Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
SUBSTITUTED COMPLEX-FORMING SUBSTANCES, COMPLEXES AND COMPLEX SALTS, PROCESS FOR MANUFACTURE THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS WHICH CONTAIN THEM
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1988/007521
Kind Code:
A1
Abstract:
Compounds having the general formula (I), where n and m each denote the figures 0, 1, 2, 3 and 4, X denotes a hydrogen atom and/or a metallic ion equivalent of an element of the ordinal numbers 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 or 57-83, R1 and R2 are different and each denote a hydrogen atom or a straight-chain, branched, saturated or unsaturated C0-C20 alkylene group containing, as necessary, imino, phenyleneoxy, phenylenimino, amido, hydrazido, ester groups or oxygen, sulphur and/or nitrogen atoms, substituted, as necessary, by hydroxy, mercapto, imino, epoxy, oxo, thioxo and/or amino groups, at the end of which is either a second molecule having the general formula (IA) or (IB), a functional group or, bonded through this functional group, a bio- or macromolecule, with the proviso that the sum of n and m is not greater than 4 and that when X stands for a metallic ion equivalent at least two of the X substituents have this meaning, as well as their salts with inorganic and/or organic bases or amino acids are valuable diagnostic and therapeutic agents.

Inventors:
DEUTSCH JULIUS (DE)
GRIES HEINZ (DE)
KLIEGER ERICH (DE)
NIEDBALLA ULRICH (DE)
RENNEKE FRANZ-JOSEF (DE)
CONRAD JUERGEN (DE)
MUETZEL WOLFGANG (DE)
Application Number:
PCT/DE1988/000199
Publication Date:
October 06, 1988
Filing Date:
March 28, 1988
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
SCHERING AG (DE)
International Classes:
A61K31/195; A61K31/28; A61K39/39; A61K39/395; A61K49/00; A61K49/04; A61K51/00; C07C229/16; C07C229/76; C07C233/20; C07C235/08; C07C243/14; C07C243/28; C07C243/34; C07C247/22; C07D207/452; C07D233/61; C07D295/12; C07D303/36; C07D303/46; C07F5/00; C07F7/18; C07F15/06; C07F19/00; C07K1/113; C07K14/00; C07K14/575; C07K14/62; C07K16/00; (IPC1-7): C07C101/26; A61K49/00; C07C93/06; C07C103/38; C07C103/46; C07C103/60; C07C109/087; C07C109/093; C07C109/097
Foreign References:
EP0178125A21986-04-16
US4622420A1986-11-11
US4339426A1982-07-13
US4652519A1987-03-24
US3994966A1976-11-30
DE3401052A11984-07-26
EP0165716A11985-12-27
US3364165A1968-01-16
DE2163601A11972-06-22
Other References:
Analytical Chemistry, Band 40, Nr. 11, September 1968, (Columbus, Ohio, US), J.L. Sudmeier et al.: "Chelation studies by conformational analysis. Proton magnetic resonance of dl-propylenediaminetetraacetic acid", Seiten 1693-1698
Journal of Chromatography, Band 25, 1966, (Amsterdam, NL), R.A. Bailey et al.: "Electromigration studies of some complexes of some group III metals", Seiten 442-446
Chemical Abstracts, Band 105, 1986, (Columbus, Ohio, US), siehe Seite 364, Zusammenfassung 232452p; & US,A,4 824 986 (UNITED STATES DEPT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES) 25 April 1989.
Chemical Abstracts, Band 105, Nr. 7, 18. August 1986, (Columbus, Ohio, US), M.W. Brechbiel et al.: "Synthesis of 1-(p-isothiocyanatobenzyl) derivatives of DTPA and EDTA. Antibody labeling and tumor-imaging studies", siehe Seite 300, Zusammenfassung 57095a; & INORG. CHEM. 1986, 25 (16), 2772-81.
Chemical Abstracts, Band 98, Nr. 15, 11. April 1983, (Columbus, Ohio, US), K. Machajova et al.: "Biological evaluation of diamine complexanes of surfactant type", siehe Seite 192, Zusammenfassung 120828w; & FARM. OBZ. 1983, 52 (1), 43-50.
Chemical Abstracts, Band 99, Nr. 23, 5. Dezember 1983, (Columbus, Ohio, US), T. Naruse et al.: "Water soluble corrosion inhibitors", siehe seite 705, Zusammenfassung 194400t; & Aichi-ken Kogyo Gijutsu Senta Hokoku 1982, (17), 1-6
Chemical Abstracts, Band 71, Nr. 5, 4. August 1969, (Columbus, Ohio, US), V. Novak et al.: "Complexons. XVI. Acid-base and chelating properties of complexons of the type 1,2-diaminoalkane- and 1,2-diaminoisoalkane-N,N,N',N'-tetraacetic acids", siehe seite 270, Zusammenfassung 25207b; & CHEM. ZVESTI 1969, 23 (3), 161-5.
Chemical Abstracts, Band 73, Nr. 19, 9. November 1970, (Columbus, Ohio, US), O.I. Samoilova et al.: "Substances with complexing capabilities. XIII. 1-Hydroxy-2,3-diaminopropanetetraacetic acid", siehe seite 326, Zusammenfassung 98343u; & ZH. ORG. KHIM. 1970, 6 (8), 1574-7.
Chemical Abstracts, Band 70, Nr. 13, 31. Maerz 1969, (columbus, Ohio, US), siehe seite 298, Zusammenfassung 57167j; & SU,A, 229 533 (Ordzhonikidze, S., All-Union Scientific-Research Chemical-Pharmaceutical Institute) 23. Oktober 1968.
Chemical Abstracts, Band 93, Nr. 21, 24. November 1980, (Columbus, Ohio, US), A.M. Creighton et al.: "Bisdioxopiperazines", siehe Seite 26, Zusammenfassung 197550d; & MED. CHEM. PROC. INT. SYMP., 6th 1978 (Pub. 1979), 281-8.
Chemical Abstracts, Band 74, Nr. 13, 29. Maerz 1971, (Columbus, Ohio, US), I.V. Podgornaya et al.: "Effect of complexons (hydroxy- and sulfo derivatives of EDTA and imino diacetic acid) on the behaviour of cerium-144 in an organism", siehe Seite 61, Zusammenfassung 61428v; & TR. INST. EKOL. RAST. ZHIVOTN., URAL FILIAL, AKAD. NAUK, SSSR., 1970, No. 68, 76-80.
Download PDF:
Claims:
Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I XOOCCH CH COOX CH COOX CH COOX N(CH CH.N) CHCH(NCH CH.) N (I), XOOC ICH .
2. π I 1 iR2 .
3. m ICH COOX worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1. 2, 3 und 4, X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 2129.31.32,3739,4244. 49 oder 5783. R 1 und R2 verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino, Phenylenoxy, Phenylenimino, Amido, Hydrazido, Estergruppe(n) , Sauerstoff,Schwefel und/oder StickstoffAtom(e) enthalten de, gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Imino, Epoxy, Oxo, Thioxo und/ oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigt oder ungesättigte C0C2fAlkylengruppe, die am Ende entweder ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I. oder I_ A B X00CCH2 CH2C00X O^COOX CH^OOX N ( CH CH , N ) CHCH„ ( NCH, CH, ) N ( I . ) i 2 2 n i 2 2 2 m | A XOOCCH CH COOX XOOCCH, CH.COOX CH„C00X CH.COOX ! 2 | 2 | 2 | 2 N ( CH CH N ) CH CH ( NCH CH ) N ( I . ) Z 2 n 2 i 2 2 B XOOCCH, CH C00X 2 2 eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein Bio oder Makromolekül aufweist, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben und daß, we X für ein Metallionenäquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X diese βedeutung haben. sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Amino sauren.
4. 2 Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff¬ atome darstellt.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallioπenaquivalente mindestens eines Elements der Ordnungszahlen 2129, 42, 44 oder 5783 oder mindestens eines Radionuklids eines Elements der Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 3739. 43, 49. 62, 64, 70 oder 77 sind. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Was 2 serstoffatom und R für eine gegebenenfalls Imino, Phenylenoxy , Phenyl¬ enimino, Amido, Hydrazido, Estergruppe(n) , Sauerstoff, Schwefelund/ oder StickstoffAtom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercap¬ to, Imino, Epoxy, Oxo, Thioxo und/ oder Amιnogruppe(n) substituierte C C Alkylengruppe, die am Ende als funktionelle Gruppe NH2; NHR; NHNH NRNH SH, OH, COCH R' C≡CC≡CR C=CC=CRR ; C.H,CH„Br ; OSKCH ) | 3 3 C=CRR' ; CH2Br; CH2J; C0CH2Br; CH=CHCH2Br; 0 / \ CH2 0S0,C.H,CH,; S0,C1; S0C1; CCl; COCR; C0R; 2 o <t J 2 CN ; C≡CH; CH2CNH(CH2 ) 1 QC0NHN CH2 .
6. ; (CH2 )gC0NHN( \ / j (CH2) wobei R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffa c tom, einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls durch eine Pheπyl gruppe substituierten C C Alkylrest oder eine Pheπylgruppe bedeuten, aufweist, steht.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Was¬ serstoffatom und R für eine gegebenenfalls Imino, Phenylenoxy, Phenylen¬ imino, Amido, Hydrazido, Estergruppe(n) , Sauerstoff, Schwefel und/oder StickstoffAtom(e) enthaltende gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Emino,Epoxy, Oxo, Thioxo und/oder Aminogruppe(n) substituierte C C Alkylengruppe, die am Ende als funktionelle Gruppe NH , NHR; NHNH ; NRNH2; SH; OH; C0CH ; C=CC=CRR'; •C6H4CH2Br OSKCH ) C=CRR ; CH Br; CH 3; C0CH2Br; CH=CHCH2Br ; 0 0 / \ II CH2 0S0,CeH,CH_; S0.C1; S0C1; CCl; COCR; C0R; 2 b k J 2 CN ; C≡CH; CH2CNH(CH2 ) 1QC0NHN CH2 g ; ( CH ) .CONHNH^ \ / ; <CH2 wobei R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffa tom, einen gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch eine Phe nylgruppe substituierten C C Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeute aufweist, steht.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Was 2 serstoffatom steht und R ein Bio oder Makromolekül enthalt.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Was serstoffatom steht und R ein Bio oder Makromolekül enthalt.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in R bzw. enthaltene Bio oder Makromolekül ein Antikörper, ein AntikörperFragment, ein AvidinBiotinAntikorper oder AvidinBiotinAntikorperFragment ist.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I ' XOOCCH, rCH"„2C'00X CH,C00X CH,C00X 11 2 N(CH CH,N) CHCH(NCH,CH,l N (I'), XOOC ICH 2 2 n IR!*'lR2' * 2 ICH COOX Ersatzbl worin n, m und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, ' 2' 1 2 R und R die für R und R angegebene Bedeutung haben, jedoch kein Bio¬ oder Makromolekül aufweisen, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Amino¬ säuren.
12. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträg¬ liche Verbindung nach Anspruch 1 bis 9, gegebenenfalls mit den in der Ga¬ lenik üblichen Zusätzen.
13. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung ge¬ mäß Anspruch 3 für die Herstellung von Mitteln für die NMR, Röntgen, Radi oDiagnostik oder Radiotherapie.
14. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung der allgemeinen Formel I* gemäß Anspruch 9 als Hapten für die Herstellung von Antikörpern. ERSATZBLATT .
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I XOOCCH CH2C00X CH COOX CH2C00X N(CH CH.N) CHCH(NCH,CH.) N (I), I 2 2 n | | 2 2 m | XOOCCH R R' CH COOX worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4, X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenaquivalent eines Elemen der Ordnungszahlen 2129.31.32,3739,4244, 49 oder 5783. 1 2 R und R verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino, Phenylenoxy , Phenylenimino, Amido, Hydrazido, Estergruppe(n) , Sauerstoff , Schwefel und/oder StickstoffAtom(e) enthalte de, gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Imino, Epoxy, Oxo, Thiox und/oder Amιnogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigt oder ungesättigte C C2_Alkylengruppe, die am Ende entweder ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I. oder I„ A D XOOCCH, CH,C00X CH,C00X CH,C00X | 2 | 2 , 2 | 2 N(CH CH,N) CHCH,(NCH CH9) N (I. ) 2 2 n ι 2 2 2 m A XOOCCH CH2C00X XOOCCH CH2C00X CH^OOX CH^OOX N(CH,CH,N) CH,CH(NCH,CH,) N (I ) 2 2 n 2 | 2 2 m B XOOCCH CH2COOX eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein Makromolekül aufweist, stehen , mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben und daß, we X für ein Metallionenaquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X diese Bedeutung haben, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen oder Amino¬ säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II R300CCH, CH,C00R3 CH,C00R3 CH,C00R3 | 2 | 2 | 2 | 2 N | (CH.2CH,2N)n|CH|CH(NCH2CH2,)mN| (II), R OOCCH R CH COOR 1 ' 2" worin n und m die oben genannte Bedeutung haben, R und R verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino, Pheπylenoxy, Phenylenimino, Amido, Hydrazido, Estergruppe(π) , Sauer¬ stoff, Schwefelund/oder StickstoffAtom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Imino, Epoxy, Oxo, Thioxo und/oder Amino gruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesät¬ tigte C C_QAlkylengruppe, die am Ende entweder ein zweites Molekül der allgemeinen Formel d'.J oder (I'R) R300CCH2 CH2C0OR3 CH COOR3 CH COOR3 N(CH CH,N) CHCH (NCH.CH,) N (I' ) | 2 2 n | 2 2 2 m j A RJ00CCH2 CH2C00R R300CCH2 CH2C00R3 CH COOR3 CH COOR3 N(CH CH,N) CH,CH(NCH CH,) N d' J | 2 2 n 2 | z z m j o RJ00CCH2 CH2C00R oder eine funktionelle Gruppe aufweist. stehen, 3 und R einen C C_Alkylrest darstellt, I o verseift, die so erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel II* mit R ,3J in der Bedeutun eines Wasserstoffatoms gewunschtenfalls Ersatzbϊ a) in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloκid oder Metall¬ salz eines Elements der Ordnungszahlen 2129, 31, 32, 3739,4244, 49 oder 5783 umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasser¬ stoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert, oder b) in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metall¬ salz eines Elements der Ordnungszahlen 2129, 31, 32, 3739, 4244, 49, ode 5783 umsetzt und anschließend die so erhaltenen Metallkomplexe in an sich 1 ' 2 ' bekannter Weise über die in R bzw. R enthaltene funktionelle Gruppe an ein Bio oder Makromolekül bindet und, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert, oder 1 ' ' c) in an sich bekannter Weise über die in R bzw. R enthaltene funktio¬ nelle Gruppe an ein Bio oder Makromolekül bindet und anschließend in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 2129, 31, 32,. 3739, 4244, 49 oder 5783 ums¬ etzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert. U.
16. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kopplung des Makromoleküls an den funktionalisierten Komplex oder Liganden sowie, im Falle der Kopplung an den Liganden, die nachfolgende Komplexierung mit dem/den gewünschten Metallionen an einer stationären Phase durchführt.
17. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel gemäß Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, daß man die in Wasser oder physiologischer Salzlö¬ sung gelöste oder suspendierte Komplexverbindung, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.
Description:
SUBSTITUIERTE KOMPLEXBILDNER . KOMPLEXE UND KOMPLEXSALZE. VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE MITTEL

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegensta das heißt neue Kompleκbildπer, Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende Mittel, ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie sowie Verfahr zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.

Die Anwendung von Komplexbildnern oder Komplexen bzw. deren Salzen in der Medizin ist seit langem bekannt. Als Beispiele seien genannt:

Komplexbildner als Stabilisatoren pharmazeutischer Präparate, Komplexe und deren Salze als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z.B. Eisen), Komplexbildner und Komplexe (bevorzugt Calciu - oder Zink-), gegeben falls als Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, als Antidots z Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren r dioaktiven Isotopen und Komplexbildner als Hilfsmittel in der Nuklearmedizin unter Verwendung radioaktiver Isotope wie Tc für die Szintigraphie sind bekannt.

In der Patentschrift DE-OS 3401052 sind neuerdings paramagnetische Komplexea als Diagnostika, vorwiegend als NMR-Diagnostika vorgeschlagen worden.

Alle bisher bekannten Komplexe und deren Salze bereiten bei ihrer klinischen Anwendung Probleme im Hinblick auf die Verträglichkeit und/oder Selektivität der Bindung und/oder Stabilität. Diese Probleme sind umso ausgeprägter, je höher die aus den Komplexbildnern abgeleiteten Produkte dosiert werden müsse Die an und für sich nützliche Anwendung schwerer Elemente als Bestandteile v parenteral zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln scheiterte bisher an de ungenügenden Verträglichkeit derartiger Verbindungen. Bei den bisher für die Kerπspintomographie vorgeschlagenen oder geprüften paramagnetischen Substanz ist der Abstand zwischen der wirksamen und der im Tierexperiment toxischen D sis relativ eng, und/oder sie weisen eine geringe Organspezifizität und/oder Stabilität und/oder kontrastverstärkende Wirkung auf und/oder ihre Verträgli keit ist unzureichend.

Der Ansatz, zumindest einen Te l dieser Probleme durch Verwendung von Komplex bildnern, die einerseits durch ionische Bindung an das jeweils geeignete Meta (siehe unten) sowie andererseits durch ßindung an eine funktionelle Gruppe od ein als Carπer-Molekul dienendes nicht-toxisches und möglichst organ-spezi- fisches Makromolekül gebunden sind, zu losen, war bisher nur sehr begrenzt er folgreich.

Werden die funktionellen Gruppen des Komplexbildners zur Bindung des Moleküls an ein Biomolekul benutzt, so kommt es zu einer Abschwachung der Komplexstabi litat, das heißt ein physiologisch nicht tolerierbarer Anteil der Metallionen des Makromolekul-Metallioπen-Komplexes wird freigesetzt [CH. Paik et al., J. Radioanal. Che . .51,553 (1980), D.J. Hnatowich et al., 3 . Nucl. Me . 2_6,503 ( 19Θ5)].

Verwendet man andererseits als Edukte bifunktionelle Komplexbildner, das heiß Komplexbildner, die sowohl funktionelle Gruppen zur koordinativen Bindung des gewünschten Metallions als auch eine (andere) funktionelle Gruppe zur Bindung des Makromoleküls tragen, so treten nach dem jetzigen Stand der Technik ( C.F Meares et al, Radioimmunoimaging and Radioimmunotherapie 1983. 185, Canadisch Patent No. 1 178 951) die verschiedensten gravierenden Nachteile auf: zum Bei spiel geringe Stabilität der Komplexe, vielstufige schwierige Synthese der Ko plexe, geringe Variationsmöglichkeiten der für die Bindung an das Makromolekü benotigten funktionellen Gruppe, Gefahr der Kontaminierung der Komplexbildner wahrend ihrer Synthese mit Fremdmetallen, auf Grund zu geringer Lipophilie nu begrenzte Reaktionsmöglichkeiten der Komplexbildner, mit Ausbeuteminderung un zusätzlichen Reinigungsschritten verbundene notwendige intermediäre Blockade der funktionellen Gruppen der Kompleκbildner (zum Beispiel als Eisen-Komplex oder Schutz einer phenolischen Hydroxygruppe als Methylether) , Notwendigkeit mit hochgereinigten Lösungsmitteln und Apparaturen zu arbeiten.

Es besteht daher für vielfaltige Zwecke ein Bedarf an stabilen, gut löslichen und hinreichend selektiven, aber auch besser vertraglichen, gut zuganglichen Komplexverbindungen, die eine möglichst große Vielfalt für eine Bindung an Makromoleküle geeigneter funktioneller Gruppen aufweisen. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, diese Verbindungen und Mittel zur Verfugung zu stellen, sowie ein möglichst einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung zu scha fen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelost.

Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen, die aus dem Anion einer monofunktio- nalisierten Aminopolycarbonsäure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21-29. 31, 32, 37-39. 42-44 oder 57-83 sowie gege¬ benenfalls einem oder mehreren Kationen einer anorganischer und/oder organi¬ schen Base oder Aminosäure bestehen, überraschenderweise hervorragend zur Her¬ stellung von NMR-, Röntgen- und Radio-Diagnostika sowie Radiotherapeutika eignen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben:

worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2. 3 und 4.

X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31. 32, 37-39. 42-44, 49 oder 57-83, R 1 und R2 verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylenoxy- , Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(π) , Sauerstoff-,Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthalten de, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino-, Epoxy-, Oxo-, Thiαxo- und/ oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C -C 2() -Alkyleπgruppe, die am Ende entweder ein zweites

Molekül der allgemeinen Formel I, oder I B

A o

X00CCH 2 CH 2 C00X CH 2 C00X CHgCOOX

N | - ( CH,2-CH,Z-N)n-iCH-CH,Z-(N-CH,2-CH,2}m-IN (IA.)

X00CCH 2 CH 2 C0OX

XOOCCH CH 7 C00X CH.C00X CH.C00X

I 2 I 2 I 2 I 2

N-(CH 2-CHZ.-N)π-CH,2-CH-(N-CH,2-CH.2)m-N CI R B)

XOOCCH CH 2 C0OX eine funktionelle Gruppe oder gebunden über diese funktionelle Gruppe ein

Bio- oder Makromolekül aufweist, stehen,

- 3-

mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben und daß, wenn für ein Metallionenaquivalent steht, mindestens zwei der Substituenten X die Bedeutung haben.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff werden als Komplexbildner und mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenaquivalents als Metallkomplexe bezeichnet.

Das Element der oben genannten Ordnungszahl, welches das Zentralion des phys logisch vertraglichen Kompleκsalzes bildet, kann für den angestrebten Verwen dungszweck des erfindungsgemaßen diagnostischen Mittels selbstverständlich a radioaktiv sein.

Ist das erfindungsgemaße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbe sondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21- 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Manga (II)-, Eιsen(II)-, Cobalt(II)-, Nιckel(II)-. Kupfer(II)-. Praseodym« III )- ,. N dy (III)-. Samarιum( III )-und Ytterbιum( III )-ion. Wegen ihres sehr starken ma netischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolιnιum( III )- , Terbιum( III ) Dysprosιum( III ) - , Holmιum( III )- , Erbιum(III)- und Eιsen( III )-ιon. Für die Verwendung der erfindungsgemaßen Mittel in der nuklearmedizimschen Diagnostik muß das Zentralion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Ra¬ dioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Stronti Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium. Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der Nuklearmedizin muß das Zentralion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elem te Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indiu Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium.

Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Rontgen-Diagnostik be¬ stimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ab¬ leiten, um eine ausreichende Absorption der Rontgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologis verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 21-29, 42, 44, 57-83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispiels¬ weise das Lanthan ( 111 ) -ion und die oben genannten Ionen der Lanthanidenreihe.

Die in R1 bzw. R2 enthaltene Alkylengruppe kann geradkettig, verzweigt, cy- clisch, aliphatisch, aromatisch oder arylaliphatisch sein und bis zu 20 Kohle stoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige Mono- bis Hexamethylengrupp sowie C -C -Alkylenphenylgruppeπ. Enthält die Alkylengruppe eine Pheπoxygrupp so ist diese bevorzugt p-ständig über eine Methylengruppe an die -CH-Gruppe d Grundgerüstes der Verbindung der allgemeinen Formel I gebunden.

1 2 Bevorzugte funktionelle Gruppen, die sich am Ende der R - bzw. R -Alkylengrup befinden, sind beispielsweise die Benzylester-, Ethylester-, t-Butylester- ,

Amino-, C -C_-Alkylamino-, Aminocarbonyl- , Hydrazino-, Hydrazinocarbonyl-, 1 b

Maleimido-, Methacrylamido- , Methacryloylhydrazinocarbonyl-, Maleimidamidocar onyl-, Halogeπo- , Mercapto-, Hydraziπotrimethylenhydrazinocarbonyl-, Aminodi- methylenamidocarbonyl- , Bromcarbonyl- , Phenylendiazonium- , Isothiocyanat-,

Semicarbazid-, Thiosemicarbazid-Gruppe. Zur Verdeutlichung seien einige ausgewählte R 1- bzw. R2-Substituenten aufge¬ führt:

-CH 2 -C 5 H 4 -0(CH 2 ) 5 C0NHNH-(CH 2 ) 3 -NHNH 2 , -CH 2 - HNH 2> -CH 2 "SH, -CH 2 C0 HNH 2 ,

-(CH 2 ) 3 SH, -CH 2 -CgH 4 -0-CH 2 COBr, -CgH 4 NHC0CH 2 Br,

0 II - H 2 -C 6 H 4 -OCH 2 -C-NH-(CH 2 ) 2 H 2 , -CH 2 -CgH -NH 2 , -CgH 4 - 2 , -C 8 H NHCS,

CH - H, -NH-C-(CH,)„-S-S- r ^ ^wN/ NHCO-NH-NH •NHCS-NH-NH Z b <_ Z 2* 2'

0 0 0

/ \ II II

-CH 2 -C 6 H 4 -0-CH 2 -CH-CH 2 , -CH 2 -C 6 H ; -0-CH,,-C-NH- ( ZW. ) 1 Q -C-NHNH 2 ,

0 0 CH„

II II I 3

-CH -C c H,-0-CH -CHOH-CH -NH(CH,) . n -C-NHNH_ 1 -OCH -C-N-CH-- ( CHOH ) -CH.OH , 2 6 4 2 2 2 10 Z Z l w

0 0 / \

-CH -CH-CH, -CH 2 -0-(CH 2 ) 3 -N, -CH 2 -0-(CH 2 ) 4 -SH,

-CH -0-(CH,],-NHNH,, -CH,-0-CH,-C-NH-NH,, , -CH,-0-CH,-CH,-NH, ,

2 3 2" " 2 2* 2 2 2' 0

CH -0-CH„-NH-C-(CH-)„-S-S XN^ CH--0-CH,- -NH-(CH_) -n -C-NH-NH.

2 2 2 10

-C-C 6 H 4 •C=C-C=C-R, -C=C-CH=CRR',

-C- 6 H 10 -CH 2 , -C-CH J, -(CH 2 ) 3 SH,

(CH 2 ) 3 NH 2 , -C 6 H ; SCN, -CC ( CH 3 ) =CH , Br,

OSKCH

3'3

C=CRR\ -CH 2 Br, -CH^, -CH=CH-CH 2 Br , -0S0 2 CgH 4 CH 3 , -SOgCl, -SOC1,

0 0

/-N

•C-Cl, -C-O-C-R, -C-OR, "C-N 3 , -C-N | , -CH=CH-C0,R,

wobe R und R ' gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoff¬ atom, einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls durch eine Phenyl- gruppe substituierten C -C_ n -Alkylrest oder eine Phenylgruppe stehen.

Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome durch das Zentralion substituiert we den, können ein, mehrere oder alle verbleibenden Wasserstoffatom(e) durch Kat onen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliu ion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organ scher Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären A inen, wie zum Beispiel Ethanola in, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N.N Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithin

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner erfolgt durch Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

3 (II),

worin n und m die oben genannte Bedeutung haben, R 1 ' und R2' verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen oxy-, Phenylenimino-, Amido-, Hydrazido-, Estergruppe(n) , Sauerstoff-, Schwe¬ fel- und/oder Stickstoff-Atom(e) enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Imino-, Epoxy-, Oxo-, Thioxo- und/oder Aminogruppe(n) substituiert geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C -C 6n -Alkylengruppe, die am Ende ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I' oder I"

A o ,

R 3 00CCH„ CH.COOR 3 CH.COOR 3 CH.COOR 3

| 2 | 2 | 2 | 2

N-(CH -CH -N) -CH-CH,-(N-CH -CH_) -N II'. )

I 2 2 n i 2 2 2 m A

R 3 OOCCH CH 2 OOR

R 3 OOCCH, CH-COOR 3 CH.COOR 3 CH.COOR 3 | 2 | 2 , 2 | 2

N-(CH -CH,-N) -CH -CH-(N-CH,-CH„) -N (I * )

| 2 2 n 2 j 2 2 m j B

R OOCCH CH 2 COOR

oder eine funktionelle Gruppe aufweist, stehen,

3 und R einen C -C -Alkylrest darstellt. 1 b

Die Verseifung erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispiels¬ weise im Falle von Tert.-butyl-estern mit Hilfe von Trifluoressigsäure .

Die Herstellung der Edukte erfolgt durch Alkylierung von monosubstituierten Polyaminen der allgemeinen Formel III

H,N-(CH,CH,NH) -CH-CH-(NH-CH,CH,,) NH, (III),

2 2 2 n |, ' '| 7 " 2 2 m 2 R η R 2

worin n und m jeweils für die Ziffern 0, 1, 2, 3 und 4

1 ' ' 2 ' ' und R und R jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten,

1 ' 2 ' in R bzw. R umgewandelt werden kann, stehen, mit der Maßgabe, daß n und m zusammen nicht mehr als 4 ergeben, daß

1 ' ' 2 ' ' Substituenten R und R verschieden sind und einer für ein Wasserstoffat und der andere für einen Substituenten, der in R 1 ' bzw, R2 ' umgewandelt werd kann, steht, mit einem Ester der allgemeinen Formel IV

HalCH 2 COOR 3 (IV),

worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht,

3 und R die für die allgemeine Formel II angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung erfolgt in polaren aprotischen Losungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid, Di ethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in Gegenwart eines Saurefaπgers , wie zum Beispiel tertiäres Amin (zum Beispiel Triäthylamin, Trimethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1.5 Diazabicyclo [4.3.0 nonen-5[DBN] , 1,5 Diazabicyclo [5.4.01 undecen-5), Alkali-, Erdalkalicarbonat oder -hydrogencarbonat (zum Beispiel Natrium-, Magnesium-, Calciu -, Barium-, Kalium-carboπat und -hydrogen-carbonat) bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.

Die Synthese von Dimeren, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wor

1 2 die in R und R enthaltene C -C 6- .-Alkylengruppe an ein zweites Molekül der allgemeinen Formel I oder I. gebunden ist, erfolgt nach literaturbekannten

A B

Verfahren, zum Beispiel über eine Additions/Eliminierungs-Reaktion eines Amin mit einer Carbonylverbindung (zum Beispiel Säurechlorid, gemischtes Anhydrid, aktivierter Ester, Aldehyd); zweier aminsubstituiertere Ringe mit einer Dicar oπylverbindung (zum Beispiel Oxalylchlorid, Glutardialdehyd); zweier Ringe, d je eine nukleophile Gruppe aufweisen, mit einer zwei Fluchtgruppen tragenden Alkylenverbindung oder im Falle terminaler Acetyle durch oxidative Kupplung (Cadiot, Chodkiewicz in Viehe "Acetylenes" , 597-647, Marcel Dekker, New York, 1969) .

Die die beiden Molekülhälften verknüpfende Kette kann anschließend durch Folgereaktionen modifiziert werden (zum Beispiel Hydrierung).

Als Substituenten R 1 ' ' bzw. R2' ' sind unter anderem Hydroxy- und Nitrobenzyl-

Hydroxy- und Carboxyalkyl- sowie Thioalkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatom geeignet. Sie werden nach dem Fachmann bekannten Literaturverfahren (Chem.- Phar . Bull. 33.674 (1985). Compendium of Org. Synthesis Vol. 1-5, Wiley and Sons, Inc.) in die gewünschten Substituenten ( zum Beispiel mit der Amino-, Hydrazino-, Hydraziπocarbonyl-, Methacryloylhydrazinocarbonyl-, Maleimidamido carbonyl-, Halogeno- , Halogenocarbonyl-, Mercaptogruppe als funktioneller Gru pe) umgewandelt, wobei im Falle des Nitrobenzylrestes zunächst eine katalyti- s he Hydrierung (zum Beispiel nach P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation ove Platinum Metals, Academic Press 1967) zum Aminobenzylderivat vorgenommen werd muß .

Beispiele für die Umwandlung von an aromatische oder aliphatische Reste gebun denen Hydroxy- oder Am nogruppen sind die in wasserfreien, aprotischen Lösung

mitteln wie Tetrahydro uran . Dimethoxyethan oder Dimethylsul oxid in Gegenwart eines Saurefangers wie zum Beispiel Natriumhydroxid. Natriumhydrid oder Alkali oder Erdalkalicarbonaten wie zum Beispiel Natrium-, Magnesium-, Kalium, Calci- u carbonat bei Temperaturen zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lo sungsmittels, vorzugsweise jedoch zwischen 20 °C und 60 °C. durchgeführten Um¬ setzungen mit einem Substrat der allgemeinen Formel V

Z-L-Fu (V),

worin Z für ein Nucleofug wie z.B. Cl. Br, J. CH.C.H, SO, . oder CF.SO,.

J 0 H J J j

L für einen aliphatischen. aromatischen, arylaliphatischen . verzweigten, gerad- kettigen oder cyclischen Kohlenwassersto frest mit bis zu 20 Kohlensto atomen und Fu für die gewünschte endstandige funktionelle Gruppe, gegebenenfalls in geschützter Form, stehen (DE-OS 34 17 413). Als Beispiele -für Verbindungen der allgemeinen Formel V seien genannt

Br ( CH 2 ) 2 H 2 , Br(CH 2 ) 3 0H, ß CH 2 COOCH 3 , 8rCH 2 0 2 Bu,

CH 2 ,

Umwandlungen von Carboxy-Gruppen können zum Beispiel nach der Carbodumid-Me- thode (Fieser, Reagents for Organic Syntheses 10, 142) über ein gemischtes Anhy¬ drid [Org. Prep. Proc. Int. 7.215(1975)] oder über einen aktivierten Ester (Adv. Org. Chem. Part B. 472) durchgeführt werden.

Die Herstellung der als Ausgangssubstanzen benotigten Amine der allgemeinen Formel III erfolgt analog literaturbekannten Methoden (zum Beispiel Canad. Pa¬ tent No. 1.178.951 , Eui . I. Med. Chem -Chi Ther. 1985. 0..509 und 1986. 21 ■ 333 ) . indem man von Aminosäuren ausgeht, die in gegebenen alls ethylenaminsub- stituierte [zum Beispiel mit N ( 2-Aminoethy1 ) - carbaminsaurebenzylester] Amide überfuhrt und anschließend zu den gewünschten Aminori ( orzugsweiso mit Diboran oder Lithiumalumimumriydi ld ) reduziert weider,

Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms synthetisieren, so ist es notwendig, vor der Reduktion ein derartiges Amid durch Umsetzung mit zum Beispiel Ethyloxamat in einem polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Di ethylsulfoxid oder Dimeth- oxyethan bei einer Temperatur zwischen 50°C und 250°C, vorzugsweise 70°C bis 150°C (gegebenenfalls in einem Druckbehälter) an der α-Aminogruppe zu substitu¬ ieren, so daß man ein 3-Aza-2-oxo-glutarsäurediamid-Derivat als Zwischenprodukt erhält.

Die so erhaltenen komplexbildenden Liganden (sowie die Komplexe) können auch an Bio- oder Makromoleküle geknüpft sein, von denen bekannt ist, daß sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Molekü¬ le sind beispielsweise Enzyme, Hormone, Zucker, Dextraπe, Lektine. Porphyrine. Bleomycine, Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Amiπozucker, Aminosäuren, Peptide wie Polylysin, Proteine (wie zum Beispiel Immunoglobuline und monoklo¬ nale Antikörper) oder Lipide (auch in Form von Liposomen) . Besonders hervorzu¬ heben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Antikörpern, wie zu Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper, An- ti yosin oder Cholsäure. Anstelle von Biomolekülen können auch geeignete syn¬ thetische Polymere wie Polyethylenimine, Polyamide, Polyharnstoffe, Poiyether und Polythioharnstoffe angeknüpft werden. Die hieraus gebildeten pharmazeuti¬ schen Mittel eignen sich beispielsweise zur Anwendung in der Tumor-und Infarkt- Diagnostik sowie Tumortherapie. Als monoklonale Antikörper (zum Beispiel Nature 256. 495, 1975), die gegenüber den polykloπalen Antikörpern die Vorzüge haben, daß sie spezifisch für eine antigene Determinante sind, eine definierte Bin¬ dungsaffinität besitzen, homogen sind (damit wird ihre Reindarstellung wesent¬ lich einfacher) und die in Zellkulturen in großen Mengen herstellbar sind, kom men für die Konjugation insbesondere solche infrage, die gegen überwiegend zellmembranständige Antigene gerichtet sind. Als solche sind zum Beispiel für die Tumordarstellung monoklonale Antikörper bzw. deren Fragmente Fab und F(ab- ' ) « geeignet, die zum Beispiel spezifisch sind für humane Tumore des Gastroin- testinaltraktes, der Brust, der Leber, der Blase, der Keimdrüsen und von Mela- no en (Cancer Treatment Repts. .68., 317, 1984, Bio Sei 3_4_, 150, 1984) oder gege Carcinoembryonales Antigen (CEA), Humanes Choriogonadotropin (ß-HCG) oder ande re tumorständige Antigene, wie Glycoproteine, gerichtet sind. (New Engl.J. Med

iλ -

298. 1384. 1973. US-P 4.331.647). Geeignet sind unter anderem auch Anti-Myosi Anti- Irιsulιrι-und Antl-Fibrin- Antikörper (U -P 4 , 03ü .945 ) .

Für Leberuntersuchungen und die Gallenblasen-Diagnostik beziehungsweise für d Tumordiagnostik eignen sich sowohl die monomeren Komplexe als auch Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposo en (die beispielsweise als unila ellare oder multilamellare Phosphatidylcholin-Cholesterol-Vesikel eingesetzt werden)

Die nach dem Stand der Technik bekannten Bindungen von zum Beispiel Radioiso¬ topen ar. Im ungl huline und deren Fragmente sind mit dem Nachteil mangelnder Stabilität der markierten Ariti υrper-Konjuga te bzw. mangelnder Spczifitat (zu Beis iel : r.f .1s• ri. i V*-j-w<ri i , i e:, P e lιyle r 't r ämiripen'...«'-' r ig? aur* - DTPA Anriy lridi) h-iiaft (zum Beispiel DiagnuSt.ic Im«t ιro 84, ST.. * i>fιCe 220. f. '■3 1903; Car.i er [irug ι> « -lαvei y J.. 125. 1964).

Dir ι-.r.-jι.gatL'.: l'i' i.i; „. u : ' . .•:.';. jTi.iii' Erfindung erfolgt ageg ulier die am

1 2 Ende er C n -C„„ Ali- lengruppe.lief Cut_>stιtυent'.- r ' P bzw. R sich befindliche uri'i",ι r.ι-li»- C.uppe. w «.ι wfit*r •..!■• ;. definiert ist. E-; können bei der Kon juga bi dung der Sauren mit Bio- odf-r f.akromolekul r. mr.ir» . •- ".aureres te- an di se gt'...urιc.er, wfj <- r ι. in diτ -*•:• ■ F.,.."; .,t,., j»de 'surere^t ^m Zeritralion tragen

de Kupplung r.n die g wünsc t .-! Makromoleküle erfolgt eLienf.il U nach an sich bekanntem Methoder,, wie n- zum Beispiel in Re... Rou . Morptu.l. EmUryol. Physiö.. Physiologie- 19B 1 , J_8. 241 und J. Pharm. Sei. £8. ? 9 (1979) beschrieb sind, beispielsweise durch Reaktion der nucleophilen Gruppe eines Makromole¬ küls, wie der Amino- , Phenol-, Sulfhydryl- , Aldehyd- oder Imidazol-Gruppe mit einem aktivierten Derivat des Komplexbildner . Als aktivierte Derivate kommen beispielsweise Monoanhydπde. Saurechloride , Saurehydrazide . gemischte Anhy¬ dride ( siehe zum Beispiel G.E. Kre carek und K.l. Tuckei . Blöchern. , Biophy:-. Res. Commun. 1977, 581 ). aktivierte Ester. Nιtι*τιe oder I sot hioeyanate in Be¬ tracht. Umgekehrt ist es auch möglich, ein aktiviertes Makromolekül mit der komplexbildenden Saure u zusetzeri. Zui Kon j uga'.ic mit f-ut- .r. t -. t-iπttr εict- auch Substi uenten zum Beispiel der Struktui ( H .- C.h NHCOn 1 .. C c H NHCS od C C H, CCH_C0 ar b <•

ER β ÄTZBi VTT

Im Falle der Aπtikorper-Konjugate darf die Bindung des Antikörpers an den Kom¬ plexbildner (bzw. an den Metallkomplex; die Herstellung des Metall-Komplex-Kon- jugats kann sowohl in der Reihenfolge Komplexbildner, Komplexbildner-Konjugat, Endprodukt als auch in der Reihenfolge Komplexbildner, Metall-Komplex, Endpro¬ dukt erfolgen) nicht zum Verlust oder zur Verminderung der Bindungsaffinität und Bindungsspezifität des Antikörpers zum Antigen führen. Dies kann entweder durch Bindung an den Kohlenhydrat-Anteil im Fc-Teil des Glycoproteins bzw. in den Fab oder F ( ab " ) -Fragmenten oder durch Bindung an Schwefelatome des Anti¬ körpers bzw. der Antikörper-Fragmente erfolgen.

Im ersten Fall muß zunächst eine oxidative Spaltung von Zuckereinheiten zur Ge¬ neration kopplungs ahiger Formylgruppen durchgeführt werden. Diese Oxidation kann auf chemischem Wege mit Oxydationsmitteln wie zum Beispiel Perjodsäure. Natnummetaper ύd.ιt oder Kaliummetaperjodat nach literaturbekannten Methoden (zum Beispiel .1. Histochem and Cytochem. , 1084, 1974) in wäßriger Lösung in Konzentrationen von 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 20 mg/ml. und einer Konzen¬ tration des Oxidationsmittels .zwischen 0,001 bis 10 mMol. vorzugsweise 1 bis 10 mMol in einem pH-Bereich von ca. 4 bis 8 bei einer Temperatur zwischen 0 bis 37°C und einer Reaktionsdauer zwischen 15 Minuten und 24 Stunden vorgenommen werden. Auch auf enzymatischem Wege kann die Oxidation. beispielsweise mit Hil¬ fe von Galaktoseoxidase in einer Enzymkonzentration von 10-100 Einheiten/ml, einer Substratkonzen aticm von i bis 20 mg/ml, bei einem pH-Wert von 5 bis 8, einer Reaktionsdauer von 1 bis 8 Stunden und einer Temperatur zwischen 20 und 40 °C. durchgeführt werden (zum Beispiel 3. Biol. Chem. 234. 445. 1959).

An die durch Oxidation generierten Aldehyde werden Komplexbildner (oder Metall¬ komplexe, siehe oben) mit geeigneten funktionellen Gruppen wie zum Beispiel Hydrazin. Hydrazid. primäres Amiπ. Hydroxylamm, Pheπylhydrazin, Semicarbazid und Thiosemicarbazid durch Reaktion zwischen 0 - 37 °C. bei einer Reaktionsdau¬ er von 1 bis 65 Stunden, einem pH-Wert zwischen ca. 5.5 und 8. einer Aπtikör- perkonzentration von 0.5 bis 20 mg/ml und einem molaren Verhältnis des Komplex¬ bildners zum Antikoroeraldehyden von 1:1 bis 1000:1 gebunden. Die anschließende Stabilisierung des Kon ugater. erfolgt durch Reduktion der Doppelbindung, z.B. mit N at riumbornydrid oder Natriumcyanoborhydπ ; das Reduktionsmittel wird da¬ bei in einem .r pis lOOfachen Überschuß verwendet (zum Beispiel J. Biol. Chem. ?f. . 4359. 1979 ! .

ERSATZBLATT.

Die zweite Möglichkeit der Bildung von Antikörper- onjugaten geht aus von ein schonenden Reduktion der Disulfid-Brücken des Immunoglobulin-Moleküls ; hierbe werden die emp indlicheren Disul ld-Brύcken der H-Ketten des Antikörper-Mole¬ küls gespalten, während die S-S-Bindungen der Antigen-bindenden Region intakt bleiben, so daß praktisch keine Verminderung der Binduπgsaffimtät und -spezi fität des Antikörpers eintritt (Biochem. J ,, 2226. 1979. Handbook of Experi e tal Immunology. Vol. 1. Second Edition, Blackwell Scientific Publications . London 1973. Chapter 10). Diese freien Sulfhydryl-Gruppen der mtra-H-Ketten Regionen werden dann mit geeigneten funktionellen Gruppen von Komplexbildnern oder Metallkomplexen bei 0 bis 37 °C, einem pH- ert von ca. 4 bis 7, und eine Reaktionsdauer von 3 bis 72 Stunden unter Ausbildung einer kovalenten Bindung die die Antigen-Bindungsregion des Antikörpers nicht beeinflußt, umgesetzt. A geeignete reaktive Gruppen seien beispielsweise genannt: Halogenalkyl- , Halo- genacetyJ-, p-Mercuπbenzoatgruppen sowie Gruppen, die einer Michael-Addition -Reakt on. wie'zum Beispie] Maleinimide, Methacrylogruppen (zum Beispiel J. Amer. Chem. Soc. 101. 3097, 1979), zu unterwerfen sind.

Es k nnen auch Bindungen nicht- kovalenter Art zur Kopplung genutzt werden, wo bei sowohl ionische als auch van der Waals- und Wassersto rücken-Bindungen in wechselnden Anteilen und Starke (Schlüssel-Schloß-Prinzip) zur Bindung bei tragen können (zum Beispiel Avidin-Biotin, Antikorper-Antigen) . Auch Einschlu verbindungen ( ost-guest) kleinerer Komplexe in größere Cavitaten beim Makro¬ molekül sind möglich.

Das Kopplungsprinzip besteht darin, zunächst ein bifunktionelles Makromolekül herzustellen, indem man entweder ein gegen ein Tumorantigen gerichtetes Anti- körper-Hybπdom mit einem gegen einen er indungsgemäßen Komplex gerichtetes zweiten Antikorper-Hybridom fusioniert oder die beiden Antikörper chemisch üb einen Linker (beispielsweise in der im J. Amer. Chem. Soc. 101. 3097 (1979! an-gegebenen Weise) miteinander verknüpft oder den gegen das Tumorantigen gerichteten Antikörper, gegebenen alls über einen Linker, an Avidin (bzw. Bio tin) bindet CD .1 Hnatowich et al.. 3. Nucl. Med 28. 1294 (1987)] Anstelle d p i Antikoipei können «uch ihre entsprechenden F(ab)- zw. F ( b ' ) -Fragmente ve.w p ndet weider Fui nie μi...rm. ^c-utisehe Anwf-πourig injiziert man zunächst da bifunktloπe-lle Makj umulekul das sich am Zielort anreichert, und dann i zeit-

l chen Abstand die erfinduπgsgemäße Komplexverbindung [gegebenenfalls an Bioti (bzw. Avidin) gebunden], die m-vivo am Zielort angekoppelt wird und dort ihre diagnostische oder therapeutische Wirkung entfalten kann. Darüberhinaus können sich auch andere Kopplungsmethoden wie beispielsweise das in Protein Tailoring Food Med. Uses [Am. Chem. Soc. Symp.] (1985). 349, beschriebene "Reversible Radiolabeling" zur Anwendung kommen.

Eine zur Herstellung von Konjugaten von sowohl Antikörper- als auch Antikörper fragmenten .besonders gut geeignete Methode ist die Kopplung an einer Festphase Hierbei wird der Antikörper oder das entsprechende F(ab) -Fragment an eine stationäre Phase (zum Beispiel einen Ionenaustauscher) gebunden, die sich in einer temperierbaren mit Zu- und Abfluß versehenen Säule befindet. Zur Oxida¬ tion im Fc-Teil des Antikörpers muß die Säule durch Umhüllung vor Lichteinfall geschützt werden; zur Reduktion von Disulfidbrücken (zum Beispiel bei der Ge¬ nerierung von Fab-Frag enten) muß unter Argon als Schutzgas gearbeitet werden können. Der eigentliche Kopplungsvorgang verläuft dann wie folgt:

Nach Spülen der Säule mit einem geeigneten Puffer wird als Eluent eine Lösung eingesetzt, die reaktive Gruppen am gebundenen Protein erzeugt (zum Beispiel Perjodat-Lösung zur Erzeugung von Aldehyd-Gruppen im Fc-Teil von monoklonalen Antikörpern oder Mercaptoethylamin-Lösung zur Herstellung von Sulfhydrylgruppe in Fragmenten). Nachdem die Reaktionslösung den vorherigen Eluenteπ vollständi verdrängt hat, stoppt man den Durchfluß für eine zur vollständigen Umsetzung ausreichende Zeit, spült anschließend ausreichend mit Puffer, zieht dann eine Lösung mit dem Kopplungspartner (zum Beispiel dem Hydrazid oder Dithiopyridyl- Derivat eines Komplexbildners oder eines Komplexes) auf und stoppt den Durchfluß wieder ausreichend lange. Statt den Durchfluß für längere Zeit zu stoppen, kann man auch eine sogenannte recycle-Schaltung verwenden; hierbei wird das die Säule verlassende Eluat mittels einer Schleifenschaltung direkt wieder auf die Säule gepumpt. Man erzielt hierbei wegen der besseren Durchmi¬ schung wesentlich kürzere Reaktionszeiten und bessere Ausbeuten. Danach folgt wieder eine Spülung mit Pu fer-Lösung. Ist ein freier Komplexbildner der Kopp lungspartner, wird in einem weiteren Zyclus mit einer Lösung des gewünschten Metallsalzes (zum Beispiel einer Citratlösung) sowie anschließendem Spülgang komplexiert. Schließlich eluiert man das Koπjugat mit einem pH- oder Salzgrad

ERSATZBLATT

enten. Anschließend wird, gegebenenfalls nach Entsalzen, lyophilisiert. Nac Aquilibrieren mit Pufferlosung ist die Säule für den nächsten Koppluπgsgang bereit.

Diese Methode ist sowohl zur Darstellung sehr kleiner als auch sehr großer gen an Kon ugat den herkömmlichen Verfahren sowohl in Geschwindigkeit als a an Ausbeute weit überlegen und erlaubt auch die kontinuierliche Herstellung von Konjugaten; dies ist die Voraussetzung für eine wirtschaf liche Produkti größerer Mengen.

Die so gebildeten Verbindungen werden anschließend vorzugsweise chromatogra¬ phisch über Ionenaustauscher auf einer Fast-Protein-Liquid-Chromatography-An ge gereinigt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutu eines Wasserstoffatoms stellen Ko plexbildπer dar. Sie können isoliert und g reinigt werden oder ohne Isolierung in Metallkomplexe der allgemeinen Formel mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenaq valents überfuhrt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemaßen Metallkomplexe erfolgt in der Weise, w sie in der Patentschrif DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21-29, 31, 32, 38, 39, 44, 49, 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethan oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Losung oder Suspension d äquivalenten Menge der komplexbildenden Saure der allgemeinen Formel I mit X der Bedeutung eines Wasserstoffatoms umsetzt und anschließend, falls gewünsc vorhandene azide Wasserstof atome von Sauregruppen durch Kationen anorganisc und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert.

Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium o Lithium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer u tertiärer Amme, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysi Arginin und Ornithin.

ERSATZBLATT

Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension so viel der gewünscht Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht w rd. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vortei die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmit¬ teln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol. Ethanol, Isopropanol und anderen), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofu- ran, Dioxaπ. 1.2-Dimethoxyethaπ und andere) auszufällen und so leicht zu iso¬ lierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vor¬ teilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Kom¬ plexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrens¬ schritt einzusparen.

Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie azide Gruppen, so ist oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.

Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wä riger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefer den Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer or¬ ganischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewunschtenfal reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge an organischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehr werden.

Die Konjugate aus Antikörper und Komplex werden vor der in-vivo Anwendung nac Inkubation mit einem schwachen Komplexbildner, wie zum Beispiel Natriumeitrat Natrium-Ethylendiamintetraessigsäure dialysiert, um schwachgebundene Metall¬ atome zu entfernen.

Im Falle der Verwendung von Radioisotope enthaltenden Komplexverbindungen kan deren Herstellung nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Vo¬ lume 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida beschriebenen Methoden vorgenommen werden.

'S-

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfall in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindunge - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrige Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gege¬ benenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin) , geringe Zusätze von Kom¬ plexbildnern (wie zum Beispiel Diethyleπtriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder, falls erforder¬ lich, Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.

Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösun¬ gen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung er¬ wünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstof- f(en) (zum Beispiel Methylcellulose, Lactose, Manπit) und/oder Tensid(en) (zum

* (R1 (R)

B Beeiissppiieell LLeecciitthhiinnee.. TTwweeeenn (R) . M Myyrrjj (R) uunndd//ooddeerr AArroonmastoff(en) zur Geschmacks- korrektur (zum Beispiel ätherischen Ölen) gemischt.

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgem ßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die er¬ findungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplex- ierten toxisch wirkenden Metallionen.

Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes .

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise IμMol - 1 Mol/1 des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 - 5 mMol/ kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung

1. für die NMR-und Röntgen-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen de Elemente mit den Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 57-83;

2. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Komplexe mit den R dioisotopeπ der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43 49, 62, 64. 70 und 77.

Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für di Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorra¬ gend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalinteπsität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, di notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiv Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.

Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzen trierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, das heißt NMR-Diagπostika müssen 100 - 1000fa,ch besser wasser¬ löslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsge mäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in- vivo " , so daß eine Freigabe oder ein Austausc der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen -Ionen inne halb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschied werden, nur äußerst langsam erfolgt.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR Diagnostika in Mengen von 0,001 - 5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005 - 0,5 mMol/k dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in H.J. Weinmann et al.,

3 . of Roentgenology 142. 619 (1984) diskutiert.

Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg Körpergewicht) von orgaπspezif schen NMR-Diagnostika sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren und von Her infarkt einsetzbar.

Fernei können die er indungsgemaßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Susz tibilitats- Reagenzien und als shif -Reagenzien für die m-vivo NMR-Spektros pie verwendet weiden.

Die erfindungsgemaßen Mittel sind aufgrund ihrer gunstigen radioaktiven Eige schaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindung auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und Dosierung wer den z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida beschrieben.

Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen-Emis- sions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. 43Sc, 44Sc, c C" C C D

Fe, J Co und Ga verwendet. (Heiss, W.D., Phelps, M.E., Positron Emission To ography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können auch in der Radioimmunotherapie ver wendet werden. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten radioaktiven Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Die Spezifitat des verwendeten Antikörpe ist dabei von entscheidender Bedeutung, da unspezifisch lokalisierte Antikor- perkon ugate zur Zerstörung von gesundem Gewebe fuhren.

Der Antikörper bzw. das Antikörper-Fragment des erfindungsgemaßen Antikörper- Metall-Komplexes dient dazu, den Komplex immunspezifisch für das betreffende Antigen an das Zielorgan zu transportieren, wo das wegen seiner zelltötenden Eigenschaften ausgewählte Metallion Strahlen emittieren kann, die die Zellen

/ C lethal schadigen. Geeignete ß-emittierende Ionen sind, zum Beispiel Sc, S

L fl 7? 7T

Sc, Ga und Ga. Geeignete geringe Halbwertszeiten aufweisende o-emittie-

211 212 21T . 4 212 rende Ionen sind zum Beispiel Bl, Bl, Bi und Bi, wobei Bi bevo

4 C O zugt ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronen-emittierendes Ion ist Gd das aus 157Gd durch Neutronenein ang erhalten werden kann.

Bei der in- vivo-Applikation der er indungsgemaßen therapeutischen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum ode

physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhän gig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art de bildgebenden Methode.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel werden parenteral, vorzugsweise i.V. appliziert.

Details der Anwendung von Radiotherapeutika werden z. B. in R.W. Kozak et al. , TIBTEC, Oktober 1986, 262 diskutiert.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeig net, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wert¬ voll sind sie wegen der günstigen Absorptioπseigenschaften in Bereichen höhere Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Rönt¬ genkontrastmittel in Analogie zu zum Beispiel Meglu in-Diatrizoat in Mengen vo 0,1 -5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25 - 1 mMol/kg, dosiert.

Details der Anwendung von Röπtgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thie e, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheier - "Einführung in die Röntgendiagnostik" , G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.

Insgesamt ist es gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metallkom¬ plexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen. Vor allem die Entwicklung neuartiger bil gebender Verfahren in der medizinischen Diagnostik läßt diese Entwicklung wün schenswert erscheinen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I " können auch als Haptene zur Herste lung von Antikörpern benutzt werden. Details der Anmeldung von Haptenen zur Herstellung von Antikörpern werden z. B. in S. Seil, Immunology, Immunopathol gy and Immunity, 372, Harper and Row Publ.. 3rd ed. beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgege standes.

Beispiel 1

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy droxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert-butyl)-diester

15,31 g (0,064 Mol) 4-Hydroxybenzyl-l,2-ethan-diami als Dihydrochlorid und 71,14 g (0,71 Mol) Kaliumhydro gencarbonat werden in 380 ml Dimethylformamid (getrock net über Natriumhydrid) vorgelegt und bei 35 β C 50 (0,26 Mol) Bromessigsäure-tert.-butylester in 80 m Dirnethylformamid zugetropft. Man rührt noch weiter 2,5 Stunden bei 35°C, wonach kein Ausgangsprodukt meh dünnschichtchromatographisch nachzuweisen ist. Man fil triert von ausgefallenem Kaliumbromid ab und engt da Filtrat ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt un mehrmals mit Ether extrahiert. Nach Trocknen und Ein engen wird der Etherextrakt über eine Kieselgelsäul von unumgesetzten Bromessigsäure-tert.-butylester ge reinigt. Man erhält 24,8 g (63% der Theorie) eine farblosen Öls.

Analyse

Ber . : C 63 , 64 H 8 , 73 N 4 , 49 0 23,12

Gef . : C 63 .78 H 8.69 N 4 .41

ER S ATZBLATT

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl]-suberinsäu¬ re-bis-(tert.-butyl)-diester

1,0 <3 (1,61 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis(tert.-butoxycar¬ bonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel la) werden mit 53 mg NaH (80%ig in Paraffin) (1,77 mMol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zusammengegeben und dazu langsam 440 mg N-(3-Brompropyl)-carbaminsäurebenzylester in 5 ml Te¬ trahydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule vom Paraffinöl abgetrennt. Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmit¬ tels 920 mg (70.2% der Theorie) farbloses öl.

Analyse

Ber . : C 64 .92 H 8 . 29 N 5\ 16 O 21.61

Gef . : C 64. 99 H 8. 20 N 5 . 07

c) 3,6-Diaza-3 ,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3 -a inopropoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl) diester

0,92 g (1,13 mMol)3,6-Diaza-3,6-bis-(butoxycarbonylme thyl)-4-C4-(3-benzyloxycarbonγlaminopropoxy)-benzyl3- suberinsäure-bis-(tert-butyl)-diester (Beispiel lb (1,13 mMol) werden in 20 ml Methanol gelöst und mi 500 mg 10% Palladium-Kohle hydriert, bis keine weiter H 2 -Aufnähme erfolgt. Danach wird vom Katalysator abfil triert. Das zurückbleibende farblose öl wiegt 680 m (74 % der Theorie)

Analyse

Ber.: C 63,59 H 9,0<* N 6.350 21,1

Gef.: C 63,43 H 8.9S N 6.15

ERSATZBLATT

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3

( aleimido)-propoxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.- butyl)-diester

6,5 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethγl)-4 C4-(3-aminopropox )-benzyl3-suberinsäure-bis-(tert.-b tyl)-diester (Beispiel lc) (9,4 mMol) in 200 ml trock nem Methylenchlorid werden mit einer Lösung von 920 (9,4 mMol) Maleinsäureanhydrid in 50 ml Methylenchlori versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerühr Danach fügt man 1,27 g (9,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriaz und 2,13 g (10,34 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid hinz Nach 2 Tagen filtriert man von ausgeschiedenem Har stoff ab und reinigt das Produkt durch präparative Mi teldruckchromatografie (Methylenchlorid/Ether) Ausbeute: 3,89 g (80% der Theorie)

Analyse

Ber. : C -ll H 8-09 N 5.52 O 53.75 *

Gef . : C 63 .19 H S .iS N 5. W

_ ? '

3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxy ethyl)-4-[4-(3-(malei ido propoxy)-benzyl]-suberinsäure

2,4 g (9,2 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis(tert.-butoxycar nylmethyl)-4-[4-(3-( aleimido)-propoxy)-benzyl3-sube rinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel ld) wer in 35 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtempe tur 36h gerührt. Man entfernt die Trifluoressigsä zur Hälfte im Vakuum und gießt die verbleibende Lös in 100 ml trockenen Diethylether. Das ausgefallene P dukt wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,4 (85%) eines weißen kristallinen Pulvers. Schmelzpunkt > 145° (Zersetzung)

Analyse

Ber. : C 53.82 H 5.45 N 7.84 0 32.56

Gef. : C 53.89 H 5.41 N 7.85

Gadolinium-Komplex

Man löst 7,25 g (13,55 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(carb methyl)-4-[4-(3-(maleimido)-propoxy)-benzyl]-suberin säure in 120 ml 0,1 n Ammonacetat/Wasser und verse langsam mit 14 ml einer In Gadoliniumacetat-Lösung Wasser. Nach 15 Minuten stellt man mit 0,1 n Ammoni lösung den pH auf ca. 7.5-8, erhitzt 15 Min. auf 60° und zentrifugiert dann ab. Der Überstand liefert n Gefriertrocknung 9,35 g weiße kristalline Masse ( der Theorie)

Analyse

Ber . : C 4 .73 K 3, -73 N 6 . D5 0 25^1 G 22. ?S Gef . : C 41. 17 H 3 .76 N 6 . 71 Gd 22..-ST

Gd ( Atomabsorptionsspektroskopie = AAS ) : 2-2.72%

Natriumsalz des Gadoliniumkomplexes

Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Komplex (3.63 g; 5,26 mMol) wird in der 10-fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobύrette mit 5.26 ml einer 1 n Natronlauge versetzt. Nach Gefriertrocknung liegen 3,74 g weißer Kristalle vor.

Analyse:

Ber.: C 40.44 H 3,67 N 5,89 0 24,69 Gd 22,06 Na 3,22

Gef.: C 40.32 H 3.60 N 5.95 0 Gd 21,81 Na 3,33

N-Methyl-D-Glucaminsalz des Gadoliniumkomplexes

7,85 g (11,36 mMol) des Gadoliniumkomplexes werden, gelöst in Θ0 ml Wasser, 2,22 g (11,38 mHol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet. Es bleiben 10,0 g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück.

Analyse:

Ber_: C 42.07 H 4.89 N 6.53 0 28,92 Gd 17.76

Gef.: C 42,12 H 4.77 N 6,59 0 Gd 17_,77

Morpholin-salz des Gadoliniumkomplexes

5,13 g (7,43 mMol) des Gadoliniumkomplexes werden, in 50 ml Wasser gelöst, m 6.4 g einer Lösung, die 10 Gewichtsprozent an Morpholin enthält, versetzt un anschließend gefriergetrocknet. Man erhält 5.76 g farbloser Kristalle.

Analyse:

Ber.: C 43.34 H 4,41 N 7.22 0 24,74 Gd 20,26

Gef.: C 43,40 H 4.32 N 7,41 0 Gd 20.22

ERSATZBLATT

-23-

^nalog der Vorschr i ft zur Herstellung des Gadoliπiumkomplexes erhält man den

Yttrium-Komplex

Ber.: C 46.31 H 4.21 N 6.75 0 28.28 Y 14.45

Gef.: C 46.45 H 4,19 N 6,78 0 Y 14.07

Ytterbiyn-Komolex

Ber.: C 40.86 H 3.71 N 5.96 0 24.95 Yb 24.53

Gef. : C 40,83 H 3,81 N 5.87 0 b 24,41

Samarj nm-Komolex

Ber.: C 42.21 H 3.84 N 6.16 0 25.77 Sm 22.02

Gef.: C 42.17 H 3.82 N 6.05 0 Sm 22,13

Praseodym-Komplex

Ber.: C 42.81 H 3.89 N 6.24 0 26.14 Pr 20.92

Gef.: C 42.18 H 3.79 N 6.22- 0 Pr 20.97

ςobalt-Komplex

Ber.: C 48.74 H 4.43 N 7.11 0 29.76 Co 9.96

Gef.: C 48.73 H 4.71 N 7,33 0 Co 10,07

Tndium-Komplex

Ber. : C 44,53 H 4.05 N 49.31 0 27.19 In 17.74

Gef. : C 44.56 H 3.98 N 49.27 In 17,82

Beispiel 2

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(3 (methacrylamido)-propoxy)-benzyl3-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester

7,33 g (10,6 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycar bonylmethyl)-4-[4-(3-aminopropoxy)-benzyl3-suberinsäu¬ re-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel lc), in 175 m trockenem Ethylacetat gelöst, werden mit 1,2 ml (11, mMol) Triethylamin versetzt und dazu bei 0°C eine Lö sung von 1,2 g (11 mMol) Methacryloylchlorid in 20 m trockenem Ethylacetat tropfenweise zugefügt. Man rühr über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert danach vo ausgefallenem Triethylammoniumchlorid ab und engt ein Nach Säulenchromatographie (Toluol/Essigester) erhäl man 6,9 g (9,2 mMol ? 87% der Theorie) eines farblose Öls«

Analyse:

Ber. : C 64. 2.3 H 8.?5 " N 5. 61 0 21.33

Gef . : C 64 , 44 H 8.52 N 5. 63

3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxγmethyl)-4-[4-(3-(methacryl- amido)-propoxy)-benzyl3-suberinsäure

2,0 g (2,7 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxyca bonylmethyl)-4-[4-(3- (methacrylamido)-propoxy)-be zyl3-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispi 2a) werden, wie in Beispiel le beschrieben, mit Tr fluoressigsäure in den freien Komplexbildner überg führt.

Man erhält nach Trocknen 1,3 g (2,5 mMol; 92%) ein farblosen Pulvers. Schmelzpunkt: 133°C (Zersetzung)

Analyse

Ber. : C 55.06 H 6.B.5 " N 8.02. 0 30.5^

Gef.: C 55.01 H 6.23 N 8.13

Gadolinium-Komplex

Analog der Vorschrift in Beispiel le erhält man d Gadolinium-Komplex in nahezu quantitativer Ausbeute.

Analyse

Ber.: C 42.53 H 4.^6 N 6.15 O 23.6 Gd 23.20 Gef.: C 42.38 H 4.30 N 6.25 Gd 23.02

Gd (AAS): 23,25%

Aπalog der Vorschrift in ei erhält man die folgenden Salze:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Ber.: C 41,13 H 4,31 N 5.99 0 22.83 Gd 22.44 Na 3.28 Gef.: C 41,20 H 4.39 N 5,89 0 Gd 21,99 Na 3,27

Meoluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Ber.: C 43,96 H 5.13 N 7.32 0 23.00 Gd 20,55 Gef.: C 43.89 H 5.22 N 7,30 0 Gd 21.01

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Ber.: C 42.60 H 5,53 K 6.41 0 27.45 Gd 17.99 Gef.: C 42.65 H 5.60 N 6.42 0 Gd 17,79

Beispiel 3

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberins ure-bis- (tert.-butyl)-diester

93,06 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl -4-(4-hydroxy-benzyl)-suberinsäure-bis(tert.-butyl)-d ester (Beispiel 1a ) (0,15 Mol) werden mit 4,48 g N (80% in Paraffin) (0,15 Mol) in 600 ml trockenen Tetr hydrofuran unter Rühren langsam zusammengegeben u dann bei Raumtemperatur 34,4 g Bromessigsäurebenzyle ter (0,15 Mol) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran z getropft. Nach Rühren über Nacht saugt man von aus fallenem Natriumbromid ab, engt ein, nimmt im Dieth ether auf . und entfernt die übrigen anorganischen B standteile durch Waschen mit Wasser. Nach Trocknen m MgSO. wird vom Lösungsmittel befreit und über ei Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 75,2 g (65% d Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse

Ber . : C 65 . 43 H 8 . 10 N 3 .63 O 22. 82

Gef . : C 65 , 23 H 8 . 17 N 3 . 58

ERSATZBLATT

3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(-4-benzyloxycarbo- nylmethoxybenzyl)-suberinsäure

5,49 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 4-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (8,1 mMol) werden in 50 ml Trifluoressigsäure auf 50 β C erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gießt man die klare Lösung in 500 ml trockenen Ether und saugt den Niederschlag ab. Nach Trocknen erhält man 2,4 g weiße Kristalle, (54,5% der Theorie), die ab 150°C sich unter Gasentwicklung zersetzen.

Analyse

Ber. : C 57.13 H 5.53 N 5.12 O 32.20

Gef . : C 57.21 H 5.51 N 4.98

Der Gadoliniura-Komplex wird nach der unter Beispiel le beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.

Analyse

Ber.: C 44.56 H 3.8S N 3.99 O 25.11 Gd 22.43 Gef.: C 44.42 H 3.85 N 4.05 Gd 21.93

Gd (AAS) 22.38%

Ersatzblat

-33-

Ebenso werden die folgenden Salze nach der unter 1e beschriebenen Verfahrens weise erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43.20 H 3,62 N 3,87 0 24.35 Gd 21,75 Na 3.18

Gef.: C 43.14 H 3,66 N 3.85 0 Gd 21,15 Na 3,09

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse :

Ber. : C 44,28 H 4.84 N 4.69 0 28,60 Gd 17,57

Gef. : C 44,30 H 4,81 N 4.75 0 Gd 17,23

Morpholiπsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber. : C 45.79 H 4,48 N 5,34 0 24,39 Gd 19.98

Gef.: C 45.81 H 4,41 N 5,37 0 Gd 19.59

ErsafzbJatt

Beispiel 4

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-(4-hy- drazinocarbonylmethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.- butyl)-diester

6,8 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl) 4-(4-benzyloxycarbonylraethoxybenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (8,82 mMol) werden gelöst in 25 ml absolutem Ethanol, zu einer Lösung vo 1,1 ml Hydrazinhydrat (22,3 mMol) in 50 ml Ethanol be 5 β C-10°C zugetrαpft und bei Raumtemperatur über Nach gerührt. Danach engt man auf die Hälfte ein, gießt i 400 ml H-0 und extrahiert mehrmals mit Ether. Nac Trocknen und Abziehen der organischen Phase wird übe eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 5,85 g (95,4 der Theorie) farbloses Öl.

Analyse

Ber . : C 60 . 49 H 8. 41 N 8.06 O 23 .02

Gef . : C 60 . 60 H 8 .31 N 8.07

Ersatzbϊatt

3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-(4-hγdrazinocarbo- nyl ethoxybenzyl)suberinsäure

7,7 g (10,9 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbo nylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-sube¬ rinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 4a) werde in 80 ml Trifluoressigsäure 2h bei Raumtemperatur ste hen gelassen. Danach gießt man in trockenen Ether un dekantiert. Man rührt danach noch l/2h mit 100 ml eine 10%igen Ether-Triethylaminlösung, saugt ab und trockne im Vakuum: 4,5 g weiße Kristalle mit Schmelzpunkt 185° (Zersetzung). Ausbeute 4,5 g (89% der Theorie).

Analyse

Ber.: C 48.50 H 5.57 N 11.90 O 34.0 Gef.: C 48.27 H 5.56 N 11.93

Der Gadolinium-Komplex wird nach der unter Beispiel le beschriebenen Vorgehensweise dargestellt.

Analyse

Ber.: C 36.53 H 3.71 N 8.96 O 25.61 Gd 25.17 Gef.: C 36.60 H 3.68 N 8.89 Gd 24.51

Gd (AAS) : 25.26%

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man die folgenden Salze:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 35.29 H 3.42 N 8.66 0 24,74 Gd 24.31 Na 3.55

Gef.: C 35,33 H 3,40 N 8,71 0 Gd 24,01 Na 3.59

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 38.08 H 4,91 N 6,54 0 29.27 Gd 19.17

Gef.: C 38.12 H 4.90 N 8.49 0 Gd 19.20

Morpholiπsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber. : C 38.86 H 4,39 N 9.85 0 24.76 Gd 22.12

Gef. : C 38,82 H 4.48 N 9,89 0 Gd 22.16

Beispiel 5

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- benzyloxγcarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure bis-(ter .-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhä man aus 3,5 g (5,6 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert. butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-suberinsäu¬ re-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel la) und 1,6 (5,6 mMol) 6-Bromcapronsäurebenzylester 3,6 g (78% d Theorie) eines farblosen Öls

Analyse

Ber.: C 66.80 H 8.53 N 3.38 0 21.27

Gef.: C 66.72 H 8.49 N 3,40

3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxγmethyl)-4-(4-benzyloxγcar- bonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhäl man aus 12,3 g (14,8 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4- benzyloxycarbonylpenta methylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-di¬ ester (Beispiel 5a) 8,25 g (92% der Theorie) eine weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 188°C (Zersetzung)

Analyse

Ber. : C 59.79 H 6.35 N 4.64 0 29.20

Gef.: C 55.92 H 6.41 N 4.74

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält ma in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komple

Analyse

Ber.: C 47.60 H 4.66 N 3.70 0 23.25 Gd 20.77 Gef.: C 47.38 H 4.67 N 3.52 Gd 20.65

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e werden die folgenden Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 46.26 H 4,40 N 3.59 0 22.29 Gd 20.19 Na 2.95

Gef.: C 46.25 H 4,36 N 3,60 0 Gd 20,09 Na 2,99

Meαlum nsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 47.47 H 5.59 N 4.48 0 25.63 Gd 16.79

Gef. : C 47,39 H 5,57 N 4,49 0 Gd 16.63

Morpholinsalz des Gadolinium- Komplexes

Analyse:

Ber. : C 48,44 H 5,14 N 4.98 0 22.77 Gd 18.65

Gef. : C 48.38 H 5,17 N 4,93 0 Gd 18,37

Beispiel 6

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy- drazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure- bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 4a angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,35 g (7,68 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzγloxγcarbonγlpentamethγ- lenoxybenzyl)-suberin- säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 5a) 5,07 g (88% der Theorie) eines farblosen Öls

Analyse

Ber . : C 62. 37 H 8.85 N 7.46 0 21.30

Gef . : 62 , 28 H 8 .84 ' N 7.51

3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxγmethyl)-4-(4-hydrazinocar- bonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure

Nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erh man aus 2,66 g (3.54 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(ter butoxycarbonylmethyl-4-( -(hydrazinocarbonylpentame- thylen-oxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-di¬ ester (Beispiel 6a) 1,69 g (91% der Theorie) ei weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 210°C (Zersetzung)

Analyse

Ber. : C 52.46 H 6.50 N 10.64 0 30.38

Gef. : C 52.51 H 6.39 N 10.70

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Kompl

Analyse

Ber. : C 40.57 H 4.59 N 8.22 O 23,50 Gd 23.09 Gef. : C 40.60 H 4.52 N 8.21 Gd 23.0

Analog der Vorschrift in 1e werden die folgenden Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 39,31 H 4.30 N 7.97 0 22.76 Gd 22.37 Na 3.27

Gef.: C 39.26 H 4.31 N 7,90 0 Gd 21.97 Na 3.27

Meαlummsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse :

Ber.: C 41.13 H 5.52 N 7.99 0 27.39 Gd 17,95

Gef.: C 41.20 H 5.55 N 7,87 0 Gd 17,81

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.28 H 5.12 N 9.13 0 22.94 Gd 20.50

Gef.: C 42.31 H 5.07 N 9.14 0 Gd 20.11

a ) Beispiel 7

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonγlmethyl-4-[4- (methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenz yl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester

4,17 g (5,56 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxyc bonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonγlpentamethylenoxyb zyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beisp 6a) werden in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst mit 0,6 ml Triethylamin versetzt. Dann tropft man 0°C eine Lösung von 0,6 g Methacryloylchlorid in 10 Dichlormethan zu, rührt über Nacht bei Raumtempera und filtriert ausgefallenes Triethylammoniumchlorid Nach Filtration über Kieselgel mit Essigester erh man nach Abziehen des Lösungsmittels 3,14 g (69% Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse

Ber . : C 63 .05 H 8 . 61 N 6.84 0 21. 48

Gef . : C 62. 98 H 8.70 N 6. 82

ERSATZBLA7T

3,6-Diaza-3,6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(methacryloyl)- hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhäl man aus 3,0 g (3,66 mMol) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-but oxycarbonylmethyl)-4-(4-(methacryloyl)-hydrazinocar- bonylpentamethylenoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.- butyl)-diester (Beispiel 7a). 1,92 g (88% der Theorie eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 135 β C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 54.53 H 6.44 N 9.42 0 29.59

Gef.: C 54.60 H 6.31 N 9.51

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält ma in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komple

Analyse

Ber . : C 43 . 30 H 4.71 N 7 . 48 O 23 . 50 Gd 20.99 Gef . : C 43 . 24 H 4. 69 N 7.43 Gd 21.20

Analog der Vorschrift le werden die folgenden Salze erhalten;

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.01 H 4.57 N 7.25 0 22.80 Gd 20.37 Na 2,97

Gef.: C 41.96 H 4,55 N 7,30 0 Gd 20.03 Na 3,01

Hegluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43,21 H 5,65 N 7,41 0 27,08 Gd 16,63

Gef.: C 43.20 H 5.70 N 7.38 0 Gd 16.33

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber. : C 44,54 H 5.30 N 8,37 0 22.96 Gd 18,81

Gef. : C 44,45 H 5,38 N 8.34 0 Gd 18.80

Beispiel 8

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- carboxymethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)- " diester

9,5 g 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonγlmethyl)-4 (4-benzyloxycarbonylmethoxγbenzyl)-suberinsäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 3a) (0,012 Mol) werde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in Ge genwart von 2 g 10% Pd/C hydriert, bis keine weiter Wasserstoffaufnähme stattfindet. Nach Absaugen wird da Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und di Substanz bei 0.01 Torr weitergetrocknet. Das erhalten zähflüssige Öl wiegt 8,33 g (99% der Theorie)

Analyse

Ber . : C 61.74 H 8. 29 N 4.11 O 25.84

Gef . : C 61 . 82 H 8 .17 N 4.12

Ersafzbϊatt

b) 3.6-Dιaza-3,6-bιε (tert. -butoxycarbony ] methyl)-4-[4- ( (2.3,4 ,5.6-penta- hydroxyhexyl) -methylamino) -carbonylmethoxybenzyl]-suberιnsaure-bιs- ( tert butyll-diester

1,36 g 3,6-Dιaza-3,6-bιs-(tert. -butoxycarbonylmethyl)-4- (4-carbo ymetho benzyl ) -suberinsaure-bis- ( tert . -butyl)-diester werden in 50 ml Tetrahydr furan gelost und mit 0,3 g (3 mMolITriethylamin versetzt. Bei -5°C werde vorsichtig 0,25 g (2,02 mMol) Chlorameisensaureisobutylester in 20 ml Te trahydrofuran zugegeben und schließlich mit 5 ml einer wäßrigen Losung v 430 mg (2.2 mMol) N-Methyl- D-glucamm versetzt. Nach 30 Minuten Rühren u ter 0°C wird das Kaltebad entfernt und man laßt auf Raumtemperatur erwär men. Nach Abziehen des Losungsmittel wird der Rückstand durch Chromatogr phie an KieseJgel gereinigt. Man erhalt 1,43 g weiße, kristalline Substa (83. der Theorie), die sich ab 52°C unter Br<_un arbung zersetzt.

Analyst .

Ber. : C 58,79 H 8.34 N 4.89 0 '27,96

Gef. - C 58.62 H 8,32 N 4.7H

c) 3,6-Dιaza-3,6-bιs( carboxymethyl )-4-[4-( (2, 3,4,5, 6-penta ydroxyhexyl)-m t ylamino)-carbony_.me hoχybenzyl]-suberιr. aure

Wie in Beispiel le beschrieben erhalt man aus 0.78 g (0.91 mMol) 3,6-Dιa 3.6-bis- (tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-[4- ((2.3,4,5, 6-pentahydroxyhexyl)- methylamino ) -carbo-nylmethoxybenzyl]-suberinsaure-bis- (tert. -butyl)-diest 432 mg (75"/ der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 132° (Zers zung ) .

Analyse

Ber.: C 49.28 H 6.20 N 6.63 0 37.87

Gef. - C 49,19 H 6,21 N 6,46

Gadoliniu -Komplex

Analog der Vorschrift in 1e erhält man den Gadolinium-Komplex in nahezu quant tativer Ausbeute:

Analyse:

Ber.: C 39.63 H 4.6 N 5.33 0 30,46 Gd 19,95

Gef.: C 39.72 H 4,66 N 5.32 6d 19,75

Gd (AAS) 20,01 Gew.Z

Ebenso werden analog der Vorschrift von 1e erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 38,56 H 4,35 N 5.18 0 29.63 Gd 19.41 Na 2.83

Gef.: C 38,50 H 4.34 N 5,09 Gd 19.50 Na 2.81

Meoluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 40.31 H 5.43 N 5.69 0 32.55 Gd 15,99

Gef.: C 40,29 H 5.40 N 5,67 Gd 15.80

Horoholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 41.23 H 5.07 N 6.41 0 29.29 Gd 17.99

Gef.: C 41.20 H 4.98 N 6.37 Gd 17.69

Beispiel 9

O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin

112,5 g (0,41 mMol) 0-Benzγltyrosin werden in 1 1 tro kenem Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur m 58,9 ml (0,42 Mol) Triethylamin versetzt. Nach Zuga von 67 ml (0,53 Mol) Trifluoressigsaureethylester wi 130h bei Raumtemperatur unter Wasserausschluß gerühr Man trennt von unumgesetzten Ausgangsmaterial ab u entfernt flüchtige Komponenten durch Schütteln m Essigester/wässriger Salzsäure. Die Essigesterpha wird mit Aktivkohle entfärbt. Nach Verdampfen der L sungsmittel erhält man 120,7 g (80% der Theorie) far loser Kristalle Schmelzpunkt: 149-150 β C

Analyse

Ber.: C 58.85 H 4.39 N 3.81 O 17.42 F 15.51 Gef.: C 58.78 H 4.29 N 3.79 F 15.57

O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosin-(2-carbobenzoxγamino- ethylen)-amid

18,5 g f 50,4 mMol) O-Benzyl-N-trifluoracetyltyrosi (Beispiel 9a) werden in 200 ml trockenem Tetrahydro furan gelöst, mit 7 ml Et,N versetzt und dann tropfen weise 4,8 ml (50,8 mMol) Chlorameisensäureethyleste zugefügt, wobei die Temperatur auf unter -10 β C gehalte wird. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 Min. bei die ser Temperatur gerührt, nochmals mit der gleichen Meng vorgekühltem Triethylamin versetzt und eine eiskalt Lösung von 11,6 g (50,4 mMol) N-(2-Aminooethγl)-carba minsäurebenzylester-Hydrochlorid in 100 ml Dimethyl formamid zugetropft. Man rührt noch 30 Min. bei -10°C läßt dann unter Rühren auf Raumtemperatur kommen un erwärmt dann 10 Min. auf 30°C. Danach entfernt man da Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und gießt au 750 ml Eiswasser. Das Kristallisat wird abgesaugt, mi Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute be trägt 26,9 g (94% der Theorie). Schmelzpunkt: 189-190 Θ C

Analyse

Ber . : C 61. 87 H 5.19 N 7.73 O 14.71 F 10.48 Gef . : C 61.90 H 5.08 N 7.77 F 10.43

ERSATZBLATT

θ-Benzyltyrosin-(2-carbobenzoxyaminoethylen)-amid

25,9 g (47,8 mMol) 0-Benzγl-N-trifluoracetyltyrosi (2-carbobenzoxyaminoethγlen)-amid (Beispiel 9b) werd in 300 ml EtOH suspendiert und portionsweise mit 7,2 (191 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Rühren üb Nacht bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Aceton ve setzt, vom Lösungsmittel befreit, mit 500 ml H-0 ve setzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die org nische Phase lieferte nach Trocknen und Einengen 18,8 (88% der Theorie) weißer Kristalle vom Schmelzpun 145°C

Analyse

Ber . : C 6 .π H 6.53 N S .3?

Gef . : C 63.?β H 6.53 N S .35 "

d) Tyrosin-(2-aminoethylen)-amid

42,3 g (94,6 mMol) 0-Benzγltyrosin-(2-carbobenzoxyamio- ethylen)-amid (Beispiel 9c) löst man in 1,1 1 Methanol, . fügt 2 g 10% Palladium-Kohle zu und hydriert unter Rüh¬ ren, bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr er¬ folgt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lö¬ sungsmittel abgedampft. Man löst in der Hitze in Metha¬ nol und fällt mit Ether: 17 g (86% der Theorie) farb¬ lose Kristalle. Schmelzpunkt: 138-141°C

Analyse

Ber . : C 59.17 H 7.67 N 18.81 O 14.33

Gef . : C 59.23 H 7.51 N 18.90

ERSATZBLATT

3-Aza-l-(4-hydroxybenzyl)-pentan-l,5-diamin «Trihydro chlorid

6,55 g (29,3 mMol) Tyrosin-(2-aminoethγlen)-amid (Be spiel 9d) werden in 130 ml trockenem Tetrahydrofur suspendiert und ein langsamer Strom von B-H g (aus 5,8 NaBH. in 75 ml Diethylenglykoldimethylether und 54 Bortrifluorid-Etherat-Komplex) mit trockenem Sticksto unter stetigem Rühren durch die Lösung getrieben. M rührt über Nacht bei 60°C, tropft danach bei 20°C 30 Methanol zu und leitet unter Eiskühlung Chlorwasse stoff ein. Man kocht danach kurz auf und saugt ab. D Trihydrochlorid wird in Form farbloser Kristal (8,04 g; 86% der Theorie) erhalten. Schmelzpunkt: 250°C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 41.45 H 6.95 N 13.18 O 5.02 Cl 33.37 Gef.: C 41.37 H 6.89 N 13.14 Cl 33.51

) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxγbenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-but¬ oxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-di¬ ester

2,07 g (6,5 mMol) 3-Aza-l-(4-hγdroxγbenzyl)-pentan-l,5- diamin « Trihydrochlorid (Beispiel 9e) werden mit 5,2 g Natriumhydrogencarbonat und 6,34 g (82,2 mMol) Brom¬ essigsäure-tert.-butylester nach der Vorschrift für 3,6-Diaza-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hy- droxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel la) hergestellt. Man erhält 3,54 g (68,8%) eines farblosen Öls.

Analyse

Ber . : C 6.3 .13 H 8 .91 N 5.38 0 22.56

Gef . : C 63. 21 H 8.90 N 5.42

-Z ) I-

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4 [4-(3-benzyloxycarbonylaminopropoxy)-benzyl) 3-unde- candisäure-bis-(tert.-butyl)-diester.

Aus 4,6 g (5,90 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert. butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hγdroxγbenzyl)-undecandi- säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) erhäl man nach der für Beispiel lb angegebenen Vorschrif 4,2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74% der Theorie)

Analyse

Ber.: C 64.30 H 8.51 N 5.76 0 21.41

Gef. : C 64.20 H 8.65 N 5.82

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4- [4-(3-aminopro$Scγ)-benzyl3-undecandisäure-bis-(tert.- butyl)-diester

Nach der in Beispiel 1c beschriebenen Methode werde 3,9 g (4,8 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxy carbonγlmethyl-4-[4-(3-benzyloxγcarbonylaminopropoxγ)- benzyl-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei spiel 9g) hydriert. Man erhält ein farbloses zähes Öl. Ausbeute: 3,17 g (97,3% der Theorie)

Analyse

Ber . : C 63 .13 H 9.15 N 6.69 0 21.02

Gef ..: C 62.97 H 9.01 N 6.62

"

- -

i) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)4 [ -(3-(maleimido)-propoxy)-benzyl3-undecandisäure-bis (tert.-butyl)-diester

Nach der in Beispiel Id beschriebenen Methode wird d Maleimid in 91%iger Ausbeute ausgehend von 3,6,9-Tr aza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-[4-(3- aminopropoxyl-benzyl3-undecandisäure-bis-(tert.-butyl diester (Beispiel 9h) erhalten (farbloses, zähes öl)

Analyse

Ber . : C 6H. S6 H 8.B5 N 6 O 022.62

Gef . : C 62.71 H 8.33 N 6.10

j) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4[4-(3-(male¬ imido)propoxy)-benzyl3-undecandisäure

Wie in Beispiel le beschrieben erhält man die freie Pentasäure in 89%iger Ausbeute ausgehend von 3,6,9- Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl-4- [4- (3-(maleimido)-propoxy)-benzyl3-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel 9i) als weißes Pulver. Schmelzpunkt: > 161 β C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 52.82 H 5.69 N 8.80 0 32.67 Gef.: C 52.72 H 5.63 N 8,86

Gadolinium-Komplex

Analyse der Vorschrift in Beispiel le wird der Gadoli¬ nium-Komplex in fast quantitativer Ausbeute erhalten.

Analyse

Ber.: C 42,52 H 4.20 N 7.08 O 26.30 Gd 19,88

Gef.: C 42.58 H 4,29 N 7,83 O Gd 19,89

Gd (AAS): 73.73%

-D 1-

Wie unter 1e beschrieben werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 40.28 H 3.74 N 6,71 0 24,91 Gd 18,83 Na 5,50

Gef.: C 40.23 H 3,77 N 6,90 0 Gd 18.58 Na 5.47

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.70 H 5,85 N 7,28 0 30.52 Gd 13,63

Gef.: C 42,58 H 5.69 N 7.35 Gd 13.51

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44,89 H 5,12 N 8,72 0 24.91 Gd 16,32

Gef.: C 44,93 H 5.15 N 8.77 Gd 16.15

Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadolinium-Komplexes erhält man d

Indium-Komplex

I

Ber.: C 44.93 H 4.44 N 7,49 0 27.79 In 15.34 Gef.: C 44.94 H 4.61 N 7.44 In 15,32

Yttrium-Komplex

Ber. : C 46.48 H 4.59 N 7.75 0 28.75 Y 12,43 Gef.: C 46,50 H 4,62 N 7,61 Y 12.45

Ytterbium-Komplex

Ber.: C 41.68 H 4,12 N 6.95 0 25.79 Yb 21.45 Gef.: C 41.55 H 4,17 N 6.81 Yb 21.32

Samarium-Komplex

Ber.: C 42.89 H 4,24 N 7,15 0 26,53 Sm 19,18 Gef.: C 42.81 H 4,23 N 7.20 Sm 19,31

Praseodym-Komplex

Ber.: C 43.42 H 4.29 N 7.24 0 26.86 Pr 18.19 Gef.: C 43.32 H 4,43 N 7,31 Pr 18.20

Cobalt-Komolex

Ber.: C 48.56 H 4,80 N 8,09 0 30,04 Co 8.51 Gef.: C 48.58 H 4.73 N 8.18 Co 8.36

Beispiel 10

3,6,9-Triaza-4-(4-benzγloxycarbonylmethoxybenzyl)-3,6, 9-tris-(ter .-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis (tert.-butyl)-diester

Aus 1,98 g (2,54 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydroxyben zyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxγcarbonylmethγl)-undecandi- säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) un 0,54 g Bromessigsäurebenzylester (2,54 mMol) werde nach der unter Beispiel 3a gegebenen Vorschrift 1,35 (1,45 mMol) eines farblosen Sirups erhalten (62% der Theorie)

Analyse

Ber. : C 64.70 H 8.36 N 4.52 0 22.4

Gef. : C 64.91 H 8.31 N 4.55

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxy- carbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure

Aus 5,3 g (5,71 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxycarbo- nγlmethoxy-benzγl-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylme¬ thyl)- undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei¬ spiel 10a) erhält man nach der für Beispiel 3b gegebe nen Vorschrift 3,0 g (82% der Theorie) eines weiße Feststoffs Schmelzpunkt: 145°C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 55.63 H 5.75 N 6,48 O 32.11 Gef_: C 55,69 H 5.70 N 6.43

Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel l beschriebenen Vorgehensweise dargestellt

Analyse

Ber.: C 44,93 H 4,27 N 5,24 O 25,93 Gd 19,61 Gef.: C 44,87 H 4,14 N 5,30 Gd 19,41

Gd (AAS): 19.62%

ERSATZBLATT

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natriumsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.60 H 3,81 N 4,96 0 24,59 Gd 18.59 Na 5,43

6ef.: C 42,54 H 3,87 N 4,99 Gd 18.38 Na 5,47

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44,32 H 5,74 N 5.87 0 30,86 Gd 13.18

Gef.: C 44,50 H 5.65 N 5,88 Gd 13.07

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 46.85 H 5.17 N 7,18 0 24.63 Gd 16.14

Gef.: C 46.57 H 5,15 N 7.25 Gd 15,97

Beispiel 11

3,6,9-Triaza-4-(4-hydrazinocarbonγl-methoxybenzγl)- 3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandi- säure-bis-(tert.-butyl)-diester

Aus 12,6 g (13,57 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-benzyloxγcar- bonylmethoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonyl¬ methyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Bei¬ spiel 10a) erhält man nach der unter Beispiel 4a gege¬ benen Vorschrift 9,6 g (83% der Theorie) eines bei Raumtemperatur hochviskosen farblosen Öls.

Analyse

Ber . : C 60. 61 H 8 . 63 N 8.21 O 22. 53

Gef . : C 60.47 H 8.70 N 8 .12

ERSATZBLATT

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazin carbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure

6,8 g (7,9 mMol) 3,6,9-Triaza-4-(4-hydrazinocarbonyl methoxybenzyl)—3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a werden nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrif mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach Aufarbeitun erhält man 3,1 g weiße Kristalle (67% der Theorie) Schmelzpunkt: 180°C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 48.33 H 5.81 N 12.25 O 33.59 Gef.: C 48.46 H 5.79 N 12.30

Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel beschriebenen Vorgehensweise dargestellt

Analyse

Ber.: C 33.06 H 4.16 N 9.64 O 26.45 Gd 21.66 Gef.: C 32.98 H 4.08 N 9.55 Gd 21.03

Gd (AAS) 21.57%

ERSATZBLATT

-63-

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 35.88 H 3,66 N 9,09 0 24.94 Gd 20.42 Na 5.97

Gef.: C 35.78 H 3.57 N 9.00 Gd 20,23 Na 5,96

Meαluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 39.85 H 5.69 N 8.79 0 31.56 Gd 14,10

Gef.: C 39.81 H 5.70 N 8.73 Gd 14.00

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber. : C 41.46 H 5.16 N 10.91 0 24.94 Gd 17.51

Gef. : C 41,41 H 5,17 N 10,99 Gd 17.48

Beispiel 12

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4 (4-benzyloxγcarbonylpentamethγlenoxybenzyl)-undecandi- säure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhäl man aus 7,3 g (9,36 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert.- butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl) undecandi- säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispie 9f) und 2,67 g (9,36 mMol) 6-Bromcapronsäurebenzyleste 7,19 g (78% der Theorie) eines farblosen Öls

Analyse

Ber. : C 65.89 H 8.70 N 4.26 0 21.13

Gef. : C 65.76 H 8.62 N 4.30

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxγ carbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhäl man aus 6,93 g (7,04 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonylpen tamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel a) 4,30 g (87% der Theorie) eine weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 173 β C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 58,02 H 6,44 N 5,97 O 29,55 Gef. : C 58,02 H 6,34 N 5,96

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält m in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Kompl

Analyse

Ber.: C 47,59 H 4,93 N 4,89 O 24,24 Gd 18,32 Gef.: C 47.50 H 4,83 N 4, 98 Gd 18,22

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten;

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 45.27 H 4,47 N 4,65 0 23,06 Gd 17.43 Na 5.09

Gef.: C 45.33 H 4.45 N 4,61 Gd 17,51 Na 5,11

Meglumiπsal des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 46.18 H 6.13 N 5.60 0 29,47 Gd 12.59

Gef.: C 46.17 H 6.14 N 5.51 Gd 12.61

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 48,96 H 5.67 N 6.79 0 23.29 Gd 15.26

Gef.: C 48.99 H 5.61 N 6,78 Gd 15.17

Beispiel 13

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4 (4-hydrazinocarbonγlpentamethylenoxγbenzyl)-undecandi- säure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 4a gegebenen Vorschrift erhäl man aus 16,35 g (16,61 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert.-butoxyycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxycarbonyl- pentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-bu- tγl)-diester (Beispiel 12a) 14,03 g (93% der Theorie eines farblosen Öls

Analyse

Ber . : C 62.15 H 8 .99 N 7.71 O 21. 14

Gef . : C 62. 01 H 8.72 N 7.78

Ersatz

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-hydrazin carbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure

Nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erhä man aus 6,25 g (6,88 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tri (tert.-butoxycarbonγlmethyl-4-(4-hγdrazinocarbonylpen tamethylenoxybenzyl-undecandisäure-bis- (tert.-butyl) diester. (Beispiel a) 3,86 g (87% der Theorie) ein weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 225 β C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 51.66 H 6.58 N 11.15 O 30.58 Gef.: C 51.52 H 6.57 N 11.20

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält m in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komple

Anaylse

Ber.: C 41.47 H 4.89 N 8.9i> " 0 24.55 Gd 20.11 Gef.: C 41.41 H 4.90 N 9.01 Gd 20.12

Aπalog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 39.26 H 4.39 N 8.48 0 23.24 Gd 19,04 Na 5.56

Gef.: C 39.18 H 4.33 N 8.40 Gd 19.00 Na 5,53

Meglumiπsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.00 H 6,19 N 8,36 0 30.02 Gd 13.41

Gef.: C 42.10 H 6,15 N 8.33 Gd 13.20

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44.06 H 5.70 N 10.27 0 23.47 Gd 16.48

Gef.: C 43,95 H 5.71 N 10,23 Gd 16,42

E

Beispiel 14

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4 [4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxyben zyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 7a gegebenen Vorschrift erhäl man aus 7,78 g (8,56 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydrazinocarbonγlpen tamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 13 a) 6,02 g (72% der Theorie) eine farblosen Öls

Analyse

Ber . : C 62. . 74 H 8. . 77 N 7 . . 17 0 21. 3

Gef . : C 62. . 51 H 8 , . 80 N 7 . .20

ERS ATZBLA " V

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(metha¬ cryloyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-unde candisäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhäl man aus 1,98 g (2,02 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-E4-(methacryloyl)-hy- drazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure- bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) 1,38 g (98% de Theorie) eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 162°C (Zersetzung)

Analyse

Ber . : C 53 .51 H 6.51 N 10.06 O 29.89

Gef . : C 53 . 60 H 6.72 N 10.10

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält ma in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komple

Analyse

Ber.: C 43.80 H 4.98 N 8.23 O 24.47 Gd 18.50 Gef.: C 43.71 H 4.81 N 8.09 Gd 18.41

Ersat

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

N i φ-Si'lz des G? 9l;n; , " , -' < .omp tg ?s

Analyse:

Ber.: C 41,60 H 4.61 N 7,82 0 23,24 Gd 17,57 Na 5,13

Gef.: C 41.55 H 4.62 N 7.78 Gd 17.50 Na 5.12

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43.53 H 6.25 N 7,89 0 29.64 Gd 12.66

Gef.: C 43.49 H 6,27 N 7.87 Gd 12.51

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 45,78 H 5,81 N 9,58 0 23,45 Gd 15.36

Gef.: C 45.77 H 5.80 N 9,53 Gd 15.31

Beispiel 15

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- [4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl3-undecandisäur bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der in Beispiel 2a beschriebenen Methode erhä man ausgehend vom 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-b toxγcarbonylmethγl-4-[4-(3-aminopropoxy)-benzyl3-unde candisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel g H ) d Titelverbindung in 89% Ausbeute.

Anaylse:

Ber . : C 63 .69 H 8.90 N 6.19 0 21.27

Gef . : C 63.61 H 8.71 N 6.22

b)

3,6,9-Triaza-3,6 ,9-tris(carboxymethyl)-4-[4-(3-(metha- crylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure

Nach der für Beispiel 2b angegebenen Vorschrift erhäl man, ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-bu toxycarbonylmethyl)-4-[4-(3-methacrylamido)-propoxy)- benzyl3-undecandisäure-bis(tert.-butyl)-diester (Bei spiel a) , in 90%iger Ausbeute die Titelverbindung.

Analyse

Ber.: C 53.S H 6 * " N 8.95 0 30.73 Gef.: C 53.75 H 6.25 N 8.90

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält ma in 98%iger Ausbeute den Gadolinium-Komplex.

Analyse

Ber.: C 43. ff H A.1S N 7.73 O 24.65 Gd 20.15 Gef.: C 43.30 H 4.70 N 7.17 Gd 20.22

GD (AAS): 20.25%

Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten;

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 40.87 H 4.28 N 6,80 0 23.33 Gd 19.11 Na 5.58

Gef.: C 40.85 H 4,23 N 6.74 Gd 19,01 Na 5.55

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43.10 H 6.20 N 7.18 0 30.07 Gd 13.43

Gef.: C 41.15 H 6.19 N 7,20 Gd 13.28

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 45,41 H 5.71 N 8,82 0 23.52 Gd 16.51

Gef.: C 45.36 H 5.84 N 8,78 Gd 16,39

BEISPIEL 16

a) 3,6,9-Tπaza-3,6,9-tris-(tert. -butoxycarbonylmethyl)-4- ( 4-carboxymethox benzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester.

Aus 7,83 g (8,43 mMol) 3 ,6,9-Triaza-4- ( -benzyloxycarbonylmethoxybenzyl) 3.6,9-tris-(tert. -butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl) diester (Beispiel 10a) erhält man nach der für Beispiel 8a angegebenen Vorschrift 4.2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74Z der Theorie)

Analyse:

Ber. : C 61.62 H 8.53 N 5.01 0 24,81

Gef. : C 61 ,73 H 8,53 N 5.10

b) 3.6.9-Triaza-3.6,9-tris-(tert. -butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (2,3,4 ,5.6-pe tahydroxyhexyl)-methylamino -carbonylmethoxybenzyl]-undecandis ure-bis- (tert.-butyl)-diester

4,56 g (5,4 mMol) 3.6 , 9-Triaza-3 , 6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4 (4-carboxymethoxybenzyl)-undecandis ure-bis- (tert.-butyl)-diester werden 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,5 g (8 mMol) Triethyla in verset Bei -5°C werden vorsichtig 0.73 g (5,5-mMol) Chlorameisensäureisobutyles in 40 ml Tetrahydro uran zugegeben und schließlich mit 10 ml einer wäßri Lösung von 1,08 g (5,5 mMol) N-Methyl-D-glucamin versetzt. Nach 30 Minut Rühren unter 0°C wird das Kältebad entfernt und man läßt auf Raumtempera erwärmen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chro tographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 4,17 g weiße, kristalline S stanz (762 der Theorie), die sich ab 50°C unter Braunfärbung zersetzt.

Analyse:

Ber.: C 59,15 H 8.53 N 5.51 0 26.79

Gef. : C 59.07 H 8.56 N 5,50

3, 6.9-Triaza--3,6.9-tris- (carboxymethyl)-4-[4- (2 ,3.4 ,5.6-pentahydroxy- hexyl)-methylamino -carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure

Wie in Beispiel le beschrieben, erhält man aus 3.25 g (3.2 mMol) 3.6,9-Tr aza-3.6.9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4- (2.3.4.5.6-pentahydroxy- hexyl)-methylamino -carbonylmethoxybeπzyl]-undecandisäure-bis-(tert. utyl) diester 1,86 g (79Z der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 132° (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 49,04 H 6.31 N 7.62 0 37.01

Gef. : C 49.19 H 6.21 N 7.46

Gadolinium- omplex

Analog der Vorschrift in 1e erhält man den Gadolinium-Komplex in nahezu quantitativer Ausbeute:

Analyse:

Ber.: C 40.53 H 4,87 N 6,30 0 30.59 Gd 17.68

Gef.: C 40.72 H 4,65 N 6.32 Gd 17,75

Gd (AAS) 17,51 Gew.7.

Ersa

Analog der unter 1 e angegebenen Vorschrif t werden folgende Salze erhalten ;

Natrium- Salz des Gadolinium- Komplexes

Analys e :

Ber.: C 38.62 H 4.42 N 6,00 0 29,15 Gd 16,85 Na 4.92

Gef.: C 38,68 H 4,48 N 5,93 Gd 16,54 Na 4,98

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 41.30 H 6.06 N 6.56 0 33.76 Gd 12,29

Gef.: C 41,27 H 5.98 N 6.69 Gd 11,90

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43,01 H 5,60 N 7,91 0 28,64 Gd 14.81

Gef.: C 43,06 H 5,62 N 7,98 Gd 14,88

Beispiel 17

3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl )-4-oxoglutarsäurediamid (Me thode A) .

3,62 g (13,3 mMol) O-Benzyltyrosinamid werden mit 2,7 Ethyloxamat (23 mMol) 14h in Dimethoxyethan am Rückflu gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels wäscht ma sukzessive mit Wasser, Ethanol und Ether. Nach Trockne erhält man 2,73 g weißer Kristalle (60% der Theorie) Schmelzpunkt: 270°C

Analyse

Ber . : C 63. 33 H 5.61 N 12.30 O 18.74

Gef . : C 63 .24 H 5.52 N 12.14

oder nach Methode B: 3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl)-4-oxoglutarsäure-5-ethyl- ester-1-amid

3 g (11,1 mMol) 0-Benzyltγrosinamid werden in 30 Di ethoxyethan gelöst, mit 1,56 ml Triethylamin ve setzt und bei 0°C 1,53 g (11,1 mMol) Oxalsäureethy esterchlorid zugetropft. Nach 30 Min. bei 0° gießt m auf 100 ml Eis, saugt ab und trocknet. Die Ausbeut beträgt 3,87 g (94% der Theorie) Schmelzpunkt: 142°C

Analyse

Ber.: C 64.85 H 5.98 N 7.56 O 21.59

Gef.: C 64.71 H 6.11 N 7.46

3,6 g (9,72 mMol) 3-Aza-2-(4-benzyloxybenzyl )-4-oxoglu- tarsäure-5-ethγlester-l-amid (Beispiel aα) werden mit 40 ml einer Lösung von 1 Mol NH.,/1 Methanol Übergossen. Nach 1 Stunde filtriert man das ausgefallene Produkt ab. Nach Trocknen werden 3,13 g (95% der Theorie) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten. SchmelzDunkt: 269 β C

Analyse

Ber.: C 63.33 H 5.61 N 12.30 0 18.74

Gef.: C 63.25 H 5.63 N 12.17

3-Aza-2-(4-hydroxybenzγl)-4-σxoglutarsäurediamid

1 g (2,9 mMol) 3-Aza-2-(4-benzyloxγbenzγl)-4-oxoglut säuredia id Beispiel a) wird mit 100 mg 10% Palladi Kohle und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure 20 ml Methanol suspendiert und bis zum Ende der Wass stoffaufnähme hydriert. Nach Abfiltrieren vom Kataly tor erhält man 690 mg farblose Kristalle (93% der Th rie) Schmelzpunkt: 245-250°C (Zersetzung)

Analyse

Ber. : C 52.58 H 5.21 N 16.72 0 25.47

Gef. : C 52.83 H 5.19 N 16.84

3-Aza-2-(4-hydroxγbenzyl)-pentan-1,5-diamin•Trihydro¬ chlorid

1 g (4,0 mMol) 3-Aza-2-(4-hydroxγbenzyl)-4-oxoglutar säurediamid (Beispiel b) werden nach der für Beispie 9e gegebenen Vorschrift umgesetzt. Das erhaltene farb lose Kristallisat wiegt 1,19 g (93,7% der Theorie) Schmelzpunkt: 238°C

Analyse

Ber.: C 41.61 H 6.98 N 13,23 O 5,03 Cl 33,13

Gef.: C 41 ,60 H 6,95 N 13,17 Cl 33,33

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- 5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester

Nach der für Beispiel la gegebenen Vorschrift werd 5,19 g (16,3 mMol) 3-Aza-2-(4-hydroxγybenzyl)-penta 1,5-diamin«Trihydrochlorid (Beispiel c) zu 7,75 g (6 der Theorie) der Titelverbindung in Form einer zähvi kosen klaren Flüssigkeit umgesetzt.

Analyse

Ber.: C 63.13 H 8.91 N 5.38 0-22.56 Gef. : C 63.00 H 8.92 N 5.29

3,6, 9-Triaza-5- ( 4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)

3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäu¬ re-bis-(tert.-butyl)-diester

5,0 g (6,4 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxγ- carbonγlmethyl-5-(4-hγdroxybenzγl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester (Beispiel d) werden nach de Vorschrift für Beispiel 3a mit Bromessigsäurebenzyl¬ ester umgesetzt zu 4,6 g (74,8% der Theorie) eines farblosen, zähflüssigen Öls.

Analyse

Ber.: C 64.70 H 8.36 N 4.52 O 22.40

Gef.: C 64.46 H 8.30 N 4.49

3,6,9-Tπaza-3,6,9-trιs-(carboxymethyl)-5-( -benzyloxycarbonylmethoxybe yl)-undecandisäure

Aus 3,6 g (5.7 mMol) 3.6,9-Triaza-3,6.9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl -5-(4-benzyloxycarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(t ert.-butyl)-d ester (Beispiel 17e) erhält man nach der für Beispiel 3b gegebenen Vor¬ schrift 3,9 g (82Z der Theorie) eines weißen Farbstoffs. Schmelzpunkt 145°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 55.63 H 5,75 N 6,48 0 32.11

Gef. : C 55.67 H 5.54 N 6.65

Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise dargestellt

Analyse:

Ber.: C 44.93 H 4,27 N 5.24 0 25.93 Gd 19.61

Gef.: C 45.01 H 4.21 N 5.15 Gd 19.70

Gd (AAS): 19.61Z

Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.60 H 3.81 N 4.96 0 24.59 Gd 18,59 Na 5,43

Gef.: C 42.61 H 3,82 N 4,90 Gd 18,40 Na 5,45

Meoluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44,32 H 5.74 N 5.87 0 30.86 Gd 13.18

Gef.: C 44.31 H 5.59 N 5.74 Gd 13,12

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 46,85 H 5.17 N 7,18 0 24.63 Gd 16.14

Gef.: C 46.72 H 5.21 N 7,18 Gd 16,16

Beispiel 18: 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- [4-(3-benzyloxycarbonylaminopropxy)-benzyl3-undecandi säure-bis-(tert.-butyl)-diester.

Aus 9,6 g (5,90 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hγdroxybenzγl)-undecandi¬ säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17d) erhä man nach der für Beispiel lb angegebenen Vorschri 4,2 g eines farblosen Öls (Ausbeute 74% der Theorie)

Analyse

Ber.: C 64.30 H 8.51 N 5.76 O 21.41' Gef.: C 64.45 H 8.55 N 5.76

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5 [4-(3-aminopropoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-bu tyl)-diester

Nach der in Beispiel 1c beschriebenen Methode werde 2,8 g (1,25 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-but oxycarbonγlmethyl-5-[4-(3-benzyloxycarbonylaminoprop- oxy)benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a) hydriert. Man erhält ein farbloses zähe öl. Ausbeute: 2.28 g (95% der Theorie)

Analyse

Ber. : C 63.13 H 9.15 N 6.69 0 21.02

Gef. : C 63.22 H 9.14 N 6.66

Er

c) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(ter .-butoxycarbonylmethyl) [4-(3-(maleimido-propoxy)-benzyl3-undecandisäure-bis (tert.-butyl)- diester

Nach der in Beispiel ld beschriebenen Methode wi ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxyc bonylmethyl)-5-[4-(3-aminopropoxγbenzyl3-undecandisä re-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel b), das Malei in 90% der Ausbeute erhalten (farbloses, zähes Öl).

Analyse

Ber.: C 62,86 H 8,35 N 6,10 O 22,62 Gef. : C 62, 75 H 8, 41 N 6,01

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(3-(malei mido-propoxy)-benzyl3-undecandisäure

Wie in Beispiel le beschrieben erhält man, ausgehen von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylme thyl)-5-[4-(3-maleimido-propoxy)-benzyl3-undecandisäu¬ re-bis(tert.-butyl)-diester (Beispiel c), die frei Pentasäure in 96% Ausbeute als weißes Pulver Schmelzpunkt: 285°C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 52.82 H 5,69 N 8,80 O 32,67 Gef.: C 5Z.70 H 5,82 N 8 , 74

Gadolinium-Komplex

ie in Beispiel le bereits beschrieben, wird der Gado linium-Komplex in quantitativer Ausbeute erhalten.

Analyse

Ber.: C 42,52 H 4,20 N 7,08 O 26,30 Gd 19,88 Gef.: C 42,39 H 4,21 N 7,19 Gd 19,55

Gd (AAS): 6*.63%

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 40.28 H 3.74 N 6,71 0 24.91 Gd 18,23 Na 5,50

Gef.: C 40,18 H 3.87 N 6,69 Gd 18,68 Na 5,57

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.70 H 5.85 N 7.28 0 30.52 Gd 13.63

Gef.: C 42.60 H 5.70 N 7.36 Gd 13.61

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44.89 H 5,12 N 8,72 0 24.91 Gd 16.32

Gef.: C 44.90 H 5.11 N 8,63 Gd 15.98

-93-

Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadolinium-Komplexes erhält man de

Indium-Komolex

Ber.: C 44.93 H 4.44 N 7.49 0 27.79 In 15,34

Gef.: C 44.99 H 4,50 N 7.38 In 15.41

Yttrium-Komplex

Ber. : C 46.48 H 4,59 N 7,75 0 28,75 Y 12.43

Gef. : C 46,46 H 4.48 N 7.58 Y 12.15

Ytterbium- omplex

Ber.: C 41.68 H 4,12 N 6.95 0 25.79 Yb 21.45

Gef.: C 41,75 H 4,08 N 6,92 Yb 21,32

Samarium-Komplex

Ber.: C 42,89 H 4,24 N 7.15 0 26.53 Sm 19,18

Gef.: C 42.88 H 4,36 N 7,22 Sm 19,15

Praseodvm-Komplex

Ber.: C 43.42 H 4.29 N 7.24 0 26.86 Pr 18.19

Gef.: C 43.43 H 4.24 N 7.30 Pr 18,32

Cobalt-Komolex

Ber.: C 48,56 H 4.80 N 8.09- 0 30.04 Co 8.51

Gef.: C 48.55 H 4,49 N 8,12 Co 8.55

_QQ-

Beispiel 19

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- -(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bi (tert.-butyl)-diester

Aus 15,2 g (13,57 mMol) 3,6,9-Triaza-5-(4-benzyloxyca bonylmethoxybenzyl)-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylm thyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Be spiel 17e)erhält man nach der unter Beispiel 4a gegeb nen Vorschrift 9,6 g (83% der Theorie) eines bei Rau temperatur hochviskosen Öls.

Analyse

Ber.: C 60.61 H 8.63 N 8.21 O 22.53

Gef.: C 60.49 H 8.52 N 8.23

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-hydrazino carbonylmethoxybenzyl)-undecandisäure

2,1 g (7,9 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxy carbonylmethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylmethoxybenzyl)- undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel a werden nach der für Beispiel 4b gegebenen Vorschrif mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Nach Aufarbeitun erhält man 3,1 g, weiße Kristalle (67% der Theorie) Schmelzpunkt: 180°C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 48.33 H 5.8'» N 12.25 O 33.59

Gef.: C 48.15 H 5.83 N 12.31

Der Gadolinium-Komplex wurde nach der unter Beispiel l beschriebenen Vorgehensweise dargestellt

Analyse

Ber.: C 33.06 H 4.16 N 9.64 O 26.45 Gd 21.66 Gef.: C 32.97 H 4.17 N 9.70 Gd 21.65

Gd. (AAS): 21.63%

^rs

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 35.88 H 3,66 N 9.09 0 24,94 Gd 20,42 Na 5,97

Gef.: C 35.76 H 3,68 N 9.11 Gd 20.19 Na 6,00

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber. : C 39.85 H 5,69 N 8,79 0 31 ,56 Gd 14 , 10

Gef. : C 39.80 H 5.72 N 8.71 Gd 14.02

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber. : C 41,46 H 5,16 N 10.91 0 24.94 Gd 17,51

Gef . : C 41.51 H 5.15 N 10.78 Gd 17.36

Ersatzblatt

Beispiel 20

) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-benzyloxycarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandi¬ säure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 3a gegebenen Vorschrift erhält man aus 3,8 g (4,87 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert. -butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandi¬ säure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 17d) 3,69 g (77% der Theorie) eines farblosen Öls

Analyse

Ber. : C 65 . 89 H 8 .70 N 4.26 0 21.13

Gef . : C 65 . 66 H 8. 63 N 4.38

Ersatz

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-benzyloxy carbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhäl man aus 8,3 g (8,43 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert.-butoxycarbonylmethyl)-5- (4-benzyloxycarbonyl pentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-bu¬ tyl)-diester (Beispiel a) 5,51 g (93% der Theorie) ei nes weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 183 β C (Zersetzung)

Analyse

Ber.: C 58,02 H 6,44 N 5,97 O 29,55 Gef. : C 58,09 H 6, 31 N 6,03

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält ma in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komple

Analyse

Ber.: C 47,59 H 4,93 N 4,89 O 24,24 Gd 18,32 Gef.: C 47,70 H 4 , 70 N 4,82 Gd 18,50

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 45.27 H 4,47 N 4.65 0 23.06 Gd 17,43 Na 5.09

Gef.: C 45.30 H 4,48 N 4,62 Gd 17,28 Na 5,01

Meoluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 46.18 H 6.13 N 5.60 0 29,47 Gd 12.59

Gef.: C 46,19 H 6,09 N 5.71 Gd 12.52

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 48.96 H 5.67 N 6.79 0 23.29 Gd 15.26

Gef.: C 49.03 H 5.66 N 6.80 Gd 15.11

Beispiel 21

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5 (4-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandi¬ säure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 4a gegebenen Vorschrift erhäl man aus 13,05 g (13,26 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-benzyloxycarbonylpen tamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 20a) 10,72 g (89% der Theorie) eine farblosen Öls.

Analyse

Ber . : C 62.25 H 8.99 N 7.71 O 21.14

Gef . : C 62.16 N 9.01 N 7.75

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxylmethyl)-5-(4-hydra- zinocarbonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure

Nachder für Beispiel 4b gegebenen Vorschrift erhält man aus 4,5 g (4,95 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.- butoxycarbonylmethyl-5-(4-hydrazinocarbonylpentamethy- lenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

(Beispiel a) 2,80 g (90% der Theorie) eines weißen

Kristallisats

Schmelzpunkt: 217 β C (Zersetzung)

Analyse

Ber . : C 51. 66 H 6 . 58 N 11.15 O 30 .58

Gef . : C 51.49 H 6.55 N 11.12

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält man in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Komplex

Analyse

Ber.: C 41.47 H 4.89 N 8.95 O 24.55 Gd 20.11 Gef.: C 41.50 H 4.85 N 8.80 Gd 20.01

Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 39,26 H 4,39 N 8,48 0 23,24 Gd 19.04 Na 5.56

Gef.: C 39.18 H 4,33 N 8,40 Gd 19.00 Na 5.53

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42,00 H 6.19 N 8.36 0 30,02 Gd 13,41

Gef.: C 42.10 H 6,15 N 8,33 Gd 13.20

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44.06 H 5,70 N 10,27 0 23,47 Gd 16.48

Gef.: C 43.95 H 5.71 N 10,23 Gd 16,42

Beispiel 22

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5 [4-(methacryloyl)-hydrazinocarbonγlpentamethylenoxγben zyl3-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der für Beispiel 7a gegebenen Vorschrift erhäl man aus 9.0 g (9,9 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydrazinocarbonylpen tamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)- diester (Beispiel 21a) 6,58 g (68% der Theorie) eine farblosen Öls

Analyse

Ber.: C 62.74 H 8.77 N 7.17 O 21.3 Gef.: C 62.63 H 8.72 N 7.21

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-( ethac loyl)-hydrazinocarbonylpentamethylenoxybenzyl]-undec disäure

Nach der für Beispiel 3b gegebenen Vorschrift erhä man aus 2,25 g (2.3 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(ter butoxycarbonylmethyl)-5-[4-(methacryloyl)-hydrazinoca bonylpentamethylenoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert butyl)-diester Beispiel a) 1,41 g (88% der Theori eines weißen Kristallisats Schmelzpunkt: 139 β C (Zersetzung)

Analyse

Ber. : C 53.51 H 6.51 N 10.06 O 29.89

Gef. : C 53.52 H 6.50 N 10.13

Gadolinium-Komplex

Nach der in Beispiel le beschriebenen Weise erhält m in nahezu quantitativer Ausbeute den Gadolinium-Kompl

Analyse

Ber.: C 43.80 H 4.98 N 8.23 O 24.47 Gd 18.50 Gef.: C 43.71 H 4.86 N 8.31 Gd 18.38

- 1 1 0-

Aπalog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 41.60 H 4.61 N 7,82 0 23,24 Gd 17.57 Na 5,13

Gef.: C 41.61 H 4.58 N 7,80 Gd 17.39 Na 5,08

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43.53 H 6.25 N 7.89 0 29.64 Gd 12.66

Gef.: C 43.53 H 6.20 N 7.88 Gd 12.45

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 45.78 H 5,81 N 9.58 0 23.45 Sd 15.36

Gef.: C 45.79 H 5,77 N 9,55 Gd 15,20

Beispiel 23

3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl) [4-(3-(methacrylamido)-propoxy)-benzyl)-undecandisäu -bis-(tert.-butyl)-diester

Nach der in Beispiel 2a beschriebenen Methode wur ausgehend von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxyc bonylmethyl)-5-[4-(3-aminopropoxybenzyl]-undecandisä re-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 18b) Titelverbindung in 86% Ausbeute als öl erhalten.

Analyse

Ber . : C 63 .69 H 8.90 N 6.1 β O 21. 21

Gef . : C 63 . 80 H 8.74 N 6. 25

3,6.9-Triaza-3.6.9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(3-(methacry lamido)-propoxy) benzyl]-undecandisäure

Ausgehend von 3.6,9-Triaza-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-t4-(3-(me¬ thacrylamido)-propoxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-( ert.-butyl)-diester (Beispiel a) erhält man analog der in Beispiel 2b beschriebenen Vorgehens- weise in 91Ziger Ausbeute die Titelverbindung.

Analyse:

Ber.: C 53,83 H 6.45 N 8,96 0 30.73 Gef. : C 53.78 H 6,31 N 8.95

Gadolinium-Komplex

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man in 98Ziger Ausbeute den Gadolinium-Komplex.

Analyse:

Ber.: C 43.17 H 4,78 N 7.19 0 24.65 Gd 20.18

Gef.: C 43.33 H 4,60 N 7.15 Gd 20.12

Gd (AAS): 20.23Z

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten;

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 40,87 H 4,28 N 6.80 0 23,33 Gd 19,11 Na 5,58

Gef.: C 40,88 H 4,25 N 6,78 Gd 19.05 Na 5,59

Meoluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43.10 H 6.20 N 7,18 0 30.07 Gd 13.43

Gef.: C 43,01 H 6.15 N 7,14 Gd 13,40

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 45.41 H 5.71 N 8,82 0 23.52 Gd 16.51

Gef.: C 45.38 H 5.77 N 8.80 Gd 16,41

BEISPIEL 24

a ) 3 , 6 , 9-Triaza-3. 6. 9-tris- ( tert . -butoxycarbonylmethyl) -5- ( 4-carboxymethoxyb zyl ) -undecandisäure-bis- ( tert. -butyl ) -diester

Aus 4,9 g (5,16 mMol) 3,6,9-Triaza-5-(4- enz lox ca^bonylmetho ybenzyl)- 3,6.9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)- diester (Beispiel 17e) werden nach der unter Beispiel θa angegebenen Vorschrift 4,1 g eines farblosen zähen Öls erhalten (93.2Z der Theorie)

Analyse:

Ber.: C 61,62 H 8.53 N 5.01 0 24.81

Gef. : C 61.66 H 8.45 N 5.15

b) 3.6.9-Triaza-3.6.9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[ -/(2,3, ,5, hydroxyhexyD-methylaminoi-carbonylmethoxybenzyl]-undecandis ure-bis-(te butyU-diester

3,90 g (4,6 mMol) 3.6.9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5 (4-carboxy ethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester werden 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,43 g (6,8 mMol) Triethylamin ver setzt. Bei -5°C werden vorsichtig 0,62 g (4,70 mMol) Chlorameisensäureis butylester in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und schließlich mit 10 ml einer wäßrigen Lösung von 920 mg (4,7 mHol) N-Methyl-0-Glucamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren unter 0°C wird das Kältebad entfernt und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3.73 weiße, kristalline Substanz (80Z der Theorie), die sich ab 50°C unter Braunfärbung zersetzt.

Analyse:

Ber.: C 59.15 H 8.53 N 5.51 0 26.79

Gef. : C 59,18 H 8.60 N 5,55

3.6.9-Trιaza-3 , 6 , 9-tris- (carboxymethyl)-5-[4-£( 2.3 , 4.5.6-pentahydroxyhe methylamιno -carbonylmethoxybenzyl]-undecandisäure

Wie in Beispiel 1e beschrieben, erhält man aus 1.77 g (1,7 mMol) 3.6.9- aza-3.6.9-tris-(tert. -butoxycarbonylmethyl)-5- [4-(2, 3.4,5.6-pentahydroκ hexyll-methylamino -carbonylmethoxy enzyl]-undecandisäure-bis- (tert-but diester 1,04 g (83Z der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 1 (Zersetzung) ..

Analyse:

Ber.: C 49.04 H 6.31 N 7,62 0 37,01

Gef. : C 49, 12 H 6.35 N 7.50

Gadolinium-Komplex

Analog der Vorschrift in Beispiel 1e erhält man in 9ΘZiger Ausbeute den Gadolinium-Komplex.

Analyse:

Ber.: C 40,53 H 4,87 N 6,30 0 30,59 Gd 17,68

Gef.: C 40,61 H 4,71 N 6.35 Gd 17.92

Gd (AAS) 17.86 Gew.Z

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 38.62 H 4.42 N 6,00 0 29,15 Gd 16,85 Na 4.92

Gef.: C 38.57 H 4.43 N 6.03 Gd 16,54 Na 4,88

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 41.30 H 6,06 N 6.56 0 33.76 Gd 12.29

Gef.: C 41.17 H 5.98 N 6.59 Gd 11.97

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber. : C 43.01 H 5,60 N 7.91 0 28,64 Gd 14,81

Gef.: C 42,96 H 5.52 N 7,97 Gd 14,85

ERSATZBLATT

BEISPIEL 25

a )

3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2-pr opinyloxy)-ben yl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Zu einer Suspension von 390 mg Natriumhydrid (80Z in Paraffin) (13,3 mM in 50 ml Toluol tropft man nacheinander eine Lösung von 3,77 g (6.05 mM 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-( -hydroxybenzyl)-sube säure-bis-(tert.-butyD-diester (Beispiel 1a) in 20 ml Toluol und eine Lösung von 750 mg (6,3 mMol) 3-Brompropin in 20 ml Toluol. Nach 2 Stunden filtriert man, wäscht mit Wasser und chromatographiert n Eindunsten an Kieselgel. Man erhält 3,02 g Öl (75.5 Z der Theorie).

Analyse:

Ber.: C 65.43 H 8,54 N 4.23 0 21.78

Gef. : C 65.33 H 8.60 N 4.30

b) 3.6-Diaza-3, 6-bis-(carboxymethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)-benzyl]-suberin

1,35 g (2 mMol) ,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarboπylmethyl)-4-[4-(2- pinyloxy)-benzyl]-suberinsäure-bis-(tert.-butyD-diester werden nach de für Beispiel le angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält ein weißes Pulver (740 mg, 83Z der Theorie), das bei 140°C unter Zersetzung schmil

Analyse:

Ber.: C 55.04 H 5.54 N 6.41 0 32.99

Gef.: C 55.13 H 5.59 N 6.40

Gadolinium-Komolex

Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e beschrieben erhalten.

Analyse.

Ber.: C 40.67 H 3.58 N 4.74 0 24.37 Gd 26.62

Gef.: C 40.80 H 3.60 N 4,70 Gd 26,36

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 39.21 H 3.29 N 4,57 0 23.50 Gd 25.66 Na 3.75

Gef.: C 39.22 H 3,22 N 4.60 Gd 25.36 Na 3.74

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 41.26 H 4.87 N 5.34 0 28.50 Gd 20.00

Gef.: C 41.22 H 4.89 N 5.32 Gd 20,31

Horpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.59 H 4.31 N 6,20 0 23.64 Gd 23.23

Gef.: C 42.48 H 4,30 N 6.15 Gd 23.15

BEISPIEL 26

a) 3.6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(2 -propinylox benzyl]-undecandis ure-bis-(tert.-butyl)-diester

5,36 g (6,87 mMol) 3,6.9-Triaza-3.6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)- (4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9 ) werden in 70 ml Toluol gelöst und vorsichtig mit 363 mg Natriumhydrid (1 mMol) versetzt. Hierzu tropft man 858 mg 3-Brompropin (7.2 mMol) in 30 m Toluol.

Nach 2 Stunden filtriert man die Lösung, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel. Nach Chromatographie Kieselgel erhält man 4,89 g eines farblosen Öls (87Z der Theorie).

Analyse:

Ber.: C 64,60 H 8.74 N 5.13 0 21.51

Gef. : C 64,57 H 8.64 N 5.15

b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-[4-(2-propinyloxy)- enzyl]-un candisäure

4,35 g (5,32 mMol) 3 ,6,9-Triaza-3,6,9-tris-( ert.-butoxycarbonylmethyl)-4 [4-(2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl) -dies er werde nach der für Beispiel le angegebenen Vortschrift umgesetzt. Man erhält ei weiβes Pulver (2.42 mg. 85Z der Theorie), das bei 142°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:

Ber.: C 53,62 H 5,81 N 7.81 0 32.74

Gef.: C 53,66 H 5.85 N 7.82

Gadoliniu - omplex

Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e beschrieben erhalten.

Analyse:

Ber.: C 41.67 H 4.07 N 6.07 0 25,44 Gd 22,73

Gef.: C 41.42 H 4.12 N 6.27 Gd 22.59

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 39.18 H 3.56 N 5,71 0 23.92 Gd 21,37 Na 6.24

Gef.: C 38.97 H 3.55 N 5.65 0 23.90 Gd 21,53 Na 6.25

Meoluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.17 H 5,77 N 6.47 0 31.04 Gd 14.53

Gef.: C 42.01 H 5.63 N 6.50 0 30.98 Gd 14.55

Moroholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44,48 H 5.13 N 8.10 0 24,07 Gd 18,20

Gef.: C 44,51 H 5,08 N 8.12 0 24.10 Gd 18.07

BEISPIEL 27

a) 3.6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-[4- ( 2-propinylox benzyl]-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

4,57 g (5,8 mMol) 3,6,9-Triaza-3.6, 9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)- [4-hydroxybenzyl]-undecandisäure-bis- (tert. -butyD-diester (Beispiel 17 werden wie für Beispiel 26a beschrieben mit 310 mg Natriumhydrid und 7 mg 3-Brompropin zur Titelverbindung umgesetzt.

Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl mit einer Ausbeute von g (74Z der Theorie) .

Analyse:

Ber.: C 64,60 H 8.74 N 5.13 0 21.51

Gef. : C 64,64 H 8,70 N 5,20

b) 3.6.9-Triaza-3.6.9-tris-(carboxymethyl)-5-[4-(2-propinyloxy) -benzyl]-u candisäure

4,69 g (5.7 mMol) 3 , 6 ,9-Triaza-3 , 6 , 9-tris- ( ert.-butoxycarbonylmethyl)- [4- ( 2-propinyloxy)-benzyl]-undecandisäure-bis- (tert.-butyl)-diester wer nach der für Beispiel le angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält e weißes Pulver, das bei 135°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse:

Ber.: C 53.62 H 5.81 N 7,81 0 32,74

Gef. : C 53.66 H 5.90 N 7.75

<??d9_L_ηtv"i- (?mp gχ

Der Gadolinium-Komplex wird wie unter 1e beschrieben erhalten.

Analyse :

Ber.: C 41.67 H 4,07 N 6.07 0 25.44 Gd 22,73

Gef.: C 41,66 H 4.11 N 6.04 Gd 22.51

- T22-

Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 39.18 H 3.56 N 5.71 0 23,92 Gd 21.37 Na 6.24

Gef.: C 39.32 H 3,55 N 5.80 0 23,81 Gd 21.50 Na 6,27

Meolumiπsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42,17 H 5.77 N 6.47 0 31,04 Gd 14.53

Gef.: C 42.15 H 5.60 N 6.51 0 31.05 Gd 14.37

Horoholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44,48 H 5.13 N 8,10 0 24.07 Gd 18.20

Gef.: C 44,45 H 5,15 N 8.11 0 24.17 Gd 18,19

BEI SPIEL 28

a) 11-(4-[N,N,N',N' -Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopropyl phenoxyacetylj -amιnoundecansäure-C2-(tert.-butoxycarbonyD-hydrazid]

Zu einer Lösung von 18,23 g (26,78 mMol) 3.6-Diaza-3.6-bis-(tert.-butoxy carbonylmethyl)-4- ( -carboxymethoxybenzyl)-suberinsäure-bis-(tert.-buty diester (Beispiel βa) und 2,7 g (26,8 mHol) Triethylamin in 200 ml trock Tetrahydrofuran tropft man unter beständigem Kühlen auf unter 5°C 30 ml einer Lösung von 3,65 g (26,8 mMol) Chlora eisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran. Eine halbe Stunde nach Beendigung der Zugabe, während d weiter gekühlt und gerührt wird, fügt man langsam eine Lösung von 8,44 g (26,8 mMol) 11-Aminoundecansäure-2-(tert.-butoxycarbonyD-hydrazid zu. Danach läßt man unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 400 ml Toluol aufgenommen und wasserlösliche Anteile werden mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen zieht man das Lösungsmittel ab und unterwirft das Öl einer Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel. Ma erhält so 20,1 g (79Z der Theorie) farbloses Öl.

Analyse:

Ber.: C 63,19 H 9,22 N 7,36 0 20.2

Gef. : C 63,17 H 9,25 N 7,31

b) 11-| 4-[N,N,N' ,N'-Tetrakis-(carboxymethyD-2,3-diaminopropyl]-phenoxyacet aminoundecansäurehydrazid

Wie für Beispiel le beschrieben lassen sich die tert.-Butylester mit Tri¬ fluoressigsäure bei Raumtemperatur abspalten. Unter diesen Bedingungen w bei H-U-CN.N.N' .N' -Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopro- pyl]-phenoxyacetyl] -aminoundecansäure-[2-(ter .-butoxycarbonyD-hydrazid] auch die tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe des Säurehydrazids abgespalte

und man erhält bei dem unter Beispiel le beschriebenen Vorgehen aus 12,56 Ausgangsmaterial (13,2 mMol) in 77,3 Ziger Ausbeute 6,68 g wei β e kristal¬ line Substanz, die bei 115°C unter Zersetzung zu schmelzen beginnt.

Analyse:

Ber.: C 55.11 H 7.24 N 10,71 0 26,92

Gef. : C 54.98 H 7,30 N 10.77

Gadolinium-Komolex

Analyse:

Ber.: C 44.59 H 5.48 N 8.66 0 21,78 Gd 19,46

Gef.: C 44.55 H 5.49 N 8.71 Gd 19.21

Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43.41 H 5.22 N 8.43 0 21,20 Gd 18.94 Na 2.77

Gef.: C 43,36 H 5.19 N 8,47 Gd 18.59 Na 2.76

Meoluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44,30 H 6.12 N 8.57 0 25,51 Gd 15.67

Gef.: C 44.33 H 6.15 N 8.51 Gd 15.76

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 45.67 H 5.86 N 9.39 0 21.47 Gd 17.58

Gef.: C 45,77 H 5,80 N 9,28 Gd 17.38

BEISPIEL 29

a) 1 l-£- - (4- (tert.-Butoxycarbonylmethyl)-4-aza-2.6-di-[bis-(tert.-butoxy c onylmethyl)-amino]-hexyl -phenoxyacetyl?-aminoundecansäure-t2-(tert.-bu toxycarbonyD-hydrazid]

8,4 g (10 mMol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-4- carboxy ethoxybenzyl)-undecansäure- is-(tert.-butyl)-diester (Beispiel werden nach der Vorschrift für Beispiel 28a mit den äquivalenten Mengen Triethylamin, Chlorameisensäureisobutylester und 11-Aminoundecansäure-2 (tert.-butoxycarbonyD-hydrazid umgesetzt. Nach säulenchromatographisch Reinigung liegen 8,74 g (77Z der Theorie) farbloses Öl vor.

Analyse:

Ber.: C 62.40 H 9.05 N 7,40 0 21.13

Gef. : C 62.31 H 9,10 N 7.36

b) 1 1 > " "(Carboxymethyl)-4-aza-2,6-di-[bis-(carboxymethyl)-amino]-he xy phenoxyacetyl -aminoundecansäurehydrazid

Wie für Beispiel 1e und 28b beschrieben, erhält man aus 6,32 g (5,6 mMo 11- 4-^4-(ter .-Butoxycarbonylmethyl)-4-aza-2.6-di-[bis- (ter .-butoxyca onylmethyl)-amino]-hexyl/-phenoxyacetyy-aminoundecansäure-[ 2-(tert.-bu xycarbonyD-hydrazid] in 76Z Ausbeute die Titelverbindung in Form farbl Kristalle. Schmelzpunkt: 185°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber. : C 54.10 H 7.21 N 11.13 0 27.55

Gef. : C 53,98 H 7.23 N 11,10

Gadolinium-Komplex

Analyse:

Ber.: C 44.92 H 5.65 N 9.24 0 22,87 Gd 17,29

6ef.: C 44,95 H 5,60 N 9.26 Gd 17.33

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42,85 H 5,18 N 8.81 0 21,82 Gd 16.50 Na 4.82

Gef.: C 42.69 H 5,12 N 8.80 Gd 16.25 Na 4.83

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44.36 H 6.59 N 8.62 0 28.31 Gd 12.10

Gef.: C 44,35 H 6,50 N 8.63 Gd 12.15

Morpholiπsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 46.65 H 6.24 N 10.36 0 22.19 Gd 15.54

Gef.: C 46.66 H 6.30 N 10.24 Gd 15.32

Ersatzbl

BEISPIEL 30

a) 11- " 4- 3-C (tert.-Butoxycarbonylmethyl)-3-aza]-2-[[bis-(tert.-butoxycar onylmethyl)-amino]-methy.y-5-[bis- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-p phenoxyacetyl -aminoundecansäure-[2-(tert.-butoxycarbonyD-hydrazid]

6,13 g (7,3 mMol) 3.6.9-Triaza-3,6.9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl) (4-carboxymethoxybenzyl)-undecansäure-bis-(tert.-butyD-dies ter (Beisp 24a) werden nach der Vorschrift für Beispiel 28a mit den äquivalenten gen Triethylamin, Chlorameisensäureisobutylester und 11-Aminoundecansä 2-(ter . -butoxycarbonyD-hydrazid umgesetzt. Nach säulenchromatographi Reinigung liegen 7,04 g (Θ5Z der Theorie) farbloses Öl vor.

Analyse:

Ber.: C 62,4 H 9,05 N 7,40 0 21.13

Gef. : C 62.31 H 9.17 N 7.56

b) 11-£4-^3-[ (Carboxymethyl)-3-aza]-2-[[bis- (carboxymethyl)-amino]-methy [bis-(carboxy ethyD-amino]-pentyl -phenoxyacetyl -aminoundecans urehy zid

Aus 5,38 g (4,7 mMol) 11-£4- 3-[ (tert.-Butoxycarbonylmethyl-3-aza]-2-[ (tert. -butoxycarbonylmethyl)-amino]-methyl]-5-[bis-(tert.-butoxyca rbon methyl)-amino]-pentyl^-phenoxyacetyl -aminoundecansäure-[2-(tert.-buto carbonyD-hydrazid] erhält man nach der für Beispiel 1e und 28b beschr nen Vorschrift 2.93 g (62Z der Theorie) farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 192°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 54,1 H 7,21 N 11.13 0 27.55

Gef. : C 54,09 H 7.28 N 11 ,11

ERSATΣBLATT

Gadolinium-Komplex

Analyse:

Ber.: C 44.92 H 5.65 N 9.24 0 22.87 Gd 17,29

Gef.: C 44.80 H 5.66 N 9.22 Gd 17.03

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 42.85 H 5.18 N 8.81 0 21.82 Gd 16.50 Na 4.82

Gef.: C 42.88 H 5.12 N 8.83 Gd 16.91 Na 4.88

Megluminsalz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 44.36 H 6.59 N 8.62 0 28.31 Gd 12.10

Gef.: C 44.32 H 6,30 N 8.71 Gd 12.12

Horoholinsalz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 46.65 H 6.24 N 10.36 0 22.19 Gd 15.54

Gef.: C 46.39 H 6.26 N 10,32 Gd 15,61

BEISPIEL 31

a) 3,6-Diaza-3 ,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-oxiranylmethoxy)-be nz suberinsäure-bis-(tert.-butyl)-dies er

17.38 g (27,9 mMoL) 3,6-Diaza-3,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-h droxybenzyD-suberinsäure-bis- (tert.-butyD-diester (Beispiel 1a) werden 900 mg (30 mMol) 80Z Natriumhydrid in Paraffin in 300 ml Toluol unter Rüh gelöst und bei 40°C tropfenweise mit einer Lösung von 2,6 g (28 mHol) Epi chlorhydrin versetzt. Nach einer Stunde wird vorsichtig mit 100 ml Wasser versetzt. Nach Schütteln werden die Phasen getrennt und anschlieβend wird die organische Phase nach Trocknen eingeengt. Nach chromatographischer Re nigung liegen 15,5 g (22,8 mMol, 82Z der Theorie) als farbloses Öl vor.

Analyse:

Ber.: C 63,69 H 8,61 N 4,12 0 23.56

Gef. : C 63.57 H 8.62 N 4.07

b) 15- 4-[N,N,N' ,N'-Tetrakis-(tert.-Butoxycarbonylmethyl)-2,3-diaminopropyl] phenoxy -12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-2-(butoxycarbonyD-hydraz id

7,35 g (10,8 mMol) 3,6-Diaza-3.6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4- oκiranyl ethoxy)-benzyl-suberinsäure-bis-(tert.-butyD-diester, gelöst in 100 ml Diethylether, werden mit 3,41 g (10,8 mMol) 11-Aminoundecansäure-2 (tert.-butoxycarbonyD-hydrazid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden zum Rύckfluθ erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels liegt die Substanz analysenrein als farbloses Öl vor. Ausbeute 9.54 g (88,5Z der Theorie) .

Analyse:

8er.: C 62.81 H 9.22 N 7,04 0 20,91

Gef. : C 62.65 H 9.23 N 7.15

c) 15- 4-[N,N,N ' ,N * ,-Tetrakis-(carboxymethyl)-2,3-diaminopropyl]-phenoxy i-12- aza-1 -hydroxy-pentadecansäurehydrazid

4.36 g (4.3 mMol) 15-(4-[2,3-N,N,N * ,N * .-Tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmeth yl)-2,3-diaminopropyll-phenoxy] -12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-[2-(bu¬ toxycarbonyD-hydrazid] werden in 50 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemper tur gelöst und nach 5 Stunden wie für Beispiel 1e beschrieben, aufgearbei¬ tet. Man erhält 2.86 g (3.2 mHol); 73Z der Theorie) farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 145°C (Zersetzung) Analyse: Ber.: C 55.59 H 7.62 N 10.45 0 26,27 Gef.: C 55.60 H 7,49 N 10.55

Gadolinium-Komple :

Ber.: C 45.18 H 5.87 N Θ.49 0 21.35 Gd 19,08

Gef.: C 45.20 H 5,88 N 8,62 Gd 19,09

ERSATZBLATT

Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten

Natrium-Sal2 des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44.01 H 5.59 N 8,27 0 20.80 Gd 18,58 Na 2.71

Gef.: C 43.95 H 5.61 N 8.23 Gd 18.38 Na 2.77

Heoluminsalz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 44.82 H 6.33 N 8.25 0 28,14 Gd 15,44

Gef.: C 44.69 H 6.43 N 8,20 Gd 15,40

Moroholinsalz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 46.24 H 6,09 N 9,24 0 21.11 Gd 17,29

Gef.: C 46.23 H 6.11 N 9.28 Gd 17.17

ER S ATZBLATT

BEISPIEL 32

a) 3.6.9-Triaza-3.6.9-tris-(tert.-butoxycarbonylββthyl)-4-(4- oxiranyl__mthoxy bβnzyl)-undecandisiurβ-bis-(tert.-butyl)-diester

16,35 g (21.0 mMol) 3,6,9-Triaza-3.6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyU^ -hydroxybenzyD-undecandisäure-bis-ttert.-butyD-diester (Beispiel 9f) werden mit 630 mg (21 mMol) Natriumhydrid (80Z in Paraffin) in 300 ml Tol unter Rühren gelöst und bei 40°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,95 g (21 mMol) Epichlorhydrin in 20 ml Toluol versetzt. Nach Aufarbeitung wie f Beispiel 31 a beschrieben, liegen 15.4 g (88Z der Theorie) farbloses Öl vo

Analyse:

Ber.: C 63.20 H 8.80 N 5.02 0 22.96

Gef. : C 63.35 H 8.76 N 5.09

b) 15- 4-[4-Aza-2.6-diamino-N,N,N * ,N" ,N"-pentakis-(tert.-butoxycarbonylmethy hexylj-phenoxy -12-aza-1 -hydroxy-pentadecansäure-(2-tert.-butoxycarbony hydrazid

7,5 g (9.0 mMol) 3,6.9-Triaza-3.6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-( oxiranylmethoxybenzyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyD-dies ter. gelöst i 100 ml trockenem Diethylethβr werden mit 2.85 g (9,0 mMol) 11-Aminoundeca säure-(2-tert.-butoxycarbonyD-hydrazid in 50 ml trockenem Tetrahydrofura versetzt und 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels und Chromatographie an Kieselgel erhält man 9,12 g (88Z de Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse:

Ber.: C 62.58 H 9,27 N 7.29 0 20,84

Gef.: C 62.83 H 9.30 N 7.28

15- 4-[4-Aza-2.6-diamino-N,N.N' ,N" ,N * -pentakis-(carboxymethyl)-hexyl]-ph oxyJ-12-aza-14-hydroxy-pentadecansäure-hydrazid

Wie für Beispiel 1e beschrieben wird die Titelverbindung in βOZiger Ausb in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 135°C (Zers zung) erhalten.

Analyse:

Ber . : C 54 , 53 ' H 7 , 58 N 10.90 0 26 . 88

Gef . : C 54 , 62 H 7 , 48 N 10. 88

Gadolinium-Komplex

Ber.: C 45.44 H 5,99 N 9,08 0 22.48 Cd 16,99 Gef.: C 45.38 H 6.02 N 9.05 Cd 16,76

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 43.38 H 5.51 N 8.67 0 21.46 Gd 16.22 Na 4,74

Gef.: C 43,42 H 5.49 N 8,70 Gd 16.03 Na 4,77

Heqlu insalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44,80 H 6,67 N 8.53 0 28,01 Gd 11.97

Gef.: C 44.84 H 6.70 N 8,51 Gd 11.88

Morpholinsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 47.15 H 6.34 N 10,23 0 21.91 Gd 14,35

Gef.: C 47,14 H 6,20 N 10,25 Gd 14,50

BEISPIEL 33

a) 3,6,9-Triaza-3,6.9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-ox iranylmethoxy benzyll-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester

Analog zu Beispiel 32 a wird die Titelverbindung aus der in Beispiel 17 d beschriebenen Verbindung in 82Ziger Ausbeute als farbloses Öl erhalten.

Analyse:

Ber.: C 63.20 H 8.80 N 5.02 0 22.96

Gef. : C 63,15 H 8,69 N 4,93

b) 15- 4-(3-Aza-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-2-[[bis-(tert.-butox ycarbonylm thyl)-amino]-methyl]-5-[bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-ami no]-pentyl - phenoxy^-l -aza-14-hydroxy-pentadecansäure-[2-(tert-butoxycarbonyU-hyd ra

Wie für Beispiel 32b beschrieben, erhält man die Titelverbindung in 81Zig Ausbeute als klares Öl aus der in 33a beschriebenen Verbindung.

Analyse:

8er.: C 62.58 H 9.27 N 7,29 0 20.84

Gef.: C 62.47 H 9.30 N 7.30

c) 15- 4- 3-Aza-3-(carboxymethyl)-2-[[bis-(carboxymethyl)-amino]-methy l]-5-

[bis-(carboxymethyl)-amino]-penty. -phenoxy -12-aza-14-hydroxy-pentadecan säurehydrazid

Wie für Beispiel 32c beschrieben, erhält man die Titelverbindung aus der 32b beschriebenen Verbindung als farbloses Öl in 83Ziger Ausbeute.

Analyse: Ber.: C 54.53 H 7.58 N 10.90 0 26.88 Gef. : C 54.60 H 7,55 N 10.95

Gadolinium-Komplex: Ber.: C 45.44 H 5.99 N 9,08 0 22.48 Gd 16.99

Gef.: C 45.43 H 5,70 N 9,21 Gd 17,01

Analog der unter 1e angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 43.38 H 5,51 N 8,67 0 21,46 Gd 16.22 Na 4.74

6ef.: C 43.45 H 5.30 N 8,76 Gd 15,90 Na 4.73

Megluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 44,80 H 6.67 N 8,53 0 28.01 Gd 11.97

Gef.: C 44.95 H 6,66 N 6,50 Gd 11.51

orpholiπsalz ςj s GfH-pliniym-Kt?.ηpl 9 » s

Analyse:

Ber.; C 47.15 H 6.34 N 10.23 0 21.91 Gd 14.35

Gef.: C 47.16 H 6.32 N 10,31 Gd 14.39

BEISPIEL 34

a) 3.6-Diaza-2.7-dioxo-4- (4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-diethylester

23 g (96,4 mMol) 1 , 2-Diamino-1-(4-hydroxybenzyD-ethan-dihydrochlorid wer mit 21.4 g (212 mMol) Triethylamin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) eine Stunde bei 50 β C gerührt und dananch bei 5-10°C tropfenweise mi einer gekühlten Lösung von Oxalsäureethylesterchlorid (28,96, 212 mMol) m 21,4 g (212 mMol) Triethylamin in 200 ml THF tropfenweise versetzt. Nach Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur, erhitzt 15 Hinuten Rückfluß und dampft das Lösungsmittel ab. Man schlämmt in 500 ml Toluol a wäscht gründlich mit Wasser und engt die organische Phase nach Trocknen wieder ein. Es bleibt das analysenreine Produkt in 86Ziger (33,9 g) Ausbe in Form farbloser Kristalle zurück.

Schmelzpunkt: 176 β C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 55,73 H 6.05 N 7,64 0 30.56

Gef.: C 55.61 H 6.15 N 7.63

b) 3,6-Diaza-2.7-dioxo-4- (4-hydroxybenzyl)-suberinsäure-dia id

17.32 g (47,2 mMol) 3,6-Diaza-2.7-dioxo-4-(4-hydroxybenzyU-suberinsäure- diethylester werden nach der für Beispiel 170 beschriebenen Hethode zum A umgesetzt. Han erhält in 98Ziger Ausbeute 14,28 g weiβer Kristalle, die a 285°C unter Braunfärbung schmelzen

Analyse:

Ber . : C 50.64 H 5 . 23 N 18. 17 0 25 , 94

6ef . : C 50 . 66 H 5 . 20 N 1 8 . 23

Ersatz

c) 3.6-Diaza-1, 8-diamino-4- ( 4-hydroxybenzyD-octan (Hydrochlorid)

6,16 g (20 mMol) 3 , S-Diaza-2, 7-dioxo-4- (4-hydroxybenzyl)-suberinsäuredia werden in 200 ml absolutem THF aufgeschlämmt und mit Stickstoff ein lang mer Strom von Diboran (22,6 g NaBH und 205 ml Bortrifluorid-Etherat) un Rühren durchgeleitet. Man kocht 96 Stunden am Rückfluß, leitet nochmal d Hälfte der ursprünglichen Menge an Diboran ein und kocht weitere 2 Tage. nach arbeitet man wie bei Beispiel 9e beschrieben auf. Die Ausbeute betr 5,65 g (71Z der Theorie) an farblosen Kristallen, die sich ab 90°C zerse zen.

Analyse:

Ber.: C 39.36 H 7,11 N 14.12 0 4,03 Cl 35.36

Gef.: C 39.42 H 7,13 N 14.03 Cl 35,31

d) 3,6,9,l2-Tetraaza-3.6,9, 12-tetrakis-(ter .-butoxycarbonylmethyl)-7-(4-hy xybenzyl)-tetradecandicarbonsäure-bis- (tert.-butyD-diester

13.21 g (33.1 mMol) 3 , 6-Diaza-1.8-diamino-4- ( 4-hydroxybenzyD-octan Tetr hydrochlorid werden mit 38,7 g (198.6 mMol) Bromessigsäure tert.-butyles und 17.2 g (204,7 mMol) NaHCO in 500 ml Dimethylformamid nach der für B spiel 1a gegebenen Vorschrift zu 26,11 g (84Z der Theorie) eines farblos Öls umgesetzt.

Analyse:

Ber.: C 62.79 H 9,03 N 5.97 0 22.19

Gef. : C 62.78 H 8,87 N 5,96

ERSATZBLATT

e) 3,6.9.12-Tetraaza-3.6.9.12-tetrakis-(tert.-butoxycarbonylmet hyl)-7-[4-(3- amino)-propoxybenzyl]-tetradecandicarbonsäure-bis-(tert.-bu tyl)-diester

Die nach d) erhaltene 4-Hydroxybenzyl-Verbindung wird nach der für 1b ang gebenen Vorschrift alkyliert. Das so (in 72Ziger Ausbeute) erhaltene Prod wird ohne Isolierung in die nächste Reaktionsstufe (Abspaltung der Amin- Schutzgruppe nach der in 1c angegebenen Vorschrift) eingesetzt. Man erhäl die Titelverbindung in 82Ziger Ausbeute analysenrein als farbloses Öl.

Analyse: Ber.: C 62.75 H 9,31 N 7,03 0 20.89 Gef.: C 62.70 H 9.28 N 7,13

f) 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetrakis-(carboxymethyl)-7-[4-(3- amino)-propox benzyl]-tetradeca ' ndicarbonsäure

2,56 g (2.5 mHol) des nach e) erhaltenen Esters werden in 30 ml Trifluore sigsäure (wasserfrei) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Han gießt dan in 300 ml Ether. saugt ab, suspendiert noch zweimal mit je 100 ml Ether u trocknet. Es bleiben 1,4 g farblose Kristalle (85Z der Theorie) zurück.

Schmelzpunkt: oberhalb 135°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber . : C 51 , 13 H 6 .59 N 10 , 64 0 31 , 62

Gef . : C 51 . 25 H 6. 62 N 10 , 50

Der Gadolinium-Komplex wird wie unter le angegeben erhalten:

Gadolinium-Komplex:

Ber.: C 41.42 H 4,96 N 6,62 0 25,61 Cd 19.36

Gef.: C 41.53 H 5.01 N Θ.39 Cd 19.09

Analog der unter le angegebenen Vorschrift werden folgende Salze erhalten:

Natrium-Salz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 38,31 H 4.24 N 7,97 0 23,69 Gd 17,91 Na 7,85

Gef.: C 38,25 H 4,11 N 7,56 Gd 18.05 Na 7.86

Meαluminsalz des Gadolinium-Komplexes

Analyse:

Ber.: C 42.11 H 6.56 N 8.01 0 32,05 Gd 11,25

Gef.: C 42.25 H 6.70 N 8,09 Gd 11,13

BEISPIEL 35

1 Indium-Komplex vom Kon^ugat der 3 ,6,9-Tπaza-3.6,9-tris-(carboxymethyl)-4- (4-[3-(meleimido)-propoxy]-benzyl)-undecandisäure mit Fab-Fragmenten des monoklonalen Antikörpers 7B10D11

a) Herstellung von F(ab ' ) -Fragmenten:

16 mg (100 nMol) des Antikörpers 7B10D11 werden in 1 ml eines Gemischs von 0,1 m-Acetatpuffer (pH 4,5) und 0,1 M Kochsalzlösung gelöst und nach Zugab von 0-.3 mg Pepsin 20 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach Reinigung über Ultra gel AcA t (Firma LKB) bei pH 7,0 und nach Gefriertrocknung erhält man 6.3 mg (637. der Theorie) der gewünschten Fragmente.

b) Herstellung und Kopplung vπn Fab-Fragmenten:

15 mg (150 nMol) der nach a) erhaltenen Fragmente werden in 14.5 m] 0,1 M-Phosphatpuf er (pH 6,0) gelöst und mit 0.15 ml einer 0,1 M-Mercaptoethyl aminlösuπg in 0,1 M-Phosphatpu er (pH 6,0) unter Zusatz von 15 mMol Ethy- lendiamintetraessigsaure gelöst. Nach 2-stündιgem Inkubieren bei 37°C tren man unter Argonεchutz über eine Sephadex G 25-Säule ab. Eine Bestimmung de Sulfhyc-rylgruppen ergibt 238 nMol SH-6ruppen im Reaktionsansatz.

0.7 mg (2,15 μMol) es in Beispiel 9j beschriebenen Komplexbildners werden in 10 ml 0,1 m-Phosphatpuffer (pH 6,0) gelöst. Hierzu fügt man bei 4°C die oben hergestellte Lösung des Fab-Fragments und läßt über Nacht unter leich tem Schütteln (bei maximal 4°C) reagieren. Danach eluiert man über einen Kationeπaustauscher, dialysiert gegen 0,1 m-Ammoniumacetatlösung und lyoph lisiert. Man erhält 14,1 mg eines weißen Pulvers.

111

1 ml InCl -Lösung (pH 5,5 83 mCi/ml) werden zu einer Lösung des Kon^uga in 25 ml Puffer (20 mMol, Natπumacetat; 150 mMol Natriumchlorid) gegeben und 4 Stunden inkubiert. Danach fugt man nochmal 5 ml 0, 1 m Natriumacetat- lösung zu, dialysiert und lyophilisiert . Man erhält 13,82 mg weißes Pulver mit einer spezi ische-n Aktivität von 5 mCi/mg.

BEISPIEL 36

-f 1 1

-Indium-Komplex vom Konjugat des onoklonalen Antikörpers 7B10D11 mit 1 [4-Aza-2,6-diamino-N,N,N' ,N" ,N"-pentakis-(carboxymethyl)-hexyl]-phenoxy^-1 aza-14-hydroxy-pentadecansäurehydrazid.

30 nMol des Antikörpers werden an einem makroporόsen, stark sauren Katione austauscher gebunden, der zuvor mit einem 0,1 m-Natriumacetatpuffer (pH 5) äquilibriert wurde und sich in einer durch Aluminiumfolie vor Lichteinfall schützten Säule befindet. Dann spült man mit 0,03 m Natriumperjodat in Ace puffer, bis das Perjodat im Eluat auftaucht. Han unterbricht das Spülen fü Hinuten, wäscht dann mit Acetatpuffer und zieht dann eine Lösung, die 0,03 dem obigen Hydrazid (Beispiel 32) und 0,1 m an Natriumcyanoborhydrid ist, Nach 2 Stunden eluiert man nicht-gekoppelten Komplexbildner mit Acetatpuff das Konjugat wird mit einem Kochsalzgradienten eluiert. Nach Entsalzen wi gefriergetrocknet. Han erhält 4,5 mg Konjugat, das wie in Beispiel 35 besc ben, in den Indium-Komplex überführt wird.

BEISPIEL 37

a) N-Carbobenzoxyserin-( 2-carbobenzoxyamιnoethylen)-amid

7,34 g (30,7 mHol) N-Carbobenzoxyserin werden nach der für Beispiel 9b gegebenen Vorschrift mit den entsprechenden Hengen Chlorameisensäureeth ester, Triethylamin und N-(2-Aminoethyl)-carbaminsäurebenzylester-Hydro rid umgesetzt und aufgearbeitet. Han erhält 10,33 g (81Z) farbloses Kri lisat.

Schmelzpunkt: 167°C

Analyse:

Ber.: C 60.71 H 6,06 N 10,11 0 23.1

Gef. : C 60.75 H 5.98 N 10.15

b ) ( 2-Amιnoethyl ) - s erinamid

13,46 g (N-Carbobenzoxyserιn-(2-carbobenzoxyamιnoethylen)-amid werden in ml Methanol in Gegenwart von 1,37 g 10Z Palladium-Kohle solange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysato und entfernt alle flüchtigen Anteile an der Ölpumpe. Es hinterbleibt ein zähes, teilweises kristallines Öl.

Ausbeute 4.67 g (987.)

Analyse:

Ber . : C 40 , 80 H 8 , 89 N 28 . 55 0 21 . 74

Gef . : C 40 , 71 H 8 . 85 N 28 . 30

c) 1-Hydroχymethyl-1 ,3.5-tnazapentan Trihydrochlorid

Analog zur Vorschrift für Beispiel 9e erhält man die Titelverbindung in 67ϊιger Ausbeute aus dem vorstehend beschriebenen Amid als weißes, krist lines Pulver.

Schmelzpunkt: 236°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 24.75 H 7,47 N 17,32 0 6.59 Cl 43.84

Gef.: C 24.71 H 7,40 N 17.41 Cl 43,98

d) 4-Hydroxymethyl-3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbony lmethyl)-und cansäure-di-tert.-butyl-diester

Die Titelverbindung wird analog zur Vorschrift für Beispiel la in 78Z Au beute (nach Chromatographie an Kieselgel mit Ether/Hexan =1/2) als farbl Öl gewonnen.

Analyse:

Ber.: C 59.71 H 9.31 N 5.97 0 25.0

Gef. : C 59.56 H 9,32 N 5.99

Den Gadolinium-Komplex bzw. seine Salze erhält man wie in Beispiel 1e beschrieben.

Gadolinium-Komplex

Analyse:

Ber.: C 42.55 H 5.95 N 9,92 0 41,56

Gef.: C 43.08 H 5.88 N 9.73

Natrium-Salz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 30.04 H 3.53 N 7,00 0 29.35 Gd 26.22 Na 3,83

Gef.: C 30.51 H 3.55 N 7,04 Gd 26.22 Na 3.Θ8

N-Hethylglucaminsalz des Gadolinium-Komolexes

Analyse:

Ber.: C 31.19 H 3.83 N 7.27 0 30.46 Gd 27.22

Gef. : C 31.70 H 3.84 N 7.21 27.36

ER S ATZBLATT

BEISPIEL 38

a) Bis-1 ,4- 4- 2.6-di-[bis- (tert.-butoxycarbonylmethyl)-amino]-4-(tert.-buto carbonylmethyl)-aza-hexamethylen)>-phenoxy -butan

13.7 g (17,56 mHol) 4-f4-Hydroxybenzyl)-3.6.9-triaza-3,6.9-tris-(tert.-bu toxycarbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyD-diester (Beispiel 9f) werden in trockenem Toluol (100 ml) gelöst, mit 530 mg (17,6 mHol) NAH (8 Suspension in Paraffin) vorsichtig versetzt und 10 Hinuten auf 40 bis 50° erwärmt. Danach kühlt man auf 0 β C ab und versetzt mit 1,9 g ( β .8 mHol) Di brombutan in 10 ml Toluol. Han läßt auf Zimmertemperatur aufwärmen und erwärmt dann noch 30 Minuten auf 80-100°C. Nach Filtrieren über Glaswolle und Abziehen des Lösungsmittels chromatographiert man an Kieselgel. Man erhält so 10,5 g C6.5 mMol, 74Z der Theorie) eines farblosen Öls. Analyse:

Ber.: C 63.99 H 8,99 N 5.2 0 21.8 Gef. : C 64.57 H 9.11 N 5.18

b) Bis-1 ,4- 4-2.6-di-[bis(carboxymethyl)-amino]-4-(carboxymethyl)-aza-he xame thyleny-phenoxy -but n

Wie für Beispiel 1e beschrieben, erhält man den freien Komplexbildner in

73Ziger Ausbeute in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 228 Θ C (Zerset¬ zung)

Analyse: Ber.: C 52.46 H 6.12 N 7.98 0 33,42

Gef. : C 52.1 H 6,12 H 8.05

Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quantitativ wie in Bei 1e beschrieben.

Analyse: Ber.: C 40.58 H 4.29 N 6,17 0 25,85 Gd 23,09 Gef.: C 40,21 H 4.32 N 6,18 Gd 23,32

Natriumsalz des Gd-Komolexes

Analyse: Ber.: C 39,31 H 4,01 N 5.97 0 25.04 Na 3.27 Gd 22,37 Gef.: C 38.91 H 3,94 N 6,08 Na 3,31 Gd 22.11

N-Hethylglucaminsalz des Gd-Komolexes

Analyse: Ber.: C 41.48 H 5.92 N 6,53 0 31.36 Gd 14.68 Gef.: C 42,27 H 5,84 N 6,47 Gd 14.62

BEISPIEL 39

a) N.N'-Bis-[4-[3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aza-5-bis-(tert. -butoxycarbony methyl)-amino-2-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aminomethyl ]-pentamβthyle phenoxy-azetyl-j hydrazid

Zu einer Lösung von 4.18 g (4,99 mHol) 5-[4-(carboxymethoxy)-benzyl]-3.6,9 triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-undecandisäu re-bis-{tert.- butyD-diester (Beispiel 24a) und äquimolaren Hengen Triethylamin und Chlo ameisensäureisobutylester, die man in 250 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Feuchtigkeitsausschluß bereitet, fügt man langsam unter weiterem Kühlen ei Lösung aus 74 mg (2,49 mHol) Hydrazin in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach einer Stunde Rühren bei 5°C, einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur und 30 Hin ten bei 45°C kühlt man ab, engt ein und nimmt in Essigester auf. Nach Fil¬ trieren wäscht man mehrmals mit Wasser und 0,1 n Salzsäure. SchLieβlich wi an Kieselgel mit Ether/Hexan chromatographiert. Han erhält 3.17 g (76Z der Theorie) eines farblosen Öls.

Analyse: Ber.: C 61.77 H 8.55 N 6.7 0 22.96 Gef.: C 62.26 H 8.52 N 6.61

b) N.N'-Bis- 4-[3-(carboxymethyl)-aza-5-bis-(carboxymethyl)-amino-2-bis-( car oxymethyl)-aminomethyl3-pentamethylenphenoxyacetylj-hydrazid

Den freien Komplexbildner erhält man nach der für Beispiel 1e gegebenen Vorschrift in 78Z Ausbeute als weiβes Pulver vom Schmelzpunkt 205°C (Zer¬ setzung) .

Analyse: Ber.: C 49.72 H 5,62 N 10.08 0 34,56 Gef.: C 49.77 H 5.67 N 10.03

Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quantitativ wie in Beis 1e beschrieben.

Gd-Komolex

Analyse: Ber.: C 38.92 H 3.97 N 7,89 0 27,05 Gd 22,15 Gef.: C 38,71 H 3,91 N 7,87 Gd 22.34

Natriumsalz des Gd-Komolexes

Analyse: Ber.: C 37.75 H 3,71 N 7,65 0 26,23 Na 3.14 Gd 21.49 Gef.: C 37,82 H 3.70 N 7.72 Na 3,09 Gd 21,13

N-Hethylαlucaminsalz des Gd- omplexes

Analyse: Ber.: C 40,39 H 5,68 N 7.63 0 31,99 Gd 14,29 Gef.: C 40.56 H 5,70 N 7.54 Gd 14,13

ERSATZBLATT

BEISPIEL 40

a) 1 , 12-Bis- 4-[3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-aza-5-bis-(tert. -butoxycarbony methyl)-amino-2-bis- (tert. - utoxycarbonyl ethyl)-amiπomethyl]-pentarnet ylen phenoxy -4 , 9-diaz.a-5, 8-dioxo-dodecamethylen

Zu 8,36 g (9,99 mMol) 5-[4-3-aminopropoxy)-benzyl]-3 ,6,9-tris- ( ert.-butoxy carbonylmethyl)-3, 6,9-triaza-undecandisäure-bis-(ter .-butyl)-diester (Bei¬ spiel 18b) in 100 ml Toluol und einer äquimolaren Menge Triethylamin tropf man bei 0°C vorsichtig 770 mg (4,96 mMol) Bernsteins uredichlorid zu. Dana erhitzt man kurz zum Rückfluß, filtriert, wäscht die organische Phase gründ lich mit Wasser und chromatographiert an Kieselgel. Man erhält schließlich 7,62 g (82Z der Theorie) eines farblosen Öls. Analyse: Ber.: C 62.92 H 9,05 N 7,48 0 20.52 Gef. : C 61 ,93 H 8,95 N 7,56

b) 1 ,12-Bis- 4-[3-(carboxymethyla∑a)-5-bis-carboxymethyl)-amino2-bis-(c arboxy methyl)-amino ethyl -pentamethyleπ-pheπoxyl-4 ,9-diaza-5.8-dioxododecamethy len

Wie für Beispiel 1e beschrieben, erhält man den freien Komplexbildner in 7 Ausbeute.

Schmelzpunkt: 220°C (Zersetzung)

Analyse: Ber.: C 53.20 H 6,77 N 10,69 0 29.32 Gef. : C 52.82 H 6,80 N 10.76

Den Gadoliniumkomplex sowie dessen Salze erhält man quantitativ wie in Beisp 1e beschrieben.

Gd-Ko olex

Analyse: Ber.: C 43,05 H 5,1 N 8,65 0 23.73 Gd 19,43 Gef.: C 43,28 H 5,1 N 8.74 Gd 19.51

Natriumsalz des Gd-Komplexes

Analyse: Ber.: C 41.92 H 4,85 N 8,42 0 23.10 Na 2.76 Gd 18,92 Gef.: C 42.63 H 4,81 N 8,28 Na 2,71 Gd 18,57

N-Methylqlucaminsalz des Gd-Komplexes

Analyse: Ber.: C 43.06 H 6,30 N 8.17 * 0 29.34 Gd 13.11 Gef.: C 43.91 H 6,19 N 8,29 Gd 13,06

BEISPIEL 41

a) 3,6-Diaza-3,6-bis- (tert.-butoxycarbonylmethyl) -4-[4-(3-(5-<2-oxo-2.3,3a,4,

6,6a-hexahydro-1H-thieno-[3,4-d]imidazol-4-yl>-valeryl amino)-propoxy)-benz- yl]-suberinsäure-bis- (tert. -butyD-diester

341,4 mg (1 mmol) N-Hydroxysucciπimidobiotin (Pierce Chem. Comp.) werden mi 679,9 mg (1 mmol) 3 ,6-Diaza-3 ,6-bis-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-L4-(3- amiπopropoxy) -benzyl]-suberinsäure-bis-(tert. -butyD-diester (Beispiel 1c) in 6 ml DMF versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reakti¬ onslösung eingedampft und an Kieselgel chromatographiert (Toluol/ Eisessig/ Ethylacetat/Methanol = 6:4:4:3). Die dünπschichtchromatographisch reinen Fraktionen ^ werden vereinigt, die Lösung im Vakuum eingedampft und über KOH getrocknet. Ausbeute: 695 mg (78Z der Theorie)

Analyse: Ber.: C 60,97 H 8,34 N 7,73 0 19,42 S 3,54 Gef.: C 61.05 H 8.29 N 7,71 S 3,30

b) 3,6-Diaza-3.6-bis- (carboxylmethyl)-4-[4- (3-(5-<2-oxo-2.3 ,3a, 4.6,6a-hexahy- dro-1H-thieno-[3 , 4-d]imidazol-4-yl>-valerylamino)-propoxy)-benzyl]-suberin - säure

453 mg (0,5 mmol) der Verbindung 41a werden mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird mit trockenem Diethyle- ther gefällt, der Niederschlag mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 298 mg (90Z der Theorie)

Analyse: Ber.: C 52,85 H 6,40 N 10.27 0 25.81 S 4,70 Gef.: C 52,79 H 6,49 N 10.20 S 4.59

Der Gadolinium-Komplex wird nach der unter Beispiel 1e beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.

Analyse: Ber.: C 43,10 H 4,82 N 8.38 0 21,05 S 3.84 Gd 18,81 Gef.: C 43,01 H 4,79 N 8.45 S 3,97 Gd 18.47

BEISPIEL 42

a) 3,6,9-Trιaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(carboxymethyl) -undecandisäure

7,80 g (10 mmol) 3 , 6 , 9-Triaza-4-(4-hydroxybenzyl)-3 , 6, 9-tris-(tert. -butoxy carbonylmethyl)-undecandisäure-bis-(tert.-butyl)-diester (Beispiel 9f) wer den in 100 ml Tri luoressigsäure gelöst und nach einer Stunde mit Diethyle ther gefällt. Nach Chromatographie an Kieselgel in Ethanol/konz. Ammoniak- /Wasser (8:1:1) werden die. gereinigten Fraktionen über Amberlite IR 120 (H gegeben und das saure Eluat gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,09 g (827. der Theorie)

Analyse: Ber.: C 50.50 H 5.85 N 8.41 0 35.24 Gef. : C 50,39 H 5,85 N 8,34

b) Gadolinium-Komplex der 3 ,6,9-Triaza-4- (4-hydroxybenzyl)-3,6,9-tris-(carb¬ oxymethyl)-undecandis ure

0,50 g (1 mmol) der in Beispiel 42a beschriebenen Komplexsäure werden in 4 ml Wasser gelöst und mit 181 mg (0,5 mmol) Gd 0. versetzt, 30 Minuten bei 80°C gerührt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 0,65 g (99,47. der Theorie)

Analyse: Ber.: C 38.58 H 4.01 N 6,43 0 26,92 Gd 24,06 Gef.: C 38,39 H 4,02 N 6.47 Gd 24.11

BEISPIEL FÜR DIE NHR DIAGNOSTIK IN VIVO

Darstellung der Gallenblase und eines Coloπcarcinoms im Kernspintomographen

Einer Nacktmaus (Balb/c nu/nu, weibl. , 20 g) mit subcutan implantiertem HT29 Coloncarcinom wurden 0,1 mmol/kg des Gadoliniumkomplexes der 3,6,9-Triaza-4- (4-hydroxybenzyl)-3 ,6,9-tris-(carboxymethyl)-undecandisäure (Beispiel 42) ge¬ löst in 200 μl physiologischem Phosphatpuffer i.v. appliziert.

Es wurden Aufnahmen vor und nach Applikation des Kontrastmittels mit einer Spin-Echo-Sequenz (T = 400 msec, T_ = 30 msec) im Bereich von Leber und Tumo gemacht. Die Untersuchungen wurden in einem 2 Tesla Kernspintomographen der Firma General Electric durchgeführt.

Die Abbildung zeigt drei Aufnahmen; eine vor und zwei nach der Applikation de Kontrastmittels. Die Gallenblase ist 30 Minuten nach Applikation deutlich vom umgebenden Lebergewebe abgehoben. Der Tumor zeigt sofort nach Applikation ein Signalverstärkung im Randbereich, während nach 30 Minuten im gesamten Tumor eine deutliche Signalzunahme erkennbar ist.

Ersatzblatt

-153-

»* »- . '. - 33 «ms««}.. TLi* Ä 30»**βcJft* Links Vöelrf flj (,r. ,ι...' '- Hinvrtffι«'^eTflcWftuW+ rf l Äcι έ i »ΛVt ξ l 3 i r .r.'- i icm ^* Ä ^^' , f 'C , l^ i "θl'« 1 *θntrastmi els. Appli k ation d es Kontrastmitte