Substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Cyclohexyl-i ^-diamin-Derivate-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen¬ schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische μ-Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam und von größter Bedeutung für die Schmerztherapie. Es kann jedoch von Vorteil sein, wenn neben dem μ-Opioid-Rezeptor auch andere Opioid-Rezeptoren, insbesondere der ORL-1 -Rezeptor, beeinflusst werden, da die reinen μ-Opioide auch unerwünschte Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression aufweisen, aber auch zu Abhängigkeit führen können. Auch die Opioid-Rezeptoren δ, K und ORL-1 sind am Schmerzgeschehen beteiligt (Opioids: Introduction, S. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).

Darüber hinaus ist bekannt, dass eine sich eine Beeinflussung der Serotonin- und/oder Noradrenalin-Wiederaufnahme günstig auf das Wirk- und Nebenwirkungsspektrum von Opioiden auswirken kann (Beispiel: Tramadol, s. Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH 2002).

Der ORL1 -Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581 ), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von CaIo et al. (BrJ. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1 -Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.

Aus dem Stand der Technik (WO 02090317) sind strukturell verwandte Verbindungen bekannt, die eine Affinität zum ORL-1 -Rezeptor besitzen. Für diese Strukturklasse wurde bislang kein Einfluss auf die Noradrenalin- und Serotonin- Wiederaufnahme beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Opioid-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind. Daüber hinaus sollten die Verbindungen die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme beeinflussen. Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate- Derivate der allgemeinen Formel I,

worin

n für 1 , 2, 3, 4 oder 5 steht

R1 und jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.ß-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;

oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 stehen,

wobei R10 H; C-^-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.ß-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryi, jeweils- eirπacrr oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O)Heteroaryl, C(O)Ci.5-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;

R3 für Ci_5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.g- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C<\ .3-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryi oder Cß.g-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

R4 für-(CR6R7)pR8 steht, wobei p 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet R6 H oder Ci-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet R7 H, C-t-5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder COOR9 bedeutet, oder R6 und R7 einen Ring (CH2)kCHR8(CH2)m bilden, mit k = 1 , 2, 3 und m = 1 , 2 R8 C-ι-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryi, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehfach substituiert, bedeutet, R9 H oder C1-5-Alkyl bedeutet

R5 für H oder für-(CH2)ιR8 steht, wobei I für 1 , 2 oder 3 steht, oder zusammen mit R4 für CH2CHR14OCHR14CH2, CH2CH2SCH2CH2

CH2CH2NR11CH2CH2, (CR12R13)3.6 oder stehen,

wobei R11 H; C -j .5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3_3-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.ß- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;

R12 H; C-j .5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OH; C(O)Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;

und R13 H oder OH bedeutet oder mit R12 zusammen über dasselbe C-Atom (Spiro-Verbindung) oder ein benachbartes C-Atom einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Ring bildet, der Heteroatome enthalten, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert und/oder Teil eines polycyclischen Systems sein kann;

R14 H oder d-3-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet; in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den μ-Rezeptor und den ORL-1 -Rezeptor, aber auch an andere Opioid rezeptoren. Überraschenderweise zeigte es sich, dass die Verbindungen auch gute Inhibitoren der Noradrenalin- und der Serotonin-Wiederaufnahme sind. Damit eignen sie sich auch zur Behandlung von Depressionen, und/oder Bulimie und/oder Anorexie und/oder Katalepsie und/oder zur Anxiolyse und/oder zur Vigilanz- und/oder Libidosteigerung.

Die Ausdrücke "C-j.g-Alkyl," "C<|_5-Alkyl" und umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bzw. 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen bzw. 1 , 2 oder 3 C-Atomen, d.h. C-i.g-Alkanyle, C2_ß-Alkenyle und C2_6-Alkinyle bzw. C-] _ 5-Alkanyle, C2_5-Alkenyle und C2_5-Alkinyle bzw. C-|_3-Alkanyle, C2_3-Alkenyle und C2_3-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 2,3- Dimethylbutyl; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=C-CH3), 1 ,1-Dimethylethyl, 1 ,1- Dimethylpropyl, Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl umfaßt.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3_8-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist C3_8-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält.

Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ZU verstehen.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung carbocyclische Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in nur einem der Ringe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Phenanthrenyle, Fluoranthenyle, Fluorenyle, Indanyle und Tetralinyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Besonders vorteilhaft sind Phenyl- oder Naphthyl-Reste.

Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br, I, -CN, =0, =S, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl- Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl- Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NH(C=O)Alkyl, NH(C=O)Aryl), NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S-Alkyl- OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C ^6-AI kyl, CC=S)C1.6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, C(=O)C ^6-AI kyl-Aryl, C(=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)- Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-AI kyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, SO-Alkyl, SO2- Alkyl, SO2NH2, SO3H, PO(O-Ci-6-Alkyl)2, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Ggf. kann ein Substituent auch seinerseits substituiert sein; so umfaßt -OAlkyl u.a. auch -0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH.

In Bezug auf "Aryl", "Heteroaryl" sowie "Cycloalkyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH- Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl- Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Alkyl, S- Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S- Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, CC=O)C1.6-Alkyl, C(=S)Ci-6- Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)-C1.6-Alkyl-Aryl, CC=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(=O)- Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H,

CF3, ; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heteroaryl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen kompiexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Phosphorsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz, das Citrat und das Hemicitrat.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze. Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate gilt, dass

R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C<| .5-AIkVl1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;

oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,

wobei R10 H; C «j .5-AIkVl1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten, oder R1 und R2 für CH2CH2OCH2CH2 oder (CH2)6 stehen.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-|.2-Alkyl-Gruppe gebundenen C5_ß-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

insbesondere

R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R3 für Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für 4-Methylbenzyl, 3- Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Methylbenzyl, Benzyl, Phenyl, Thiophenyl und 3-Fluorphenyl.

Bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, worin n für 2 oder 3 steht.

Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, worin R4 für — (CR6R7)PR8 und R5 für H steht.

Außerdem bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, worin R4 (CH2)PR8 und R5 für-(CH2)ιR8steht.

Bevorzugt sind darüber hinaus substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, worin R4 und R5 zusammen für CH2CHR14OCHR14CH2, CH2CH2SCH2CH2j

oder s btleehueenn..

6 Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, bei denen R H und R7 H, CH3, Benzyl, unsubstituiert oder, einfach oder mehrfach substituiert, oder COOR9 bedeutet oder R6 und R7 einen Ring (CH2)kCHR8(CH2)m bilden.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, bei denen R8 Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2- Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, bei denen R8 C-ι-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydronaphthyl, Dihydroindolyl, Pyridyl, Thienyl, Piperazinyl, Naphthyl, Indanyl, Chinolinyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Adamantyl, Furyl, Benzofuryl, Phenyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate aus der Gruppe N-[1-(2,6-Dichlor-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-N'-[4-dimethylami no-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N1-(2-oxo- tetrahydro-furan-3-yl)- succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3,3-di phenyl-propyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(7-m ethoxy-benzo[1 ,3]dioxol-5- ylmethyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(3,6-dih ydro-2H-pyridin-1-yl)-4-oxo- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-( 4-m-tolyl-piperazin-1-yl)- butyramid 2-{3-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl ]-propionylamino}- propionsäureethylester N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(8-fluor -1 ,3,4,5-tetrahydro-pyrido[4,3- b]indol-2-yl)-4-oxo-butyramid 3-{3-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoy l]-propionylannino}- propionsäureethylester N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(5-m ethyl-pyrazin-2-carbonyl)- piperazin-1 -yl]-4-oxo-butyramid N-[4-Dimethylamiπo-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-methy l-N1-[2-(2,2,2-trifluor- acetylamino)-ethyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2-pyri din-2-yl-ethyl)-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-oxo-4-th iomorpholin-4-yl-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(5-me thyl-pyrazin-2-carbonyl)- piperazin-1 -yl]-4-oxo-butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2-thi ophen-2-yl-ethyl)-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(4-et hoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-4- oxo-butyramid N-Allyl-N'-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N -methyl-succinamid 5-[4-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo-valerians� �ure (4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-amid 4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl)-N-[4-dimethylamino-4-(4-meth yl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-(4-meth yl-piperidin-1-yl)-4-oxo- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-( 4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)- butyramid ({3-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl ]-propionyl}-methyl-amino)- essigsaure benzyl ester 4-[4-(2,6-Dichlor-benzyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino -4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]- 4-oxo-butyramid {[4-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl)-butyryl]- methyl-amino}-essigsäure tert- butyl ester 5-[4-(2-Fluor-5-methoxy-benzyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo-valeri ansäure (4-benzyl-4- dimethylamino-cyclohexyl)-amid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3-meth oxy-propyl)-succinamid 4-[4-(4-Acetyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino-4- (4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4- oxo-butyramid 4-{3-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoy l]-propionyl}-piperazin-1- carbonsäure-tert-butylester N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(tetrah ydro-furan-2-ylmethyl)- succinamid 2-{3-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl ]-propionylamino}- propionsäureethylester N-(3-Brom-benzyl)-N'-[4-dimethy!amino-4-(3-methyl-benzyl)-cy clohexyl]-succinamid 3-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl) -cyclohexylcarbamoyl]- propionylaminoj-propionsäuremethylester N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(5-me thyl-pyrazin-2-carbonyl)- piperazin-1 -yl]-4-oxo-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-naphtha len-1-ylmethyl-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(3-f luor-4-methoxy-benzyl)- piperazin-1 -yl]-4-oxo-butyramid -N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-NI-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-NI-methyl- succinamid (4-{3-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoy l]-propionylamino}-benzyl)- phosphonsäurediethylester N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-methyl -N1-(2-pyridin-2-yl-ethyl)- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(3,6-dih ydro-2H-pyridin-1-yl)-4-oxo- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(1-met hyl-3-phenyl-propyl)- succinamid 5-[4-(5-Methyl-pyrazin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo-val eriansäure (4-benzyl-4- dimethylamino-cyclohexyl)-amid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2-chlo r-6-methyl-benzyl)-succinamid N-Allyl-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N -methyl-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N1-cyclope ntyl-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(tetra hydro-furan-2-ylmethyl)- succinamid (4-{3-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamo yl]-propionylamino}-benzyl)- phosphonsäurediethylester N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(2-me thoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-4- oxo-butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(3-m ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]- 4-oxo-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3,5-di fluor-benzyl)-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2-meth yl-benzyl)-succinamid N-[4-Dimethy!amino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-{ 4-[(2,2,2-trifluor-acetylamino)- methyl]-piperidin-1-yl}-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-NI-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N'-methyl- succinamid 5-[4-(7-Methoxy-benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-valeriansäure (4-benzyl- 4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid N-Benzyl-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl] -N-(2-hydroxy-ethyl)- succinamid 5-[4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo-valeriansä ure (4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-amid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N'-methyl- succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(2,3 -dimethyl-phenyl)-piperazin-1- yl]-4-oxo-butyramid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid (1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 - yl)-amid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(4-methy l-piperidin-1-yl)-4-oxo- butyramid 2-{3-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoy l]-propionylamino}- propionsäure-tert-butylester 5-(4-Cycloheptyl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-valeriansäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)- amid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid [2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid [1-(2,6-dichlor-benzyl)-pyrrolidin-3- yl]-amid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(1 ,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4- oxo-butyramid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-oxo-4-th iomorpholin-4-y!-butyramid 4-(4-Benzoyl-piperidin-1-yl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-methyl- benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo- ■ butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2,4-di methoxy-benzyl)-succinamid N-^-Dimethylamino^^S-methyl-benzyO-cyclohexylJ-N'-CI ^.S^-tetrahydro-naphthalen-i-yl)- succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-ethy!-N '-pyridin-4-ylmethyl-succinamid N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(3- methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N- methyl-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-methyl- N'-pyridin-3-ylmethyl- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-pyridin -2-ylmethyl-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2-meth yl-benzyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(4-met hoxy-phenyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-indan- 2-yl-succinamid N-[4-(3-Chlor-ben2yl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1-meth yl-3-phenyl-propyl)-succinamid N-(2-Chlor-6-methyl-benzyl)-N1-[4-dimethylamino-4-(3-methyl- benzyl)-cyclohexyl]-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(4-m ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]- 4-oxo-butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(4- fluor-phenyl)-ethyl]-succinamid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid 4-dimethylamino-benzylamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3,5-di chlor-benzyl)-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1-meth yl-3-phenyl-propyl)-succinamid 4-{3-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl ]-propionyl}-piperazin-1- carbonsäureethylester N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(4-met hoxy-benzyl)-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(2,6-dim ethyl-morpholin-4-yl)-4-oxo- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-( 4-phenyl-3,6-dihydro-2H- pyridin-1 -yl)-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(3-f luor-phenyl)-ethyl]-succinamid 4-[4-(4-Allyloxy-benzyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino- 4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4- oxo-butyramid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid [2-(5-brom-2-methoxy-phenyl)- ethyl]-amid 5-[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-valeriansäure (4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-amid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(4-methy l-piperidin-1-yl)-4-oxo- butyramid (4-{3-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoy l]-propionylarnino}-benzyl)- phosphonsäurediethylester N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-( 4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(3- fluor-phenyl)-ethyl]-succinamid 4-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino-4-( 4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4- oxo-butyramid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[1-(4-f luor-phenyl)-ethyl]-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dirnethylamino-cyclohexyl]-Nl-[1-(4- trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-3- yl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-indan-5 -yl-succinamid N-(4-Benzyloxy-phenyl)-N'-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzy l)-cyclohexyl]-succinamid 2-{3-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoy l]-propionylamino}-3-methyl- valeriansäure tert-butyl ester 4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-b enzyl)-cyclohexyl]-4-oxo- butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(4-fl uor-phenyl)-3,6-dihydro-2H- pyridin-1 -yl]-4-oxo-butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(1 ,2-dimethyl-propyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-(8-fluo r-1 ,3,4l5-tetrahydro-pyrido[4,3- b]indol-2-yl)-4-oxo-butyramid 4-[4-(3-Chlor-benzoyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino-4- (3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4- oxo-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(4-meth oxy-phenyl)-succinamid 5-[4-(2,6-Dichlor-benzyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo-valeriansäu re (4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-amid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N'-methyl- succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[1-(4- fluor-phenyl)-ethyl]-succinamid 4-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino-4-( 3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4- oxo-butyramid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-oxo-4-(4 -oxo-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-8-yl)-butyramid N-Benzyl-N1-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl] -N-methyl-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3,5-di fluor-benzyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(4- fluor-phenyl)-ethyl]-succinamid N-[4-Dimethylarnino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid N-(2-Benzylsulfanyl-ethyl)-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-b enzyl)-cyclohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2,4-di fluor-benzyl)-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-pheneth yl-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(1-nap hthalen-2-yl-ethyl)-succinamid N-[4-(3-Ch!or-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1-meth oxymethyl-2-phenyl-ethyl)- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3,4-di chlor-benzyl)-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-furan-2 -ylmethyl-succinamid N-^-Dimethylamino^-C^methyl-benzyO-cyclohexyll-N'-CI ^.S^-tetrahydro-naphthalen-i-yl)- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(4-fluo r-benzyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-indan- 1-yl-succinamid N-^-CS-Chlor-benzyO^-dimethylamino-cyclohexylJ^-CS.δ-dimeth yl-piperidin-i-yO^-oxo- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-phenet hyl-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-phenet hyl-succinamid N-(2-Benzylsulfanyl-ethyl)-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethyl amino-cyclohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2,5-di chlor-benzyl)-succinamid 4-[4-(3-Chlor-benzoyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-(4-chlor-benzyl) -4-dimethylamino-cyclohexyl]-4- oxo-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1-phen yl-propyl)-succinamid N-(4-Brom-2-fluor-benzyl)-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-be nzyl)-cyclohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-methyl- N'-pyridin-3-ylmethyl- succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2-eth oxy-benzyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(5- methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]- succinamid N-(4-sec-Butyl-phenyl)-N'-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamin o-cyclohexyl]-succinamid 5-Oxo-5-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-valeriansäur e (4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-amid 5-Oxo-5-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-valeriansäur e (4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-amid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(3-f luor-phenyl)-ethyl]-succinamid N-(3-Brom-benzyl)-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyc lohexyl]-succinamid N-(4-Brom-2-fluor-benzyl)-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethyla mino-cyclohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1-phen yl-propyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(4-flu or-2-trifluormethyl-benzyl)- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-indan-2 -yl-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-( 4-phenyl-3,6-dihydro-2H- pyridin-1 -yl)-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(2-f luor-phenyl)-ethyl]-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(2- fluor-phenyl)-ethyl]-succinamid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid [2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid N-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(4-methyl -benzyl)-cyclohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3,4-di fluor-benzyl)-succinamid N-Ben2yl-N-(2-cyano-ethyl)-N'-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-b enzyl)-cyclohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3-meth yl-benzyl)-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(4-fluo r-3-trifluormethyl-benzyl)- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(2-c hlor-phenyl)-ethyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(4-c hlor-phenyl)-ethyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N1-[2-(2,4 -dichlor-phenyl)-ethyl]- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-indan-1 -yl-succinamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-indan-1 -yl-succinannid N-[2-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methy l-benzyl)-cyclohexyl]- succinamid N-(3-Brom-benzyl)-N'-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyc lohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3-phen yl-propyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2-p-t olyl-ethyl)-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2-thio phen-2-yl-ethyl)-succinamid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid [2-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amid N-Benzyl-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]- N-methyl-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(3-c hlor-phenyl)-ethyl]-succinamid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid [2-(2-ethoxy-phenyl)-ethyl]-amid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid phenethyl-amid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid [2-(3-chlor-phenyl)-ethyl]-amid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[1-(3-m ethoxy-phenyl)-ethyl]- succinamid Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid (1 ,3-dimethyl-butyl)-amid N-Benzyl-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl] -N-ethyl-succinamid N-(4-Chlor-benzyl)-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cy clohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(2-f luor-phenyl)-ethyl]-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2-flu or-benzyl)-succinamid N-[2-(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl -benzyl)-cyclohexyl]-succinamid N-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl -benzyl)-cyclohexyl]-succinamid N-^-CS-Chlor-phenyO-ethyO-N'-μ-dimethylamino^-CS-methyl-ben zyO-cyclohexyö-succinamid N-Benzyl-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]- N-(2-cyano-ethyl)-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3-chlo r-4-fluor-benzyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2-tri fluormethyl-benzyl)-succinamid N-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-ethyl]-N1-[4-dimethylamino-4-(3-me thyl-benzyl)-cyclohexyl]- succinamid N-Benzyl-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]- N-ethyl-succinamid N-[2-(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(4-methyl -benzyl)-cyclohexyl]-succinamid 5-Oxo-5-(4-o-tolyl-piperazin-1 -yl)-valeriansäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[3-(met hyl-phenyl-amino)-propyl]- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(5-ch lor-2-methyl-phenyl)-piperazin- 1 -yl]-4-oxo-butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(2- ethoxy-phenyl)-ethyl]- succinamid 4-[4-(4-Chlor-benzoyl)-piperidin-1-yl]-N-[4-(3-chlor-benzyl) -4-dimethylamino-cyclohexyl]-4- oxo-butyramid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(2-e thoxy-phenyl)-ethyl]-succinamid N-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(3-me thyl-benzyl)-cyclohexyl]- succinamid N-Benzhydryl-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohex yl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N1-cyclooc tyl-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(4-p henoxy-phenyl)-ethyl]- succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2,3-d imethyl-benzyl)-succinamid 4-[4-(5-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethyl amino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-4-oxo-butyramid 4-[4-(4-Chlor-benzoyl)-piperidin-1-yl]-N-[4-dimethylamino-4- (3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4- oxo-butyramid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-Nl-(1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl)- succinamid N-(2-Chlor-benzyl)-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-c yclohexyl]-succinamid N-(2-Chlor-benzyl)-N'-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cy clohexyl]-succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3-fluo r-5-trifluormethyl-benzyl)- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1-p-to iyl-ethyl)-succinamid N-[2-(2,6-Dichlor-benzylsulfanyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino -4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(2,6 -dichlor-benzylsulfanyl)-ethyl]- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(3-t rifluormethyl-phenyl)-ethyl]- succinamid N-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(3-me thyl-benzyl)-cyclohexyl]- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(2-fl uor-phenyl)-piperazin-1-yl]-4- oxo-butyramid 5-[4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo-valerians� �ure (4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-amid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1-naph thalen-1-yl-ethyl)-succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-Nl-(1-nap hthalen-1-yl-ethyl)-succinarnid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2-fluo r-benzyl)-N'-furan-2-ylmethyl- succinamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2-flu or-benzyl)-N1-furan-2-ylmethyl- succinamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2,5-di methoxy-benzyl)-N1-furan-2- ylmethyl-succinamid N-(4-Azepan-1-yl-4-benzyl-cyclohexyl)-4-(2,3-dihydro-indol-1 -yl)-4-oxo-butyramid 4-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-phe nyl)-cyclohexyl]-4-oxo-butyramid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N1-(2-chlor-6-methy l-benzyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(3-methoxy-ph enyl)-ethyl]-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(3-methyl-benzyl )-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(4-brom-2-fluor- benzyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-pyridin-4-ylmeth yl-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-indan-1-yl-succi namid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2,4-dimethoxy-b enzyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-thiophen-2-ylmet hyl-succinamid N-Adamantan-1-ylmethyl-N'-(4-benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohe xyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2,5-difluor-ben zyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(4-tert-butyl-ph enyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(3,5-bis-trifluo rmethyl-benzyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(2-ethoxy-phe nyl)-ethyl]-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N1-(3-methoxy-propy l)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2-morpholin-4-y l-ethyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2,5-dichlor-ben zyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-[1-(2-benzyloxy- benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-N'- methyl-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-oxo-4-(2-pyrrolid in-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)- butyramid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-morpholin-4-yl-4- oxo-butyramid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-Nt-(3-dimethylamino -propyl)-N'-methyl-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2-phenyl-cyclop ropyl)-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-Nl-naphthalen-1-ylm ethyl-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl)-4-oxo-butyramid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-(4-hydroxy-piperi din-1-yl)-4-oxo-butyramid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-Nl-[2-(5-methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-oxo-4-(4-chinolin -2-ylmethyl-piperazin-1-yl)- butyramid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-4-oxo-4-[4-(5 -trifluormethyl-pyridin-2-yl)- piperazin-1 -yl]-butyramid Glutarsäure-(1-adamantan-1-yl-ethyl)-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid N-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-ethyl]-N1-(4-dimethylamino-4-thiop hen-2-yl-cyclohexyl)-succinamid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(1-methyl- 3-phenyl-propyl)-succinamid N-Benzyl-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N-e thyl-succinamid N-[2-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen-2 -yl-cyclohexyl)-succinamid 4-[4-(4-Chlor-benzoyl)-piperidin-1-yl]-N-(4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-4-oxo- butyramid Glutarsäure-[1-(2,6-dichlor-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (3-phenyl-propyl)-amid N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-pentyl-succinamid 3-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyc lohexylcarbamoyl)- butyrylamino]-propionsäureethylester Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id indan-1-ylamid N-Adamantan-1-ylmethyl-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-c yclohexyl)-succinamid 5-(4-Benzofuran-2-ylmethyl-piperazin-1-yl)-5-oxo-valeriansä ure (4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid 4-[4-(4-tert-Butyl-benzyl)-piperazin-1-yl]-N-(4-dimethylamin o-4-phenyl-cyclohexyl)-4-oxo- butyramid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id [2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-amid N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-4-[4-hydroxy-4-(3-tr ifluormethyl-phenyl)-piperidin- 1 -yl]-4-oxo-butyramid 5-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-5-oxo-valeriansäure (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-amid 4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-N-(4-dimethylamino-4-phenyl-cycl ohexyl)-4-oxo-butyramid {[4-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)-bu tyryl]-methyl-amino}- essigsäurebenzylester N-Benzyl-N'-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-phenethy l-succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id 3-trifluormethoxy-benzylamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id ethyl-(2-methyl-allyl)-annid N,N-Bis-(2-cyano-ethyl)-N1-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-succinamid Glutarsäure-benzyl-methyl-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(2-benzyloxy-cyclopentyl)-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id 4-trifluormethyl-benzylamid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(4-phen oxy-phenyl)-ethyl]-succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (3,3-diphenyl-propyl)-amid 4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-N-(4-dimethylamino-4-thiophen-2- yl-cyclohexyl)-4-oxo-butyramid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-4-[4-hydroxy- 4-(3-trifluormethyl-phenyl)- piperidin-1 -yl]-4-oxo-butyramid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id 4-fluor-2-trifluormethyl- benzylamid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-pentyl-suc cinaπnid 5-[4-(2-Methoxy-naphthalen-1 -ylmethyl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-valeriansäure (4- dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(2-ethoxy- benzyl)-N'-furan-2-ylmethyl- succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (2-pheny!-cyclopropyl)-amid N-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dinnethy!amino-4-phen yl-cyclohexyl)-succinamid N-Adamantan-1-ylmethyl-Nl-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohex yl)-succinamid 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-5-oxo-val eriansäure (4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid 2-[4-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)-b utyrylamino]-4-methyl- valeriansäure benzyl ester {4-[4-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)- butyrylamino]-phenyl}- carbaminsäure-tert-butylester Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id [2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]- amid Glutarsäure-benzyl-ethyl-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid Glutarsäure-3-chlor-benzylamid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (4-methyl-cyclohexyl)-amid N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-[2-(1H-indol-3-yl )-ethyl]-Nl-methyl-succinamid Glutarsäure-2,5-dichlor-benzylamid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id [2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]- amid N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N1-[2-(4-methoxy-phe noxy)-ethyl]-succinamid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N1-[2-(ethyl- m-tolyl-amino)-ethyl]-succinarnid Glutarsäure-(4-benzyloxy-phenyl)-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id [2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]- amid Glutarsäure-[2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(4-phenoxy -phenyl)-succinamid N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-[2-(3-trifluormet hyl-phenyl)-ethyl]-succinamid Glutarsäure-[2-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N'-methyl- succinamid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(4-meth oxy-phenoxy)-ethyl]- succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (3-phenoxy-phenyl)-amid N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N1-[2-(ethyl-m-tolyl -amino)-ethyl]-succinamid Glutarsäure-[2-(5-brom-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-amid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N1-[2-(3-trif luormethyl-phenyl)-ethyl]- succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (1-methyl-3-phenyl-propyl)- amid N-[2-(2,6-Dichlor-benzylsulfanyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino -4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (2,2-diphenyl-propy!)-amid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[3-(methyl -phenyl-amino)-propyl]- succinamid N-(1-Biphenyl-4-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-N'-(4-dimethylamin o-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N- methyl-succinamid Glutarsäure-[4-(cyano-phenyl-methyl)-phenyl]-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(4-tert-butyl-cyclohexyl)-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(4-sec-butyl-phenyl)-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(4-butyl-phenyl)-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid N-(2-Benzylsulfanyl-ethyl)-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen-2- yl-cyclohexyl)-succinamid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(2-phenoxy -ethyl)-succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (naphthalen-1-ylmethyl)- amid Glutarsäure-3-brom-benzylamid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(3-phenyl- propyl)-succinamid N-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-phenyl-cy clohexyl)-succinamid 2-[3-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)-p ropionylamino]- propionsäurebenzylester N-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-phenyl-cy clohexyl)-succinamid N-(4-Dimethylannino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-[2-(3-fluor-phen yl)-ethyl]-succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id [2-(4-phenoxy-phenyl)-ethyl]- amid N-[2-(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-phenyl-cy clohexyl)-succinamid N-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen- 2-yl-cyclohexyl)-succinamid N-Benzyl-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N-e thyl-succinamid Glutarsäure-[1-(2,6-dichlor-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-amid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (3-phenyl-propyl)-amid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id [2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-amid 5-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-5-oxo-valeriansäure (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-amid {[4-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)-bu tyryl]-methyl-amino}- essigsäurebenzylester N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N1-[2-(4-phen oxy-phenyl)-ethyl]-succinamid Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-am id (2-phenyl-cyclopropyl)-amid N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-furan-2-y lmethylbernsteinsäureamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N1-furan-2-y lmethylbernsteinsäureamid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(2-fluorphenyl)ethyl]amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(2-fluorphenyl)ethyl]amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N1-[2-(4-chl orphenyl)ethyl]- bernsteinsäureamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-[2-(4-chl orphenyl)ethyl]- bernsteinsäureamid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(4-chlorphenyl)ethyl]amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.

Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten ORL-1 -Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexycarbonsäure-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika¬ tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin- Derivats appliziert.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders' bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten Cyclohexyl- 1 ,4-diamin-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Der ORL-1 -Rezeptor, aber auch die anderen Opioid-Rezeptoren, wurden insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituiertenyCyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, Katalepsie, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis- Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem Opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl- 1 ,4-diamin-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Die Reste R^ und R^ haben die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R^ und R^ angegebene Bedeutung und können zusätzlich unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe stehen. Die übrigen Reste haben die in Formel I angegebene Bedeutung:

Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Diamide sind grundsätzlich die vielfältigen, dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht darauf, substituierte Cyclohexan-1 ,4- diamine (WO 02090317) über Anhydride, offenkettige Dicarbonsäuren oder vorzugsweise deren aktivierte Analoga, insbesondere deren Säurehalogenide, mit weiteren primären oder sekundären Aminen zu verknüpfen und so in erfindungsgemäße Verbindungen zu überführen. Vorzugsweise werden Anhydride zunächst mit einem Cyclohexan-1 ,4-diamin oder einem primären oder sekundären Amin zu den entsprechenden Halbamiden geöffnet, bevor im zweiten Schritt in Gegenwart wasserentziehender Mittel mit einem komplementären primären oder sekundären Aminen bzw. einem Cyclohexan-1 , 4-diamin zum Diamid umgesetzt wird. Insbesondere beim zweiten Schritt kann es vorteilhaft sein, die Carbonsäurefunktion des intermediären Halbamids vor der Darstellung des Diamids durch Überführung in ein Carbonsäureäquivalent (z.B. Säurechlorid oder Aktivester) zu aktivieren. Die Umsetzungen mit Anhydriden finden vorzugsweise in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln wie DMF, DMSO, Diethylether, Diisopropylether, THF, Toluol, Dichlormethan oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen -20 und +110 0C, bevorzugt -10 und +40 0C statt. Bei Umsetzungen mit Säurechloriden werden ebenfalls polare oder unpolare aprotische Lösungsmittel eingesetzt, denen eine organische oder anorganische Hilfsbase, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DMAP1 zugesetzt wurde. Neben solchen Aminen ist auch beispielsweise Pyridin als Base wie auch als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise werden Säurechloride mit Aminen bei -10 und +40 0C in Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin und ggf. katalytischer Mengen DMAP umgesetzt. Für die Umsetzung der Carbonsäurefunktion eines intermediären Halbamids mit einem weiteren Amin steht die gesamte Bandbreite der dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden zur Verfügung. Vorteilhaft ist dabei der Einsatz organischer oder anorganischer wasserentziehender Mittel wie z.B. Molsieb, Magnesiumsulfat, Schwefelsäure oder Carbodiimiden wie DCC oder DIC, letztere ggf. in Gegenwart von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol). Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -20 und +110 0C, bevorzugt -10 und +40 0C durchgeführt. Gegebenenfalls werden anschließend die Schutzgruppen abgespalten.

Beispiele Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlor- methan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT" Raumtemperatur , „abs." absolut (wasserfrei), ,"rac." racemisch , „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden, „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Die im folgenden eingesetzten Verbindungen waren entweder kommerziell erhältlich, oder ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den Fachmann offensichtlicher Weise aus dem Stand der Technik abgeleitet worden.

Allgemeine Vorschrift: Zu 0,1 mmol des Anhydrids wurden 0,1 mmol des Cyclohexan-1 ,4-diamins sowie 0,1 mmol Diisopropylethylamin in THF zugetropft. Es wurde 12 h gerührt und anschließend die Reaktionslösung mit 2 M HCl versetzt. Durch Extraktion mit 3 x 2 ml Dichlormethan und Entfernen den Lösungsmittels wurde das Carbonsäurederivat erhalten.

Zu dem erhaltenen Produkt wurde 0,1 mmol des entsprechenden Amins (s. Tabelle 1 ) sowie 1 Equivalent Diisopropylcarbodiimid und 1 Equivalent 1- Hydroxybenzotriazol zugegeben. Es wurde 12 h gerührt und anschließend mit einer 1M Natriumcarbonatlösung versetzt. Durch Extraktion mit je 3 x 2 ml Ethylacetat/THF

und Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt erhalten.

In Tabelle 1 sind die für den letzten Schritt eingesetzten Amine für die Beispiele

genannt.

Tabelle 1: Auflistung der Beispiele und Abbildung des im letzten Syntheseschritt

eingesetzten Amins.

Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 3-{3-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexylcarbamoyll-propionylaminoj-propionsäure ethyl ester

10 N-[4-Dimethylamiπo-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(5- HO methyl-pyrazin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyramid

11 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'- methyl-N'-[2-(2,2,2-trifluor-acetylannino)-ethyl]-succinamid

12 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2- pyridin-2-yl-ethyl)-succinamid

13 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-oxo-4- thiomorpholin-4-yl-butyramid

14 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(5: HO methyl-pyrazin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyramid

15 NH, N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2- thiophen-2-yl-ethyl)-succinamid

16 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(4- ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyramid

17 N-Allyl-N'-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N - methyl-succinamid

18 5-[4-(2,5-Dimethoxy-benzyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo- valeriansäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid

19 4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl)-N-[4-dimethylamino-4-(4- methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-butyramid

Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 31 N-(3-Brom-benzyl)-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-succinamid

32 3-(4-Chlor-phenyl)-2-{3-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl) - cyclohexylcarbamoylj-propionylaminoj-propionsäure methyl ester

33 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(5- HO methyl-pyrazin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyramid

34 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'- naphthalen-1-ylmethyl-succinamid

35 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(3- fluor-4-methoxy-benzyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyramid

36 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N'-methyl-succinamid

37 (4-{3-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexylcarbamoyll-propionylaminoj-benzyl)- phosphonsäurediethylester

38 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'- methyl-N'-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-succinamid

39 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(3,6- dihydro-2H-pyridin-1-yl)-4-oxo-butyramid

40 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(1- methyl-3-phenyl-propyl)-succinamid

41 5-[4-(5-Methyl-pyrazin-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo- valeriansäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid

H-

[1-

,4-

Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 78 N-(2-Chlor-6-methyl-benzyl)-N1-[4-dimethylamino-4-(3-methyl- benzyl)-cyclohexyl]-succinamid

79 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-[4-(4- methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyramid

80 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(4- fluor-phenyl)-ethyl]-succinamid

81 Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid 4- dimethylamino-benzylamid

82 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3,5- dichlor-benzyl)-succinamid

83 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1- methyl-3-phenyl-propyl)-succinamid

84 4-{3-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- HN M cyclohexylcarbamoyll-propionylj-piperazin-i- *Λ carbonsäureethylester 85 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(4- methoxy-benzyl)-succinamid

86 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(2,6- dimethyl-morpholin-4-yl)-4-oxo-butyramid HN

87 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-4-

(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-butyramid 88 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-[2-(3- fluor-phenyl)-ethyl]-succinamid

89 4-[4-(4-Allyloxy-benzyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino- 4- (3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-butyramid

90 Glutarsäure-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid [2- (5-brom-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid

91 5-[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo-valeriansäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid

92 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-(4- methyl-piperidin-1-yl)-4-oxo-butyramid

H-

,2-

Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 107 4-[4-(3-Chlor-benzoyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino-4- (3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-butyramid

108 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(4- methoxy-phenyl)-succinamid

110 5-[4-(2,6-Dichlor-benzyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo-valeriansäu re (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid

111 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N'-methyl-succinamid

112 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[1-(4- fluor-phenyl)-ethyl]-succinamid

113 4-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-N-[4-dimethylamino-4-( 3- A /ra methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-oxo-butyramid 114 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-oxo-4- (4-oxo-1 -phenyl-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl)-butyramid

115 NH N-Benzyl-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-N-methyl-succinamid

116 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(3,5- difluor-benzyl)-succinamid

117 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2-(4- fluor-phenyl)-ethyl]-succinaιmid

118 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-[2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid

119 N-(2-Benzylsulfanyl-ethyl)-N'-[4-dimethylamino-4-(3-methyl- benzyl)-cyclohexyl]-succinamid

120 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2,4- difluor-benzyl)-succinamid

121 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'- phenethyl-succinamid

[2-

[2-

[2-

[2-

(1 ,3-

Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 212 N-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-ethyl]-N'-[4-dimethylamino-4-(3- methyl-benzyl)-cyclohexyl]-succinamid

213 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-4-[4-(2- fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-butyramid

214 5-[4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-5-oxo- valeriansäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-amid

215 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(1- naphthalen-1-yl-ethyl)-succinamid

216 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(1- naphthalen-1-yl-ethyl)-succinamid

217 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N1-(2-fluo r- beπzyl)-N'-furan-2-ylmethyl-succinamid

218 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-N'-(2- fluor-ben2yl)-N'-furan-2-ylmethyl-succinamid

219 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-N'-(2,5- dimethoxy-benzyl)-N'-furan-2-ylmethyl-succinamid

220 N-(4-Azepan-1 -yl-4-benzyl-cyclohexyl)-4-(2,3-dihydro-indol-1 - yl)-4-oxo-butyramid

221 4-(2,3-Dihydro-indol-1-yl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-fluor- phenyl)-cyclohexyl]-4-oxo-butyramid

222 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2-chlor-6- methyl-benzyl)-succinamid

223 N-(4-Benzyl-4-morpholiπ-4-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(3-methoxy- phenyl)-ethyl]-succinamid

224 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(3-methyl- benzyl)-succinamid Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 225 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(4-brom-2-fluor- benzyl)-succinamid

226 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-pyridin-4- ylmethyl-succinamid

227 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-indan-1-yl- succinamid

228 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2,4-dimethoxy- benzyl)-succinamid

229 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-thiophen-2- ylmethyl-succinamid

230 N-Adamaήtan-1-ylmethyl-N'-(4-benzyl-4-morpholin-4-yl- cyclohexyl)-succinamid

231 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2,5-difluor- benzyl)-succinamid

232 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(4-tert-butyl- phenyl)-succinamid

233 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(3,5-bis- trifluormethyl-benzyl)-succinamid

234 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(2-ethoxy- phenyl)-ethyl]-succinamid

235 -NH, N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(3-methoxy- y propyl)-succinamid 236 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2-morpholin-4- yl-ethyl)-succinamid

237 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2,5-dichlor- benzyl)-succinamid

238 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-[1-(2-benzyloxy- benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-N'-methyl-succinamid

239 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-oxo-4-(2- pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-butyramid

240 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-morpholin-4-yl-4-

oxo-butyramid Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 241 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(3- dimethylamino-propyl)-N'-methyl-succinamid

242 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-(2-phenyl- cyclopropyl)-succinamid

243 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-naphthalen-1- ylmethyl-succinamid

244 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-(4-methyl-

[1 ,4]diazepan-1 -yl)-4-oxo-butyramid

245 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-(4-hydroxy- HN ) — OH piperidin-1 -yl)-4-oxo-butyramid

246 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(7-methyl-1 H- indol-3-yl)-ethyl]-succinamid

247 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(5-methoxy- 1 H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid

248 N-(4-Benzyl-4-morpholin-4-yl-cyclohexyl)-4-oxo-4-(4-chinolin - 2-ylmethyl-piperazin-1-yl)-butyramid

249 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-4-oxo-4-[4- (5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyramid

250 Glutarsäure-(1 -adamantan-1 -yl-ethyl)-amid (4-dimethylamino- 4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

251 N-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-succinamid

252 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(1-methyl- 3-phenyl-propyl)-succinamid

253 N-Benzyl-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N- ethyl-succinamid

254 N-[2-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen- 2-yl-cyclohexyl)-succinamid

255 4-[4-(4-Chlor-benzoyl)-piperidin-1-yl]-N-(4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-4-oxo-butyramid (4-

(4-

Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 284 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (2-phenyl-cyclopropyl)-amid

285 N-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-pheny l- cyclohexyl)-succinamid

286 N-Adamantan-1-ylmethyl-N'-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-succinamid

287 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-5-oxo- valeriansäure (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid 288 2-[4-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)- butyrylamino]-4-methyl-valeriansäure benzyl ester

289 {4-[4-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)- butyrylamino]-phenyl}-carbaminsäure-tert-butylester

290 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid [2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid

291 Glutarsäure-benzyl-ethyl-amid (4-dimethylamino-4-thiophen- 2-yl-cyclohexyl)-amid

292 Glutarsäure-3-chlor-benzylamid (4-dimethylamino-4-thiophen- 2-yl-cyclohexyl)-amid

293 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (4-methyl-cyclohexyl)-amid

294 N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-[2-(1 H-indol-3- yl)-ethyl]-N'-methyl-succinamid

295 Glutarsäure-2,5-dichlor-benzylamid (4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

296 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid [2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid

297 N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-[2-(4-nnethoxy- phenoxy)-ethyl]-succinamid

298 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(ethyl- m-tolyl-amino)-ethyl]-succinamid

299 Glutarsäure-(4-benzyloxy-phenyl)-amid (4-dimethylamino-4- H2N-/Λ thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 300 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- F-/Λ amid [2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amid

301 Glutarsäure-[2-(4-brom-phenyl)-ethyl]-amid (4-dimethylaminθ'

4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid 302 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(4- phenoxy-phenyl)-succinamid

303 N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-[2-(3- trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-succinamid

304 Glutarsäure-[2-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amid (4- dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

305 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(1 H- indol-3-yl)-ethyl]-N'-methyl-succinamid

306 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(4- methoxy-phenoxy)-ethyl]-succinamid

307 Glutarsäure-(4-dimethylamiπo-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (3-phenoxy-phenyl)-amid

308 N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-[2-(ethyl-m-tolyl - amino)-ethyl]-succinamid

309 Glutarsäure-[2-(5-brom-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-amid (4- dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

310 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(3- trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-succinamid

311 Glutarsaure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (1 -methyl-3-phenyl-propyl)-amid

312 -NH, N-[2-(2,6-Dichlor-benzylsulfanyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino - 4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-succinamid

313 Glutarsäure-(4-dimethylamiπo-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (2,2-diphenyl-propyl)-amid Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 314 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[3- (methyl-phenyl-amino)-propyl]-succinamid

315 N-(1-Biphenyl-4-ylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-N'-(4-dimethylamin o- 4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N-methyl-succinamid

316 Glutarsäure-[4-(cyano-phenyl-methyl)-phenyl]-amid (4- dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

317 Glutarsäure-(4-terf-butyl-cyclohexyl)-amid (4-dimethylamino- H2I 4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

318 Glutarsäure-(4-sec-butyl-phenyl)-amid (4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

319 Glutarsäure-(4-butyl-phenyl)-amid (4-dimethylamino-4: thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

320 N-(2-Benzylsulfanyl-ethyl)-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen-2- yl-cyclohexyl)-succinamid

321 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(2- phenoxy-ethyl)-succinamid

322 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (naphthalen-i-ylmethyl)-amid

323 Glutarsäure-3-brom-benzylannid (4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

324 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-(3-phenyl- propyl)-succinamid

325 N-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-succinamid

326 2-[3-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)- propionylamino]-propionsäurebenzylester

327 N-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-succinamid Beispiel eingesetztes Amin Name der Beispielverbindung 328 N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N'-[2-(3-fluor- phenyl)-ethyl]-succinamid

329 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (2-thiophen-2-yl-ethyl)-amid

330 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid [2-(4-phenoxy-phenyl)-ethyl]-amid

331 N-[2-(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-succinamid

332 N-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen- 2-yl-cyclohexyl)-succinamid

333 N-Benzyl-N'-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N- ethyl-succinamid

334 Glutarsäure-[1 -(2,6-dichlor-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid (4- dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

335 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (3-phenyl-propyl)-amid

336 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid [2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-amid

337 5-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-5-oxo-valeriansäure (4- dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-amid

338 {[4-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)- butyryl]-methyl-amino}-essigsäurebenzylester

339 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-N'-[2-(4- phenoxy-phenyl)-ethyl]-succinamid

340 Glutarsäure-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)- amid (2-phenyl-cyclopropyl)-amid

Ausgewählte Beispiele wurden auch in größerem Maßstab synthetisiert: Beispiel 341 : N-[4-(3-Chlorben2yl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-furan-2-y l- methylbernsteinsäureamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Zu 3,92 g Bernsteinsäureanhydrid in 40 ml THF p.a. wurde eine Lösung von 5,0 ml C-Furan-2-yl-methylamin und 6,7 ml Diisopropylethylamin in 25 ml THF p.a. zugetropft und die Lösung über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 25 ml zweimolarer Salzsäure wurde dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 7,0 g N-Furan-2-yl- methylbernsteinsäure erhalten.

Zu 0,74 g N-Furan-2-ylmethylbemsteinsäure wurden bei 0 0C 1 ,0 g 1-(3-Chlor- benzyl)-N,N-dimethylcyclohexan-1 ,4-diamin, als cis/trans-Gemisch aus 4-(3-Chlor- benzyl)-4-dimethylaminocyclohexanon erhalten durch Umsetzung mit Hydroxylamin und Reduktion des erhaltenen Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid (vgl. WO 02090317), gelöst in 5 ml DMF gegeben und unter Rühren 0,59 ml N.N-Diisopropyl- carbodiimid gefolgt von 0,5 g 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) zugegeben. Nach drei Stunden im Eisbad wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde einmolare Natriumcarbonatlösung zugegeben (pH > 10) und das Rohprodukt (1 ,75 g) durch Extraktion mit Ethylacetat/THF (V:V = 1 :1), anschließende Trocknung über Natriumsulfat und Einengen isoliert. Die nach Säulenchromatographie an Kieselgel (3,0 x 20 cm) mit je 250 ml Diethylether, Diethylether /Methanol (V:V = 4:1 ) und Diethylether /Methanol (V:V = 1 :1 ) erhaltene Hauptfraktion von 718 mg wurde in 50 ml 2-Butanon, 50 ml Ethylacetat und 2 ml Methanol gelöst durch Zugabe von 29 μl Wasser und 200 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid von N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-furan-2-y lmethyl- bemsteinsäureamid überführt wurden (648 mg weißer Feststoff, Smp. 233 - 234,5 0C).

Beispiel 342: N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-furan-2-y l- methylbernsteinsäureamid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 341 beschrieben wurden auch 357 mg des polareren Diastereoisomers von N-^^S-ChlorbenzylH-dimethylaminocyclohexylJ-N'-furan^-yl- methylbemsteinsäureamid erhalten, die in 25 ml 2-Butanon gelöst durch Zugabe von 14,4 μl Wasser und 100 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (230 mg weißer Feststoff, Smp. 186 - 188 0C)..

Beispiel 343: Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(2- fluorphenyl)ethyl]amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 341 beschrieben wurden 0,95 mg 4-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl- carbamoyl]buttersäure und 0,87 g i-Benzyl-N.N-dimethylcyclohexan-i /l-diamin in 5 ml DMF in Gegenwart von 0,59 ml N,N-Diisopropylcarbodiimid und 0,50 g1- Hydroxybenzotriazol umgesetzt und das Rohprodukt (1 ,65 g gelber Feststoff) analog isoliert. Durch Chromatographie an Kieselgel (3,0 x 20 cm) mit 450 ml Diethylether gefolgt von 450 ml Diethylether/Methanol (V:V = 4:1 ) und 450 ml Diethyl- ether/Methanol (V:V = 1 :1 ) wurden 720 mg des unpolareren Diastereoisomers von Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid erhalten, die in 25 ml 2- Butanon und 25 ml Ethylacetat gelöst durch Zugabe von 28μl Wasser und 198 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (657 mg glasartiger Feststoff).

Beispiel 344: Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(2- fluorphenyl)ethyl]amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 343 beschrieben wurden auch 260 mg des polareren Diastereoisomers von Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid erhalten, die in 5 ml 2-Butanon und 45 ml Ethylacetat gelöst durch Zugabe von 10μl Wasser und 71 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (110 mg glasartiger Feststoff).

Beispiel 345: N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-[2-(4-chl or- phenyl)ethyl]bernsteinsäureamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 341 beschrieben wurden 0,96 mg N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]bern- steinsäure und 1 ,0 g 4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexanon in 5 ml DMF in Gegenwart von 0,59 ml N,N-Diisopropylcarbodiimid und 0,5 g 1 -Hydroxybenzotriazol umgesetzt und das Rohprodukt (2,23 g gelber Feststoff) analog isoliert. Durch Chromatographie an Kieselgel (3,0 x 20 cm) mit 200 ml Diethylether gefolgt von 200 ml Diethylether/Methanol (V:V = 5:1) wurden 947 mg des unpolareren Diastereoisomers von N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-[2-(4- chlorphenyl)ethyl]bernsteinsäureamid erhalten. 300 mg hiervon wurden in 5 ml 2- Butanon, 10 ml Ethylacetat und 1 ml Methanol gelöst und 10,7 μl Wasser und 76 μl Chlortrimethylsilan zugegeben, der Ansatz zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 10 ml 2-Butanon und 10 ml Diisopropylether über drei Tage bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Hydrochlorid durch Filtration isoliert und getrocknet (200 mg weißer feststoff).

Beispiel 346: N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-[2-(4-chl or- phenyl)ethyl]bernsteinsäureamid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 345 beschrieben wurden auch 360 mg des polareren Diastereoisomers von N-[4-(3-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminocyclohexyl]-N'-[2-(4- chlorphenyl)ethyl]bemsteinsäureamid erhalten, die in 25 ml 2-Butanon und 10 ml Ethylacetat gelöst durch Zugabe von 12,5 μl Wasser, 88 μl Chlortrimethylsilan und 10 ml Diisopropylether in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (236 mg weißer Feststoff, Smp.186 - 187,5 0C).

Beispiel 347: Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(4- chlorphenyl)ethyl]amid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 341 beschrieben wurden 0,87 mg 4-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl- carbamoyl]buttersäure und 1 ,0 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon in 5 ml DMF in Gegenwart von 0,59 ml N,N-Diisopropyicarbodiimid und 0,5 g 1- Hydroxybenzotriazol umgesetzt und das Rohprodukt (1 ,80 g) analog isoliert. Durch Chromatographie an Kieselgel (3,0 x 20 cm) mit 200 ml Diethylether gefolgt von 200 ml Diethylether/Methanol (V:V = 5:1 ) wurden 900 mg des unpolareren Diastereoisomers von Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(4- chlorphenyl)ethyl]amid erhalten, die in 20 ml 2-Butanon und 20 ml Ethylacetat gelöst durch Zugabe von 33,5 μl Wasser und 236 μl Chlortrimethylsilan und anschließendes Einengen zur Trockne in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (980 mg glasartiger Feststoff). Beispiel 348: Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(4- chlorphenyl)ethyl]amid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 347 beschrieben wurden auch 335 mg des polareren Diastereoisomers von Glutarsäure (4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexyl)amid [2-(4- chlorphenyl)ethyl]amid erhalten, die in 30 ml 2-Butanon, 30 ml Ethylacetat und 2 ml Methanol gelöst durch Zugabe von 12,5 μl Wasser, 88 μl Chlόrtrimethylsilan und 10 ml Diisopropylether in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (255 mg weißer Feststoff).

Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Messung der ORL1 -Bindung Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit ^H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von ^H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung .von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Kj-Wert in oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.

Messung der μ-Bindung Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CH0-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM- Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten. .

Messung der Serotonin-Wiederaufnahme

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den 5HT-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus der Medulla + Pons-Region von männlichen Rattengehirnen isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036). Messung der Noradrenalin-Wiederaufnahme

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und VP. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).

Beispielhaft wurden die folgenden Bindungsdaten bestimmt:

Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1,4-

diamin-Derivats

38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Dehvate,

hier Beispiel 1 , wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst

und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf

isotone Bedingungen eingestellt.