloheptanon- Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Entsprechend können die freien Säuren der substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NH X R 4-X ] + , worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten Ci^-Alkyl- Rest steht, genannt.

Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten

Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cycloheptanon- Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie- Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC- Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)- Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes benzokondensiertes Cycloheptanon-Derivat der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I 1 jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.

Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, insbesondere zur Vanilloid-Rezeptor 1-

(VRin " RPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )- Stimulation. Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur CB1- Rezeptor-Regulation und/oder zur CB2-Rezeptor-Regulation.

Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 , CB 1 -Rezeptoren und/oder CB2-Rezeptoren vermittelt werden.

Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen,

vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.

Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.

Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivates sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VRirTRPV1)-Stimulation, zur CB 1 -Rezeptor-Regulation und/oder zur CB2- Rezeptor-Regulation.

Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivates sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 , CB 1 -Rezeptoren und/oder CB2-Rezeptoren vermittelt werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivates sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur

Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivates sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.

Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivates sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

Neben wenigstens eines substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivats der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I 1 ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate können, in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane

Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können das jeweilige erfindungsgemäße substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivat auch verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.

Pharmakologische Methoden:

I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca 2+ -Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca 2+ -sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Komplett-Medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,

Karlsruhe, Deutschland) mit

10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);

2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);

1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)

Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 0 C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1 :10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 0 C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt.

Präparation der Zellen:

Enthaupteten Ratten wird die Wirbelsäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μL kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 0 C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 0 C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μL Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.

Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 10 5 pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 0 C, 5 Vol-% CO 2 und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.

Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 0 C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca 2+ -Messung im FLIPR-Assay eingesetzt. Die Ca 2+ -abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λ ex = 488 nm, λ em = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die

Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca 2+ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca 2+ -Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca 2+ ermittelt.

Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca 2+ -Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.

Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).

II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca 2+ -Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca 2+ - sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.

Methode:

Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden

die Zellen bei 37 0 C und 5 % CO 2 in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture Ham's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0,01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 37 0 C inkubiert. Anschließend werden die Platten 3 mal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca 2+ -Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca 2+ - abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λ ex =488 nm, λ em = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca 2+ -Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca 2+ -Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca 2+ ermittelt.

Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca 2+ -Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsazepin berechnet.

III. Formalin-Test an der Maus

Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI, 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.

Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für

Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.

In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin- Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μl_, 1 %-ige wässrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.

Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen.

Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wässrige Natriumchlorid-Lösung) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.

Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.

IV. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test

Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 ° C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet.

V. Funktionelle Untersuchung am humanen CB1 -Rezeptor

Inkubations- und Waschpuffer:

5OmM TRIS (Fa. Fluka Best.Nr. 93349); 2.5mM EDTA (Fa. Fluka Best.Nr. 03680);

5mM MgCI 2 (Fa. Merck Best.Nr. 1.05833); 0.5 mg/ml BSA (Fa. Sigma Best.Nr. A-

2153)

Der pH-Wert des Puffers wird bei 4°C auf 7.4 eingestellt.

Medium zum Einweichen der Filtermatten:

0.05% PEI (Fa. Sigma Best.Nr. P-3143)

Die Membranen (RBHCB1 M, Fa.Perkin Eimer (human rekombinante Zellmembranen)) wurden in Aliquots zu je 1 ml in Trockeneis geliefert und bei - 80 0 C

aufbewahrt. Die Proteinkonzentration der Chargen betrug um 6 mg/ml. Für die Testung wurde jeweils 1 ml rasch aufgetaut und mit 7 ml Inkubationspuffer (1 :8) verdünnt. 20μl dieser Verdünnung wurden im Test eingesetzt. Dieses entsprach einem Proteingehalt von ca.15 μg im Ansatz.

Inkubationsansatz:

Verwendet wurden MTP der Firma Costar® vom "Typ U" (Assay-MTP; Bestell- Nr.3794). Die Pipettierreihenfolge ist in der folgenden Tabelle 1. wieder gegeben.

Tabelle 1.

* USB (unspezifische Bindung): WIN 55,212-Mesylate (Fa. Tocris, Best. Nr. 1038)

(10 "6 M im Ansatz)

[ 3 H] CP-55,940 (Fa. Perkin Eimer Best.Nr. 1051 )

Nach beendetem Pipettiervorgang wurde ein Deckel auf die MTP gelegt und die Inkubation erfolgte 90 min bei 25 0 C.

Anschließend wurden die Proben mit Hilfe des Brandel-Cell-Harvesters (Modell MPXRI-96T) über eine mit 0.05% PEI vorgeweichte GF/B-Unifilter-MTP (Fa. Packard Best.Nr. 6005177) abgesaugt. Gewaschen wurde zweimal mit 200 ml eisgekühltem Inkubationspuffer pro 96-er MTP. Hiernach wurde die Platte für 1 h bei + 60 0 C im Trockenschrank getrocknet. Anschließend wurde die Bodenseite der MTP von unten her exakt mit einem "back seal" der Firma Packard versiegelt. Danach wurden pro well 35 μl Szintillator (Packard, Typ "Ultima Gold";Bestell-Nr.6013151 ) hinzu pipettiert. Ferner wurde nunmehr die Plattenoberseite mit einem sog. "top seal"

(Firma Packard; Best.Nr. 6005185) versiegelt. Nach 1 h Wartezeit wurde die Platte am "Trilux" der Firma Wallac ausgemessen.

VI. Bestimmung der Affinität zum Cannabinoidrezeptor CB2 (CB2-Rezeptor):

Zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Cannabinoidrezeptor werden Membranen aus humanen rekombinanten HEK- 293EBNA-Zellen verwendet, die stabil mit dem menschlichen CB2-Rezeptor transfiziert wurden. Als Radioligand wurde mit Tritium markiertes 5-(1 ,1- Dimethylheptyl)-2-(5-hydroxypropyl)cyclohexyl)-1-alpha,2-bet a,5-alpha)-phenol ( [31 H- CP 55,940 mit 103,4 Ci/mmol, 1 m Ci/ml) verwendet. Die Bestimmung erfolgte in einem Testpuffer aus 50 mM Tris-HCI, 2.5mM EDTA, 5mM MgCI 2 und 1.0 mg/ml Fettsäure-freiem BSA. Die Prüfsubstanzen wurden jeweils in DMSO gelöst.

Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum CB2-Rezeptor wird durch deren Fähigkeit, 131 H-CP 55,940 aus CB2-Rezeptoren in Membranen aus HEK- 293EBNA-Zellen zu verdrängen, bestimmt. Dazu werden in Vertiefungen auf einer Mikrotiterplatte jeweils 8 μg der Membranen (20 μl einer Lösung aus Membranen in einer Konzentration von 400 μg/ml) mit einer 0.33 nM Lösung von [3] H-CP 55,949 (120 Ci/mmol) in einem Gesamtvolumen aus Testpuffer von 200 μl für 90 Minuten bei 30 0 C inkubiert.

Anschließend werden entweder die Prüfsubstanzen bzw. WIN 55212-2 zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung jeweils gelöst in DMSO in die Vertiefungen gegeben, so dass jeweils eine Konzentration der entsprechenden Substanzen von 10 μM erhalten wird.

Es wird für weitere 40 Minuten bei 30 0 C inkubiert. Die Bindungs-Reaktion wurde durch rasche Filtration über GF/C-Filterpapier, das mit 0,05% PEI behandelt worden ist, unter Verwendung eines Brandel-Zell-Harvesters mit 96 Vertiefungen beendet. Die Filter werden neun Mal mit 0.5 ml eiskaltem Wasch-Puffer (50 nM Tris-HCI, 5 mM MgCI 2 , 2.5mM EDTA, 2 % BSA, pH 7.4) gewaschen, luftgetrocknet, in Szintillationsflüssigkeit gesetzt, und die Radioaktivität mit Hilfe eines Szintillationszählers bestimmt.

Die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden [31 H-CP 55,940 aus seiner Bindung zum CB2-Rezeptor wird als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele:

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.

4-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on und 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on

Zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (16.5 g; 92.6 mmol) in 275 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Kaliumcarbonat (1.37 g) und Formalin-Lösung (55 ml; 36%-ige Lösung in Wasser) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 Tage lang bei 40 0 C gerührt. Dann wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat

9:1 und Hexan/Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Man erhielt 4-Hydroxymethyl-3,4-dihydro- 2H-benzo[b]thiepin-5-on (farbloses Öl; 5.1 g; 26.5 %) und 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4- dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (farbloser Feststoff; 8.7 g; 39 %).

β.β-Bis-hydroxymethyl-βJ.δ.θ-tetrahydro-benzocyclohe pten-S-on

Zu einer Lösung von 6,7,8,9-Tetrahydro-benzocyclohepten-5-on (50 g, 312 mmol) in 875 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Kaliumcarbonat (4.4 g) und Formalin-Lösung (175 ml; 36%-ige Lösung in Wasser) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 32 Stunden lang bei 40 0 C gerührt. Dann wurde mit 900 ml Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat 9:1 und Hexan/Ethylacetat 1 :1 ) gereinigt. Man erhielt 6,6-Bis-hydroxymethyl-6,7,8,9- tetrahydro-benzocyclohepten-5-on (farbloses Öl; 61.3 g; 89 %).

4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on

Zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on (12.0 g; 74 mmol) in 215 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Kaliumcarbonat (1.01 g) und Formalin-Lösung (44 ml; 36%-ige Lösung in Wasser) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang bei 40 0 C gerührt. Dann wurde mit 250 ml Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat 1 :1 und Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H- benzo[b]oxepin-5-on (farblose Kristalle; 13.1 g; 80 %).

Beispielverbindung 1 :

Pentyl-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]th iepin-4-ylmethyl- ester

Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (264 mg, 1.27 mmol) in 16 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 0 C Triethylamin (0.2 ml, 1.4 mmol) und n-Pentylisocyanat (492 μl, 4.9 mmol) gegeben. Es wurde 15 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Diisopropylether / Hexan 4:1) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 145 mg (35%).

Beispielverbindung 2:

Phenyl-carbaminsäure-4-(phenyl-carbamoyloxymethyl)-5-oxo -2,3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (395 mg, 1.66 mmol) in 21 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 0 C Triethylamin (0.25 ml, 1.8 mmol) und Phenylisocyanat (395 μl, 3.66 mmol) gegeben. Es wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 665 mg (84%).

Beispielverbindung 3:

Phenyl-carbaminsäure-S-oxo^.S^.S-tetrahydro-benzoIblthie pin^-ylmethyl- ester

Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (359 mg, 1.726 mmol) in 22 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 0 C Triethylamin (0.26 ml, 1.9 mmol) und Phenylisocyanat (410 μl, 3.8 mmol) gegeben. Es wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: terf-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 350 mg (62%).

Beispielverbindung 4:

(3-Trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5-te trahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (256 mg, 1.23 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.19 ml, 1.4 mmol) und α,α,α-Trifluor-m-tolyl-isocyanat (345 μl, 2.46 mmol) gegeben. Es wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: ferf-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 180 mg (37%).

Beispielverbindung 5:

(4-Brom-phenyl)-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-b enzo[b]thiepin-4- ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (224 mg, 1.08 mmol) in 14 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.16 ml, 1.18 mmol) und 4-Bromphenyl-isocyanat (0.423 g, 2.15 mmol) gegeben. Es wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: te/f-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 250 mg (57%).

Beispielverbindung 6:

Cyclohexyl-carbaminsäure^-hydroxymethyl-S-oxo^.SAS-tetra hydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (424 mg, 1.78 mmol) in 22 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 0 C Triethylamin (0.27 ml, 1.96 mmol) und Cyclohexyl-isocyanat (1.0 ml, 7.84 mmol) gegeben. Es wurde 18 Stunden lang bei 80 0 C gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: ferf-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 366 mg (57%).

Beispielverbindung 7:

Cyclohexyl-carbaminsäure-S-oxo^.S^.S-tetrahydro-benzoIbJ thiepin^-ylmethyl- ester

Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (283 mg, 1.36 mmol) in 17 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.21 ml, 1.5 mmol) und Cyclohexyl-isocyanat (682 μl, 5.56 mmol) gegeben. Es wurde 24 Stunden lang bei 80 0 C gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: te/t-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 190 mg (42%).

Beispielverbindung 8:

CycIohexyl-carbaminsäure-6-(cyclohexyl-carbamoyloxymethy l)-5-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von β.β-Bis-hydroxymethyl-öJ.δ.θ-tetrahydro-benzocyclohepte n-S- on (455 mg, 2.07 mmol) in 26 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.31 ml, 2,27 mmol) und Cyclohexylisocyanat (1.76 g, 14.35 mmol) gegeben. Es wurde 24 Stunden lang bei 80 0 C gerührt, eingeengt und

säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: terf-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 130 mg (13%).

Beispielverbindung 9:

Phenyl-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl)-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (252 mg, 1.06 mmol) in 13 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.16 ml, 1.16 mmol) und Phenyl-isothiocyanat (277 μl, 2,33 mmol) gegeben. Es wurde 36 Stunden lang bei 80 0 C gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Diisopropylether / Hexan 4:1 ) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 48 mg (12%).

Beispielverbindung 10:

N-(4-methyl-phenylsulfonyl)-carbaminsäure-5-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethylester

Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (300 mg, 1.44 mmol) in 7 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.22 ml, 1.6 mmol) und p-Toluolsulfonyl-isocyanat (312 mg, 1.586 mmol) gegeben. Es wurde 1.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: tert. B utylmethylether / Dichlormethan 1 :9) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 250 mg (43%).

Beispielverbindung 11 :

Naphthalin-1-yl-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethyl-5-o xo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl)-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (476 mg, 2.0 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.31 ml, 2.2 mmol) und 1-Naphthyl-isothiocyanat (407 mg, 2.2 mmol) gegeben. Es wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: te/t-Butylmethylether / Dichlormethan 1 :19) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 87 mg (9%).

Beispielverbindung 12:

Pentyl-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetra hydro- be nzo[b]oxe pi n-4-y I methy l-este r

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on (260 mg, 1.17 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.18 ml, 1.3 mmol) und n-Pentyl-isocyanat (332 μl, 2.57 mmol) gegeben. Es wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 210 mg (54%).

Beispielverbindungen 13 und 14:

Pentyl-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetra hydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester und Pentyl-carbaminsäure-4- (pentylcarbamoyloxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b] thiepin-4- ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (264 mg, 1.11 mmol) in 14 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.17 ml, 1.2 mmol) und n-Pentyl-isocyanat (314 μl, 2,44 mmol) gegeben. Es wurde 30 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt Pentyl-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahyd ro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester (Beispiel 13) in einer Ausbeute von 200 mg (51%) und Pentyl-carbaminsäure^^pentylcarbamoyloxymethylJ-δ-oxo^.SA -tetrahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester (Beispiel 14) in einer Ausbeute von 188 mg (37%).

Beispielverbindung 15:

Phenyl-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro- benzo[b]oxepin-4-ylmethyl)-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on (500 mg, 2.25 mmol) in 28 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.34 ml, 2.5 mmol) und Phenyl-isothiocyanat (672 μl, 5.63 mmol) gegeben. Es wurde 72 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und

säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: terf-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :1 ) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 149 mg (19%).

Beispielverbindung 16:

(2,4-Difluor-phenyl-carbaminsäure)-4-(2,4-difluor-phenyl carbamoyloxymethyl)-

5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on (399 mg, 1.795 mmol) in 22 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 0 C Triethylamin (0.27 ml, 1.98 mmol) und 2,4-Difluorphenyl-isocyanat (535 μl, 4.49 mmol) gegeben. Es wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: te/t-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 110 mg (12%).

Beispielverbindung 17:

(3-Trifluormethyl-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxy methyl-5-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl)-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (555 mg, 2.33 mmol) in 29 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.35 ml, 2.56 mmol) und 3-(Trifluormethyl)phenyl-isothiocyanat (885 μl, 5.82 mmol) gegeben. Es wurde 72 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 320 mg (31%).

Beispielverbindung 18:

(3-Trifluormethyl-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxy methyl-5-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl)-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on (510 mg, 2.3 mmol) in 29 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.35 ml, 2.5 mmol) und 3-(Trifluormethyl)phenyl-isothiocyanat (872 μl, 5.74 mmol) gegeben. Es wurde 72 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 483 mg (50%).

Beispielverbindung 19:

Benzoyl-carbaminsäure-A-benzoyl-carbamoyloxymethyl-S-oxo -Σ.SAS- tetrahydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on (400 mg, 1.8 mmol) in 22 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.27 ml, 1.98 mmol) und Benzoyl-isothiocyanat (678 μl, 5.4 mmol) gegeben. Es wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :1 ) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 393 mg (42%).

Beispielverbindung 20:

(2,4-Difluor-phenyl)-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo -2,3,4,5-tetrahydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (100 mg, 0.42 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 2,4- Difluorphenyl-isocyanat (124 μl, 1.05 mmol) gegeben. Es wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 50 mg (30%).

Beispielverbindung 21 :

(2,4-Difluor-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethy l-5-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl)-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (720 mg, 3.02 mmol) in 38 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.46 ml, 3.32 mmol) und 2,4-Difluorphenyl-isothiocyanat (985 μl, 7.55 mmol) gegeben. Es wurde 72 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 170 mg (14%).

Beispielverbindung 22:

(3-Trifluormethyl-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(6-hydroxy methyl-5-oxo-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-y!methyl)-ester

Zu einer Lösung von θ.β-Bis-hydroxymethyl-öJ.δ.θ-tetrahydro-benzocyclohepte n-δ- on (500 mg, 2.27 mmol) in 28 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.35 ml, 2.5 mmol) und 3-(Trifluormethyl)phenyl-isothiocyanat (862 μl, 5.68 mmol) gegeben. Es wurde 72 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 284 mg (30%).

Beispielverbindung 23:

(2,4-Difluor-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(4-hydroxymethy l-5-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl)-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on (500 mg, 2.25 mmol) in 28 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.34 ml, 2.48 mmol) und 2,4-Difluorphenyl-isothiocyanat (734 μl, 5.63 mmol) gegeben. Es wurde 72 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: terf-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 376 mg (43%).

Beispielverbindung 24:

(2,4-Difluoro-phenyl)-thiocarbaminsäure-O-(6-hydroxymeth yl-5-oxo-6, 7,8,9- tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ylmethyl)-ester

Zu einer Lösung von β.β-Bis-hydroxymethyl-βJ.δ.θ-tetrahydro-benzocyclohepte n-δ- on (500 mg, 2.27 mmol) in 28 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.35 ml, 2.50 mmol) und 2,4-Difluorphenyl-isothiocyanat (740 μl, 5.68 mmol) gegeben. Es wurde 72 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: terf-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 234 mg (26%).

Beispielverbindung 25:

(3-Trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäure-4-(3-trifluormet hyl-phenyl)- carbamoyloxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepin-4 -ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepin-5-on (500 mg, 2.25 mmol) in 28 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.34 ml, 2.48 mmol) und 3-(Trifluormethyl)phenyl-isocyanat (944 μl, 6.75 mmol) gegeben. Es wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,

eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: terf-Butylmethylether / Cyclohexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 35 mg (2,6%).

Beispielverbindungen 26 und 27:

Butyl-carbaminsäure-4-hydroxymethyl-5-oxo-2,3,4,5-tetrah ydro- benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester und Butyl-carbaminsäure-4- (butylcarbamoyloxymethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]t hiepin-4- ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (500 mg, 2.098 mmol) in 26 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.32 ml, 2.31 mmol) und n-Butyl-isocyanat (542 μl, 4.62 mmol) gegeben. Es wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :2) gereinigt. Man erhielt die beiden Produkte in einer Ausbeute von 265 mg (37%, Beispiel 26) beziehungsweise 381 mg (42%, Beispiel 27).

Beispielverbindung 28:

4-Trifluoromethoxy-phenyl)-carbaminsäure-4-hydroxymethyl -5-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 4,4-Bis-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thiepin-5-on (500 mg, 2.098 mmol) in 26 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (0.32 ml, 2.31 mmol) und 4-Trifluormethoxy-phenyl-isocyanat (696 μl, 4.62 mmol) gegeben. Es wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und 72 Stunden lang bei RT gerührt, eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat / Hexan 1 :4) gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 238 mg (26%).

Pharmakologische Daten

Die Affinität der erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate zum Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) bzw. zum Cannabinoid-Rezeptor CB1 und zum Cannabinoid-Rezeptor CB2 wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt.

Die erfindungsgemäßen substituierten benzokondensierten Cycloheptanon-Derivate weisen eine hohe Affinität zu den genannten Rezeptoren auf.