Substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren. Die Verbindungen sind wirksam als Siderophore bei Gram-negativen Bakterien, d. h. sie können Bakterien mit Eisenionen versorgen, insbesondere auch Mykobakterien, für welche bisher keine synthetischen Siderophore bekannt sind. Außerdem können sie in Form ihrer Konjugat mit Wirkstoffen, z. B. mit Antibiotika (als"Siderophor-Antibio- tikakonjugate") diese über Eisentransportwege in die Bakterienzelle einschleusen und somit deren Wirksamkeit stärker verbessern bzw. erweitern, als bisherige Verbindungen dieser Art. Damit soll ein Beitrag geleistet werden zur Überwindung penetrationsbezogener Antibiotikaresistenz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R2 und R3 = H stellen Eisenchelatoren dar, d. h. sie können den biologischen Eisenstoffwechsel und damit zusammenhängende Erkrankungen in verschiedener Weise beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R2 und R3 nicht = H können enzymatisch in die Verbindungen mit R2 und R3 = H umgewandelt werden und damit in gleicherweise wirksam werden.

Catecholderivate der Formel I mit den angegebenen Substituenten sind bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Es ist bekannt, daß bestimmte Catecholstrukturen in natürlichen Siderophoren als eisenkomplexierende Strukturelemente eine wesentliche Rolle spielen ("Iron Transport in Microbes, Plants and Animals", Hrsg. : Winkelmann, G., van Helm, D., Neilands, J. B., V. Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), z. B. ist das Entero- bactin, ein Siderophor bei E. coli und anderen Bakterienstämmen, ein Trimeres aus N- (2, 3-Dihydroxybenzoyl)-L-serin. Auch das Monomer ist als Siderophor wirksam ( Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). Das N- (2, 3-Dihydroxybenzoyl)- glycin ist als Siderophor bei B. subtilis gefunden worden (Ito, T., Neilands, J. B., J. Amer. Chem Soc. 80 (1958), 4645). Einige catecholsubstituierte Aminosäurede- rivate sind bereits synthetisch hergestellt worden, z. B. das N- (2, 3-Dihydroxyben- zoyl)-L-threonin (Kanai, F. ; Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Takeuchi, T., Umezawa, H., J. Antibiot. 38 (1985), 39), das N2, N6-Bis-(2, 3-Dihy-

droxybenzoyl)-L-lysin (Corbin, J. L., Bulen, W. A., Biochemistry 8 (1969), 757 ; McKee, J. A.,. Sharma, S. K., Miller, M. J. ; Bioconjugate Chem., 2 (1991) 281) und N2, N6-Bis-(2, 3-dihydroxybenzoyl)-lysyl-N6-(2, 3-dihydroxybenzOyl) lysin (Chimiak, A., Neilands, J. B., Structure and Bonding, 58 (1984), 89).

Verschiedene O-Acylierte Catecholverbindungen, abgeleitet von Mono-und Diaminosäuren (Heinisch L., Schnabelrauch M., Möllmann U., Reissbrodt R., DE 19654920 A1, DE 196 25 524, WO 97/49670) sowie auch von diesen Catechol- verbindungen abgeleitete Benzoxazin-2,4-dion-Derivate (Heinisch L., Wittmann S., Möllmann U., Reissbrodt R., DE 197 08 846 A1, EP 0 863 139 A1) sind bekannt geworden.

Catechole von Di-und Triaminoverbindungen, geradkettig oder verzweigt, ohne Carboxylfunktion sind beschrieben, z. B. Triscatecholderivate von Bis-aminopropyl- amin (Martell A. E. ; Motekaitis R. J., Murase 1. ; Sala L. F., Stoldt R. Ng, Chiu Y., Rosenkrantz H. ; Inorg. Chim. Acta (1987), 138,215-30.), Bis-Catecholderivate von Spermidin (Bergeron R. J., Burton P. S., McGovern K. A., Onge E. J. St. ; J. Med. Chem.

. 23 (1980) 1130-1133) sowie Myxochelinderivate (Arnbrosi H. D., Hartmann V., Pistorius D., Reissbrodt R., Trowitzsch-Kienast W., Eur. J. Org. Chem. 1998,541- 551).

Von dibasischen sekundären Aminosäuren, die den erfindungsgemäßen Verbindungen als Grundgerüst dienen, sind bisher lediglich Aminoethyl-bzw Aminopropylglycin (Byk G., Gilon Ch. ; J. Org. Chem. 57,5687-5692 (1992), Will D.

G., Breipohl G., Langner D., Knolle J., Uhlmann E. ; Tetrahedron 51,12069-12082, 8,1995) beschrieben, hergestellt u. a. aus dem Amin und Glyoxylsäure durch katalytische Hydrierung. Von den ebenfalls als Grundgerüst dienenden mehrbasischen sekundären Aminosäuren ist nur ein Co-III-Komplex von N'- (Aminoethyl)-N-aminoethylglycin (3,7,11-Triazaundecansäure) beschrieben (Watanabe, Kuroda ; Nippon Kagaku Kaishi 1972,1409-1415, Chem. Abstr. 77, 121610x, 1972), andere mehrbasische sekundäre Aminosäuren sind nicht bekannt.

Verschiedene Catecholverbindungen wurden mit ß-Laktamen verknüpft, wodurch eine beträchtliche Steigerung der antibakteriellen Wirksamkeit dieser Antibiotika erzielt wurde, bedingt durch eine Einschleusung über bakterielle Eisentrans- portwege in die Bakterienzelle (z. B. Arisawa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano,

H., Angehrn, P., Then, R. L., Antimicrob. Agents Chemother. 35 (1991), 653). Bisher sind jedoch keine derartigen Verbindungen für eine humanmedizinische Anwendung zugelassen worden. Zur Erreichung dieses Zieles muß nach weiteren neuen effektiveren synthetischen Siderophoren gesucht werden, die z. B. zur Kon- jugatbildung mit Antibiotika geeignet sind.

Siderophore sind andererseits als Eisenchelatoren potentiell in der Lage, den biologischen Eisenstoffwechsel sowie damit zusammenhängende Erkrankungen in verschiedener Weise zu beeinflussen. So wird das Siderophor Desferrioxamin B (Desferal) erfolgreich bei Erkrankungen, die auf Eisenüberladung beruhen (z. B.

Thalassämie), eingesetzt, Auch andere Wirkungen von Siderophoren bzw.

Siderophoranaloga sind beschrieben, wie z. B. die Antitumorwirkung eines Analogons von Mykobaktin (Tsunakawa M., Li-Ping Chang, Mamber S. W., Bursuker I., Hugill R. ; US-Patent 5811440, 1998).

Die Erfindung dient zur Auffindung von neuen Catecholderivaten, abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen, sowie zu ihrer Verwendung. Mit der Erfindung wird angestrebt, neue als Siderophore bei Gram- negativen Bakterien und Mykobakterien wirksame Verbindungen zu finden, die die bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art in ihrer Siderophorwirkung bei Gram- negativen Erregern übertreffen oder erstmalig auch als Siderophore bei Mykobakterien wirksam sind. Außerdem wird angestrebt, geeignete Verbindungen zur Einschleusung von Wirkstoffen, z. B. von Antibiotika über bakterielle Eisen- transportwege in die Bakterienzelle zu entwickeln, die die bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art übertreffen. Andererseits sollen mit diesen Verbindungen neue Vorstufen bzw. Prodrugformen für Eisenchelatoren gefunden werden, die in verschiedener Weise den biologischen Eisenstoffwechsel und damit zusam- menhängende Erkrankungen beeinflussen können. Durch acylierte Catecholverbindungen bzw. die Einbindung der Catecholstruktur in die heterocyclische Benzoxazindionstruktur soll erreicht werden, daß die Verbindungen verbesserte pharmakologische Eigenschaften erhalten bzw. als pharmakologische Transportformen für die eigentlich penetrationsfördernden Catecholverbindungen dienen können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Catecholverbindungen bzw. ihre acylierten oder in Benzoxazindionstrukturen eingebundenen Derivate von sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen der allgemeinen Formel 1 auf- zufinden, die als Siderophore bzw. biologische Eisenchelatoren fungieren können.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst, indem neue Catecholverbindungen bzw. ihre acylierten oder in Benzoxazidionstrukturen eingebundenen Derivate von sekun- dären Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 bereitgestellt werden, inwelcher Ri = H, Alkyl, substituiertes. Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, R2 = H, COAlkyl, COOAlkyl, X = direkte Bindung, (CH2) qNH-, CO (CH2) qNH- mit q = 1-6, oder R2 zusammen mit X eine Gruppe oder darstellt, worin q = 1-6 ist, R3 = H, COAlkyl, COOAIkyl, R4 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Halogen, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können, R5 = H, OH, OAlkyl, OAcyl, OAryl, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl,

R = p mit R8 = H, COAlkyl, COOAIkyl, OR8 oder Ra bedeutet zusammen mit R7 eine R Gruppe-CO-, R9 OR3 0 Q OR3 -0 R3 oderRs= mito= 1-10 =R 0 R4 R2 OR3 O O oder R6 = t 4= mit o = 1-10 = R (CH2) 0 H 0 O OR3 SO OR3 oder R6 und/oder R- (CH2) p-N R R4 O Ra R20 OR3 oder R 6und/oder R 7 0 R13 - (CH2) pH R4 H mit=2-10, oder R7 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder R7 zusammen mit R8 = -CO-, oder mit R7 = 1--, R13 -(CH2) s-N mit s =2-4 =R R9 n=0-8, m=0-3,

Y = OA mit A = H, ein Alkalimetallion, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion, vorzugsweise Tributylammoniumion oder ein N-Methyl-glucos- ammoniumion, Z = direkte Bindung, oder Z=- (CH2) r-mit r =0-10 oder Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise mit R15 = H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Halogen, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, in allen möglichen Positionen bedeuten, wobei in den vorstehenden Formeln Acyl insbesondere für Ci-C4- Alkanol oder C1-C4-Alkoxy-carbonyl, Alkyl und Alkoxy, auch in Wortkombinationen wie Alkoxycarbonyl, insbesondere für Cr-C8-Alkyl bzw.-Alkoxy, substituiertes Alkyl für durch Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl, substituiertes Alkoxy für durch Halogen, Alkoxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Aryl bzw. Arylen vorzugsweise für Phenyl bzw. Phenylen oder für ein durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl sub- stituiertes Phenyl bzw. Phenylen, stehen und ein substituiertes Ammoniumion vorzugsweise ein durch Alkyl ein-oder mehrfach, wie ein bis vierfach, substituiertes Ammoniumion bedeutet und im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome die entsprechenden D-und L-Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren-und Diastereomerengemische ebenfalls Gegen- stand der Erfindung sind und außerdem die genannten Verbindungen als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, wie unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester vorliegen können, mit der Maßgabe, daß R 7zusammen mit Re nicht =-CO-und/oder R5 nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R nicht = R12 ist, wenn R6 R9, R5 = H sowie X und Z direkte Bindungen sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden folgendermaßen herge- stellt. In einem ersten Schritt werden zunächst die sekundären Aminosäuren der

Formel IV durch Reaktion der entsprechenden Amine II mit den a-Ketosäuren lil synthetisiert, wobei R = H oder (CH2) p-NH2 bedeuten.

Die Verbindungen IV können gereinigt werden, indem ihre Carbobenzoxy-Derivate (Z-Derivate) hergestellt werden, diese chromatographisch mittels HPLC von Nebenprodukten getrennt und anschließend die Z-Gruppen wieder hydrogenolytisch (H2/Pd/C) abgespalten werden.

In einem zweiten Schritt werden die sekundären Aminosäuren mit entsprechenden Catecholderivaten, z. B. mit Dihydroxy-oder Diacyloxybenzoesäuren bzw. deren Säurechloriden oder mit entsprechenden Spacerverbindungen z. B. mit 8- Methoxycarbonyloxy-3, 4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl-acetylchlorid, (R6 oder R7) nach üblichen Verfahren, z. B. nach dem Anhydridverfahren (beispielsweise mittels Chlorameisensäureisobutylester), nach dem Aktivesterverfahren (z. B. mit N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid) oder nach der Chloridmethode zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt.

In einzelnen Fällen kann es vorteilhaft sein, aus IV zunächst den Benzylester herzustellen, und diesen dann in üblicher Weise mit der Catecholkomponente zu verknüpfen und anschließend die Benzylgruppe hydrogenolytisch wieder abzuspalten.

Die Verbindungen der Formel I mit einer Carboxylgruppe können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, insbesondere unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester vorliegen. Eine weitere Reinigung der Verbindungen kann nach üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, beispiels- weise mittels chromatographischer Methoden erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen bei verschiedenen Gram-negativen Bakterienstämmen bzw. auch bei Mykobakterien Siderophorwirk- samkeit. Infolgedessen können diese Verbindungen als Wachstumsfaktoren für bestimmte Bakterienkulturen angewandt werden.

Die Prüfung auf Siderophorwirksamkeit erfolgte mit verschiedenen Bakterien- stämmen, die unter den Testbedingungen bei Eisenmangel nur sehr geringes Wachstum zeigen. Folgende Teststämme wurden verwendet : Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, SG 137, NCTC 10662, ATCC 9027, K799/WT und Escherichia coli ATCC 25922. Außerdem wurde die Mutante enb7 von Salmonella typhimurium zur Testung verwendet, welche in der Biosynthese des Siderophors Enterobaktin geblockt und damit in ihrer Eisenversorgung gestört ist. Die Testung erfolgte in einem Agardiffusionstest, wobei eine Wachstumsförderung bedeutet, daß die Testsubstanzen die Eisenversorgung der Bakterien ermöglichen und damit als Siderophore wirksam sind. Die Wachstumsförderung wurde als Durchmesser der Wachstumszonen in mm ausgewertet. Als Kontrolle diente für die Pseudomonaden Desferal, für den E. coli-Stamm Ferricrocin und für die Salmonella-Mutante enb7 Enterobaktin. Die Testsubstanzen wurden in einer Menge von jeweils 5 llg/Test- blättchen appliziert.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Danach sind alle getesteten Verbindungen als Siderophore wirksam, meist nur wenig geringer als die zur Kontrolle verwendeten natürlichen Siderophore. Damit sind die Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Vektoren zur Einschleusung von Antibiotika oder anderer Wirkstoffe in Bakterienzellen zur Hemmung des Bakterienwachstums geeignet.

Neben den genannten Gram-negativen Bakterien wurde nach derselben Methodik unter Eisenmangel die Wachstumsförderung bei Mykobakterien untersucht.

Folgende Indikatorstämme wurden dabei verwendet : Die Wildstämme M. smegmatis SG 987 und mc2155 sowie deren über chemische Mutagenese gewonnene Mutanten M10 (Exochelin-) und M24 (Mykobaktin-), und außerdem die gentechnisch generierten Mutanten von M. smegmatis mc2155 B1 (Biosynthese von Exochelin-), B3 (Biosynthese von Exochelin-und Mykobaktin-)

und U3 (Aufnahmesystem für Exochelin-) (Schumann G., Möllmann U., Heinemann I. ; DE 19817021 A1).

Die Ergebnisse der Wachstumsförderung sind in Tabelle 2 angegeben. Als Kontrolle wurde für alle Teststämme Mykobaktin J (Rhone-Merieux) verwendet.

Nach den Testergebnissen sind die Verbindungen bei den meisten Mykobakterienstämmen als Siderophore wirksam, meist besser als das zur Kontrolle verwendete natürliche Siderophor Mykobaktin. Besonders hervorzuheben ist, daß 3 Verbindungen auch bei der Mutante B3 (Exochelin-, Mykobaktin-) und 2 Verbindungen bei U3 (Aufnahmesystem für Exochelin-) das Bakterienwachstum fördern.

Beispiele Beispiel 1 3, 10, 17-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl) -3,10,17-triaza-heptadecansäure, Formel I mit Rts R4, R5, R7 = H ; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 4, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 3, 10, 17-Triaza-heptadecansäure Eine Lösung von 9,2 g (0,1 mol) Glyoxylsäure Monohydrat in 20 ml Methanol wurde unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 32 g (0,1 mol) N, N-Bis- (Aminohexyl)-amin in 30 ml Methanol zugetropft. Zu der resultierenden Lösung wurde unter Stickstoff 1,0 g Palladium auf Aktivkohle (10 %) zugegeben Die Mischung wurde bei +20 °C unter Atmosphärendruck in einer Schüttelapparatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator über Celite abgesaugt, die Lösung eingeengt, dreimal mit Toluen aufgenommen, erneut eingedampft und schließlich im Hochvakuum mehrere Stunden getrocknet. Der verbleibende Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst. Durch Zusatz von Diethylether wurden 21g (80 % der Theorie) der Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes erhalten.

1 HNMR (D20, ä (ppm) : 1,30-1,56 (m, 16H, CH2) ; 2,52-2,56 (m, 4H, NCH2) ; 2,69 - 2, 81 (m, 6H, NCH2) ; 3,13-3,14 (m, 2H, NCH2CO).

Stufe 2 : 3, 10, 17-Triaza-heptadecansäure- benzvlester Tritosvlat Eine Mischung von 1,35 g (5mmol) 3,10,17-Triaza-heptadecansäure, 8 g (15 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 6 ml Benzylalkohol in 100 ml Benzen wurde mit Wasserabscheider 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Isopropanol gelöst und mit Diethylether versetzt. Dabei wurden 3,5 g (80 % der Theorie) der Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes erhalten. rH NMR (DMSO-d6) : 1,26 (s, 8H, CH2) ; 1,54 (s, 8h,, CH2) ; 2,23 (s, 9H, CH3 von Tosylat) ; 2, 74-2, 89 (m, 8H, NCH2) ; 4, 08 (t, J = 5,5, nach HD-Austausch s, 2H, NCH2CO) ; 5,24 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 7,10-7,50 (m, 17H, aromat.) ; 7, 66, 8, 25, 8, 97 (s, 3xH, 3xNH2)

Stufe 3 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3, 10, 17-Tris- (2, 3-diacetoxvbenzovl)-3, 10, 17-triaza-heptadecansäure- benzylester Eine Lösung von 0,88 g (1mmol) 3,10,17-Triaza-heptadecansäure-benzylester Tritosylat und 0,84 ml (3 mmol) Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei-50 °C unter Rühren langsam zu einer Lösung von 0,77 g (3mmol) 2,3- Diacetoxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bei-20 °C, dann eine Stunde bei + 20 °C gerührt. Nach Filtration wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Essigsäure-ethylester/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit 1 M Salzsäure, einmal mit wässriger Natriumchloridlösung, dann viermal mit frisch hergestellter Natriumhydrogencarbonatlösung und zuletzt nochmals mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18,7 m, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37, 5/62, 5), das 0,05 % Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 0,22 g (21 % der Theorie) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoff an.

'H NMR (DMSO-d6) : 1,14-1,31 (m, 16H, CH2) ; 2, 17-2, 25 (m, 18H, COCH3) ; 3, 07 - 3, 37 (m, 8H, NCH2) ; 4,25 (d, 2H, NCH2CO) ; 5,10-5,18 (2x d, 2H, benzyl. CH2) ; 7,27-7,41 (m, 14H, aromat.), 8,23 und 8, 31 (2x t, wird bei 360 °K zu s, 1 H, NHCO).

Stufe 4 : 3, 10, 1 7-Tris-(2 3-d iacetoxybenzovl)-3. 10, 1 7-triaza-hentadecansäure 1,3 g des Produktes aus Stufe 3, gelöst in 20 ml Methanol, wurden über 0,10 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 20 °C unter Atmosphärendruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Dabei wurde in quantitativer Ausbeute 1,20 g der Titelverbindung in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten.

'H NMR (DMSO-d6) : 1,07-1,48 (m, 16H, CH2) ; 2, 18-2, 26 (m, 18H, COCH3) ; 3,07-3,72 (m, 8H, NCH2) ; 7,15-7,41 (m, 9H, aromat.) ; 8,24 ; 8,32 (2x t, J = 5,5Hz, wird bei 360°C zu s, 1 H, NHCO).

Beispiel 2 3, 7, 11-Tris-(2, 3-diacetoxybenzovl)-3, 7. 11-triaza-undecansäure, Formel I mit R, R4, R5, R7 = H ; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3 n = 1, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 3, 7, 11-Triaza-undecansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus Bis- (3-aminopropyl)-amin und Glyoxylsäure, wobei die Titelverbindung als zähes Öl in 80 % iger Ausbeute erhalten wurde.

'H NMR (D2O) : 1,68-1,86 (m, 4H, CH2) ; 2, 63-2, 83 (m, 8H, N-CH2) ; 3, 19 (s, 2H, NCH2CO).

Eine weitere Reinigung der Verbindung konnte erzielt werden, indem aus dem Rohprodukt durch Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester nach bekanntem Verfahren das Tri-Z-Produkt hergestellt wurde, dieses durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18,7, um, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch AcetonitriI/Wasser (37,5/62,5), das 0,05% Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt wurde und anschließend die Z-Gruppen hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator bei Atmosphärendruck und 20 °C abgespalten wurden.

Stufe 2 : 3, 7, 11-Triaza-undecansäurebenzylester Tritosylat Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7,11-Triaza-undecansäure und Benzylalkohol, wobei die Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes in 70 % iger Ausbeute erhalten wurde.

Stufe 3 : 3, 7, 11-Tris- (2, 3-diacetoxvbenzol)-3, 7, 11-triaza-undecansäurebenzylester Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 2 und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung als blassgelber Feststoff in 60 % iger Ausbeute erhalten wurde.

Stufe 4 : 3, 7, 11-Tris- (2, 3-diacetoxybenzovl)-3, 7, 11-triaza-undecansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 3 durch katalytische Hydrierung, wobei die Titelverbindung in Form eines blassgelben festen Schaumes in 40 % iger Ausbeute erhalten wurde. MS (FAB) 850,5 [M+H] +.

Beispiel 3 6-Bis-[2-(8-Methoxycarbonyloxy-benzoxazin-2,4-dion-3-yl)-eth yl]-3-[2,3-di- (methoxvcarbonyloxy)-benzoyll-3, 6-diaza-hexansäure Formel I mit Rl, R4, R5 = H ; R2, R3 = COOCH3, R6 und R7= R12 mit p = 2, n = 0, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 6- (Aminoethyl)-3, 6, 9-triaza-nonansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1, Stufe 1 aus Bis- (2-aminoethyl)-amin und Glyoxylsäure, wobei die Titelverbindung als zähes blassgelbes 01 in 90 % iger Ausbeute erhalten wurde. Wenn erforderlich wurde die Verbindung über das Tri- Z-Derivat analog zu Beispiel 2 gereinigt.

1H-NMR (D2O) : 2,60-3,02 (m, 12 H, CH2), 3, 22-3, 32 (m, 2 H, NCH2CO) Stufe 2 : 6-(Aminoethyl)-3,6,9-triaza-nonansäurebenzylester Tritosylat Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 1 und Benzylalkohol in 65 % iger Ausbeute. rH NMR (DMSO-d6) : 2,33 (s, 12H. CH3) ; 2,79-2,88 (m, 6H, NCH2) ; 3, 07 (t, J = 6,4,4H, NCH2) ; 3, 21 (t, J = 6, 4, 2H, NCH2) ; 4, 00 (s, 2H, NCH2C0) ; 5,21 (2H, s, benzyl. CH2) ; 7, 29-7,64 (m, 20H, aromat.).

Stufe 3 : <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Bis-r2-(8-methoxvcarbonvloxv-2, 4-d ioxobenzoxazin-3-vl)-aminoethvil-3-[2, 3-di-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (methoxvcarbonylo)-benzovll-3. 6-diaza-hexansäurebenzvlester Eine Lösung von 1,6 g (6,3 mmol) 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei-15 °C unter starken Rühren langsam zu einer Lösung von 1,6 g (2 mmol) des Produktes aus Stufe 2 und 2,0 ml Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran/Wasser zugegeben. Danach wurde das Gemisch eine Stunde bei 0 °C und eine Stunde bei 20 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt, diese mit Natrium-hydrogencarbonatlösung und anschließend mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum. wurde der Rückstand durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das

0,05 % Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 0,99 g (50 % der Theorie) der Titelverrbindung in Form eines farblosen Feststoffs an.

'H NMR (DMSO-d6) : 2, 48-3,10 (m, 6H, N-CH2-) ; 3,75-3,98 (m, 18H, N-CH2-und COOCH3) ; 5, 09-5, 16 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 7,04-7,80 (m, 14H, aromat.) ; 8,15 (t, 1 H, NHCO), 8, 32 (t, 1 H, NHCO).

Stufe 4 : 6-Bis-f2- (8-methoxycarbonvloxv-2. 4-dioxobenzoxazin-3-vl)-aminoethyll-3-f 2, 3-di- LmethoxvcarbongloxY)-benzovll-3, 6, 9-diaza-hexansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1, aus dem Produkt aus Stufe 3 durch Hydrogenolyse, wobei die Titelverbindung als farbloser fester Schaum in 90 % iger Ausbeute erhalten wurde.

'H NMR (DMSO-d6) : 2, 53-3, 07 (m, 6H, NCH2) ; 3, 75-3,90 (m, 18H, NCH2 und COOCH3) ; 7,30-7,45 (m, 5H, ArH) ; 7,67 ; 7,70 ; 7, 77 ; 7, 80 (s, 4H, aromat.).

Beispiel 4 3, 7-Bis- (2, 3-dimethoxvcarbonvloxybenzovl)-3, 7-diaza-octansäure Formel I mit Rr, R4, R5= H ; R2, R3 = COOCH3, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R = CH3 n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 3,7-Diaza-octansäure Eine Lösung von 0,92 g (0 ; 1 mol) Glyoxylsäure Monohydrat in 20 ml Methanol wurde unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 0,88 g (0,1 mol) N- Methyidiaminopropan in 30 ml Methanol zugetropft und dann unter Stickstoff 1,0 g Palladium auf Aktivkohle (10 %) zugegeben. Die Mischung wurde bei 20 °C und Atmosphärendruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit Toluen aufgenommen, das Lösungsmittel jeweils bei 120 °C abdestilliert und schließlich im Hochvakuum mehrere Stunden getrocknet. Dabei wurden in 80 % iger Ausbeute 11,7 g der Titelverbindung in Form eines blassgelben Öles erhalten.'H NMR (DMSO-d6) : 1, 63 (t, 2H, CH2) ; 2,32 (s, 3H, CH3) ; 2, 57 (t, 2H, CH2) ; 2, 71 (t, 2H, CH2) ; 3, 01 (s, 2H, CH2COOH).

Stufe 2 : 3.7-Bis- (2, 3-dimethoxvcarbonyloxybenzovl)-3, 7-diaza- octansäure Eine Lösung von 5,77 g (20 mmol) 2,3-Di-methoxycarbonyloxy-benzoylchlorid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0-5 °C im Ultraschallbad unter zusätzlichem starken Rühren portionsweise zu einer Lösung von 1,46 g (10 mmol) 3,7-Diaza-octansäure in 60 ml (30 mmol) 0,5 M Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum. weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde auf 0 °C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit je 50 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und zuletzt im Hochvakuum getrocknet. Dabei wurden in 89 % iger Ausbeute 5,8 g der Titelverbindung in Form eines festen Schaumes erhalten. Wenn erforderlich, wurde das Produkt mittels präparativer HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18,7 m, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05 % Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt.

H NMR (DMSO-d6) : 1,75 (m, 2H, CH2) ; 2,96-3,40 (m, 4H, 2 x CH2) ; 3,80 (m, 12H, COOCH3) ; 4, 00 (s, 2H, CH2COOH) ; 7,2-7,6 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 5 6-Bis-fN- (2, 3-diacetoxvbenzovl)-2-aminoethyl1-3- (2, 3-diacetoxybenzoyl)-3, 6- diazahexansäure Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 = COCH3, R6 und R7 = R'3 mit p = 2, n = 0, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 6-B is-f N- (2. 3-d iacetoxy-benzoyl)-2-aminoethyll-3- (2, 3-d iacetoxvbenzoyl)-3, 6- diaza-hexansäure-benzvlester Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus 6- (Aminoethyl)-3, 6,9-triaza- nonansäure-benzylester Tritosylat (siehe Beispiel 3, Stufe 2) und 2,3- Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50 % iger Ausbeute als farbloser fester Schaum erhalten wurde.

aH NMR (DMSO-d6) : 2,18-2,27 (m, 18H, COCH3) ; 2, 45-3,31 (m, 12H, NCH2) ; 4,33 (m, 2H, COCH2) ; 5, 09-5,19 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 7, 22-7,45 (m, 14H, aromat.) ; 8,13,8,25 (t, 2H, NHCO).

Stufe 2 : 6-Bis-[N-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2-aminoethyl]-3(2,3-diacetox ybenzoyl)-3,6- diazahexansäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 1 durch Hydrogenolyse in 90 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.

'H NMR (DMSO-d6) : 2,19-2,26 (m, 18H, COCH3) ; 2,43-2,47 (m, 4H, NCH2) ; 2, 49-2,72 (m, 4H, NCH2) ; 3,13-3,21 (m, 4H, NCH2) ; 4,15 (m, 2H, NCH2) ; 7,28-7,44 (m, 9H, aromat.) ; 8, 21,8,27 (t, J = 5, 5, bei 343 K s, 2H, NHCO).

Beispiel 6 3,7-Bis-(5-chlor-2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7-diaza- octansäure Formel I mit R1, R5 = H ; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5-Cl, R6 = R9 mit R8 = COOCH R 7= CH3, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-octansäure und 5- Chlor-2, 3-dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid (Wittmann S., Scherlitz-Hofmann.

I., Möllmann U., Ankel-Fuchs D., Heinisch L. ; Arzneim.-Forsch. 50, 752-757, 2000) in Tetrahydrofüran, wobei die Titelverbindung in Form eines festen Schaumes in 30 % iger Ausbeute erhalten wurde.

'HNMR (DMSO-d6) : 1, 75 (2H, m, CH2) ; 2, 78 (s, 3H, CH3) ; 2,96-3,40 (m, 4H, CH2) ; 3, 81 (m, 12H, OCH3) ; 4,00 (m, 2H, CH2COOH), 7,80-7,20 (m, 4H, aromat.).

Beispiel 7 3, 7-Bis- (5-brom-2, 3-dimethoxvcarbonyloxvbenzovl)-3. 7-diaza-octansäure.

Formel I mit R1, R5 = H; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5-Br, R6 = R9 mit Ra = COOCH3, R7 = CH3 n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-octansäure und 5- Brom-2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid (Literatur wie unter Beispiel 6) in Tetrahydrofuran, wobei die Titelverbindung in Form eines festen Schaumes in 40 % iger Ausbeute erhalten wurde.

1HNMR (DMSO-d6) : 1,75 (m, 2H, CH2) ; 2,78 (s, 3H, CH3) ; 2,96-3,40 (m, 4H, 2 x CH2) ; 3,81 (m, 12H, 4 x OCH3) ; 4,00 (m, 2H, CH2COOH), 7, 35 7-, 90 (m, 4H, aromat.).

Beispiel 8 3., 7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7-diaza-octansäure Formel I mit R1 R4 R5 = H ; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, R7 = CH3' n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza- octansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 40 % iger Ausbeute.

'HNMR (DMSO-d6) : 1,75 (m, 2H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 2,77 (s, 3H, CH3) ; 2, 87-3, 15 (m, 2H, CH2) ; 3,98 (m, 2H, CH2COOH), 6,94-7,39 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 9 3, 8-Bis- (2, 3-diacetoxybenzoyl)-3, 8-diaza-octansäure Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H ; R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 1, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 3. 8-Diaza-octansäure Die Herstellung erfolgte analog zu 3,7-Diaza-octansäure (Beispiel 4, Stufe 1) aus N-Methyl-diaminopropan und Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung in 93 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Wenn erforderlich, wurde die Verbindung analog zu Beispiel 2, Stufe 1 über das Tri-Z-Derivat gereinigt.

'HNMR (D20) : 1, 53-1, 62 (m, 4H, CH2) ; 2, 58-2,93 (m, 4H, NCH2) ; 3,21 (s, 2H, NCH2CO).

Stufe 2 : 3, 8-Bis-(2, 3-d iacetoxvbenzovl)-3 8-d iaza-octansäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,8-Diaza- octansäure und 2, 3-Diacetoxybenzoylchlorid in 60 % iger Ausbeute in Form eine farblosen festen Schaumes.

HNMR (DMSO-d6) : : 1,40-1,60 (m, 4H, CH2) ; 2,20 (s, 6H, COCH3) ; 2,27 (s, 6H, COCH3) ; 2, 77 (s, 3H, CH3) ; 3,22 (m, 2H, CH2) ; 3, 95 (m, 2H, CH2COOH), 6, 94- 7,42 (m, 6H, aromat.) ; 8,30 (m, 1 H, CONH).

Beispiel 10 3-[#-(8-Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benz oxazin-3-yl)- hexanorll-7- (2, 3-dimethoxvcarbonvloxybenzoyl)-10- (8-methoxvcarbonvloxv-3, 4- dihydro-2. 4-dioxo-2H-1, 3-benzoxazin- 3-yl)-3, 7-diaza- n-decansäure Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H ; R2=-CO-in Verbindung mit-N= von X, R3 = COOCH3,, R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R'= R'2 mit p = 2, n = 1, m = 1, X = CO (CH2) q-N= mit q = 5, und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 3-(Z-#-Aminocaproyl)-7,10-di-Z-3,7,10-triaza-undecansäure Eine Mischung von 0,592 g (1 mmol) 3,7,10-Tri-Z-3,7,10-triaza-undecansäure und 1,7 ml Thionylchlorid wurde eine halbe Stunde bei 60 °C gerührt und dann das Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Zu der erhaltenen Paste wurde 3,3 ml 2 M Salzsäure gegeben und die Mischung drei Stunden bei 20 °C gerührt. Dann wurde dreimal mit 30 mi Diethylether gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung die 7, 10-Di-Z-3,7,10-triaza-undecansäure enthaltenden Lösung auf ca. pH 8 gebracht und mit 10 ml Tetrahydrofuran aufgefüllt.

Stufe 2 : 3-(#-Aminocaproyl)-3,7,10-triaza-undecansäure Zu einer Lösung von 0,265 mg (1 mmol) Z-s-Aminocapronsäure und 0,112 ml N- Methylmorpholin in 5 mi wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei-20 °C 0,131 ml (1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei-10 °C gerührt und anschließend die aus Stufe 1 erhaltene, auf 0° C vorgekühite Lösung tropfenweise zugegeben. Es wurde eine

Stunde bei ca.-10 bis 0 °C und eine Stunde bei 20 °C gerührt, dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Essigsäureethylester/Wasser versetzt und vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, mit Natriumchloridlösung dreimal gewaschen, getrocknet und im Vakuum. eingedampft. Dabei wurde die Tri-Z-3- (s-Aminocaproyl)-3, 7,10-triaza- undecansäure in 30 % iger Ausbeute als zähes blassgelbes Öl erhalten.

'H NMR (DMSO-d6) : 1,00-2,30 (m, 12H, 8 x CH2) ; 2,96 (m, 4H, CH2) ; 3,21 (m, 6H, CH2) ; 3,90 (m, 2H, CH2COOH) ; 4,99 (s, 4H, benzyl. CHa) ; 5,04 (s, 2H, benzyl.

CH2) ; 7,19 (m, 1H, NH) ; 7,31 (m, 15H, aromat.).

Dieses Tri-Z-Derivat wurde in Methanol mit Palladium auf Aktivkohle (10 %) bei 20 °C und Atmosphärendruck hydriert, wobei die Titelverbindung 3- (S-Aminocaproyl)- 3,7,10-triaza-undecansäure in Form eines zähen Öles erhalten wurde.

Stufe 3 : 3-fs- (8-MethoxvcarbonYloxv-3. 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-1, 3-benzoxazin-3-vl)- hexanoyll-7- (2, 3-dimethoxvcarbonyloxybenzovl)-10- (8-methoxvcarbonyloxv-3, 4- dihvdro-2, 4-dioxo-2H-1, 3-benzoxazin- 3-vl)-3, 7-diaza- n-decansäure, Zu einer Lösung von 0,302 g (1 mmol) 3- (c-Aminocaproyl)-3, 7,10-triaza- undecansäure in 8 ml (4 mmol) frisch hergestellter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde im Ultraschallbad bei 0-5 °C unter zusätzlichem starken Rühren portionsweise eine Lösung von 0,847 g (3,3 mmol) 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Die nach einer Stunde entstandene Mischung wurde filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde auf 0 °C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit je 30 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zu einer Lösung des erhaltenen Produktes in 10 ml Acetonitril wurde tropfenweise Triethylamin zugesetzt bis die Mischung pH 8 erreicht hatte. Dann wurde eine Stunde bei 20 °C gerührt, wobei gegebenenfalls mit Triethylamin erneut auf pH 8 eingestellt werden mußte. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 5 ml Wasser zugegeben, mit Salzsäure auf pH 2-3 gebracht und mit je 30 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat

getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in 30 % iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten.

'H NMR (DMSO-d6) : 1,00-2,30 (m, 12H, 8 x CH2) ; 3, 08 (m, 4H, CH2) ; 3,23 (m, 6H, CH2) ; 3,80 (s, 3H, COOCHs) ; 3,82 (s, 3H, COOCH3) ; 3,89 (s, 6H, COOCH3) ; 3,90 (m, 2H, CHsCOOH) ; 7, 21-7, 91 (m, 9H, aromat.).

Beispiel 11 3,7-Bis-(2,3-dichlor-5,6-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-3,7- diaza-octansäure, Formel I mit R1, R5 = H ; R2, R3 = COOCH3, R4 = 5,6-Di-CI R6 = R9 mit R8 = COOCH3, R7=CH3 n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1.

2, 3-Dichlor-5, 6-dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid : Die Herstellung erfolgte analog zur Literaturangabe unter Beispiel 6, Stufe 1 aus 2,3-Dichlor-5,6-dihydroxybenzoesäure (Daukshas et al., J. Org. Chem USSR, 15,1740-1743,1979) und Chlorameisensäuremethylester in Natronlauge und Umsetzung der erhaltenen 2,3-Dichlor-5, 6-di- (methoxycarbonyloxy)-benzoesäure mit Phosphorpentachlorid in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff, wobei die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.

Stufe 2 : 3, 7-Bis-(2,3-dichlor-5,6-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-3,7-di aza-octansäure, Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza- octansäure und 2,3-Dichlor-5, 6-di- (methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid in 40% iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.

'HNMR (DMSO-d6) : 1,80 (m, 2H, CH2) ; 2, 78 (s, 3H, CH3) ; 2,96-3,40 (m, 4H, 2 x CH2) ; 3,81 (m, 12H, OCH3) ; 4,00 (m, 2H, CH2COOH) ; 8,04 (m, 2H, aromat.).

Beispiel 12 3, 7, 11-Tris-f2- (8-Methoxycarbonyloxv-2, 4-dioxo-benzoxazin-3-vl)-acetyll-3. 7. 11- triaza-undecansäure Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H ; R2 = CO in Verbindung mit-N= von X, R3 = COOCH3, R6 = R'° mit o = 1 ; n = 1, m = 2, X = CO (CH2) q-N= mit q =1, und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7,11- Triaza-undecansäure und 2- (8-Methoxycarbonyloxy-2, 4-dioxo-benzoxazin-3-yl)- acetylchlorid (Literatur wie unter Beispiel 6) in 10 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,61-1,81 (m, 4H, C CH2) ; 3, 05-3, 60 (m, 8H, NCH2) ; 3,88- 3,91 (m, 9H, COOCH3) ; 4,42-4,87 (m, 8H, NCH2CO) ; 7,40-7,92 (m, 9H, aromat.) ; 8,19-8,35 (m, 1 H, NHCO).

Beispiel 13 3, 7-Bis- (2. 3-dimethoxycarbonvloxybenzovl)-3, 7-diaza-5-hvdroxv-heptansäure.

Formel I mit R1, R4 = H, R5 = OH, R2, R3=COOCH3, R6 = R9 mit R8=COOCH3, R7 = H, n=1, m=1, X und Z = direkte Bindung, Y=OH.

Stufe 1 : 3, 7-Diaza-5-hydroxy-heptansäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2- Hydroxy-1,3-diaminopropan und Glyoxylsäure Monohydrat in Form eines zähen blassgelben Öles.

Stufe 2 : 3, 7-Bis- (2, 3-dimethoxvcarbonyloxvbenzovl)-3, 7-diaza-5-hydroxy-heptansäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-5- hydroxy-heptansäure und 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 48 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.

HNMR (DMSO-d6) : 2,8-3,0 (m, 4H, CH2) ; 3,72-3,94 (m, 12H, OCH3) ; 3,98 (s, 2H, CH2COOH) ; 4,2 (m, 1H, CH) ; 7, 3-7, 9 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 14 8-(8-Methoxvcarbonvloxv-2 4-dioxo-benzoxazin-3-vl)-5-(2, 3-d imethoxvcarbonv- loxvbenzovl)-5-aza-4-methyl-octansäure Formel 1 mit R1=CH3, R2R3=COOCH3, R7=R12 mit p=3, R4, R5=H, m=0, p=3, X= direkte Bindung, Z= (CH2) 2, Y=OH.

Stufe 1 : 5, 9-Diaza-4-methyl-nonansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und Lävulinsäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 : 3, 7-Bis- (2, 3-dimethoxvcarbonyloxybenzovl)-3, 7-diaza-5-hydroxy-heptansäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 5,9-Diaza-4- methyl-nonansäure und 2, 3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 60 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.

1HNMR (DMSO-d6) : 1, 15 (d, 3H, CH3) ; 1,75 (m, 2H, CH2) ; 1,9-2,2 (m, 4H, CH2) ; 3,05 (q, 1H, CH), 3,4-3,8 (m, 4H, CH2) ; 3, 85-4, 0 (m, 9H, x OCH3) ; 7,2-7,9 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 15 <BR> <BR> <BR> <BR> 4-f5-Bis- (N-2. 3-diacetoxvbenzovl-2-aminoethyl)-2- (2. 3-diacetoxybenzoyl)-2, 5-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> d iaza-pentyl1-benzoesäure Formel I mit R1, R4, R5 = H, R2, R3 = COCH3, R6 und R7 = R13 mit p = 2, n = 0, m = 1, R'4 = H, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = p-Phenylen.

Stufe 1 : 4-f5-(2-Aminoethyl)-2, 5, 8-triaza-octyll-benzoesäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus Tris- (Aminoethyl)-amin und 4-Formylbenzoesäure in Form eines zähen blassgelben Öles.

HNMR (DMSO-d6) : 2,48-2,81 (m, 12H, NCH2) ; 3, 65 (d, 2H, NCH2) ; 7, 26-7, 29 (m, 2H, aromat.) ; 7,73 (d, 2H, aromat.).

Stufe 2 : <BR> <BR> <BR> <BR> 4-5-Bis- (N-2, 3-diacetoxvbenzovl-2-aminoethvl)-2- (2, 3-diacetoxvbenzovl-2. 5-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> diaza-pentvIT-benzoesäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus der Säure aus Stufe 1 und 2, 3-Diacetoxybenzoylchlorid in 22 % iger Ausbeute in Form eines farblosen, amorphen Feststoffes.

HNMR (DMSO-d6) : 2, 13-2,27 (s, 18H, COCH3) ; 2,35-3,11 (m, 14H, NCH2) ; 7,28-7,92 (m, 13H, aromat.) ; 8,26-8,27 (m, 2H, NHCO).

Beispiel 16 7-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-3-[2,3-di -(methoxycarbonyl- oxv)-benzoyll-3-aza-2-methyl-heptansäure Formel I mit R1=CH3, R4,R5=H, R2,R3=COOCH3, R7=R12 mit p=4, m=0, X und Z= direkte Bindung, Y=OH.

Stufe 1 : 3, 8-Diaza-2-methyl-octansäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4- Diamino-n-butan und Brenztraubensäure in Form eines zähen blassgelben Öles.

Stufe 2 : <BR> <BR> <BR> <BR> 7- (8-Methoxycarbonvloxv-2. 4-d ioxo-benzoxazin-3-vl)-3-f 2, 3-di- (methoxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxy)-benzoyl)-3-aza-2-methyl-heptansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,8-Diaza-2-methyl-octansäure und 2,3-Di- (methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 70 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

1HNMR (DMSO-d6) : 1, 15 (d, 3H, CH3) ; 1,40-1,60 (m, 4H, 2 x CH2) ; 3,1 (q, 1H, CH) ; 3,2 (t, 2H, CH2) ; 3,7 (t, 2H, CH2) ; 3,8-3,95 (m, 9H, 3 x OCH3) ; 7, 4-7, 8 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 17 <BR> <BR> <BR> <BR> 8- (8-Methoxvcarbonyloxy-2, 4-dioxo-1, 3-benzoxazin-3-vl-7-methvl-3- (2, 3-di-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methoxycarbonyloxv)-benzovl-3-aza-octansäure Formel 1 mit Ra R4, R5=H, R2,R3=COOCH3, R6=R9, R7 zusammen mit R8 eine Gruppe-CO-, n = 3, M = 1, X und Z= direkte Bindung, Y=OH.

Stufe 1 : 3,9-Diaza-7-methyl-nonansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2-Methyl-1, 5-diamino-n- pentan und Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 : 88-Methoxvcarbonyloxv-2, 4-dioxo-1, 3-benzoxazin-3-yl)-7-methyl-3- (2, 3-di- methoxycarbonyloxy)-benzoyl-3-aza-octansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus der Säure aus Stufe 1 und 2,3- Di- (methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

1H-NMR (DMSO-d6) : 0,80-0,95 (m, 3H, CH3) ; 1,50-2,06 (m, 5H, CH, CH2) ; 3,78 - 4, 07 (m, 11 H, NCH2C0, COOCH3) ; 7,45-7,87 (m, 6H, aromat. H).

Beispiel 18 3, 9-Bis- [2, 3-Di- (methoxvcarbonvloxy)-benzoyll-2, 7-dimethyl-3. 9-diaza-nonansäure Formel I mit Rl, R5 = CH3, R2, R3=COOCH3, R4=H, R6 = R9 mit R8 zusammen mit R' =-CO-, m=1, n=3, X und Z= direkte Bindung, Y=OH.

Stufe 1 : 3, 9-Diaza-2. 7-methvl-nonansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2-Methyl-1, 5-diamino-n- pentan und Brenztraubensäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 : 3, 9-Bis-f 2, 3-Di- (methoxycarbonvloxy)-benzovll-2, 7-dimethyl-3, 9-diaza-nonansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2,7-Dimethyl-3,8-diaza- octansäure und 2, 3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen Schaumes erhalten wurde.

'H-NMR (DMSO-d6) : 0,85-0,90 (m, 3H, CH3) ; 1,10-1,70 (m, 8H, CH, 2xCH2, CH3) ; 3, 01-3,20 (m, 4H, NCH2) ; 3, 78-4,07 (m, 11H, NCH2CO, 3x COOCH3) ; 7,38-7,89 (m, 6H, aromat.) ; 8,46 (t, J = 5,4,1 H, NHCO).

Beispiel 19.

5,9-Bis- (2, 3-dimethoxycarbonyloxvbenzovl)-5. 9-diaza-4-methyl-n-decansäure, Formel 1 mit R1=CH3, R2,R3=COOCH3, R4,R5=H, R6=R9 mit R8=COOCH3, R7=CH3, m=1, n=1, X= direkte Bindung, Z= (CH2) 2, Y=OH.

Stufe 1 : 4-Methyl-5, 9-diaza-n-decansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1, 3- diaminopropan und Lävulinsäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 : 5, 9-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)- 4-methyl-5, 9-diaza-n-decansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-Methyl-5, 9-diaza-decansäure und 2,3-Di- (methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 70 % iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde.

'HNMR (DMSO-d6,) : 1,17 (d, 3H, CH3) ; 1, 60 (m, 2H, CH2) ; 2,0 (s, 3H, CH3) ; 2, 40 (t, 2H, CH2) ; 2,65 (t, 2H, CH2) ; 3,0 (q, 1H, CH) ; 3,8 (m, 12H, OCH3) ; 4, 05 (m, 4H, CH2) ; 7,4-7,8 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 20 4-f2. 7-Bis- (2, 3-diacetoxybenzoyl)-2, 7-diaza-heptyll-phenoxyessiqsäure Formel I mit R1, R4, R5=H, R2, R3=COCH3,, R6=R9 mit R8=COCH3, R7=H, m=1, n=2, X= direkte Bindung, Z= p-C6H4-O-CH2-, Y=OH.

Stufe 1 : 4- (2, 7-Diaza-heptvI)-phenoxyessipsäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 4-Formylphenoxyessigsäure, wobei die Titelverbindung in 90 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

'HNMR (DMSO-d6,) : 1,54-1,55 (m, 4H, CH2) ; 2, 62-2, 68 (m, 2H, NCH2) ; 2, 75- 2,80 (m, 2H, NCH2) ; 3,75 (s, 2H, benzyl. CH2) ; 4,40-4,44 (m, 2H, OCH2) ; 6,89- 6,91 (m, 2H, aromat.) ; 7, 23-7,28 (m, 2H, aromat.).

Stufe 2 : 4-f2, 7-Bis- (2, 3-diacetoxybenzovl)-2, 7-diaza-heptyj'-phenoxvessiqsäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4- (2, 7-Diaza-heptyl)- phenoxyessigsäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 47 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

'H-NMR (DMSO-d6) : 1, 42-1, 55 (m, 4H, CCH2) ; 1,97-2,49 (m, 14H, 4x COCH3.

1 x NCH2) ; 2,90-3,08 (m, 4H, NCH2) ; 4, 65 (s, 2H, OCH2COOH) ; 6, 88-7, 36 (m, 10H, aromat.) ; 8,32 ; 8,34 (m, 1H, NHCO) ; 13,01 (s, 1H, COOH).

Beispiel 21 4-[2,6,9,13-Tetrakis-(2,3-di-acetoxybenzoyl)-2,6,9,13-tetraa za-tridecyl]- benzoesäure Formel I mit Rr, R4, R5= H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R7 = R14 mit s = 2, R13 mit p = 3, n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Z = p-Phenylen, Y = OH.

Stufe 1 : 4-[-2, 6, 9, 13-Tetraaza-tridecyll-benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N, N'-Bis-(Aminopropyl)- ethylendiamin und 4-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 96 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

1H-NMR (D20) : 2, 60-3,02 (m, 16 H, CH2) ; 3,22-3,32 (m, 2 H, NCH2CO) ; Stufe 2 : 4-F2, 6, 9, 13-Tetrakis-(2,3-di-acetoxybenzoyl)-2,6,9,13-tetraaza-tridec yl]- benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4- [-2, 6,9,13-Tetraaza-tridecyl]- benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

1H NMR (DMSO-d6) : 1,50-1,85 (m, 4H, CCH2) ; 2,21-2,48 (m, 24H, COCH3) ; 2,90-3,50 (m, 12H, NCH2) ; 4, 20-4, 50 (m, 2H, NCH2) ; 7,19-8,03 (m, 16H, aromat.) ; 8,25-8,30 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 22 2-[2,7-Bis-2, 3-diacetoxybenzovl)-2. 7-diaza-heptvll-benzoesäure Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, R15 = H, mit n = 2, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Stufe 1 : 2-(2, 7-Diaza-heptvl)-benzoesä ure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 95 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

'H-NMR (D20) : 1,50-1.59 (m, 4H, CH2) ; 2, 70-2, 76 (m, 4H, NCH2) ; 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, NCH2) ; 7,32-7,55 (m, 4H, aromat.)

Stufe 2 : 2-[2,7-Bis- (2. 3-diacetoxybenzovl)-2, 7-diaza-heptvil-benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2- (2, 7-Diaza-heptyl)- benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 15 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

1H NMR (DMSO-d6,) : 1, 22-1,56 (m, 4H, CH2) ; 2,15-2,27 (m, 12H, COCH3) ; 2,99 - 3, 29 (m, 4 H, NCH2) ; 4,71-5,04 (m, 2H, NCH2) ; 7,07-8,37 (m, 10H, aromat.).

Beispiel 23 2-[2,6-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6-diaza-heptyl]benzoesä ure Formel I mit R1, R4, Rs = H, R7 CH3, R, R, R = COCH3, R = R9, R = H, mit n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Stufe 1 : 2-(2, 6-Diaza-hePtvl)-benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1, 3-diamino- propan und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 60 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

'H-NMR (D20) : 1, 50-1.59 (m, 4H, CH2) ; 2,70-2,76 (m, 4H, NCH2) ; 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, NCH2) ; 7, 32-7,55 (m, 4H, aromat.).

Stufe 2 : 2-[2,6-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6-diaza-heptyl] -benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2- (2, 6-Diaza-heptyl)- benzoesäure-und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 34 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

'H NMR (DMSO-d6) : 1, 73-1,91 (m, 2H, CH2) ; 2,10-2,28 (m, 12H, COCH3) ; 2,53 (s, 3H, CH3) ; 2, 70-3,29 (m, 4H, NCH2) ; 4,75-5,12 (m, 2H, NCH2) ; 6,83-7,92 (m, 10H, aromat.).

Beispiel 24 2-f2, 6-Bis- (2, 3-di-methoxvcarbonyloxy-benzovl)-2, 6-diaza-heptvll-benzoesäure Formel I mit R1, R4, R5 = H, R7 = CH3, R2, R3, R8 = COOCH3, R6 = R9, R15 = H, mit n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2- (2, 6-Diaza-heptyl)- benzoesäure und 2, 3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die

Titelverbindung in 56 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

1 H NMR (DMSO-d6) : 1,67-1,89 (m, 2H, CH2) ; 2,52 (s, 3H, CH3) ; 2,71-3,27 (m, 4 H, NCH2) ; 3, 74-3,85 (m, 12H, COOCH3) ; 4, 69-5, 09 (m, 2H, NCH2) ; 6, 87-7, 96 (m, 10H, aromat.).

Beispiel 25 2-[2,6,10-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6,10-triazadecyl]-be nzoesäure Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R, R = H, mit n = 1, m = 2, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Stufe 1 : 2-(2, 6, 10-Triaza-decyl)-benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus Bis- (Aminopropyl)-amin und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 65 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

'H-NMR (D20) : 1, 64-1,74 (m, 4H, CH2) ; 2,64-2,75 (m, 8H, NCH2) ; 3,90 (s, 2H, NCH2) ; 7,35-7,71 (m, 4H, aromat.).

Stufe 2 : 2-r2, 6. 10-Tris- (2, 3-diacetoxvbenzov)-2, 6, 10-triaza-decyll-benzoesäure Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2- (2, 6,10- Triazadecyl)-benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 19 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes 1H NMR (DMSO-d6) : 1, 58-1,89 (m, 4H, CH2) ; 2,06-2,27 (m, 18H, COCH3) ; 2, 80 - 3, 16 (m, 8H, NCH2) ; 4, 65-5, 08 (m, 2H, NCH2) ; 7, 00-7,90 (m, 13H, aromat.) ; 8,26-8,38 (NHCO).

Beispiel 26 3,8-f Bis- (2, 3-d iacetoxybenzovl)-2-phenvl-3, 8-diaza-octansäu re Formel I mit R' = Phenyl, R2, R3, R8 = COCH3, R4, R5, R7 = H, R5 = R9, mit n = 2, m = 1, X, Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 2-Phenyl-3, 8-diaza-octansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4- Diamino-n-butan und Phenylglyoxylsäure in 65 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles.

Stufe 2 : 3,8-[Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2-phenyl-3,8-diaza-octansäu re Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-Phenyl- 3,8-diaza-octansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 18 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes HNMR (DMSO-d6) : 1,04-1,28 (m, 4H, CH2) ; 2,15-2,29 (m, 12H, COCH3) ; 2,82 - 3, 05 (m, 4 H, NCH2) ; 5,54 (s, 1H, NCH) ; 7,24-7,46 (m, 11H, aromat.) ;, 8,11- 8,12 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 27 2-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-phenoxye ssigsäure Formel 1 mit R'R4 R4, R7 R'= H, R2, R3, R8 = COCH3, R = R, n = 2, m 1, X direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Stufe 1 : 2- (2, 7-Diaza-heptyl)-phenoxyessigsäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 2-Formylphenoxyessigsäure, wobei die Titelverbindung in 50 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

'H NMR (DMSO-d6) : 1, 49- 1, 54 (4H, m, CCH2) ; 2,05-2,26 (12 H, m, COCH3) ; 3,01-3,29 (4H, m, NCH2) ; 4,65 ; 4,73 (2x 2H, s, OCH2 und NCH2) ; 6,85-7,39 (12H, m, ArH) ; 8,15 ; 8, 30 (1H, 2xt, NHCO).

Stufe 2 : 2-f2,7-Bis- (2, 3-diacetoxybenzovl)-2, 7-diaza-heptyll-phenoxyessiasäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2- (2, 7-Diaza-heptyl)- phenoxyessigsäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50 % iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde.

'H NMR (DMSO-d6) : 1, 49- 1, 54 (m, 4H, CCH2) ; 2,05-2,26 (m, 12 H, COCH3) ; 3,01-3,29 (m, 4H, NCH2) ; 4,65 ; 4,73 (s, 2x 2H, OCH2 und NCH2) ; 6, 85-7, 39 (m, 12H, aromat.) ; 8,15 ; 8,30 (2xt, 1H, NHCO).

Beispiel 28 6-j2. 7-Bis- (2, 3-Diacetoxvbenzoyl)-2, 7-diaza-heptvll-2, 3-dimethoxy-benzoesäure Formel I mit R1, R4, R5, R7 = H, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, mit n = 2, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen mit R15 = 3,4-Dimethoxy.

Stufe 1 : 6- (2, 7-Diaza-heptvl)-2, 3-dimethoxy benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 6-Formyl-2, 3-dimethoxybenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 50 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 : <BR> <BR> <BR> <BR> 6-f2, 7-Bis- (2, 3-Diacetoxybenzovl)-2, 7-diaza-heptyll-2, 3-dimethoxy-benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 6- (2, 7-Diaza-heptyl)-2, 3- dimethoxy benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 44 % iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde.

'H NMR (DMSO-d6) : 1, 20-1, 46 (m, 4H, CH2) ; 2,17-2,32 (m, 12H, COCH3) ; 2,99 - 3, 29 (m, 4 H, NCH2) ; 3,70-3,76 (m, 3H, OMe) ; 3,82 (s, 3 H, OMe) ; 4,20-4,56 (m, 2H, NCH2) ; 6,97-7,56 (m, 8H, aromat.) ; 8, 13-8, 33 (m, 1H, NHCO) ; 12, 89- 13,48 (m, 1H, COOH).

Beispiel 29 3-f Bis-2, 6- (2, 3-diacetoxybenzovl)-2, 6-diaza-heptVj-4-hydroxy-benzoesäure, Formel I mit Rl, R4, R5 = H, R7 = CH3, R2, R3, R8 = COCH3, R6 = R9, mit n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = m-Phenylen mit R15 = 2-Hydroxy.

Stufe 1 : 3-(2, 6-Diaza-heptvl)-4-hydroxy-benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1, 3- diaminopropan und 3-Formyl-4-hydroxybenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 96 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

'H-NMR (D20) : 1,90-2,16 (m, 2H, CH2) ; 2,61 (s, 3H, CH3) ; 2,89-3,10 (m, 4H, NCH2) ; 3, 38 (s, 2H, NCH2) ; 6,64-6,81 u. 7, 65-7,84 (m, 3H, aromat.) Stufe 2 : 3-fBis-2, 6- (2, 3-diacetoxvbenzovl)-2, 6-diaza-heptvll-4-hydroxy-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3- (2, 6-Diaza-heptyl)-4-hydroxy- benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 30 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde..

1H NMR (DMSO-d6) : 1, 69-1, 88 (m, 2H, CH2) ; 2,11-2,27 (m, 12H, COCH3) ; 2,77 (s, 3H, CH3) ; 2,95-3,50 (m, 4H, NCH2) ; 4,20-4,70 (m, 2H, NCH2) ; 6, 88-8,27 (m, 9H, aromat.).

Beispiel 30 4-f2, 7-Bis-(2. 3-d iacetoxvbenzovl)-2, 7-d iaza-heptyll-benzoesäure I I it Rr R4 Rs R7= H R2, R3, R8= COCH3, R = R9, RUZ = H, mit n = 2, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = p-Phenylen.

Stufe 1 : 4-(2, 7-Diaza-heptyl)-benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 4-Formyl-benzoesäure, wobei die Titelverbindung in 55 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde..

Stufe 2 : 4-f2, 7-Bis- (2, 3-d iacetoxvbenzovl)-2, 7-diaza-heptyll-benzoesäure Die Herstellung erfolgte analog zu. Beispiel 4 aus 4- (2, 7-Diaza-heptyl)- benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 15 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

'H NMR (DMSO-d6) : 1, 20-1, 60 (m, 4H, CH2) ; 2,14-2,33 (m, 12H, COCH3) ; 2,83 - 3, 19 (m, 4 H, NCH2) ; 4,37-4,77 (m, 2H, NCH2) ; 6,63-7,99 (m, 10H, aromat.).

Beispiel 31 3, 6-Bis- (2, 3-diacetoxybenzoy)-3, 6-diaza-hexansäure Formel I mit Rl, R4, R5 R7= H ; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 0, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,6-Diaza-hexansäure (G. Byk, Ch. Gilon, J. Org. Chem. 57, 5687-5692 (1992)) und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 35 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

HNMR (DMSO-d6) : 2,14-2,29 (m, 12H, COCH3), 3,28-3,41 (m, 4H, Nach2), 7, 11 - 7, 78 (m, 6H, aromat.), 8, 30-8, 40 (m, 1 H, NHCO).

Beispiel 32 3, 7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3, 7-diaza-heptansäure Formel I mit Rr, R4, R5,R7= H ; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-heptansäure (Literatur s. Beispiel 31) und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 40 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

'HNMR (DMSOd6) : 1, 10-1,19 (m, 2H, CH2) ; 2,18-2,48 (m, 12H, COCH3) ; 4,01- 4,10 (m, 2H, NCH2CO); 7, 34-7,51 (m, 6H, aromat.) ; 8,15-8,38 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 33 3,9-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,9-diaza-nonansäure Formel I mit Rl, R4, R5, R7= H ; R2, R3 = COCH3, R6 = R9 mit R8 = COCH3, n = 3, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 : 3, 9-Diaza-nonansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe1 aus 1,5-Diaminopentan und Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung in 90 % iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

HNMR (DMSO-d6) : 1, 40-1,64 (t, 2H, CCH2) ; 1, 59-1,64 (m, 4H, CCH2) ; 2,71- 2, 74 und 2, 77-2,80 (2xt, 4H, NCH2) ; 3,30 (s, 2H, NCH2CO).

Stufe 2 : 3,9-Bis- (2, 3-diacetoxybenzoyl)-3, 9-diaza-nonansäure Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,9-Diaza-nonansäure und 2,3- Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 70 % iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.

HNMR (DMSO-d6) : 1, 14-1,49 (m, 6H, CH2) ; 2,16-2,49 (m, 12H, COCH3) ; 3, 16- 3,28 (m, 4H, NCH2) ; 4, 00-4, 03 (m, 4H, NCH2CO) ; 7, 09-7, 80 (m, 6H, aromat.) ; 8,22-8,29 (m, 1 H, NHCO).

Tabelle 1 : Wachstumsförderung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Gram- negativen Bakterienstämmen unter Eisenmangel (Wachstumszonen in mm)

Beispiel P. aerug. P. aerug. P. aerug. P. aerug. P. aerug. E. coli Salm. Nr. ATCC SG137 NCTC ATCC K799/WT ATCC typh. 27853 10662 9027 25922 enb7 1 19 20 20 25 n. t. 20H/25 2 18 18 20 17 n. t. 29 15 3 26 27 27 27 33 37 33 4 20 20 25 27 n. t. 30 35 5 15 0 18 13 25 20 0 6 0 26 25 24 25 30 0 7 22 25 27 20 27 32 0 8 19 15 23 18 22 20 0 9 20 26 25 20 25 28 10 10 22 17 19 20 23 33 20 11 25 30 30 25 25 30 0 12 25 20 24 20 25 30 20 13 13 17 20 18 15 16 18 14 0 15 20 0 14 15 0 15 30 31 28 25 37 29 36 16 19 20 15 0 15 20 23 17 23 22 15 18 25 26 20 18 15 18 0 0 19 23 15 19 15 17 19 13 19 19 0 20 22 19 23 25 12 27 20 21 25 29 24 24 24 30 16 22 22 21 23 n. t. 15 34 0 23 20 19 18 n. t. 17 27 0 24 19 n. t. 13 n. t. 16 25 0 25 27 20 23 n. t. 21 27 13 26 25 20 22 n. t. 20 25 0 27 18 n. t. 27 26 25 26 14 28 18 n. t. 29 25 20 25 0 29 12 n. t. 19 17 15 19 0 30 14 n. t. 25 24 25 25 0 31 0 0 25 0 0 19 19 32 15 0 18 0 0 18 0 33 30 28 30 20 25 27 33 Kontrolle 35 30 30 35 36 38 31 Tabelle 2 : Wachstumsförderung von Siderophoranaloga bei Mykobakterien (Wachstumszonen in mm)

Beis iel Nr. SG 987 M10 mc 155 M24 B1 B3 U3 1 20 27 n. t. 0 n. t. n. t. n. t. 2 17 20 23 17 20 15 15 3 19 28 19 23 26 28 25 4 18 20 20 17 24 22 0 5 12 0 22 0 20 0 0 6 23 25 24 25 25 0 0 7 23 23 25 18 25 0 0 8 17 20 25 0 22 0 0 9 19 22 20 0 20 0 0 10 22 0 25 0 25 0 0 11 27 0 30 25 28 0 0 12 8 8 11 0 0 0 0 13 0 15 18 0 19 0 0 14 0 10 0 0 17 0 0 15 21 22 25 20 25 0 0 16 20 0 20 0 20 0 0 17 17 17 22 0 18 0 0 18 19 0 19 0 17 0 0 19 15 0 18 0 15 0 0 20 18 19 0 0 17 0 0 21 17 23 23 0 20 0 0 22 19 10 0 0 15 0 15 23 11 0 0 0 11 0 0 24 9 0 0 0 12 0 0 25 18 20 0 0 21 0 0 26 8 12 15 0 19 0 0 27 20 24 23 19 20 0 0 28 16 18 19 18 22 16 0 29 12 13 17 14 16 0 0 30 12 0 20 15 19 0 0 31 0 0 0 0 0 0 0 32 11 8 0 0 0 0 0 33 23 21 25 0 21 20 0 Mykobaktin 17 17 19 19 16 16 16