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Title:
SUBSTITUTED CYCLODEXTRINS AND PROCESS FOR CHROMATOGRAPHIC SEPARATION OF CHIRAL ORGANIC COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1989/009235
Kind Code:
A1
Abstract:
Substituted cylodextrins of general formula (I), where R2 and R6 are linear-chain or branched-chain alkyl or alkenyl groups with 1 to 8 atoms of carbon or cycloalkyl groups with 5 to 8 atoms of carbon, which can be equal or different, and where R3 is a linear-chain or a branched-chain alkyl oder alkenyl group with 1 to 8 atoms of carbon or cycloalkyl group with 5 to 8 atoms of carbon equal to or different from the R2 and R6 residues, or an acyl group with a possibly substituted saturated or olefinic unsaturated aliphatic or cyclo-aliphatic or an aromatic hydrocarbon residue with 1 to 8 atoms of carbon, and where n= 6 or 7. Process for obtaining said cyclodextrins and process for separating chiral organic compounds by chromatographic separation, where the substituted cyclodextrins are used as a stationary phase.

Inventors:
KOENIG WILFRIED A (DE)
WENZ GERHARD (DE)
LUTZ SABINE (DE)
VON DER BEY EVA (DE)
Application Number:
PCT/EP1989/000332
Publication Date:
October 05, 1989
Filing Date:
March 25, 1989
Export Citation:
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Assignee:
MACHEREY NAGEL GMBH & CO KG (DE)
International Classes:
B01J20/281; B01J20/24; B01J20/291; C07B57/00; C07B63/00; C08B37/16; G01N30/88; (IPC1-7): C08B37/16; C07B63/00
Foreign References:
EP0146841A21985-07-03
Other References:
Tetrahedron, Band 39, Nr. 9, 1983, Pergamon Press Ltd (Oxford, GB), A.P. Croft et al.: "Synthesis of chemically modified cyclodextrins", Seiten 1417,1427-1433,1472
Starch/Starke, Band 39, Nr. 10, Oktober 1987, VCH Verlagsgesellschaft mbH (Weinheim, DE), J. Szejtli: "Application of cyclodextrins in the chromatography", Seiten 357-362
Chemical Abstracts, Band 109, Nr. 15, 10. Oktober 1988 (Columbus, Ohio, US), W.A. Koenig et al.: "Modified cyclodextrin - a new highly enantioselective stationary phase for gas chromatography", Seite 331
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Claims:
P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Substituierte Cyclodextrine der allgemeinen Formel in der bedeuten: R und R° geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenylgruppen mit 1 bis 8 oder Cycloalkylgruppen mi t 5 bis 8 Kohlenstoffatomen , die gleich oder verschie¬ den sein können und R3 eine geradkettige oder verzweigte, mit den Resten R und R^ gleiche oder verschiedene Alkyl oder Alke nylgruppe mit 1 bis 8 oder Cycloalkyl gruppe mit 5 bis 0 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit einem ggfs. substituierten gesat¬ tigten oder olefmisch ungesättigten aliphati sehen oder cycloal lpnatischen oder einem aromatischen Koh¬ lenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n = 6 oder 7 , wobei die Verbindungen mit R.
2. = R.
3. R6 = Methyl , n = 6 oder 7 R2 = R3 = R6 _ Ethyl, n= 7 R __ R6 _ Allyl, R3 = Methyl, n = 7 R2 = R6 _ Prop1enyl, R3 = Methyl, n = 7 R2 = R6 = Methyl, R3 = nButyl, n = 7 R2 =_ R6 _ Methyl, R3 = Benzoyl, n = 7 und R2 _ R3 = Alkyl oder Acyl, R6 = C >4Alkyl ausgenommen sind. 2 Substituierte Cyclodextrine nach Anspruch 1 , bei denen die Alkyl und/oder Acylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. 3 Substituierte Cyclodextrine nach Anspruch 1 , bei denen die Reste R2# R3 un(j R6 Alkyl oder Alkenylgruppen mit 36 Kohlenstoffatomen sind und/oder R3 die Acetylgruppe bedeutet.
4. Substituierte Cylcodextrine nach Anspruch 1 , wobei R2 und R° eine nPentylGruppe und R3 eine Acetylgruppe ist.
5. Verfahren zur Herstellung der substiuierten Cyclo¬ dextrine gemäß Anspruch 1 , bei dem in einer ersten Stufe ci oder ßCyclodextrin in einem wasserfreien Lösungsmittel gelöst und unter Zugabe von pulversi siertem Alkalihydroxid mit einem Alkylhalogenid umge¬ setzt und ggfs. das aus dieser ersten Stufe isolierte Alkylie rungsprodukt unter Zugabe eines Amins in einem wasser¬ freien Lösungsmittel mit einem Acylierungsmi ttel umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichne , daß als wasserfreie Lösungsmittel aprotische Lösungs¬ mittel eingesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekenn¬ zeichnet , daß die Umsetzungen unter Inertgas durchge¬ führt werden.
8. Verfahren zur Trennung von chiralen organischen Verbindungen durch chromatographische Trennver ahren, insbesondere durch Gaschromatographie, bei. dem als stationäre Phase substituierte Cylcode trine der allgemeinen Formel verwendet werden: , wobei R2 und R° geradkettige oder verzweigte Alkyl oder Alkenylgruppen mit 1 bis 8 oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen , die gleich oder verschie¬ den sein können und R3 eine geradkettige oder verzweigte, mit den Resten R2 und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl oder Aike nylgruppe mit 1 bis 8 oder Cycloal kylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit einem ggfs. subs i uier en gesät¬ tigten oder olefinisch ungesättig en aliphatischen oder cycloaliphatischen oder einem aromatischen Koh¬ lenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und n = 6 oder 7 bedeuten und die folgenden Verbindungen ausgenommen sind: R2 = R3 = R6 = Methyl, n=6 oder 7 R2 =_ R6 = Allyl, R3 = Methyl, n= 7 R __. R6 _ Prop1enyl, R3 = Methyl, n=7 R _=_ R6 _ Methyl, R3 = nButyl, n=7.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierten Cyclodextrine zur Trennung von Enantiomeren verwendet werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die substituierten Cyclodextrine zur Trennung von Enantiomeren von Diolen, Polyolen, Monosaccha riden, Methylglykosiden, 1 ,5Anhydroalditolen, Hydroxisäureestern, Alkoholen, Aldolen, Lactonen, Spiroacetalen, Aminoalkoholen, A inen, Aminosäure¬ estern verwendet werden, gegebenenfalls nach Tri fluoracetylierung dieser Substanzen nach an sich bekannten Verfahren.
Description:
Subst i tuierte Cvclodextπne und Verfahren zur chromatographischen Trennung chiraler organischer V erbindun

Die rrfindung betrifft substituierte ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein Vv.il ih¬ ren zur Trennung von chiralen organischen Verlunclur. gen durch chro aLographisehe Trennverfahren, insbeson¬ dere Gaschromatographie, mit den substituier ten Cyclc- dextnnen als stationärer Phase.

Substituierte Cyclodextrine sind beispielsweise aus der nicht vorveroffentlichten DE-OS 37 10 569 be¬ kannt, die die Herstellung ultradunner F me aus diesen Cyclodextrinverbindungen oder einer Einschlu߬ verbindung auf Basis der Cyclodextrin-Verbindungen beschreibt. Diese ultradunne Filme können beispiels¬ weise als Schutzfilm für gegen Licht und Sauerstoff empfindliche Verbindungen oder als Trager in der Chromatographie eingesetzt werden.

Triethyl-ß-cyclodextπn ist im Journal of Pharmaceu- tical Sciences (1987, 660) beschrieben. Eine Alkyl-acyl-Verbmdung ( R2=R6= Meth _ /1 > R3=Benzoy1 , n=7, der nachfolgend genannten allgemeinen Formel) is in J.Chem.Soc.Perkm Trans. (1987) , 1323, beschrieben.

Einzelne Cyclodextrinderiva e wurden auch als mög¬ liche stationäre Phasen genannt, jedoch waren dei Realisierung dieser Möglichkeit durch die Eigenschaf¬ ten der bekannten Substanzen enge Grenzen gesetzt, wie beispielsweise in ACS Symposium Seπes, 1987, Bd. 342, S.200-217 und Starch/Starke , 1987, Seite 357 bis 358 beschrieben ist.

Die Trennung von enantiomeren niedermolekul ren cliira- len Verbindungen auf gaschromatographischem Weg er¬ folgte bisher unter Verwendung chiraler niedermoleku¬ larer oder polymerer Trennphasen mi Amid- oder i- amid-Struktu .

Eine derartige Trennung ist nahezu ausschließlich auf Enantiomere beschränkt, die Amid-, Carbamat-, Oxim- oder Hydroxylgruppen tragen. Hierbei bilden sich intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungen aus, o daß diastereomere Assoziate zwischen chiraler Trenn- phase und chiralen Substraten entstehen.

Zur Verbesserung der Trennergebnisse wurden die zu trennenden Enantiomeren vorwiegend in Derivate mit Amid- oder Carbamoyl-Funktionen überführt.

Die Schwerflüchtigkeit der gebildeten Derivate erfor¬ dert hohe Arbeitstemperaturen der chromatographischen Säulen und führt daher zu entsprechend unruhig verlau¬ fenden Grundlinien der Chromatogramme und zu vermin¬ derter Trennwirksamkeit aufgrund von Querdiffusion.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde , verbesserte stationäre Phasen zur Trennung chiraler Verbindungen, insbesondere von Enantiomeren, sowie ein Verfahren zur Trennung chiraler Verbindungen bereitzustelle .

Es wurde überraschend gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird durch substi uierte Cyclode trine der allgemeinen Formel

in der bedeuten:

R2 und R « - geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 8 oder Cycloalkenylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gleich oder ver¬ schieden sein können und

R3 eine geradkettige oder verzweigte, mit den Resten 2 und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Λlke- nylgruppe mit 1 bis 8 oder Cycloalkylgruppe mit" 5 biü 8 Kohlenstoffatomen oder

eine Acylgruppe mit einem ggfs. subs ituierten ges t¬ tigten oder olefinisch ungesättigten al i pha ischen oder cycloaliphatischen oder einem aroma ischen Koh¬ lenwasserstoffrest mit 1 bis 8 oh1 enst_o_ffa tarne n u nd n = 6 oder 7 ,

wobei die Verbindungen mit

R = R 3 __ 6 = Methyl , n = 6 oder 7

R2 _ R 3 = R 6 _ E thyl , n= 7

R2 __ R6 = Allyl , R 3 = Methyl, n = 7

R2 - 6 _ P op-1-enyl, R 3 = Methyl , n = 7

R2 = R 6 = Methyl, R 3 = n-Dutyl, n = 7

R2 = R 6 = Methyl, R 3 = Benzoyl, n = 7 und

R2 = R 3 = Alkyl oder Λcyl, R 6 = C -^-j-Alkyl ausgeschlossen sind.

Eine weitere Lösung der der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe liegt in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Chromatographischen Trennung von chiralen Verbin¬ dungen, insbesondere Enantiomeren. Hierbei sind die Verbindungen mit

R2 =_ R3 = R 6 = ethyl, n=6 o d er 7

R2 = R 6 _ Allyl, R 3 = Methyl, n= 7

R = R6 _ Prop-1-enyl r R 3 = Methyl, n=7

R __ R6 _ Methyl, R 3 = n-Butyl, n=7. ausgenommen.

Die erfindungsgemäßen substituie ten Cyclodextrine ermöglichen eine Enantiomerentrennung , die hau tsäch¬ lich durch Inklusionseffekte an den makrocyclisehen chiralen Cyclodextrinen bedingt ist, und aufgrund des gegenüber den Trennphasεn des Standes der Technik völlig andersartigen TrennmechanIsmus auch auf binan - tiomere angewendet werden kann, die nicht zur Ausb l¬ dung von Wasserstoffbrücken befähigt sind und daher an den bisher benützten chiralen Trennphasen nicht getrennt werden konnten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen für eine Anwendung als Trennphasen in der Gaschroma tograp i e einerseits den lörteil einer sehr hohen Tem er turbe¬ ständigkeit bis über 200°C auf, andererseits ermög¬ licht der gegenüber bisher bekannten Trennphasen andersartige Trennmechanismus jedoch in den meisten Fällen die Überführung in sehr leicht flüchtige Do π - vate, wie trifluoracetyli erte Verbindungen, d i e bei entsprechend tiefen Temperaturen aus der Säule el li¬ iert werden.

Besonders bevorzugt aus der Reihe der e 1 ndυngsge- äßen Verbindungen der O-peralkylierten r__^- und ß-Cy- c ode trinderi ate und derjenigen, bei denen d

Hydroxylgruppen des Cyclodextrin in 2- und 6-Stellung der Glukosebausteine alkyliert und die Hydroxylgruppe in 3-Stellung acyliert sind, sind die Verbindungen, bei denen die Reste R # R 3 und R 6 Alkyl- oder Λlkenyl- gruppen mit 3 bis 6 Kohlens offa ome sind und/oder R 3 die Acetylgruppe bedeutet.

Insbesondere sind die substituierten Cyclode rine bevorzugt, die aus 6 oder 7 Glukoseringen bestehen und als Substituenten R 2 , R 3 und R^ die n-Pentyl-Grup- pe oder als Substituent R 3 die Acetylgruppe und als R2 und R^ n-Pentyl-Gruppen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Produkte v/erden hergestellt, indem zunächst - oder ß-Cyclodextrin in einem was¬ serfreien Lösungsmittel gelöst und unter Zugabe von gepulvertem Alkalihydroxid mit einem Alkylhalogenid umgesetzt wird. Diese Reaktionsstufe kann so geführt werden, daß wahlweise die Hyd oxylgruppen in ._- und 6-Posi tion oder die drei in 2-, 3- und 6-Position befindlichen Hyd oxylgruppen alkyliert werden.

Das 2 , 6-di-O-alkylierte Zwischenprodukt wird ggfs . isoliert und in einem wasserfreien Lösungsmittel unter Zugabe eines tertiären Amins mit einem Acylie- rungsmittel, vorzugsweise einem Säureanhy rid oder -chlorid, umgesetzt.

Die jeweils erhaltenen Rohprodukte können säulenchro- atographisch gereinigt und in reiner Form isoliert werden. Die Charakterisierung erfolgte über H- bzw. 13 C-Kernresonanzspektroskopie und durch chemischen Abbau mit nachfolgender Analyse der Abbauprodukte durch kombinierte Gaschromatographie und Massenspek- trometrie entsprechend P. Mischnick-Lübbecke , W.A. König und M. Radeloff, Starch/Stärke 39 (1987) 425.

Die Belegung der Trennkap llaren mit den erfindungsge¬ mäß substituierten Cyclodextrinen erfolgt nach W.A. König und K. Ernst, J. Chromatog . 280 (1983) 135. Die mit den Trennphasen gemäß der Erfindung belegten

Kapillaren eignen sich insbesondere zur Trennung von beispielsweise Enantio¬ meren von Diolen, Polyolen, Monosacchariden , Methyl- glykosiden, 1 , 5-Anhydroalditoien , Hydroxysäurees ern , Alkoholen, Aldolen, actonen, Spiroacetalen , Amino- alkoholen, Aminen, Aminosäureestern und anderen chira¬ len Verbindungen, die e forderlichenfalls nach bekann¬ ten Verfahren mit Trifluoressigsäureanhydrid in Di¬ chlorrnethan trifluoracetyl iert und somit in für die Gaschromatographie geeignete, flüchtige Derivate überführt werden können .

Mit den erfindungsgemäßen Trennphasen wurden 25 m, 40 m oder 50 lange Glas- oder " used-si1ica"-Kapil¬ laren belegt. Die Figuren 1 bis 10 zeigen beispiel¬ haft durchgeführte Trennungen von Enantiomeren an den Trennphasen Hexakis(2,3 ( 6-tri-0-pentyl) -(^-cyclodex¬ trin (Fig. 1-5 und 9) Hexakis ( 2, 6-di-O-pent 1-3-O-ace- tyl) - ( -) -cyclodextrin (Fig. 10) bzw. Heptakis( 2 , 6-di-O- -pentyl-3-O-acetyl) -ß-cyclodextrin (Fig. 6-8) . Die Figuren zeigen deutlich die ruhige Grundlinie der Chromatogramme und die ausgezeichnete Trennwirkung der mit den erfindungsgemäß subs ituierten Cyclo lex- trinen belegten Trennsäulen.

Im einzelnen zeigen die Figuren folgende beispielhaf¬ te Trennungen:

Figur 1 :

Enantiomerentrennung einer Mischung razemischer Diole nach Trifluoracetylierung. 40 m-Glaskapillare mit Hexakis( 2,3,6-tri-O-pentyl) - ^--cyclodextrin; 48°C, 5 min. isotherm, dann 2°/min.

Figur 2:

Enantiomerentrennung von Isopropylidenglycerin nach Trifluoracetylierung. 40 m Glaskapillare mit Hexa- kis( 2,3, 6-tri-O-pentyl) - oi-cyclodextrin; 70°C.

Figur 3:

Enantiomerentrennung von Glycerinsäure und Weinsäure nach Veresterung mit methanolischer HCl und Trifluor- acetylierung; 40 m Glaskapillare mit Hexakis( 2, 3 , 6- -tri-O-pentyl) - «-L-cyclodextrin; 90 C C.

Figur 4:

Enantiomerentrennung von D- und L-Glucose nach Tri- fluoracetylierung. 40 m Hexakis(2, 3, 6-tri-O-pentyl) -cL -cyclodextrin-Glas apillare; 115°C.

Figur 5:

Enantiomerentrennung von 2-Chlor-1-phenylethanol und 2-Brom-1phenylethanol nach Trifluoracetylierung. 40 m Glaskapillare mit Hexakis( 2, 3 , 6-tri-O-pen- tyl) - .-cyclodextrin; 110°C.

Figur 6:

Enantiomerentrennung von Aminen und Aminoalkoholen nach Trifluoracetylierung. R-Enantiomere werden zu¬ erst eluiert. 45 m Glaskapillare mit Heptakis( 2 , 6-di- -0-pentyl-3-0-acetyl)-ß-cyclodextrin; 140°C, 2°/min.

Figur 7:

Enantiomerentrennung von chiralen Pharmaceu ti ca (Am- phetamin, Mexiletin, Pholedrin, Tranyl cypromi n ) . 45 m Glaskapillare mit Heptakis ( 2 , 6-di-0-pentyl-3-0-ace- tyl)-ß-cyclodextrin; 175°C.

Figur 8:

Enantiomerentrennung vonO<-Aminobuttersäure , ß-Λmino- buttersäure und ß-Aminoisobuttersäure nach Vereste¬ rung mit methanolischer HC1 und Trifluoracetylierung . 45 m Glaskapillare mit Heptakis(2 , 6-di-O-pentyl-3-O- -acetyl) -ß-cyclodextrin; 140°C.

Figur 9:

Enantiomerentrennung von Spiroacetalen. 40 m Glaska¬ pillare mit Hexakis(2, 3, 6-tri-O-pentyl) - <-i-cyclo- dextrin; 100°C.

Figur 10:

Enantiomerentrennung von V -Lactonen. 38 m Glaskapil- lare mit Hexakis( 3-O-acetyl-2, 6-di-O-pentyl) - -cyclo¬ dextrin; 150°C.

Die Erfindung wird anhand der nachs ehenden Beispiele erl utert:

Beispiel 1 :

Herstellung von Hexakis ( 2 , 6-di-O-pentyl ) --^-cyclodex¬ trin 10.5 g (10 mmol) <_X_ -Cyclodextrin (Consortium für Elektrochemische Industrie, München) werden in 250 ml Dimethylsulf oxid (Riedel-de Haen) (getrocknet über Molekularsieb 4 ) unter Schutzgas (Stickstoff) ge¬ löst. Dazu werden 14.4 g (360 mmol) gepulvertes Natri¬ umhydroxid (Merck) und 54.4 g n-Pentylbromid (Fluka) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Das Ausfallen eines v/eißen Niederschlags (Na triumbromid) weist auf das Einsetzen der Reaktion hin. Im Verlaufe von 4 weiteren Tagen werden täglich jeweils 18.5 g (120 mmol) n-Pen tylbromid und 4.8 g (120 mmol) Natriumhy¬ droxid zugegeben. Nach insgesamt 5 Tagen Reaktions¬ zeit wird die Reaktionsmischung auf 1.5 1 Wasser gegossen und zweimal mit 500 ml t-Bu tyl-methylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser und konz. Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand, ein gelbes Öl , wird im Vakuum (0.05 torr) 16 Stunden bei 70°C ge¬ trocknet .

Das Rohprodukt (15 g) wird durch Säulenchromatogra¬ phie über 500 g Kieselgel Si60 (40-60 μm; Merck) fraktioniert. Als Laufmittel dient Petrolether (Siede¬ bereich 60-90 °C) / t-Butyl-methylethe , Mischungsver¬ hältnis 70:30 (v/v). Es werden folgende Fraktionen erhalten:

I 800 ml Verunreinigung

II 775 ml reines Produkt

III 700 ml verunreinigtes Produkt

Die Volumina der Fraktionen hängen etwas vom Wasserge¬ halt des Kieselgels ab. Nach Abdesti 11 ieren des Lö¬ sungsmittels von Fraktion II und Trocknen im Vakuum

(0.05 torr) bei 70°C werden 7.42 g des reinen Pro¬ dukts in Form eines farblosen Glases erhalten.

" Η-NMR-Daten (Bruker, 300 MHz, interner Standard Tetramethylsilan, ά-Werte in Toluol-dß) : 5.04 (C*-H) 3.37 (C 2 -H) , 4.37 (C 3 -H), 3.69 (C 4 -H) , 4.00 (C 5 -Ii) , 3.84 ( C 6 - U a ) , 4.0 (C 6 -H b ) , 3.57 (0-CH 2 (6) ) » 3 * 65

(0-CH2(6' ) ' » 3 - 57 (0-CH2(2' )9ι • 15 (°- CH 2(2) ) - 1 ■ 5 -1.7 (0-CH 2 -C_H 2 ) , 1.2 -1.4 (Q-CH ? -CH ? -CH ? ) , 1.2 -1.4

(O-CH2-CH2-CH2-CH2) , 0.8 -1.0 (CH3) , 5.33 (OH) .

Beispiel 2:

Hexakis ( 2 , 3 , 6-tri-O-pentyl) -£> _-cyclodex trin 10.5 g (10 mmol) CX_-Cyclodextrin werden gemäß Beispiel 1 mi n-Pentylbromid/Natnumhydroxid umgesetzt. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Tetrahydrofuran (Fluka, getrockent über Natπum/Benzophenon) unter Schutzgas (Stickstoff) gelost. Diese Losung w rd zu 4.3 g (180 mmol) Natriumhydrid (Tluka, 80% Suspension in Mineralöl) gegeben. Anhaftendes Mineralöl wird durch Waschen des Natriumhydrids mit Tetrahydrofurdn entfernt. Anschließend werden 27.2 g (180 mmol) n-Pen- tylbromid (Fluka) dazugegeben und 5 Tage unter Ruhren am Ruckfluß gekocht. Danach wird die Reaktionsmi¬ schung auf 500 ml Wasser gegossen und das Tetrahydro- furan abdestilliert . Der Rest wird zweimal mit je 200 ml t-Butyl-methyl ether ausgeschü elt. Die verei¬ nigten Etherphasen werden mit Wasser und konz. Koch¬ salzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der gelbe, ölige Ruckstand wird im Vakuum (0.05 torr ) 1 6 Stunden bei 70°C getrocknet.

Das Rohprodukt wird durch Saulenchro a ographle über 500 g Kieselgel S16O (Merck, 40-63 μ ) ak ioniert.

T2

Als Laufmittel dient Petrolether (Siedebereich 60-95°C) / t-Butyl-methylether im Mischungsverhältnis 85:15 (v/v). Es werden folgende Fraktionen erhalten:

I 825 ml Verunreinigung

II 150 ml reines Produkt (8.0 g)

III 225 ml verunreinigtes Produkt (5.0 g)

Die Volumina der Fraktionen hängen etwas vom Wasserge¬ halt des Kieselgels ab. Durch Chromatographie der Fraktion III konnten nochmals 2.5 g reines Produkt erhalten werden. Das Produkt ist nach der Chromatogra¬ phie leicht gelblich. Nach Filtrieren über 50 g Alu¬ miniumoxid (basisch, Merck) mit Petrolether/t-Bu l- methylether 85:15 (v/v) ist die Verbindung ein farblo¬ ses, viskoses Öl.

1 H-NMR-Daten (Bruker, 300 MHz, interner Standard Tetramethylsilan, ά-Werte in CDCI3) : 5.21 (C--H), 3,21 (C 2 -H), 3.59 (C3-H), 3.79 (C4-H), 3.70 (C5-H) , 3.45 (C 6 -H a ) , 3.98 (C 6 b ) , 3.35 (0-CH 2 ( 6 )) , 3.47 (0-CH 2 ( 6 . )), 3.66 (0-CH 2 ( 2 ' ))_ 3 * 95 (0-CH 2 ( 2 )) , 3.53 (0-CH 2 ( 3 ) ) , 3.62 (0-CH 2 (3. ) ) , 1.5 -1.7 ( 0-CH?-CH? ) , 1.2 -1.4 (Q-CH ? -CH ? -CH ? ) , 1.2 - 1.4 (O-CH?-CH ? -CH ? -CH? ) , 0.8 - 1.0 (CH3).

Beispiel 3:

Heptakis ( 2 , 6-di-0-pentyl-3-acetyl ) -ß-cyclodex trin 1.06 -g (0.5 mmol) Heptakis ( 2 , 6-di-O-ρen tyl ) -ß-cyclo- dextrin (hergestellt entsprechend der Vorschrift in Beispiel 2) werden mit 21 mg (0.175 mmol) 4-Dimethyl - ami . nopyridin (Merck) in 5 ml CH C1 (Aldrich; getrock¬ net durch Destillation über Diphosphorpentoxid ) über

St ickstoff als Schutzgas gelöst. Dazu werden zuerst O.G ml (8 mmol) Triethylamin (Fluka, getrocknet durch Destillation über Calciumhydrid) und anschließend 0.7 ml (7 mmol) Acetanhydrid (Fluka) gegeben. Nach 24 Std. Kochen am Rückfluß werden weitere 0.6 ml (8 mmol) Triethylamin und 0.7 ml (7 mmol ) Acetanhydrid zugegeben. Nach 72 Std. Reaktionszeit wird das Lö¬ sungsmittel im Wasserstrahl-Vakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml t-Bu ty 1 me hy 1 ether (Merck) aufge¬ nommen. Die organische Phase wird mi t Wasser, verdünn¬ ter NaHCθ3-Lösung , nochmals Wasser, verd. NaH PO_j-Lö- sung und Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase im Vakuum konzentriert und nach Trocknen im Vakuum (0.05 torr) erhält man ein orange-braunes 01. Das erhaltene Rohprodukt (0.93 g) wird durch Chromato¬ graphie über 35 g Kieselgel S16O (Merck, 40-63 μm) fraktioniert. Als Elutionsmi tel dient Dichlormethan- / t-Bu tyl methylehter 50:50 (v/v). Es werden folgende Fraktionen erhalten:

I 65 ml Verunreinigung

II 40 ml verunreinigtes Produkt

III 180 ml reines Produkt

Nach Abdestillieren des Lösungsmittel und Trocknen erhält man 0.34 g des reinen Produkts als gelbliches Glas .

1 H-NMR-Da en (Bruker, 300 MHz, interner Standard Tetramethylsilan, δ-Werte in CDCI3) : 5.03 (C-|-ll) , 3.26-3.30 (C 2 -H) , 5.18 (C3-H) , 3.81 (C4-II), 3.90 - 3.99 (C5-H und Ce-H), 3.36 - 3.54 ( C 6 . -II , 0-CH 2 (6) . °- CH 2(6' ) > °- CH 2(2) ' 0-CH 2 ( 2 , ) ) , 1.4 - 1.59 ( O-CH2-CH2, O-CH2-CH2-CH2 ) , 1.21 - 1.33

(O-CH2-CH2-CH2-CH2) , 0*86 - 0.92 (CH3) ; 2.05 (CH3-CO) .