Substituierte Benzoxazole

Die Erfindung betrifft substituierte Benzoxazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombo- embolischen Erkrankungen.

Die Blutgerinnung (Hämostase) ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So werden im intakten Organismus Blutverluste und Organschäden nach Verletzungen vermieden bzw. minimiert. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt einerseits durch die Aktivierung von Thrombozyten, andererseits durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. In dieser Reaktionskette spaltet die aktivierte Serinprotease Faktor Xa (FXa) beziehungsweise der FXa enthaltende Prothrombinase Komplex schließlich Prothrombin zu Thrombin, welches wiederum das lösliche Fibrinogen spaltet und in die unlösliche Form des Fibrins überführt und somit das eigentliche Blutgerinnsel bildet.

Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XIII, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VIII, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirken

Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605 - 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649 - 659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).

Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen finden zum einen Heparine Verwendung, die parenteral oder subkutan appliziert werden. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt, allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombocytopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen.

Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.

Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.

WO 98/37075 beschreibt unter anderem Benzoxazol-Derivate mit einem Amidino-Benzylamino-

substituenten als Thrombin Inhibitoren. Amidino-substituierte Thrombin Inhibitoren haben eine kurze Halbwertszeit und eine geringe orale Bioverfiigbarkeit. Die Verbindungen eignen sich als solches nur für die parenterale Anwendung und müssen bei oraler Gabe als Prodrugs eingesetzt werden (A. Casimiro-Garcia, D. A. Dudley, R. J. Heemstra, K. J. Filipski, C. F. Bigge, J. J. Edmunds, Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16(2), 119-145).

EP-A 0 535 521 beschreibt die Verwendung von Benzoxazolen als Leukotrien Biosynthese Inhibitoren zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, C _r C ₆ -Alkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, C ₁ -C ₄ -AIkOXy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl, Q-C ₄ -

Alkylamino-carbonyl, Ci-C ₄ -Alkylcarbonylamino, N-Q-C ₄ -Alkylcarbonyl-(N-Q-C ₄ - alkyl)amino, C ₃ -Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, Q-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl und Q-C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der

Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C ₁ -C ₄ -AIlCyI, C _r C ₄ -Alkoxy, C,-C ₄ -Alkylthio, Q-C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Q-C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Q-C ₄ -

Alkoxycarbonyl,

und

wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Q-G _t -Alkyl, Q-C ₄ -

Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Q-C ₄ - Alkoxycarbonyl,

für Q-C ₆ -Alkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C ₄ -Alkoxy, Q-C ₄ -Alkylamino, Q-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl, C _r C ₄ -Alkylaminocarbonyl, Ci-C ₄ -Alkylcarbonylamino, N-Q-C ₄ - Alkylcarbonyl-(N-C _r C ₄ -alkyl)amino, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Q-C ₄ -Alkyl, Q-C ₄ -Alkoxy, Q-C ₄ -Alkylthio, Q-C ₄ -Alkylamino, Q-C ₄ -Alkylcarbonyl und Q-C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C _r C ₄ -Alkyl, C,-C ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Alkylthio, C ₁ -C ₄ - Alky lamino, C i -C ₄ -Alkylcarbonyl und C i -C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Alkylthio, Cj-C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, C _r C ₄ -Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Q -C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die

Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci -C ₄ - Alkyl, Ci-C ₄ - Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ - Alkoxycarbonyl,

oder

R ¹ und R ² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl,

wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₆ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C,-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, C _r C ₄ -

Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci -C ₄ - Alkylcarbonylamino,

R ³ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C _r C ₃ -Alkyl, C _r C ₃ -Alkoxy, C ₁ -C ₃ -AHCyItIUo oder Cyclopropyl steht,

wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,

R ⁴ für Wasserstoff oder C ₁ -C ₄ -Alkyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff oder C ₁ -C ₄ -Alkyl steht,

oder

R ⁴ und R ⁵ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobutyl-Ring,

R ⁶ für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,

wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische

Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkylthio. Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.

Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n- propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. C _r C ₃ -Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.

Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.

Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.

Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl .

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. Ci-C ₃ -Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino- carbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.

Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.

Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder

Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Mθφholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für C _r C ₆ -Alkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl, C ₁ -C ₄ - Alkylamino-carbonyl, Ci-C ₄ -Alkylcarbonylamino, N-Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl-(N-Ci-C ₄ - alkyl)amino, C ₃ -Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy,

Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und C ₁ -C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der

Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,

Trifluormethylthio, C,-C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C,-C ₄ -Alkylthio, C ₁ -C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und C]-C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C _r C ₄ -Alkyl, CpQ-Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, CpC ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Q -C ₄ - Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Q-C ₄ - Alkoxycarbonyl,

für C _r C ₆ -Alkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, C ₁ -C ₄ - Alkoxycarbonyl, C ₁ -C ₄ -Alkylaminocarbonyl, Ci-C ₄ -Alkylcarbonylamino, N-Ci-C ₄ -

Alkylcarbonyl-(N-Ci-C ₄ -alkyl)amino, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy,

Ci-C ₄ -Alkyltnio, Ci-C ₄ -Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der

Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C _r C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Alkylthio, C _r C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ - Alkoxycarbonyl,

R ³ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C _r C ₃ -Alkyl, C ₁ -C ₃ -AIkOXy, C _r C ₃ -Alkylthio oder Cyclopropyl steht,

R ⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht,

oder

R ⁴ und R ⁵ bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring,

R ⁶ für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,

wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für C _r C ₆ -Alkyl oder C ₃ -C ₅ -Cycloalkyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Phenyl und Pyridyl,

worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy,

R ² für Ci-Ce-Alkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl, d-Q-Alkylaminocarbonyl, Ci-C ₄ -Alkylcarbonylamino, N-C _r C ₄ - Alkylcarbonyl-(N-Ci-C ₄ -alkyl)amino, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem

Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, d-Q-Alkylthio, C _r C ₄ -Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl und C,-C ₄ -

Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,

Trifluormethylthio, C _r C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Alkylthio, C _r C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und C _r C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C _r C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Alkylthio, C _r C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und CpC ₄ - Alkoxycarbonyl,

R ³ für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,

R ⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ⁶ für Phenyl oder 2-Thienyl steht,

wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl, Ethinyl und Methoxy,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Ci-Cβ-Alkyl oder C ₃ -C ₅ -Cycloalkyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl,

worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy,

R ² für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,

wobei Methyl und Ethyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Methylcarbonyl, 5- bis 7- gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,

worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und C]-C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

worin Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die

Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Ci-C ₄ -Alkyl,

und

wobei Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxy,

R ³ für Wasserstoff oder Methoxy steht,

R ⁴ für Wasserstoff steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Phenyl oder 2-Thienyl steht,

wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Wasserstoff, Ci-C ₆ -Alkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-G _t -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, C]-C ₄ -Alkoxycarbonyl, Ci-C ₄ -Alkylamino- carbonyl, Ci -C ₄ -Alkylcarbonylamino, N-C i -C ₄ -Alkylcarbonyl-(N-C i -C ₄ -alkyl)amino, C ₃ -Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci -C ₄ - Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und C _r C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C _r C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, C _r C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und CpC ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Q-Q-Alkyl, C]-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ - Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl, C]-C ₄ -Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci -C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die

Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ - Alkoxy, C]-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und C _r C ₄ - Alkoxycarbonyl .

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Ci-C _f i-Alkyl, C ₃ -Cg-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl, Ci-C ₄ -Alkylamino- carbonyl, Ci-C ₄ -Alkylcarbonylamino, N-CrC ₄ -Alkylcarbonyl-(N-C _r C ₄ -alkyl)amino,

C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy,

C _r C ₄ -Alkylthio, Ci-C ₄ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und C,-C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der

Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C _r C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C,-C ₄ -Alkylthio, C _r C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C _r C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, C,-C ₄ -Alkylthio, C ₁ -C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Q -C ₄ - Alkoxycarbonyl.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Ci-Cβ-Alkyl oder C ₃ -C ₅ -Cycloalkyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl,

worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für Ci-C ₆ -Alkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ - Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylthio, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl, C _r C ₄ -Alkoxycarbonyl, Ci-C ₄ -

Alkylaminocarbonyl, Ci -C ₄ -Alkylcarbonylamino, N-C i -C ₄ -Alkylcarbonyl-(N-C i -C ₄ - alkyl)amino, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C]-C ₄ -Alkyl, C]-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, C _r C ₄ -Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl und C _r C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C _r C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Alkylthio, CpC ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C _r C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, CpC ₄ - Alkylamino, CpC ₄ -Alkylcarbonyl, CpC ₄ -Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus CpC ₄ -Alkylcarbonyl und CpC ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die

Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CpC ₄ -Alkyl, CpC ₄ - Alkoxy, CpC ₄ -Alkylthio, CpC ₄ -Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl und CpC ₄ - Alkoxycarbonyl.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für CpC _ö -Alkyl, C ₃ -Cg-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC ₄ -Alkoxy, CpC ₄ - Alkylamino, CpC ₄ -Alkylthio, CpC ₄ -Alkylcarbonyl, C _r C ₄ -Alkoxycarbonyl, CpC ₄ - Alkylaminocarbonyl, CpC ₄ -Alkylcarbonylamino, N-CpC ₄ -Alkylcarbonyl-(N-CpC ₄ - alkyl)amino, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,

worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3

Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CpC ₄ -Alkyl, CpC ₄ -Alkoxy,

Ci-C ₄ -Alkylthio, Ci-Q-Alkylamino, C _r C ₄ -Alkylcarbonyl und C _r C ₄ - Alkoxycarbonyl,

und

worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der

Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C _r C ₄ -Alkyl, C _r C ₄ -Alkoxy, C _r C ₄ -Alkylthio, C,-C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl,

und

wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrQ-Alkyl, C ₁ -C ₄ -AIkOXy, Ci-C ₄ -Alkylthio, C _r C ₄ - Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkylcarbonyl, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl und Benzyl,

worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C _r C ₄ -Alkylcarbonyl und Ci-C ₄ -

Alkoxycarbonyl .

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für Chlor, Methyl oder Methoxy steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ⁴ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ⁵ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ⁴ und R ⁵ für Wasserstoff stehen.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ⁴ und R ⁵ für Wasserstoff stehen und R ⁶ für 3-Chlorphenyl steht.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel

in welcher

R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der Formel

R ²

in welcher

R ¹ und R ² die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N ₁ N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluoropho sphat, oder 0-(Benzotria-

zol- 1 -yl)-NNN',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NN,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit TBTU durchgeführt.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (HI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (IT) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, und

R ⁷ für Methyl oder Ethyl steht,

mit einer Base umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,

Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan,

Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie

Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemischen von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel ist bevorzugt Dioxan.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

R ³ und R ⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,

zunächst mit Verbindungen der Formel

in welcher

R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

und anschließend mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.

Die Umsetzung mit Isothiocyanat erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.

Die Umsetzung mit Dehydratisierungsreagenz erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N ₁ N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) Vorzugsweise wird die Kondensation mit NN'-Diisopropylcarbodiimid durchgeführt.

Bei der Umsetzung wird das Dehydratisierungsreagenz im Allgemeinen ohne vorherige Aufarbeitung zu der Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) dazugegeben.

Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht werden.

Schema 1 :

Schema 2:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.

Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.

Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer

Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.

Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung throm- boembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten,

2xir Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster

Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen überzügen, die die

Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder

Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Bevorzugt ist die orale Applikation.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.

A) Beispiele

Abkürzungen:

abs. absolut

Boc terf-Butoxycarbonyl

CDCl ₃ Deuterochloroform

CO ₂ Kohlendioxid d Tag

DIEA NN-Diisopropylethylamin

DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie

EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. äquivalent

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde

HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H ₂ O

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. Minuten

MS Massenspektrometrie

MW Molekulargewicht [g/mol]

NMR Kernresonanzspektroskopie

PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosp hat

Rf Retentionsindex (bei DC)

RP-HPLC Reverse Phase HPLC

RT Raumtemperatur

R, Retentionszeit (bei HPLC)

TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

LC-MS Methoden:

Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 208- 400 nm.

Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10%B -» 7.0 min 95%B -» 9.0 min 95%B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -> 7.0 min 2.0 ml/min -» 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; Ofen: 5O ⁰ C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 7: Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen- Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 95%A - 1.8 min 25%A - 1.9 min 10%A - 2.0 min 5%A - 3.2 min 5%A - 3.21 min 100%A - 3.35 min 100%A; Ofen: 40 ⁰ C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm..

Methode 8: Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: Waters 2690, Autosampier: Waters 2700; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 95%A - 1.8 min 25%A - 1.9 min 10%A - 2.0 min 5%A - 3.2 min 5%A - 3.21 min 100%A - 3.35 min 100%A; Ofen: 40 ⁰ C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 9: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 0.1 min 90%A -» 3.0 min 5%A -» 4.0 min 5%A -» 4.1 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 208- 400 nm.

Methode 10: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ^ 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A ^ 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 11: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ^ 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -> 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 208- 400 nm.

GC-MS Methode:

Methode 1: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60 ⁰ C; Inlet: 250 ⁰ C; Gradient: 60 ⁰ C (0.30 min halten), 50°C/min → 120 ⁰ C, 16°C/min → 250 ⁰ C, 30°C/min → 300 ⁰ C (1.7 min halten).

Ausgangsverbindungen

Allgemeine Svnthesemethode A: Herstellung sekundärer Amine

10 mmol des entsprechenden Aldehyds oder Ketons und 8 mmol des primären Amins werden in 10 ml Ethanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Es werden 30 mmol Natriumborhydrid zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit 3 ml Wasser versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Es werden 20 ml tert-Butylmethylether zugegeben, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vorsichtig aufkonzentriert. Die Amine, die voraussichtlich leicht flüchtig sind, werden als Lösung in tert-Butylmethylether eingesetzt.

Nach der Allgemeinen Svnthesemethode A werden die folgenden Amine synthetisiert:

Beispiel IQA

1 -Benzyl-N-cyclopentyl-5 -oxopyrrolidin-3 -carboxamid

2.0 g (9.2 mmol) l-Benzyl-S-oxopyrrolidin-S-carbonsäure und 0.91 ml (9.2 mmol) Cyclopentylamin werden in 10 ml DMSO gelöst. Man gibt 3.2 ml (18.3 mmol) DIEA und 3.8 g (11.9 mmol) TBTU zu und verrührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt, zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Man erhält 1.7 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 7.4 - 7.2 (m, 5H), 5.5 (bd, IH), 4.6 - 4.5 (d, IH), 4.4 - 4.3 (d, IH), 4.2 (m, IH), 3.4 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.9 (m, IH), 2.8 (m, IH), 2.7 - 2.6 (m, IH), 2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (m, 2H)

Beispiel IIA

[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methyl]cyclopentanamin

Eine Lösung von 1.7 g (5.9 mmol) l-Benzyl-N-cyclopentyl-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 0.45 g (11.9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran getropft, wobei die Temperatur nicht über 30 ⁰ C steigen darf. Man erhitzt für drei Stunden zum Rückfluss. Die Reaktionslösung wird auf 0 ⁰ C abgekühlt, abgesaugt und mit Ethanol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bis zur Trockene eingeengt. Man erhält 1.0 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 3): R _t = 1.80 min

MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 7.3 - 7.2 (m, 5H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, IH), 2.8 (t, IH), 2.6 - 2.5 (m, 4H), 2.5 (m, IH), 2.3 (m, IH), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, IH), 1.8 (m, 2H), 1.7 - 1.6 (m, 2H), 1.6 - 1.4 (m, 3H), 1.3 (m, 2H)

Analog der Herstellung von Beispiel 1 IA werden die folgenden Amine synthetisiert:

Beispiel 14A

4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester

Eine Lösung von 22.6 g (123 mmol) Methylvanillat wird in 180 ml Essigsäure (konz.) gelöst. Langsam werden bei 20°C unter Eiskühlung 10.2 ml (147 mmol) 65%ige Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Aus der Reaktionslösung fällt ein Niederschlag aus. Er wird abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Man erhält 20.25 g (73% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 1): R _t = 1.70 min

MS (ESIpos): m/z = 228 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 11.5 - 11.4 (bs, IH), 8.0 (s, IH), 7.7 (s, IH), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).

Beispiel 15A

3 -Amino-4-hydroxy-5 -methoxybenzoesäuremethylester

H

25.0 g (110 mmol) 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester werden in 1000 ml Ethanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 unter leichtem Erwärmen gelöst. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 2.1 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und einrotiert. Man erhält 21.7 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 1): R _t = 0.89 min

MS (ESIpos): m/z = 198 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 11.5 - 11.0 (bs, IH), 7.3 (s, IH), 7.2 (s, IH), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.4 - 3.3 (bs, 2H).

Beispiel 16A

Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol- 5-carboxylat

0.34 g (1.72 mmol) 3-Amino-4-hydroxy-5-methoxybenzoesäuremethylester und 0.317 g (1.72 mmol) 3-Chlorbenzylisothiocyanat werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0.326 g (2.59 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die Aufreinigung erfolgte mit präp. HPLC. Es werden 0.16 g (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 4): R _t = 2.50 min

MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.8 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 6H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).

Beispiel 17A

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-carbo nsäure

Eine Lösung von 0.16 g (0.46 mmol) Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol- 5-carboxylat in einem Gemisch von 5 ml Dioxan und 5 ml 2 molarer Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 10 ml tert.-Butylmethylether gewaschen, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.13 g (85% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 3): R,= 2.09 min.

MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.9 - 12.7 (b, IH), 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 6H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H).

Beispiel 18A

1 -(5-Chlor-2-thienyl)methanamin

83.0 g (0.733 mol) 1 -(2-Thienyl)methanamin werden in 1.5 1 Essigsäure/Diethylether 9 : 1 gelöst und auf 5°C abgekühlt. Unter Temperaturkontrolle wird langsam Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur nicht über 25°C steigen darf. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 1.5 1 Diethylether versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen. Man erhält 89 g Feststoff. Dieser Feststoff wird mit 1 1 Dichlormethan und 0.5 1 Wasser versetzt und mit 1 molarer Natronlauge auf pH 11 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und aufkonzentriert. Das erhaltene öl wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält 27.0 g (25% d. Th.) der Titelverbindung. Der Siedepunkt ist 74°C bis 76°C bei 6 mbar.

GC/MS (Methode 1): R _t = 5.14 min.

MS (ESIpos): m/z = 147 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 6.9 (d, IH), 6.8 - 6.7 (d, IH), 3.8 (s, 2H), 2.0 (b, 2H).

Beispiel 19A

2-Chlor-5-(isothiocyanatmethyl)thiophen

Zu einer Lösung von 623 mg (5.42 mmol) Thiophosgen in 50 ml t-Butylmethylether wird unter Schutzgasatmosphäre eine Lösung von 800 mg (5.42 mmol) l-(5-Chlor-2-thienyl)methanamin in

20 ml Wasser getropft. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 6.7 g (168 mmol) Natriumhydroxid gelöst in 25 ml Wasser zugetropft. Man verrührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit dem t- Butylmethylether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 920 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung. Diese Verbindung wird ohne Struktur-Charakterisierung direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 2OA

Methyl-3-chlor-4-hydroxy-5-nitrobenzoat

Eine Lösung von 15 g (80.39 mmol) Methyl-3-chlor-4-hydroxybenzoat wird in 14 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt und langsam ein vorgekühltes Gemisch aus 240 ml konz. Schwefelsäure und 75 ml 65%ige Salpetersäure zugetropft. Man läßt 30 min bei 0-10 ⁰ C nachrühren und gießt dann den Ansatz auf Eis. Es wird abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Zusätzliches Produkt wird aus der Mutterlauge durch Extraktion mit Essigsäureethylester gewonnen. Man erhält 11.6 g (62% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.

LC/MS (Methode 2): R, = 2.16 min

MS (ESIpos): m/z = 232 (M+H) ⁺

Beispiel 21A

Methyl-3 -amino-5 -chlor-4-hydroxybenzoat

In 400 ml Ethanol werden 11.6 g (50.09 mmol) der Nitroverbindung (Beispiel 20A) gelöst und 38 g (200.35 mmol) Zinn(II)-chlorid zugegeben. Man refluxiert für 20 h, kühlt ab, fügt Essigsäureethylester zu und stellt mit 20%iger Natronlauge basisch. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigsäureethylester nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen vom Lösungsmittel befreit. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 46 g des Anilins als Feststoff, der noch Zinnsalze enthält, aber ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.

LC/MS (Methode 2): R _t = 1.53 min

MS (ESIpos): m/z = 202 (M+H) ⁺

Beispiel 22A

Methyl-7-chlor-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5- carboxylat

4.03 g (20 mmol) Methyl-3-amino-5-chlor-4-hydroxybenzoat und 3.67 g (20 mmol) 3- Chlorbenzylisothiocyanat werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3.79 g (30 mmol) N,N'- Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die Aufreinigung erfolg durch präp. HPLC. Es werden 139 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2): R,= 2.68 min

MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.11 (t, IH), 7.72 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.32- 7.42 (m, 3H), 4.56 (d, 2H), 3.85 (s, 3H).

Beispiel 23A

7-Chlor-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carbons äure

In einem Gemisch aus 5.8 ml Methanol und 1.9 ml Wasser werden 136 mg (0.39 mmol) des Esters (Beispiel 22A) gelöst und 27.8 mg (1.16 mol) Lithiumhydroxid zugegeben und für 16 h bei 40 ⁰ C gerührt. Man stellt mit Salzsäure einen pH 6 ein und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels werden 83 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.

LC/MS (Methode 4): R, = 2.12 min

MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 13.12 (s, IH), 9.07 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.32-7.42 (m, 3H), 4.56 (d, 2H).

Beispiel 24A

3-Amino-4-hydroxy-benzoesäureethylester

39.0 g (185 mmol) 4-Hydroxy-3-nitrobenzoesäureethylester werden in 500 ml Essigsäureethylester gelöst. Man gibt 10 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und einrotiert. Man erhält 31 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 6): R _t = 2.41 min

MS (ESIpos): m/z = 182 (M+H) ⁺

Beispiel 25A

Ethyl-2-[(3-chlorben2yl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carboxyla t

8 g (44.1 mmol) 3-Amino-4-hydroxy-benzoesäureethylester und 8.1 g (44.1 mmol) 3- Chlorbenzylisothiocyanat werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 8.3 g (66.2 mmol) N,N'- Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Es werden 25 g der Titelverbindung erhalten, die verunreinigt sind mit dem Thioharnstoff. Die Reinigung erfolgt auf der nächsten Stufe.

LC/MS (Methode 3): R,= 2.58 min

MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H) ⁺

Beispiel 26A

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure

Eine Lösung von 25 g (ca. 60%ig) (44 mmol) Ethyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5- carboxylat in einem Gemisch von 160 ml Dioxan und 120 ml 2 molarer Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 200 ml tert.-Butylmethylether gewaschen, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über

Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 11.3 g (85% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 1): R,= 1.87 min.

MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 12.8 (s, IH), 8.7 (t, IH), 7.8 - 7.7 (s, IH), 7.7 - 7.6 (d, IH), 7.5 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 3H) 4.5 (d, 2H).

Beispiel 27A

4-Hydroxy-3-ethyl-benzoesäuremethylester

Eine Lösung von 1.85 g (9.5 mmol) 4-Hydroxy-3-acetyl-benzoesäuremethylester wird in 7.5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0 ⁰ C werden 0.8 ml (10.5 mmol) Chlorameisensäureethylester und 1.5 ml (10.5 mmol) Triethylamin zugegeben. Man erwärmt auf Raumtemperatur und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Man filtriert die Reaktionslösung und gibt zum Filtrat unter Rühren 718 mg (19 mmol) Natriumborhydrid. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Die

Reaktionslösung wird mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält 1.4 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 1): R,= 1.82 min

MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H) ⁺

Beispiel 28A

4-Hydroxy-3-ethyl-5-nitrobenzoesäuremethylester

Eine Lösung von 1.4 g (7.8 mmol) 4-Hydroxy-3-ethyl-benzoesäuremethylester wird in 7.5 ml Essigsäure (konz.) gelöst. Langsam werden bei 20 ⁰ C unter Eiskühlung 0.6 ml (9.3 mmol) 65%ige Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in 100 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumbicarbonatlösung gewaschen über Natriumsulfta getrocknet und einrotiert. Man erhält 1.5 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 4): R, = 2.47 min

MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H) ⁺

Beispiel 29A

3 -Amino-4-hydroxy-5 -ethyl-benzoesäuremethylester

^H

1.5 g (185 mmol) 3 -Nitro-4-hydroxy-5 -ethyl-benzoesäuremethylester werden in 20 ml Essigsäureethylester und 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 180 mg 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und einrotiert. Man erhält 580 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 3): R _t = 1.35 min

MS (ESIpos): m/z = 196 (M+H) ⁺

Beispiel 3OA

Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-ethyl-l,3-benzoxazol-5- carboxylat

580 mg (3.0 mmol) 3-Amino-4-hydroxy-5-ethyl-benzoesäuremethylester und 546 mg (3.0 mmol) 3-Chlorbenzylisothiocyanat werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über

Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 562 mg (45 mmol) N,N'-

Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die

Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Es werden 1.3 g der Titelverbindung erhalten mit einer Reinheit von 60%, die verunreinigt sind mit dem Thioharnstoff. Die Reinigung erfolgt auf der nächsten Stufe.

LC/MS (Methode 3): R,= 2.74 min

MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H) ⁺

Beispiel 31A

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-ethyl- 1 ,3-benzoxazol-5-carbonsäure

Eine Lösung von 1.3 g (2.3 mmol) Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-ethyl-l,3-benzoxazol-5- carboxylat in einem Gemisch von 11 ml Dioxan und 11 ml 2 molarer Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 10 ml tert.-Butylmethylether gewaschen, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit

Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 206 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 4): R _t = 2.33 min.

MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H) ⁺

Beispiel 32A

Methyl-4-hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoat

33 g (199 mmol) Methyl-4-hydroxy-3-methylbenzoat werden in 300 ml Essigsäure (konz.) gelöst. Langsam werden bei 20 ⁰ C unter Eiskühlung 15.2 ml (238 mmol) 65%ige Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Aus der Reaktionslösung fallen Kristalle aus. Er wird Wasser zugegeben, nachgerührt und dann abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Man erhält 38.22 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 1): R,= 2.06 min, m/z = 212 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 11.21 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.11 (s, IH), 3.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

Beispiel 33A

Methyl-3 -amino-4-hydroxy-5 -methylbenzoat

38.0 g (180 mmol) Methyl-4-hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoat werden in 1600 ml Ethanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 unter leichtem Erwärmen gelöst. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 3.8 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und einrotiert. Man erhält 32.7 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 1): R, = 1.01 min, m/z = 182 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.38 (s, IH), 7.36 (s, IH), 5.46 (s, breit, IH), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, breit, 2H), 2.26 (s, 3H).

Beispiel 34A

Methyl-2-amino-7-methyl-l ,3-benzoxazol-5-carboxylat

10.0 g (55.19 mmol) Methyl-3-amino-4-hydroxy-5-methylbenzoat werden in einer Mischung aus 107 ml Methanol und 18 ml Dichlormethan gelöst und 11.5 ml (66.23 mmol) Diisopropylethylamin zugespritzt und dann tropfenweise 20.2 ml (60.7 mmol) einer 3M Lösung von Bromcyan in Dichlormethan zugegeben. Man rührt für 2 h bei RT und versetzt dann die Lösung mit 90 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und rührt für 30 min. Dann destilliert man das Methanol/Dichlormethangemisch ab und versetzt den Rückstand mit 180 ml Wasser. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 10.52 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.

LC/MS (Methode 6): R, = 2.81 min, m/z = 207 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 7.62 (s, 2H), 7.57 (s, IH), 7.50 (s, IH), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

Beispiel 35A

Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methyl-l,3-benzoxazol-5 -carboxylat

10.43 g (50.58 mmol) Methyl-2-amino-7-methyl-l,3-benzoxazol-5-carboxylat werden in 160 ml trockenem DMF vorgelegt und bei RT 2.23 g (50.64 mmol) Natriumhydrid (60%ig) zugefügt. Man rührt für 45 min und tropft dann 10.39 g (50.58 mmol) 3-Chlorbenzylbromid hinzu. Man läßt 2 h bei RT nachrühren. Der Ansatz wird auf Wasser gegossen und der dabei ausfallende Niederschlag abfϊltriert. Man löst den Niederschlag in Essigsäureethylester, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 15.8 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 6): R _t = 1.62 min, m/z = 331 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 7.59 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.19-7.29 (m, 4H), 5.70 (s, breit, IH), 4.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

Beispiel 36A

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methyl-l,3-benzoxazol-5-carbon säure

15.8 g (47.77 mmol) Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methyl-l,3-benzoxazol-5-ca rboxylat werden in einem Gemisch aus 325 ml THF und 61 ml Wasser vorgelegt und 6.01 g (143 mmol)

Lithiumhydroxid-Monohydrat zugefügt. Man rührt für 2 d bei RT, destilliert dann das

Tetrahydrofuran/Wasser Gemisch weitgehend ab und stellt mit 1 M Salzsäure pH = 5 ein. Dabei fällt ein Feststoff aus, der zur weiteren Reinigung noch einmal sauer/basisch aufgearbeitet wird.

Nach Ausfällen mit 3M Salzsäure erhält man 13.65 g (87% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.

LC/MS (Methode 4): R _t = 1.24 min, m/z = 317 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 12.84 (s, breit, IH), 7.50 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).

Für die folgenden Synthesen wird 5-(Aminomethyl)piperidin-2-on und 4-(Aminomethyl)- pyrrolidin-2-on von der Firma Taros Chemicals GmbH & Co KG (Dortmund, Deutschland) bezogen, die die Verbindungen nach der Literaturbekannten Synthese aus J. Med. Chem; EN, 44; 8; 2001; 1231-1248 synthetisierten. l-(2-Aminoethyl)-5-methylpyrrolidin-2-on wird nach der Patentvorschrift DE 730182 hergestellt.

Nach der Allgemeinen Synthesemethode A werden die folgenden Amine synthetisiert:

Beispiel 45A

3,3,3-Trifluor-N-(pyridin-3-ylmethyl)propan-l-amin

Eine Lösung von 300 mg (2.8 mmol) l-Pyridin-3-ylmethanamin in 8 ml Acetonitril wird mit 450 mg (2.54 mmol) l-Brom-3,3,3,-trifluorpropan versetzt. 480 mg (3.47 mmol) Kaliumcarbonat werden zugesetzt. Man erhitzt im geschlossenen Gefäß eine Stunde in der Mikrowelle auf 100 ⁰ C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert, aufkonzentriert und mittels Kieselgelchromato- graphie mit Dichlormethan/Methanol 5:1 als Eluent chromatographiert. Man erhält 191.7 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 6): R _t = 0.69 min.

MS (ESIpos): m/z = 205 (M+H) ⁺

Analog dem Beispiel 45A werden die folgenden Amine synthetisiert:

Beispiel 48A

2-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl-methansulfonat

Eine Lösung von 1.5 g (11.4 mmol) 3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxazolidinon in 30 ml Essigsäure- ethylester wird mit 1.92 ml (13.7 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0 ⁰ C abgekühlt. über 5 Minuten wird langsam 1.44 g 12.58 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Man filtriert den Niederschlag ab und engt die Mutterlauge vorsichtig ein. Man erhält 1.7 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 11): R, = 2.02 min

MS (ESIpos): m/z = 210 (M+H) ⁺

Beispiel 49A

3-[2-(Benzylamino)ethyl]- 1 ,3-oxazolidin-2-on

Eine Lösung von 200 mg (0.96 mmol) 2-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl-methansulfonat (Beispiel 48A) in 4 ml Dimethylformamid wird mit 0.123 ml (1.15 mmol) Benzylamin versetzt und 16 Stunden auf 80 ⁰ C erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelchromatograpghie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 bis 1:1. Man erhält 94 mg (37% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC/MS (Methode 6): R, = 1.62 min

MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H) ⁺ .

Beispiel 5OA

1 -(3-Chlorphenyl)cyclopropanamin

Eine Lösung von 4.0 mg (29 mmol) 3-Chlorbenzonitril wird in 70 ml Diethylether gelöst und mit 6.6 ml (32 mmol) Tetraethylorthotitanat versetzt. Unter Argonatmosphäre wird auf -70 ⁰ C abgekühlt und eine 2 molare Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether zugetropft. Man erwärmt auf Raumtemperatur und gibt 8.25 g (64.0 mmol) Bortrifluorid-Etherat zu. Es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Man quencht mit 84 ml einer 1 molaren Salzsäure, gibt 400 ml Diethylether zu, und versetzt die Lösung mit 280 ml einer 10%igen Natronlauge. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine

Kieselgelchromatograpghie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1 bis 2:1. Man erhält 5.86 g (40% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 6): R _t = 2.23 min

MS (ESIpos): m/z = 168 (M+H) ⁺ .

Beispiel 51A

1 -Chlor-3 -( 1 -isothiocyanatcyclopropyl)benzol

Eine Lösung von 500 mg (2.98 mmol) l-(3-Chlorphenyl)cyclopropanamin aus Beispiel 5OA in 15 ml Wasser wird zu einer 0 ⁰ C kalten Lösung von 343 mg (2.98 mmol) Thiophosgen in 28 ml tert- Butylmethylether gegeben. Es wird eine Lösung von 3.7 g (92.5 mmol) Natriumhydroxid in 14 ml Wasser zugetropft. Nach fünf Minuten werden die Phasen getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit tert-Butylmethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 529 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 3): R, = 2.98 min

MS (ESIpos): m/z = ionisiert nicht

Beispiel 52A

Methyl-2- {[ 1 -(3-chlorphenyl)cyclopropyl]amino} -7-methoxy-l ,3-benzoxazol-5-carboxylat

0.48 g (2.52 mmol) 3-Amino-4-hydroxy-5-methoxybenzoesäuremethylester aus Beispiel 15A und

0.21 g (2.52 mmol) l-Chlor-3-(l-isothiocyanatcyclopropyl)benzol aus Beispiel 41A werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0.48 g (3.79 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die Aufreinigung erfolgte mit präparativer HPLC. Es werden 0.521 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 1): R ₁ = 2.33 min

MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 9.1 (s, IH), 7.5 (s, IH), 7.4 - 7.1 (m, 5H), 4.0 - 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H) 1.4 (s, 4H).

Beispiel 53A

2- { [ 1 -(3 -Chloφhenyl)cyclopropyl] amino } -7-methoxy- 1 ,3 -benzoxazol-5 -carbonsäure

Eine Lösung von 0.62 g (1.66 mmol) Methyl-2-{[l-(3-chlorphenyl)cyclopropyl]amino}-7- methoxy-l,3-benzoxazol-5-carboxylat aus Beispiel 52A in einem Gemisch von 5 ml Dioxan und 5 ml 2 molarer Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 10 ml tert-Butylmethylether gewaschen, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.487 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 4): R _t = 2.33 min.

MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 12.9 - 12.7 (bs, IH), 9.1 (s, IH), 7.5 - 7.4 (s, IH), 7.4 - 7.1 (m, 5H), 4.0 - 3.9 (s, 3H), 1.4 (s, 4H).

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-propyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl methyl)-l,3-benzoxazol-5-carboxamid

Eine Lösung von 76 mg (0.25 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure in 0.5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 43 mg (0.30 mmol) N-(Tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propan-l- amin versetzt. 65 mg (0.50 mmol) DIEA und 104 mg ( 0.33 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Essigsäure- ethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 36 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 2): R,= 2.45 min.

MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 8.7 - 8.6 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0 - 6.9 (m, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 - 3.1 (m, 8H), 2.6 (m, IH), 2.1 - 1.4 (m, 4H), 0.7 (t, 3H).

Beispiel 2

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-N-propyl-N-(tetrahydro furan-3-ylmethyl)-l,3-benzoxazol-5- carboxamid

Eine Lösung von 40 mg (0.12 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5- carbonsäure in 0.5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 17 mg (0.12 mmol) N-(Tetrahydrofuran-3- ylmethyl)propan-l-amin versetzt. 0.042 ml (0.24 mmol) DIEA und 50.2 mg (0.16 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 5 ml Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 42 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 1): R, = 2.19 min.

MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 - 3.1 (m, 8H), 2.6 (m, IH), 1.6 - 1.4 (m, 4H), 0.7 (t, 3H).

Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 und Beispiel 2 unter Verwendung des entsprechenden Amins und der entsprechenden Carbonsäure hergestellt:

Beispiel 117

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-(pyrrolidin-3-yl methyl)-l,3-benzoxazol-5-carboxamid

190 mg (0.34 mmol) tert-Butyl-3-{({2-[(3-chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-yl }carbonyl)- (cyclopentyl)amino]methyl} Pyrrolidin- 1-carboxylat (Beispiel 43) werden mit 1 ml Trifluor- essigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Man engt bis zur Trockene ein. Die Aufreinigung erfolgt mit präparativer HPLC. Es werden 155 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 2): R, = 1.86 min

MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H) ⁺

^{1 H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 8.7 (t, IH), 8.7 - 8.5 (bm, IH) 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0 (d, IH), 4.5 (d, 2H), 4.5 (m, IH), 3.5 - 3.3 (m, 3H), 3.2 - 3.1 (m, IH), 3.0 - 2.9 (b, IH), 2.6 (m, IH), 2.1 - 2.0 (m, IH), 1.7 - 1.5 (bm, 8H), 1.4 (bm, 2H).}

Analog der Herstellung von Beispiel 117 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

Beispiel 121

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-[(l-methylpyrrol idin-3-yl)methyl]-l,3-benzoxazol-5- carboxamid

28.8 mg (0.064 mmol) 2-[(3-Chlorben2yl)amino]-N-cyclopentyl-N-(pyrrolidin-3-ylmet hyl)-l,3- benzoxazol-5-carboxamid (Beispiel 117) werden in 3.0 ml Ethanol gelöst und mit 19 mg (0.635 mmol) Paraformaldehyd versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. 2.6 mg (0.07 mmol) Natriumborhydrid werden zugeben. Nach einer Stunde werden 0.5 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert zweimal mit tert-Butylmethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 16 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 4): R _t = 1.75 min

MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci ₆ ): δ = 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0 (d, IH), 4.6 - 4.5 (d, 2H), 4.0 - 3.9 (m, IH), 3.3 - 3.1 (m, 3H), 2.5 - 2.2 (m, 5H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (bm, IH), 1.7 - 1.5 (b, 5H), 1.4 - 1.3 (b, 3H).

Analog der Herstellung von Beispiel 121 werden die folgenden Verbindungen unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und des entsprechenden Amins synthetisiert:

Beispiel 124

N-[(l-Acetylpyrrolidin-3-yl)methyl]-2-[(3-chlorbenzyl)ami no]-N-cyclopentyl-l,3-benzoxazol-5- carboxamid

30.5 mg (0.067 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-(pyrrolidin-3-ylmet hyl)-l,3- benzoxazol-5-carboxamid (Beispiel 117) werden in 0.6 ml Dichlorethan gelöst und 5 mg (0.064 mmol) Acetylchlorid und 13.6 mg (0.13 mmol) Triethylamin zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man engt ein, löst in 1 ml Dimethylsulfoxid und reinigt mit präparativer HPLC. Man erhält 13.6 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 1): R ₄ = 2.12 min

MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.2 (d, IH), 7.0 - 6.9 (m, IH), 4.6 - 4.5 (d, 2H), 4.0 (bm, IH), 3.5 - 3.0 (bm), 2.0 - 1.3 (bm), 1.9 (s, 3H).

Folgendes Beispiel wird analog Beispiel 124 hergestellt unter Verwendung des Amins aus Beispiel 119:

Beispiel 126

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-(2-hydroxybutyl) -l,3-benzoxazol-5-carboxamid

13.3 mg (0.03 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-(2-oxobutyl)-l,3-be nzoxazol-5- carboxamid (Beispiel 44) werden in 1 ml Methanol gelöst und 5.7 mg (0.15 mmol) Natriumborhydrid werden zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 0.2 ml Wasser versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionslösung mit 2 ml Dimethylsulfoxid versetzt und filtriert. Die Aufreinigung erfolgt mit präparativer HPLC. Es werden 5.1 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 6): R,= 2.48 min

MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 8.6 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 4H), 7.2 (s, IH), 7.0 (d, IH), 4.8 (d, IH), 4.5 (d, 2H), 4.0 (b, IH), 3.8 - 3.6 (b, IH), 3.0 (b, IH), 1.9 - 1.2 (bm, 12H), 0.9 (b, 3H).

Die Verbindung der folgenden Tabelle wird analog Beispiel 126 hergestellt:

Beispiel 129

Die Verbindung des Beispiels 1 wird durch präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase auf Basis von Daicel Chiralpak AD-H, 5 um 250*20mm unter Verwendung von iso-Hexan und Ethanol als Eluat in die Enantiomere getrennt. Beispiel 129 ist das schneller eluierende Enantiomer.

Beispiel 130

Die Verbindung des Beispiels 1 wird durch präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase auf Basis von Daicel Chiralpak AD-H, 5 um 250*20mm unter Verwendung von iso-Hexan und Ethanol als Eluat in die Enantiomere getrennt. Beispiel 130 ist das langsamer eluierende Enantiomer.

Beispiel 131

N-Benzyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-N-[2-(2-methy l-5-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]-l,3- benzoxazol-5 -carboxamid

Eine Lösung von 21.4 mg (0.065 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure in 0.5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 15 mg (0.065 mmol) l-[2-(Benzylamino)ethyl]-5- methylpyrrolidin-2-on aus Beispiel 41A versetzt. 16.7 mg (0.129 mmol) DIEA und 26.9 mg ( 0.84 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 34.1 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 4): R ₄ = 2.52 min.

MS (ESIpos): m/z = 547 (M+H) ⁺

Beispiel 132

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-7-methoxy-N-[(6-ox opiperidin-3-yl) methyl]-l,3- benzoxazol-5-carboxamid

Eine Lösung von 99.4 mg (0.30 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5- carbonsäure in 1.5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 17 mg (0.45 mmol) 5-[(Cyclopentylamino)-

methyl]piperidin-2-on aus Beispiel 37A versetzt. 0.104 ml (0.59 mmol) DIEA und 124.7 mg (0.38 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 34 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 9): R ₁ = 1.92 min.

MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 4.0 (t, IH), 3.9 (s, 3H), 3.3 - 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, IH), 2.1 - 1.3 (bm, 16H).

Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 131 und Beispiel 132 unter Verwendung des entsprechenden Amins und der entsprechenden Carbonsäure hergestellt:

Beispiel 155

N-({2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-y l}carbonyl)-N-propyl-beta-alanin

560 mg (1.16 mmol) tert-Butyl-N-({2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzox azol-5-yl}- carbonyl)-N-propyl-beta-alaninat (Beispiel 133) werden mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Man engt bis zur Trockene ein. Die Aufreinigung erfolgt mit präparativer HPLC. Es werden 326 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 4): R, = 2.24 min

MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 12.5 - 12.3 (b, IH), 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (bm, 4H), 6.8 (s, IH), 6.7 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 - 3.1 (bm, 6H), 1.6 - 0.7 (b, 5H).

Beispiel 156

2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-N-[3-(methylamino)-3-o xopropyl]-N-propyl-l,3-benzoxazol- 5-carboxamid

85 mg (0.19 mmol) N-({2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-yl}c arbonyl)-N- propyl-beta-alanin aus Beispiel 155 werden in 1.5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 13 mg (0.19 mmol) Methylamin Hydrochlorid versetzt. 0.066 ml (0.38 mmol) DIEA und 79.3 mg (0.25 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 33 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.

LC/MS (Methode 4): R, = 2.12 min

MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.7 (t, IH), 7.9 - 7.8 (b, IH), 7.5 - 7.3 (bm, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 - 3.1 (bm, 7H), 1.6 - 0.7 (b, 7H).

Analog der Herstellung von Beispiel 156 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

Beispiel 159

N-(3-Amino-3-oxopropyl)-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-N-isopro pyl-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5- carboxamid

160 mg (0.34 mmol) Ethyl-N-({2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol- 5-yl}- carbonyl)-N-isopropyl-beta-alaninat (Beispiel 141) werden in 50 ml einer 7 molaren Ammoniaklösung in Methanol gelöst. Die Reaktionslösung wird im Autoklaven 18 Stunden auf 60 ⁰ C erhitzt. Man engt bis zur Trockene ein. Die Aufireinigung erfolgt mit präparativer HPLC. Es werden 37.6 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC/MS (Methode 4): R, = 2.10 min

MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (bm, 6H), 6.8 (s, IH), 6.7 - 6.6 (s, IH), 4.6 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 - 3.8 (b, IH), 3.5 (b, 2H), 2.4 (b, 2H), 1.1 (b, 6H).

B) Bewertune der physiologischen Wirksamkeit

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:

In vitro Enzym Assay

Messung der Thrombin-Hemmung

Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikrotiterplatten durchgeführt.

Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC ₅₀ -Werte berechnet.

Tabelle A

Bestimmung der Selektivität

Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/1 Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC von Bachern für Faktor XIa, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys- AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations- Wirkungs-Beziehungen IC ₅₀ -Werte berechnet.

Thrombin Plasma Assav

hi einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) in

Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM NaCl + 10 mM CaCl ₂ + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 WeIPs Al — A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierte

Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma Bachern

I- 1120, 50 μM Endkonz. im Well ) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfϊlter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC ₅₀ Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.

Thrombin Generation Assav (Thrombogram)

Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.

Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-

AMC, Bachern) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl ₂ wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.

Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail .

Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung

Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der überstand wird abpipettiert.

Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.

Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und

der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaCl ₂ die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.

Venöses Stase-Modell (Ratte)

Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem abgeklemmten Segment der Vena cava in Anlehnung an die von S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943 - 946 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wird unmittelbar vor der Stase-Induktion Thromboplastin (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, 0,5 mg/kg) über einen Katheter in der V. femoralis injiziert. Die V. cava wird 10 - 15 Sekunden nach der Thromboplastin-Injektion durch 0.8 - 1 cm voneinander entfernte Ligaturen abgebunden. 15 Minuten nach der Thromboplastin-Injektion werden die Thrombon entnommen und gewogen. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.

Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)

Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor

Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.

C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:

Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).

Orale Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Intravenös applizierbare Lösung:

Zusammensetzune:

1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke.

Herstellung:

Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infüsionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.