worin bedeuten : R1 : durch-C (=NH) NH2, das auch einfach durch-COA,-CO- [C (R7) 2]n- Ar',-COOA, oR7, OCOA, OCO- [C (R 7) 2] n-Ar'oder durch eine kon- ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,- NHC (=NH)-NH2,-CON=C (NH2) 2, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch-A, -ORS,-N (R5) 2,-N02,-CN,-Hal,-NR5COA,-NR5COAr',-NR5S02A, -NR5SO2AR', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S (O)nA substituiert sein kann ; R2 :-S (O)nA, -CF3, -COOR7, -OA ; R3, R4 : unabhängig voneinander,-H,-A,-OR5,-N (R5) 2, -NO2, -CN , -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON (R5) 2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(O)nA ; R5, R6 : unabhängig voneinander -H, -A, [C(R7R8)]nAr' oder - [C (R7R8)] nHet ; R7, R8 : unabhängig voneinander-H oder-A ;

W :- [C (R"R6)] CONS [C (R5R6)]@-, -DC (R R) mCONR [C (R5R6)]@-; A : Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch-CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch-F ersetzt sein können ; Ar : unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch-A,-Ar',-Het, -OR5,-N (R5) 2,-N02,-CN,-Hal,-NR5COA,-NRSCOAr,-NR5SO2A, -NR5SO2Ar',-COOR5,-CON (R5) 2,-CONR5Ar',-COR',-COAr', -S02NR5,-S (O) nAr' oder-S (O) nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl ; Ar' : unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch -A, -OR7 -N (R) 2, -NO2, -CN, -Hal -NR7COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON (R7)2, -COR7, -SO2NR7 oder -S(O)nA substituiertes Phenyl o- der Naphthyl ; Het : einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro- matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, ü- ber N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach durch-A,-OR',-N (R7) 2,-N02,-CN,-Hal,-NR'COA, -NR7SO2A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -SO2NR7, -S(O)nA und/oder Carbonyisauerstoff substituiert sein kann ; Hal :-F,-Cl,-Br oder-I ; I : 0 oder 1 ; m : 1, 2 oder 3 ; n : 0, 1 oder 2 ; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho- late, dieser Verbindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Forme ! t können weiterhin Inhi- bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Verbindungen, die als Inhibitoren auf den Faktor Xa wirken sind z. B. in EP 540 051, WO 96/10022, WO 97/08165, WO 96/40679 und WO 98/28282 beschrieben.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä- Ben Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti- vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut- gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al, in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge- bildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei- fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti- vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.

Der Gerinnungsfaktor Vila initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.

Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin- dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt wer- den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge- neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be- teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver- hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun- gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti-

vität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo-Methoden ermittelt werden.

Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Joumal of Biolo- gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel ! konnen als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be- kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, A- poplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.

Von besonderer Bedeutung sind die folgenden Verbindungen : 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1), 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (2), <BR> <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (3), _ (S)-2- (3-Carbamimidoyi-phenoxy)-pentans5ure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-am (4), (R)-2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-methansulfo nyl- biphenyl-4-yl)-amid (5), <BR> <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure- (2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl)-amid (6),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-hexansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (7), 2-(3-Carbaminidoyl-phenoxy)-heptansäure-(2'methansulfonyl-b iphenyl-4- yl)-amid (8), 2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-3- methylbutyramid (9), <BR> <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyi-phenoxy)-4-methyl-pentansaure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (10), <BR> <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (11), <BR> <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl-

acetamid (12), 2- (1, 3-Benzodioxol-5-yi)-2- (3-carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-acetamid (13), 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-4- phenylbutyramid (14), <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- ylmethyl)-amid (15), 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansaure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-ylmethyl)-amid (16) ; 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-2- phenyl-acetamid (17), 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (18), 2- (3-Carbamimidoyl-benzyl)-pentansdure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- y !)-amid (19), 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl- propionamid (20), 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- (2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2-phenyl- propionamid (21), 3- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- (2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- (3- methoxy-phenyl)-propionamid (22), 2-Benzyl-3- (3-carbamimidoyl-phenyl)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (23), 2-Benzyl-3- (3-carbamimidoyl-phenyl)-N- (2'-ethansulfonyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (24), <BR> <BR> 2- (3-Carbamimidoyl-benzyl)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-butyramid (25) 2- (3-Carbamimidoyl-benzyl)-hexansaure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- amid (26) 2- (3-Carbamimidoyl-benzyl)-4-methyl-pentansäure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (27)

(1-Imino-1-(3-(1-(2'methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-b utoxy)- phenyl)-methyl)-carbaminsäuremethylester (28), 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl)- amid (29) 2-[3-(N-Hydroxycarbaminidoyl)-phenoxy]-pentansäure-(2'-meth ansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (30), 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure- (2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)- amid (31), (1-imino-1-{3-[1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)- butoxy]- phenyl}-mehtyl)-carbaminsäureethylester (32), 2-[3-(N-Pentanoyloxy-carbaminidoyl)-phenoxy]-pentansäure-(2 '- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (33), 2- [3- (N (2-Methylpropionyloxy)-carbamimidoyl)-phenoxyl]-pentansäure - (2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (34), 2- [3- (N-Benzoyloxy-carbamimidoyl)-phenoxyl]-pentansaure- (2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (35), 2- [3- (N-Acetoxy-carbamimidoyl)-phenoxy]-pentansaure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (36), (1-Imino-1-{35-[1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl) -butoxy]- phenyl}-methyl)-carbaminsäureisobutylester (37), (1-Imino-1-{3-[1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-tylcarbamoyl) -butoxy]- phenyl}-methyl)-carbaminsäurebutylester (38), (1-Imino-1- {3- [1- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy]- phenyl}-methyl)-carbaminsäureisopropylester (39), 2- [3- (N-Methoxy-carbaminidoyl)-phenoxy]-pentansäure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (40), (S)-2[3-(N-Hydroxycarbaminidoyl)-phenoxy]-pentansäure-(2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (41), (R)-2- [3- (N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy]-pentansäure- (2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (42), (1-Imino-1-{3-[(S)-1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamo yl)-butoxy]- phenyl}-methyl)-carbaminsäuremethylester (43),

2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-2- ylmethyl)-amid (44), 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-2-ylmethyl)-2- phenyl-acetamid (45), 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methyl-pentansäure- (2'-methansulfonyl- biphenyl-2-ylmethyl)-amid (46), 4- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (47), 2- (7-Carbamimidoyl-naphthalin-2-yloxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-2-phenyl-acetamid (48), 3-(3-Carbaminidoyl-phenoxy)-N-(2'-methyansulfonyl-biphenyl-4 -yl)- propionamid (49), 2- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (50), 4- (3-Carbamimidoyl-phenyl)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yi)-butyramid (51), 3- [3- (N-Hydroxy-carbamimidoyl)-phenyl]-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-<BR> yl)-propionamid- (52), 2-(3-Carbaminidoyl-phenoxy)-pentansäure-(3-fluor-2'-methans ulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (53).

Die FAB-Werte dieser Verbindungen sind in den folgenden Tabellen auf- geführt. Die Verbindungen wurden, sofern nicht anders angegeben, jeweils als Acetate dargestellt.

Tabelle 1 : gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe

Nr R5 A FAB 1-H-CH3 424 2 PCH3-CH3 466 3 azCH3-CH3 466 4-cl3 466 5-CH3 466 6--"CH3 480 7/CH3-CH3 480 n CH3-CH3 494 9 CH3-CH3 466 ACH3 10-CH3 480 CH3 11 <-CH3 450 W 12"'CH3 514 13 og-CH3 544 . 14 >-CH3 528 / Tabelle 2 : gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe

Nr Rs A FAB 18-H-CH3 422 19 mCH3-CH3 464 20-CH3 489 21-"'CH3 512 22 CH3 542 23 93 CH 512 / 23lf1'512 24 93/sH, 526 25-CH3 450 26/CH3-CH3 478 27 H3-CH3 478 CH3

Tabelle 3 : gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe Nr R5 A FAB 15 mCH3-CH3 480 16 H3-CH3 494 CH3 17 514 Tabelle 4 : gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe -Nr RI R5 R2-FAB 28 N CH3 O 524 -lS-CH nu O Nu 0 11 29 NH2 -CH, oCH, 418 3-0 NH 30 NH2 CH3 I I 482 NOH S CH3 N-oh u

31 qNH2 XCH3-CF3 NH 32 NH CH, CH, 538 S CH3 NH 0X 33 0., 0 566 hCHs) j Oui N H2 34 552 N', CH 11 3 NH2 CH3 O 35 CH3 O 586 N', 11 NH2 1 11 36 1°l XCH3 O 524 0 CH3-S-CH 3 NH0 NU 2 U CH3 CH O 566 -, yin 0 11 I IH-3 11 NH 0 11 38 N p CH/CH3'I 566 3 NH O- O 39 N CH/CH3 II 552 3 NH 0-SCH3 0 O 40 \/NyCH3 . CH3 il 496 I, NH 0 H) j 0 NH CH3 11 0

41 \/N il 42 Oh 11 --S-CH3 Nu,)) I u 1 42 \/N i I 482 OH 3 11 nu2 Nu,) j 0 ""CH3-S-CH3 Nu 0 11 Tabelle 5 : gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe Nr. R5 FAB 44 ~CH3 480 45 < 514 46 CH3 494 CH3 Tabelle 6 : gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe

Nr. Struktur FAB 47 452 O H o o 0 O I NH2 O \ 48 550 49 538 H2N N 0\\. O I S N O zu 49 538 N H H 00 0, 3 50 450 N H H 0 IN 50 i 450 NH j 0 ! t H O. n. 2 0 o I

51 436 NH 0 H N N/O\SI- H2N s N \\ I I---- 0 H2 0 s NU2 O 53 484 I O H2N N H ! 0. n N. NL NH 0 Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fes- ten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen o- der Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs- stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, E- mulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer- substanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli- schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angi- plastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi- schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do- sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0, 02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver- schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge- setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge- sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom-

bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.

Die orale Applikation ist bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzun- gen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich be- kannten, hier nicht näher erwähnten Varianten, Gebrauch machen.

Die Ausgangssotffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Raktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Im folgenden wird all- gemein eine Synthese vorgestellt, mit der Verbindungen der Formel I her- gestellt werden können. Für die Herstellung spezieller Verbindungen kann die Synthese durch Wahl geeigneter Ausgangsverbindungen variiert wer- den. Die Synthese soll nur beispielhaft einen möglichen Weg zur Darstel- lung der von Verbindungen der Formel I aufzeigen. Es können jedoch auch andere Synthesewege zur Darstellung verwendet werden.

Abb. 1 : Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen Eine beispielhafte Synthese ist in Abb. 1 dargestellt.

Der geschützte Säurebaustein A wird mit dem Amin B unter Ausbildung einer zentralen Amidbindung zur Verbindung C umgesetzt. Anschließend wird reduktiv die Carbamimidoylgruppe unter Erhalt der erfindungsgemä- ßen Verbindung D freigesetzt.

Der Säurebaustein A und das Amin B lassen sich ebenfalls nach gängigen Syntheseverfahren darstellen. Eine beispielhafte Synthese wird im weite- ren in Abb. 2 vorgestellt.

Abb. 2 : Synthese eines Säurebausteins ; [3- (5-Methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäure

if if Cs2C03 N/O ; oH + °"""- o Acetonitril O_N O ruz G I NaOH N I/ Methano !'- < ; own o A' Zur Synthese des Säurebausteins wird das an der Carbamimidoylgruppe geschützte Phenoiderivat E mit der geschützten a-Bromcarbonsäure F zur Verbindung G umgesetzt. Anschließend wird der Ester G zur Carbonsaure- A'verseift.

Die Amine B können beispielsweise auf dem folgenden Weg dargestellt werden (Abb. 3).

Abb. 3 : Synthese von 2-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin SU 02N/S/ O. N. (HO), B Pd (PPh,) LA. J' 1 H' Br, l I/ . 1 H O Natriumperborat 10-s HztFa-Ni <

Brom-Nitro-Benzol H wird mit dem Boronsäurederivat I zum Biphenyideri- vat J umgesetzt. Die Methylthiogruppe des Biphenyiderivats I wird an- schließend mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Natriumperborat zur Methansulfonylverbindung K umgesetzt. In einem weiteren Schritt wird die Nitrogruppe zum Amin reduziert unter Erhalt des Aminbausteins B'. Nach einem analogen Syntheseweg können auch die entsprechenden Ethansulfonylverbindungen hergestellt werden (Abb. 4).

Abb. 4 : Synthese von 2'-Ethansulfonly-biphenyl-4-ylamin SH Cs2CO3 S~ Br L "Br L Br B (OiPr) 3 S (HO) 2B BuLi M Pd (PPh3) 4 N 9 Natriumperborat 02N 0 H2/Ra-Ni H2N 0 B" i 0 2-Bromthiophenol wird mit lodethan zum entsprechenden Thioethan L al- kyliert. Anschließend erfolgt die Überführung in die Boronsäure M und an- schließend wie bereits bei der Synthese aus Abb. 3 die Knüpfung einer Kohlenstoffbindung zum Biphenyiderivat N. Es erfolgt die Oxidation zur E- thansulfonylverbindung und anschließend die Reduktion der Nitrogruppe zum Aminderivat B".

Die Darstellung eines Biphenylamins, das eine CF3-Gruppe beinhaltet, kann durch eine entsprechende Wahl der Ausgangsprodukte analog zu

den in den Abbildungen 3 und 4 dargestellten Synthesen erfolgen. Die Synthese ist in Abb. 5 gezeigt.

Abb. 5 Synthese von 2'-Trifluormethyl-biphenyl-4-ylamin Analog verläuft auch die Synthese des Methoxyderivats, die in Abb. 6 dar- gestellt ist.

Abb. 6 Synthese von 2'-Methoxybiphenyl-4-ylamin Die Methylaminderivate des Biphenylteils können aus den entsprechenden Nitrilverbindungen hergestellt werden. Eine beispielhafte Synthese ist in Abb. 7 dargestellt.

Abb. 7 Synthese von Biphenyl-4-yl-methylaminderivaten

N N N 00 Pd (PPh3) 4 \ g / B (oH) z + I --. w Natriumperborat N . i H2/Ra-Ni han NH3/MeOH Die Synthese von Wirkstoffen mit modifizierter Carbamimidoylgruppe ist beispielhaft in den Abbildungen 8 und 9 dargestellt.

Abb. 8 Synthese von 2- [3- (N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy]- pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid (27) Abb. 9 Synthese von (1-lmino-1-{3-11-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy]-phenyl}-methyl)- carbaminsäuremethylester (25)

Die dargestellten Synthesewege können vom Fachmann leicht variiert werden, beispielsweise indem das Substitutionsmuster der einzelnen Synthesebausteine geeignet verändert wird.

Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 : [3- (5-Methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2- phenylessigsaure a) [3- (5-Methyl- [1, 2, 4) oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2- phenylessigsäuremethylester Eine Lösung von 1. 00 g (5. 68 mmol) 3- (5-Methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)- phenoxy]-2-phenol und 0. 90 ml (5. 7 mmol) 2-Brom-2-phenylessigsaure- methylester in 20 ml Acetonitril wird mit 1. 96 g (6. 00 mmol) Caesiumcar- bonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakti- onsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 325 b) [3- (5-Methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäure Eine Lösung von 1. 77 g (5. 46 mmol) [3- (5-Methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)- phenoxy]-2-phenylessigsäuremethylester in 15 ml Methanol wird mit 10 ml 1 N wässriger Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand mit 1 N Salzsäure

versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase ein- gedampft. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 311 Beispiel 2 : 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin a) 2-Methylsulfanyl-4'-nitro-biphenyl Eine Lösung von 30. 3 g (150 mmol) 1-Brom-4-nitrobenzol und 25. 0 g (149 mmol) 2-Methylthiobenzolboronsäure in einer Mischung von 300 ml Me- thanol und 500 ml Toluol wird mit 16. 0 g (150 mmol) Natriumcarbonat und 5. 0 g (4. 3 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium versetzt und 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase wird getrocknet, einge- dampft und der Rückstand aus Petrolether/Ethylacetat umkristallisiert. Es wird ein gelblicher Feststoff erhalten ; FAB 246 b) 2-Methansulfonyl-4'-nitrobiphenyl Eine Lösung von 20. 0 g (81. 5 mmol) 2-Methylsulfanyl-4'-nitro-biphenyl in 150 mi Eisessig wird mit 66 g Natriumperborat-Trihydrat versetzt und 3 Tage unter Rühren auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Was- ser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und aus Petrolether/Ethylacetat umkristallisiert. Es wird ein gelblicher Feststoff erhalten ; FAB 278 c) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin Eine Lösung von 17. 0 g (61. 3 mmol) 2-Methansulfonyl-4'-nitro-biphenyl in 170 ml THF wird mit 3. 5 g THF-feuchtem Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoff- aufnahme hydriert (18 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 248

Beispiel 3 : 2'-Ethansulfonyl-biphenyl-4-ylamin a) 1-Brom-2-ethylsulfanyl-benzol Eine Lösung von 10 ml (85 mmol) 2-Bromthiophenol und 6. 9 ml (85 mmol) lodethan in 50 ml Acetonitril wird mit 28 g (85 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge- misch wird filtriert und das Filtrat eingedampft.

FAB 218 b) 2-Ethylsulfanylbenzolboronsaure Zu einer auf-70°C gehaltene Lösung von 10. 9 g (50. 0 mmol) 1-Brom-2- ethylsulfanyl-benzol werden 9. 5 g (50 mmol) Triisopropylborat gegeben.

Anschließend werden 33. 3 ml einer 15% igen Lösung von BuLi in Hexan (55 mmol) zugegeben. Es wird noch 30 Minuten bei-70°C gerührt, dann wird 1 N Salzsäure und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diethy- lether aufgenommen und filtriert. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 182 Die weitere Synthese folgt Beispiel 2.

Beispiel 4 : C-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-methylamin a) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-carbonitril Eine Lösung von 1. 0 g (4. 9 mmol) 2-Bromthioanisol und 1. 5 g (10 mmol) 4-Cyanobenzolboronsäure in einem Gemisch aus 50 ml Toluol und 30 ml Methanol wird mit 1. 1 g (10 mmol) Natriumcarbonat und 0. 5 g (0. 43 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium versetzt und 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird eingedampft und an einer Kieselgel- säule mit Petrolether/Ethylacetat chromatographiert. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 226

b) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-carbonitril Eine Lösung von 1. 0 g (4. 4 mmol) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-carbonitril in 10 ml Eisessig wird mit 3. 2 g Natriumperborat-Trihydrat versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 258 c) C- (2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-yi)-methylamin Eine Lösung von 1. 0 g (3. 9 mmol) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-carbonitril in einer Mischung von 10 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol und 3 ml THF wird mit 400 mg Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat einge- dampft. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 262 Beispiel 5 : 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-2-phenylacetamid a) N- (2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- [3- (5-methyl- [1, 2, 4] oxadiazol- 3-yl)-phenoxy] 2-phenylacetamid Eine Lösung von 102 mg (0. 330 mmol) [3- (5-Methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)- phenoxy]-2-phenylessigsäure, 81. 6 mg (0. 330 mmol) 2'-Methansulfonyl- biphenyl-4-ylamin, 63. 3 mg (0. 330 mmol) N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 44. 6 mg (0. 330 mmol) 1- Hydroxybenztriazol (HOBt) in 5 mi DMF wird mit 0. 036 ml (0. 33 mmol) 4- Methylmorpholin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 540 b) 2- (3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenylacetamid Acetat (11)

Eine Lösung von 150 mg (0. 278 mmol) N- (2'-Methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-2- [3- (5-methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylacetamid in 7 ml Methanol wid mit 100 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 70 mg Essig- säure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hyd- riert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Es wird ein farbloser Feststoff erhal- ten ; FAB 500 <BR> <BR> Beispiet 6 : 2- [3- (N-Hydroxycarbamimidoy !)-phenoxy]-pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid Hydrochlorid (27) a) 2- (3-Cyano-phenoxy)-pentans5ureethylester Eine Lösung von 5. 0 g (42 mmol) 3-Hydroxybenzonitril und 8. 78 g (42. 0 mmol) Ethyl-2-bromvalerat in 80 ml Acetonitril wird mit 13. 7 g (42. 0 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird ein farbloses Öl erhalten ; FAB 248 b) 2- (3-Cyano-phenoxy)-pentansaure Eine Lösung von 9. 00 g (36. 5 mmol) 2- (3-Cyano-phenoxy)- pentansäureethylester in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1. 29 g (54. 0 mmol) Lithiumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat extrahiert, die wässrige Phase ange- säuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Nat- riumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein farbloser Feststoff er- halten ; FAB 220 c) 2- (3-Cyano-phenoxy)-pentansaure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid Eine Lösung von 2. 26 g (9. 12 mmol) 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin, 2. 00 g (9. 12 mmol) 2- (3-Cyano-phenoxy)-pentansäure, 1. 75 g (9. 12 mmol)

N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid, 1. 23 g (9. 12 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1. 00 ml (9. 12 mmol) 4-Methylmorpholin in 5 ml DMF wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakti- onsgemisch wird mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Es wird ein farbloser Feststoff erhalten ; FAB 449 d) 2- [3- (N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy]-pentansäure- (2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid Eine Lösung von 1. 40 g (3. 12 mmol) 2- (3-Cyano-phenoxy)-pentansdure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 50 mi Methanol wird mit 695 mg (10. 0 mmol) Hydroxylammoniumchlorid-Hydrochlorid und 1. 01 g (10. 0 mmol) Triethylamin versetzt und bei 60°C 18 Stunden gerührt. Man lässt abkühlen, zieht das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Es wird ein farbloser Fest- stoff erhalten ; FAB 482 e) 2- [3- (N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy]-pentansäure- (2'- methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid Hydrochlorid (27) Eine Lösung von 100 mg (0. 208 mmol) 2- [3- (N-Hydroxycarbamimidoyl)- phenoxy]-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 5 ml Me- thanol wird mit 2. 08 ml einer 0. 1 N Lösung von Chlorwasserstoff in Isopro- panol versetzt. Die Lösung wird eingedampft. Es wird ein farbloser Fest- stoff erhalten ; FAB 482 Beispiel 7 : Imino-1-{3-l1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butoxy]-phenyl}-methyl)- carbaminsäuremethylester Zu einer auf 5°C gehaltene Lösung von 500 mg (1. 07 mmol) 2- (3- Carbamimidoylphenoxy)-pentansäure- (2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- amid Acetat (3) in 40 ml Dichlormethan wird 1 N NaOH bis zu einem pH von 9 gegeben. Anschließend werden 0. 108 ml (1. 40 mmol) Methylchlor- formiat zugegeben. Während der folgenden Stunde wird durch Zugabe

von weiterer 1 N NaOH der pH auf einem Wert von 9 gehalten. Danach wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Nat- riumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein farbloser Feststoff er- halten ; FAB 524 Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen.

Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6, 5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, un- ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injek- tionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9, 38 g NaH2PO4 2 H2O, 28, 48 g Na2HP04 12 H20 und 0, 1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6, 8 ein, fällt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99, 5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1, 2 kg Kar- toffelstärke, 0, 2 kg Talk und 0, 1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk- stoff.