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Title:
SUBSTITUTED CYCLOHEXYL-1,4-DIAMINE DERIVATIVES WITH A CHAIN EXTENSION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2005/110975
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to substituted cyclohexyl-1,4-diamine derivatives, to a method for their production, to medicaments containing said compounds and to the use of substituted cyclohexyl-1,4-diamine derivatives for producing medicaments.

Inventors:
SUNDERMANN CORINNA (DE)
SUNDERMANN BERND (DE)
Application Number:
PCT/EP2005/004912
Publication Date:
November 24, 2005
Filing Date:
May 06, 2005
Export Citation:
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Assignee:
GRUENENTHAL GMBH (DE)
SUNDERMANN CORINNA (DE)
SUNDERMANN BERND (DE)
International Classes:
C07C235/14; C07C235/22; C07C235/36; C07C235/42; C07C235/54; C07C235/62; C07C235/74; C07C237/38; C07C251/60; C07C323/60; C07D213/70; C07D239/38; C07D333/20; (IPC1-7): C07C235/54; C07D333/20; A61K31/167; A61K31/381; A61P25/00
Domestic Patent References:
WO2002089783A12002-11-14
WO2002090317A12002-11-14
WO2004043909A12004-05-27
WO2004043899A12004-05-27
WO2005070407A12005-08-04
WO2002090317A12002-11-14
WO2002089783A12002-11-14
WO2004043909A12004-05-27
WO2004043899A12004-05-27
WO2005070407A12005-08-04
Foreign References:
US20040019058A12004-01-29
US20040019058A12004-01-29
Other References:
"Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application", 2002, WILEY VCH, article "Opioids with Clinical Relevance: Tramadol", pages: 228 - 230
MANABE ET AL., NATURE, vol. 394, 1997, pages 577 - 581
NISHI ET AL., EMBO J., vol. 16, 1997, pages 1858 - 1864
CALO ET AL., BR.J. PHARMACOL., vol. 129, 2000, pages 1261 - 1283
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Claims:
Patentansprüche
1. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivateDerivate der allgemeinen Formel I1 worin R1 und R^, unabhängig voneinander für H; C<|_5Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ßCycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Cj.ßAlkyl gebundenes Aryl, Cß.ßCycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 stehen, wobei R10 H; Cj _5Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ßCycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<| _3Alkyl gebundenes Aryl, Cß.ßCycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O)Heteroaryl, C(O)Ci5Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet; R^ für Cj_5Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.g Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C<|_3AlkylGruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C3_8Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; X für (CR5R6),,; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, jeweils auch verbrückt über eine Cι3Alkylkette, die substituiert sein kann, steht; mit n = 0, 1 , 2, 3, 4 A für NH, ON, wobei in diesem Fall die Bindung zwischen N und R4 eine Doppelbindung ist, O oder S steht, I für 1 oder 2 steht; R4 für C|_5Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über Cj.ßAlkyl gebundenes Aryl, Cß.ßCycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet, R5 und R6 unabhängig voneinander für H1 Ci5Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl , jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert stehen, mit der Maßgabe, dass X nicht Heteroaryl bedeutet, wenn I für 1 und gleichzeitig A für O oder S steht, in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
2. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander für H; Cj^Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten, .
3. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten, oder R1 und R2 für CH2CH2OCH2CH2, (CH2)4 oder (CH2)5 stehen.
4. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß einem der Ansprüche 13, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C|.2AlkylGruppe gebundenen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; insbesondere R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte Cj_2AlkylGruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.
5. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß einem der Ansprüche 13, dadurch gekennzeichnet, dass R^ für Phenyl, Phenethyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für Phenyl, Thienyl, 4Chlorbenzyl, Benzyl, 3Chlorbenzyl, 4Methylbenzyl, 2 Chlorbenzyl, 4Fluorbenzyl, 3Methylbenzyl, 2Methylbenzyl, 3Fluorbenzyl, 2 Fluorbenzyl oder Phenethyl.
6. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß einem der Ansprüche 1 5, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Ci.sAlkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Isochinolinyl, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolinyl, Carbazol, Isoxazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte substituierte oder unsubstituierte C^AlkylGruppe gebundenen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht, insbesondere R4 für d5Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Isochinolinyl, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C(O)Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
7. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß einem der Ansprüche 15, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Phenyl, C(O)Phenyl, Ci5Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt Benzyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
8. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß einem der Ansprüche 17, dadurch gekennzeichnet, dass X für (CR5R6)n, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furyl, Pyrimidinyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, jeweils auch verbrückt über eine C 1.3Al ky I kette, die substituiert sein kann, steht; mit n = 0, 1 , 2, 3, 4 und R5, R6 unabhängig voneinander für H, Cι5AIkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert stehen, .
9. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß einem der Ansprüche 17, dadurch gekennzeichnet, dass X für Vinylbenzyl, Cι5Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, Phenethyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
10. Substituierte Cyclohexyl1 ,4diaminDerivate gemäß einem der Ansprüche 19 aus der Gruppe Benzoesäure 2[4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]benzyl ester 4ChlorN(2{4[1(4dimethylamino4phenylcyclohexylcarbamoyl)1methylethoxy] phenyl}ethyl)benzamid N(4Dimethylamino4thiophen2ylcyclohexyl)2(2methoxyethoxy)acetamid Essigsäure (4dimethylamino4thiophen2ylcyclohexylcarbamoyl)phenylmethyl ester Benzoesäure 2[4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]benzyl ester Essigsäure [4dimethylamino4(3fluorphenyl)cyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester N[4Dimethylamino4(3fluorphenyl)cyclohexyl]2phenoxybenzamid Benzoesäure 2[4dimethylamino4(3fluorphenyl)cyc!ohexylcarbamoyl]benzyl ester Benzoesäure 2[4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]benzyl ester Benzoesäure 2(4ben2yl4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl)benzyl ester Benzoesäure 2(4dimethylamino4phenylcyclohexylcarbamoyl)benzyl ester 2(3Chlorphenoxy)N(4dimethylamin94phenylcyclohexyl)acetamid N[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]2(4methoxyphenoxy)5nitro benzamid Benzoesäure 2[4dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]benzyl ester Benzoesäure 2(4dimethylamino4phenethylcyclohexylcarbamoyl)benzyl ester Benzoesäure 2[4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]benzyl ester 2BenzylsulfanylN(4dimethylamino4thiophen2ylcyclohexyl)acetamid Benzoesäure 2[4dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]benzyl ester N(4Dimethylamino4phenylcyclohexyl)4phenoxybutyramid N(4Dimethylamino4thiophen2ylcyclohexyl)2phenoxyacetamid Benzoesäure 2(4benzyl4pyrrolidin1 ylcyclohexylcarbamoyl)benzyl ester N[4Dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]2phenoxyacetamid 4[4Dimethylamino4(3fluorphenyl)cyclohexylcarbannoyl]butyric acid methyl ester Benzoesäure 2[4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]benzyl ester N(4Dimethylamino4phenylcyclohexyl)2(2methoxyethoxy)acetamid 5(2,5Dimethylphenoxy)2,2dimethylpimelinsäure [4dimethylamino4(3fluor phenyl)cyclohexyl]amid Benzoesäure 2[4(2chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]benzyl ester 4{1[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]1methylethoxy} benzamid N[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(2chlorphenoxy)2methyl propionamid 2(2Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexyl]2methyl propionamid N[4Dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl]2(4methoxyphenoxy)5nitro benzamid N[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2phenoxyacetamid N[4Dimethy!amino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]2(4methoxyphenoxy)5nitro benzamid N[4Dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]2phenoxybenzamid 2(4Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]acetamid N[4Dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]2phenoxyacetamid N[4Dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxyacetamid 2(3Chlorphenoxy)N(4dimethylamino4phenethylcyclohexyl)acetamid 2(3Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]acetamid N[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2phenoxybenzamid 2(2Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]2methyl propionamid N[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2phenoxypropionamid 2BenzyloxyN[4dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]acetamid Essigsäure ^dimethylamino^SfluorphenylJcyclohexylcarbamoyllmethyl ester N[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxybutyramid Essigsäure [4(2chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester 2(4Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]acetamid 2(3Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]acetamid N[4Dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxybenzamid N[4Dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]2phenoxypropionamid 2BenzyloxyN[4(2chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]acetamid N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(3chlorphenoxy)acetamid Essigsäure (4dimethylamino4thiophen2ylcyclohexylcarbamoyl)methyl ester 2BenzylsulfanylN[4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexyl]acetamid N[4Dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxypropionamid N[4Dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]4phenoxybutyramid N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(4methoxyphenoxy)5nitro benzamid Benzoesäure 2(4benzyl4piperidin1 ylcyclohexylcarbamoyl)benzyl ester N[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2phenoxybutyramid Essigsäure [4dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester N[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxyacetamid Essigsäure (4benzyl4piperidin1 ylcyclohexylcarbamoyl)phenylmethyl ester N[4Dimethylamino4(2fluorbenzy!)cyclohexyl]2phenoxypropionamid 2BenzylsulfanylN[4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]acetamid N^Dimethylamino^SfluorphenyOcyclohexyl^methoxyacetamid N^Dimethylamino^CSmethylbenzyOcyclohexyll^phenylaminobenzarriid 2BenzylsulfanylN[4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]acetamid N(4Benzyl4dimethylaminocyclohexyl)2(4chlorphenoxy)acetamid 2BenzyloxyN[4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]acetamid 2BenzyloxyN[4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexyl]acetamid N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2phenoxypropionamid N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2phenoxyacetamid 2BenzylsulfanylN[4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]acetamid 4{1[4Dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1methylethoxy} benzamid N[4Dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]2phenoxybutyramid 2(4Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl]acetamid Essigsäure (4dimethylamino4phenethylcyclohexylcarbamoyl)methyl ester N[4Dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexyl]4phenoxybutyramid 4{1[4Dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1methylethoxy} benzamid Benzoesäure 2[2(4dimethylamino4phenethylcyclohexylcarbamoyl)ethyl]phenyl ester Essigsäure (4benzyl4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl)phenylmethyl ester N[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(4chlorphenoxy)acetamid N(4Benzyl4dimethylaminocyclohexyl)4phenoxybutyramid N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(4methoxyphenoxy)5nitro benzamid 2(4Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]acetamid N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2phenylaminobenzamid Essigsäure [4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester Essigsäure 1 [4dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]ethyl ester N(4Benzyl4pyrrolidin1ylcyclohexyl)2(4chlorphenoxy)acetamid N(4Phenyl4piperidin1ylcyclohexyl)2(5trifluormethylpyridin2ylsulfanyl)acetamid Essigsäure [4dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester 2(3Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl]acetamid N(4Benzyl4dimethylaminocyclohexyl)2phenoxypropionamid N[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]2(5trifluormethylpyridin2 ylsulfanyl)acetamid 4(4Chlor2methylphenoxy)N(4dimethylamino4phenethylcyclohexyl)butyramid Essigsäure [4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester N(4Dimethylamino4phenethylcyclohexyl)4phenoxybutyramid N[4Dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxypropionamid 2PhenoxyN(4phenyl4piperidin1ylcyclohexyl)butyramid 4(4Chlor2methylphenoxy)N[4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl] butyramid N[4Dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxybutyramid N[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]2methylsulfanylacetamid N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2phenoxypropionamid 2(4Chlorphenoxy)N[4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexyl]acetamid Essigsäure [4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester N[4Dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl]2methylsulfanylacetamid Essigsäure 1(4benzyl4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl)ethyl ester N[4Dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxybutyramid 4(4Chlor2methylphenoxy)N[4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexyl] butyramid N[4Dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]2(5trifluormethylpyridin2 ylsulfanyl)acetamid N(4Dimethylamino4phenethylcyclohexyl)2phenoxypropionamid N[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]2ethoxyacetamid N(4Benzyl4dimethylaminocyclohexyl)2(5trifluormethylpyridin2ylsulfanyl) acetamid N(4Benzyl4dimethylaminocyclohexyl)4(4chlor2methylphenoxy)butyramid 2BenzyloxyN[4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]acetamid Benzoesäure 2(4azepan1 yMbenzylcyclohexylcarbamoyObenzyl ester N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(4chlorphenoxy)acetamid N[4Dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexyl]2phenoxyacetamid N(4Benzyl4piperidin1ylcyclohexyl)2(4chlorphenoxy)acetamid N[4Dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexyl]2phenoxypropionamid 4(4Benzyl4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl)butyric acid methyl ester 2(4Chlorphenoxy)N(4dimethylamino4phenethylcyclohexyl)acetamid Essigsäure [4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester Essigsäure [4(2chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]methyl ester 4ChlorN[2(4{1[4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1 methyl ethoxy}phenyl)ethyl]benzamid 4ChlorN[2(4{1[4dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1methyl ethoxy}phenyl)ethyl]benzamid N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]4phenoxybutyramid N(4Benzyl4dimethylaminocyclohexyl)2(2methoxyethoxy)acetamid Benzoesäure 2{2[4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]ethyl} phenyl ester Benzoesäure 2[2(4benzyl4piperidin1 ylcyclohexylrarbamoyl)ethyl]phenyl ester N[4Dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]2phenoxynicotinamid Essigsäure [4dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester N(4Benzyl4piperidin1ylcyclohexyl)4(4chlor2methylphenoxy)butyramid N(4Benzyl4pyrroIidin1ylcyclohexyl)2phenoxypropionamid N(4Benzyl4piperidin1ylcyclohexyl)2phenoxyacetamid Benzoesäure 2(4phenyl4piperidin1ylcyclohexylcarbamoyl)benzyl ester 4[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]butyric acid methyl ester Benzoesäure 2[2(4phenyl4piperidin1 ylcyclohexylcarbamoyOethylJphenyl ester 4[4Dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]butyric acid methyl ester Essigsäure 1 (4benzyl4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl)1 methylethyl ester Essigsäure [4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]phenylmethyl ester Benzoesäure 2{2[4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]ethyl} phenyl ester Essigsäure 1 [4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1 methylethyl ester N(4Azepan1yl4benzylcyclohexyl)2phenoxyacetamid 4ChlorN(2{4[1(4dimethylamino4phenethylcyclohexylcarbamoyl)1methyl ethoxy]phenyl}ethyl)benzamid N[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]2isopropylideneaminooxy propionamid N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]bernsteinsäure ethyl ester N[4Dimethylamino4(4fluorbenzyl)cyclohexyl]2(pyrimidin2ylsulfanyl)acetamid Essigsäure 1 [4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]1 methylethyl ester N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]bemsteinsäure ethyl ester 4PhenoxyN(4phenyl4piperidin1ylcyclohexyl)butyramid N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(4chlorphenoxy)acetamid Essigsäure 1 (4benzyl4piperidin1 ylcyclohexylcarbamoyl)1 methylethyl ester 5[4Dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]pimelinsäure methyl ester N[4Dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexyl]3methoxypropionamid Essigsäure 1 [4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1 methylethyl ester N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(2methoxyethoxy)acetamid N[4Dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]4phenoxybutyramid 5[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]pimelinsäure methyl ester N(4Benzyl4dimethylaminocyclohexyl)2methylsulfanylacetamid Essigsäure 1 ~[4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1 methylethyl ester N(4Benzyl4piperidin1ylcyclohexyl)2methoxyacetamid N(4Morpholin4yl4phenylcyclohexyl)bemsteinsäure ethyl ester 5(2,5Dimethylphenoxy)2,2dirnethylpimelinsäure (4azepan1yl4benzyl cyclohexyl)amid N(4Azepan1yl4benzylcyclohexyl)2phenoxypropionamid N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2methylsulfanylacetamid N[4Dimethylamino4(2methylbenzyl)cyclohexyl]2methoxyacetamid 4(4Chlor2methylphenoxy)N(4morpholin4yl4phenylcyclohexyl)butyramid N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2methylsulfanylacetamid N[4Dimethylamino4(4rnethylbenzyl)cyclohexyl]2(2methoxyethoxy)acetarnid N(4Benzyl4piperidin1ylcyclohexyl)4phenoxybutyramid Essigsäure1[4(2chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]1 methylethyl ester N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(2methoxyethoxy)acetamid N(2{4[1(4Benzyl4piperidin1ylcyclohexylcarbamoyl)1methylethoxy]phenyl} ethyl)4chlorbenzamid Essigsäure 1 (4dimethylamino4phenethylcyclohexylcarbamoyl)ethyl ester N[4Dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl]2(2methoxyethoxy)acetamid N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2(5trifluormethylpyridin2 ylsulfanyl)acetamid N[4Dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexyl]bernsteinsäure methyl ester 3(4Benzyloxy3methoxyphenyl)N(4phenyl4piperidin1ylcyclohexyl)acrylamid N[4Dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl]2(2methoxyethoxy)acetamid 4[4Dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]butyric acid methyl ester N(4Benzyl4dimethylamiπocyclohexyl)3(4benzyloxy3methoxyphenyl)acrylamid N(4Benzyl4dimethylaminocyclohexyl)2methoxyacetamid Essigsäure (4morpholin4yl4phenylcyclohexylcarbamoyl)methyl ester 4(4Chlor2methylphenoxy)N[4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl] butyramid N(4Azepan1yl4benzylcyclohexyl)2(4chlorphenoxy)acetamid 2PhenylaminoN(4phenyl4piperidin1ylcyclohexyl)benzamid N(2{4[1 (4Benzyl4pyrrolidin1 ylcyclohexylcarbamoylH methylethoxy]phenyl} ethyl)4chlorbenzamid 4ChlorN[2(4{1[4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]1methyl ethoxy}phenyl )ethyl]benzamid Essigsäure [4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]methyl ester Essigsäure [4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]methyl ester Essigsäure [4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]methyl ester Essigsäure [4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]methyl ester 4[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]butyric acid methyl ester Essigsäure 1(4morpholin4yl4phenylcyclohexylcarbamoyl)ethyl ester 3(4Benzyloxy3methoxyphenyl)N[4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexyl] acrylamid 3(4Benzyloxy3methoxyphenyl)N[4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexyl] acrylamid Essigsäure [4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]methyl ester 3(4Benzyloxy3methoxyphenyl)N[4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl] acrylamid N(4Morpholin4yl4phenylcyclohexyl)2phenylaminobenzamid N[4(4Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2isopropylideneaminooxy propionamid 4ChlorN(2{4[1 methyl1 (4phenyl4piperidin1 ylcyclohexylcarbamoyl)ethoxy] phenyl}ethyl)benzamid N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2isopropylideneaminooxy propionamid N(4Morpholin4yl4phenylcyclohexyl)2(5trifluormethylpyridin2ylsulfanyl) acetamid N(4Phenyl4piperidin1 ylcyclohexyl)bemsteinsäure methyl ester Benzoesäure 2(4morpholin4yl4phenylcyclohexylcarbamoyl)benzyl ester N[4(3Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]bernsteinsäure methyl ester 4ChlorN(2{4[1 methyl1 (4morpholin4yl4phenylcyclohexylcarbamoyl)ethoxy] phenyl}ethyl)benzamid 5[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]pimelinsäure methyl ester 4(4Phenyl4piperidin1ylcyclohexylcarbamoyl)butyric acid methyl ester Essigsäure 1 [4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]ethyl ester N[4Dimethylamino4(3methylbeπzyl)cyclohexyl]bernsteinsäure methyl ester 4ChlorN[2(4{1[4dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1methyl ethoxy}phenyl)ethyl]benzamid N[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl]bemsteinsäure methyl ester Essigsäure 1 [4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]ethyl ester Essigsäure 1 [4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyI]ethyl ester N(4Benzyl4piperidin1ylcyclohexyl)2phenyIaminobenzamid Essigsäure 1(4benzyl4piperidin1ylcyclohexylcarbamoyl)ethyl ester 4ChlorN[2(4{1[4(3chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]1 methyl ethoxy}phenyl)ethyl]benzamid 4ChlorN[2(4{1[4dimethylamino4(4methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]1rnethyl ethoxy}phenyl)ethyl]benzamid Essigsäure 1[4dimethylamiπo4(4methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]ethyl ester 4[4Dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]butyric acid methyl ester 4[4Dimethylamino4(3methylbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]butyric acid methyl ester N(4Morpholin4yl4phenylcyclohexyl)bernsteinsäure methyl ester Essigsäure 1 [4dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]ethyl ester 4[4Dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]butyric acid methyl ester 3(4Benzyloxy3methoxyphenyl)N[4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexyl] acrylamid Benzoesäure 2{2[4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexylcarbamoyl]ethyl} phenyl ester 4(4Morpholin4yl4phenylcyclohexylcarbamoyl)butyric acid methyl ester Essigsäure 1 [4dimethylamino4(3fluorbenzyl)cyclohexylcarbamoyl]ethyl ester 3(4Benzyloxy3methoxyphenyl)N(4dimethylamino4phenethylcyclohexyl) acrylamid N[4(2Chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl]2ethoxyacetamid 3(4Benzyloxy3methoxyphenyl)N[4(4chlorbenzyl)4dimethylaminocyclohexyl] acrylamid 3(4Benzyloxy3methoxyphenyl)N[4dimethylamino4(2fluorbenzyl)cyclohexyl] acrylamid 2(3Chlorphenoxy)N(4dimethylamino4phenylcyclohexyl)acetamid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer 2(3Chlorphenoxy)N(4dimethylamino4phenylcyclohexyl)acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer N(4Dimethylamino4phenylcyclohexyl)4phenoxybutyramid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer N(4Dimethylamino4phenylcyclohexyl)4phenoxybutyramid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
11. Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclohexyl1 ,4tliaminDerivaten gemäß einem der Ansprüche 110, dadurch gekennzeichnet, dass substituierte Cyclohexan1 ,4diamine mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il unter Zugabe von Kupplungsreagenzien oder durch Aktivierung der Carbonsäurekomponente, insbesondere durch Herstellung des Säurechlorids, verknüpft werden.
12. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes Cyclohexyl1 ,4diamin Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
13. Verwendung eines substituierten Cyclohexyl1 ,4diaminDehvats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls in Form seines Razemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren und Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
14. Verwendung eines substituierten Cyclohexyl1 ,4diaminDerivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, Katalepsie, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern und GedächtnisStörungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol und/oder Drogen und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem Opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der NeurotransmitterAusschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
Description:
Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (Internes Zeichen GRA 3246)

Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen¬ schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische μ-Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam und von größter Bedeutung für die Schmerztherapie. Es kann jedoch von Vorteil sein, wenn neben dem μ-Opioid-Rezeptor auch andere Opioid-Rezeptoren, insbesondere der ORL-1 -Rezeptor, beeinflusst werden, da die reinen μ-Opioide auch unerwünschte Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression aufweisen, aber auch zu Abhängigkeit führen können. Auch die Opioid-Rezeptoren δ, K und ORL-1 sind am Schmerzgeschehen beteiligt (Opioids: Introduction, S. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).

Darüber hinaus ist bekannt, dass eine sich eine Beeinflussung der Serotonin- und/oder Noradrenalin-Wiederaufnahme günstig auf das Wirk- und Nebenwirkungsspektrum von Opioiden auswirken kann (Beispiel: Tramadol, s. Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Ciinical Application, Wiley VCH 2002).

Der ORL1 -Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581 ), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von CaIo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Haminkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.

Aus dem Stand der Technik (WO 02090317) sind strukturell verwandte Verbindungen bekannt, die eine Affinität zum ORL-1 -Rezeptor besitzen. Für diese Strukturklasse wurde bislang kein Einfluss auf die Noradrenalin- und Serotonin- Wiederaufnahme beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Opioid-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind. Daüber hinaus sollten die Verbindungen die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme beeinflussen. Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate- Derivate der allgemeinen Formel I1

worin

R ^ und R2, unabhängig voneinander für H; C-|_5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-μß-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;

oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 stehen,

wobei R10 H; C<|_5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.ß-Alkyl . gebundenes Aryl, Cß.ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)Phenyl, C(O)Heteroaryl, C(O)C1-5-Alkyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;

R3 für C-j_5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C-μß-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cß.β-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

X für (CR5R6)n; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, jeweils auch verbrückt über eine C-ι-3-Alkylkette, die substituiert sein kann, steht; mit n = 0, 1 , 2, 3, 4

A für NH, ON, wobei in diesem Fall die Bindung zwischen N und R4 eine Doppelbindung ist, O oder S steht,

I für 1 oder 2 steht;

R4 für C-j .5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j^-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet,

R5 und R6 unabhängig voneinander für H, C-ι-5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl , jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert stehen,

mit der Maßgabe, dass X nicht Heteroaryl bedeutet, wenn I für 1 und gleichzeitig A für O oder S steht,

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen. Kann ein Rest, beispielsweise X, innerhalb einer Verbindung zweimal vorkommen, so kann er auch unterschiedliche Bedeutungen annehmen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den μ-Rezeptor und den ORL-1 -Rezeptor, aber auch an andere Opioidrezeptoren. Überraschenderweise zeigte es sich, dass die Verbindungen auch gute Inhibitoren der Noradrenalin- und der Serotonin-Wiederaufnahme sind. Damit eignen sie sich auch zur Behandlung von Depressionen, und/oder Bulimie und/oder Anorexie und/oder Katalepsie und/oder zur Anxiolyse und/oder zur Vigilanz- und/oder Libidosteigerung.

Die Ausdrücke "C^-Alkyl" und "C-μß-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen bzw. 1 , 2 oder 3 C-Atomen, d.h. C-^-Alkanyle, C2_5- Alkenyle und C2_5-Alkinyle bzw. Ci_3-Alkanyle, C2_3-Alkenyle und C2_3-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1 ,1-Dimethylethyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, Butenyl, Butinyl, Pentenyl und Pentinyl umfaßt.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3_3-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist C3_8-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält. Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ZU verstehen.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung carbocyclische Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in nur einem der Ringe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Phenanthrenyle, Fluoranthenyle, Fluorenyle, Indanyle und Tetralinyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Besonders vorteilhaft sind Phenyl- oder Naphthyl-Reste.

Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Isoxazoyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.

Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br, I, -CN, =0, =S, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl- Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl- Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NH(C=O)Alkyl, NH(C=O)Aryl), NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S-Alkyl- OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, Ct=O)C1.6-Alkyl, CC=S)C1.6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)C1.6-Alkyl-Aryl, CC=S)C1.6-AI kyl-Aryl , C(=O)-Heteroaryl, C(=S)- Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, SO-Alkyl, SO2- Alkyl, SO2NH2, SO3H, PO(O-Ci-6-Alkyl)2, Cycioalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Ggf. kann ein Substituent auch seinerseits substituiert sein; so umfaßt -OAlkyl u.a. auch -0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH.

In Bezug auf "Aryl", "Heteroaryl" sowie "Cycioalkyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH- Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl- Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2> NO2, SH, S-Alkyl, S- Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S- Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, CC=O)C1.6-Alkyl, C(=S)d.6- Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)-C1.6-Alkyl-Aryl, CC=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(O)- Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-AI kyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =0, =S; -0-CH2-CH2-O- ; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heteroaryl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. ■ ' ■ Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Phosphorsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlohd-Salz, das Citrat und das Hemicitrat. Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate gilt, dass R1 und R2 unabhängig voneinander für H; C-j_5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;

oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,

wobei R10 H; C -j .5-AIkVl1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten, oder R1 und R2 für CH2CH2OCH2CH2, (CH2)4, (CH2)5 oder (CH2)5 stehen.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C^_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Cß.ß-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;

insbesondere

R3 Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-|.2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet. Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, worin R^ für Phenyl, Phenethyl, Thiophenyl, Pyridyl oder Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, steht, besonders bevorzugt für Phenyl, Thiophenyl, 4-Chlorbenzyl, Benzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2- Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-Methylbenzyl, 3- Fluorbenzyl, 2-Fluorbenzyl oder Phenethyl.

Darüber hinaus sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate bevorzugt, bei denen R4 für Ci-5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Isochinolinyl, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolinyl, Carbazol, Isoxazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte substituierte oder unsubstituierte C-|_2-Alkyl-Gruppe gebundenen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,

insbesondere

R4 für Ci-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Isochinolinyl, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C(O)Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, bei denen R4 für Phenyl, C(O)Phenyl, Ci.5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt Benzyl, Pyridyl, Pyπ'midinyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht. Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, bei denen X für (CR5R6Jn, Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furyl, Pyrimidinyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, jeweils auch verbrückt über eine C1-3-Alkylkette, die substituiert sein kann, steht; mit n = 0, 1 , 2, 3, 4

und

R5, R6 unabhängig voneinander für H, C-|.5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert stehen.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate, bei denen X für Vinylbenzyl, d-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, Phenethyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate aus der Gruppe Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]- benzyl ester 4-Chlor-N-(2-{4-[1-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylcarba moyl)-1-methyl-ethoxy]- phenyl}-ethyl)-benzamid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-2-(2-methoxy- ethoxy)-acetamid Essigsäure (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)-phenyl -methyl ester Benzoesäure 2-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-b enzyl ester Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phe nyl-methyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- benzamid Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexylcarbamoyl]-b enzyl ester Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-b enzyl ester Benzoesäure 2-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexy!carbamoyl)-benzyl ester Benzoesäure 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)- acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(4-metho xy-phenoxy)-5-nitro- benzamid Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-b eπ2yl ester Benzoesäure 2-(4-dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]- benzyl ester 2-Benzylsulfanyl-N-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohex yl)-acetamid Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-b enzyl ester N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-4-phenoxy-butyramid N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexyl)-2-phenoxy-ace tamid Benzoesäure 2-(4-benzyl-4-pyrrolidin-1 -yl-cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy -acetamid 4-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexylcarbamoyl]-b utyric acid methyl ester Benzoesäure 2-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-b enzyl ester N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(2-methoxy-ethoxy) -acetamid 5-(2,5-Dimethyl-phenoxy)-2,2-dimethyl-pimelinsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor- phenyl)-cyclohexyl]-amid Benzoesäure 2-[4-(2-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-b enzyl ester 4-{1-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl ]-1-methyl-ethoxy}- benzamid N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(2-chlor -phenoxy)-2-methyl- propionamid 2-(2-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cy clohexyl]-2-methyl- propionamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(4-metho xy-phenoxy)-5-nitro- benzamid N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-phenoxy- acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-(4-meth oxy-phenoxy)-5-nitro- benzamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy -benzamid 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cy clohexyl]-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy -acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- acetamid 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexy l)-acetamid 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cy clohexyl]-acetamid N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-phenoxy- benzamid 2-(2-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-c yclohexyl]-2-methyl- propionamid N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-phenoxy- propionamid 2-Benzyloxy-N-[4-dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexy l]-acetamid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexylcarbamoyl]-met hyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- butyramid Essigsäure [4-(2-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-phe nyl-methyl ester 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-c yclohexyl]-acetamid 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-c yclohexyl]-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- benzamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy -propionamid 2-Benzyloxy-N-[4-(2-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl ]-acetamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(3-chlor -phenoxy)-acetamid Essigsäure (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylcarbamoyl)-methyl ester 2-Benzylsulfanyl-N-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cycl ohexyl]-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- propionamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-phenoxy -butyramid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(4-metho xy-phenoxy)-5-nitro- benzamid Benzoesäure 2-(4-benzyl-4-piperidin-1 -yl-cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-phenoxy- butyramid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ph enyl-methyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- acetamid Essigsäure (4-benzyl-4-piperidin-1 -yl-cyclohexylcarbamoylj-phenyl-methyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- propionamid 2-Benzylsulfanyl-N-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclo hexyl]-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)-cyclohexyl]-2-methoxy- acetamid N-^-Dimethylamino^-CS-methyl-benzyO-cyclohexyll^-phenylamino -benzamid 2-Benzylsulfanyl-N-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cycl ohexyl]-acetamid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2-(4-chlor-phenoxy)- acetamid 2-Benzyloxy-N-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl ]-acetamid 2-Benzyloxy-N-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexy l]-acetamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-phenoxy- propionamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-phenoxy- acetamid 2-Benzylsulfanyl-N-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclo hexyl]-acetamid 4-{1-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl ]-1-methyl-ethoxy}- benzamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy -butyramid 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cy clohexyl]-acetamid Essigsäure (Φdimethylamino-^phenethyl-cyclohexylcarbamoyO-methyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-4-phenoxy- butyramid 4-{1-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbanno yl]-1-methyl-ethoxy}- benzamid Benzoesäure 2-[2-(4-dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexylcarbamoyl)-ethyl ]-phenyl ester Essigsäure (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl)-phenyl-methyl ester N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(4-chlor -phenoxy)-acetamid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-4-phenoxy-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(4-metho xy-phenoxy)-5-nitro- benzamid 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-c yc!ohexyl]-acetannid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-phenylam ino-benzamid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ph enyl-methyl ester Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-e thyl ester N-(4-Benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-2-(4-chlor-phenoxy )-acetamid N-(4-Phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-2-(5-trifluormethyl -pyridin-2-ylsulfanyl)-acetamid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phe nyl-methyl ester 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cy clohexyl]-acetamid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2-phenoxy-propionami d N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(5-trifl uormethyl-pyridin-2- ylsulfanyl)-acetamid 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenethyl- cyclohexyl)-butyramid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phe nyl-methyl ester N-(4-Dimethylarπino-4-phenethyl-cyclohexyl)-4-phenoxy-butyr amid N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- propionamid 2-Phenoxy-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-butyramid 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(3-methyl- benzyl)-cyclohexyl]- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-methylsu lfanyl-acetamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-phenoxy- propionamid 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-c yclohexyl]-acetamid Essigsäure [4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamiπo-cyclohexylcarbamoyl]-ph eny!-methyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-methylsu lfanyl-acetamid Essigsäure 1 -(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl)-ethyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- butyramid 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-[4-dirnethylamino-4-(4-methyl -benzyl)-cyclohexyl]- butyramid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-(5-trif luormethyl-pyridin-2- ylsulfanyl)-acetamid N-(4-DimethyIamino-4-phenethyl-cyclohexyl)-2-phenoxy-propion amid N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-ethoxy-a cetamid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2-(5-trifluormethyl- pyridin-2-ylsulfanyl)- acetamid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-4-(4-chlor-2-methyl- phenoxy)-butyramid 2-Benzyloxy-N-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl ]-acetamid Benzoesäure 2-(4-azepan-1 -yl-4-benzyl-cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(4-chlor -phenoxy)-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy- acetamid N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-2-(4-chlor-phenoxy) -acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy -propionamid 4-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl)-butyric acid methyl ester 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexy l)-acetamid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ph enyl-methyl ester Essigsäure [4-(2-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-met hyl ester 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclo hexylcarbamoyl]-1-methyl- ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-dimethylamiπo-4-(2-fluor-benzyl)-cycl ohexylcarbamoyl]-1 -methyl- ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamiπo-cyclohexyl]-4-phenoxy -butyramid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2-(2-methoxy-ethoxy) -acetamid Benzoesäure 2-{2-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoy l]-ethyl}- phenyl ester Benzoesäure 2-[2-(4-benzyl-4-piperidin-1 -yl-cyclohexylcarbamoyl)-ethyl]-phenyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-phenoxy -nicotinamid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phe nyl-methyl ester N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-4-(4-chlor-2-methyl -phenoxy)-butyramid N-(4-Benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-2-phenoxy-propiona mid N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-2-phenoxy-acetamid Benzoesäure 2-(4-phenyl-4-piperidin-1 -yl-cyclohexylcarbamoyO-benzyl ester 4-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-b utyric acid methyl ester Benzoesäure 2-[2-(4-phenyl-4-piperidin-1 -yl-cyclohexylcarbamoyl)-ethyl]-phenyl ester 4-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-b utyric acid methyl ester Essigsäure 1 -(4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl)-1 -methyl-ethyl ester Essigsäure [4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-phe nyl-methyl ester Benzoesäure 2-{2-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl ]-ethyl}- phenyl ester Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl ester N-(4-Azepan-1-yl-4-benzyl-cyclohexyl)-2-phenoxy-acetamid 4-Chlor-N-(2-{4-[1-(4-dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexylca rbamoyl)-1-methyl- ethoxy]-phenyl}-ethyl)-benzamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-isopropy lideneaminooxy- propionamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-bernsteins äure ethyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(pyrimid in-2-ylsulfanyl)-acetamid Essigsäure 1-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl ester N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-bernsteins äure ethyl ester 4-Phenoxy-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-butyramid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(4-chlor -phenoxy)-acetamid Essigsäure 1-(4-benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexylcarbamoyl)-1 -methyl-ethyl ester 5-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]- pimelinsäure methyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-3-methoxy -propionamid Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl ester N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(2-metho xy-ethoxy)-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-4-phenoxy -butyramid 5-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-p imelinsäure methyl ester N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2-methylsulfanyl-ace tamid Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-1 -methyl-ethyl ester N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-2-methoxy-acetamid N-(4-Morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)-bernsteinsäure ethyl ester 5-(2,5-Dimethyl-phenoxy)-2,2-dimethyl-pimelinsäure (4-azepan-1-yl-4-benzyl- cyclohexyl)-amid N-(4-Azepan-1 -yl-4-benzyl-cyclohexyl)-2-phenoxy-propionamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-methylsu lfanyl-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-methoxy -acetamid 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-4-phenyl-cy clohexyl)-butyramid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-methylsu lfanyl-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-(2-meth oxy-ethoxy)-acetamid N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-4-phenoxy-butyramid Essigsäure-1-[4-(2-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl carbamoyl]-1-methyl-ethyl ester N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(2-metho xy-ethoxy)-acetamid N-(2-{4-[1-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexylcarbamoyl)-1 -methyl-ethoxy]-phenyl}- ethyl)-4-chlor-benzamid Essigsäure 1 -(4-dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexylcarbamoyl)-ethyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-(2-metho xy-ethoxy)-acetamid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-(5-trifl uormethyl-pyridin-2- ylsulfanyl)-acetamid N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-bernstein säure methyl ester 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-y l-cyclohexyl)-acrylamid N-[4-Dimethylamino-4-(3-rnethyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-(2-met hoxy-ethoxy)-acetamid 4-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]- butyric acid methyl ester N-(4-Benzyl-4-dimethylarnino-cyclohexyl)-3-(4-benzyloxy-3-me thoxy-phenyl)-acrylamid N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2-methoxy-acetamid Essigsäure (4-morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexylcarbamoyl)-methyl ester 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4-(3-fluor-b enzyl)-cyclohexyl]- • butyramid N-(4-Azepan-1-yl-4-benzyl-cyc!ohexyl)-2-(4-chlor-phenoxy)-ac etamid 2-Phenylamino-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-benza mid N-(2-{4-[1 -(4-Benzyl-4-pyrrolidin-1 -yl-cyclohexylcarbamoyO-i -methyl-ethoxy]-phenyl}- ethyl)-4-chlor-benzamid 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclo hexylcarbamoyl]-1 -methyl- ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-me thyl ester Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-met hyl ester Essigsäure [4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-met hyl ester Essigsäure [4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-met hyl ester 4-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-b utyric acid methyl ester Essigsäure 1 -(4-morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexylcarbamoyl)-ethyl ester 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-[4-dimethylarnino-4-(3-rn ethyl-benzyl)-cyclohexyl]- acrylamid 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-[4-dimethylarnino-4-(4-rn ethyl-benzyl)-cyclohexyl]- acrylamid Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-methyI-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-me thyl ester 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dim ethylamino-cyclohexyl]- acrylamid N-(4-Morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)-2-phenylamino-benza mid N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-isopropy lideneaminooxy- propionamid 4-Chlor-N-(2-{4-[1 -methyl-1 -(4-phenyl-4-piperidin-1 -yl-cyclohexylcarbamoyl)-ethoxy]- phenyl}-ethyl)-benzamid N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-isopropy lideneaminooxy- propionamid N-(4-Morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(5-trifluormethyl -pyridin-2-ylsulfanyl)- acetamid N-(4-Phenyl-4-piperidiπ-1 -yl-cyclohexyl)-bernsteinsäure methyl ester Benzoesäure 2-(4-morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-bernsteins äure methyl ester 4-Chlor-N-(2-{4-[1-methyl-1-(4-morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclo hexylcarbamoyl)-ethoxy]- phenyl}-ethyl)-benzamid 5-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamiπo-cyclohexylcarbamoyl]- pimelinsäure methyl ester 4-(4-Phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexylcarbamoyl)-butyric acid methyl ester Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-e thyl ester N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-bernstein säure methyl ester 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cycl ohexylcarbamoyl]-1 -methyl- ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-bemsteins ure methyl ester Essigsäure 1 -[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamiπo-cyclohexylcarbamoyl]-e thyl ester Essigsäure 1 -[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamiπo-cyclohexylcarbamoyl]-e thyl ester N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-2-phenylamino-benza mid Essigsäure 1-(4-benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexylcarbamoyl)-ethyl ester 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-(3-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclo hexylcarbamoyl]-1-methyl- ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cycl ohexylcarbamoyl]-1-methyl- ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-e thyl ester 4-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-b utyric acid methyl ester 4-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]- butyric acid methyl ester N-(4-Morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)-bernsteinsäure methyl ester Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-et hyl ester 4-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-b utyric acid methyl ester 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(3-flu or-benzyl)-cyclohexyl]- acrylamid Benzoesäure 2-{2-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl ]-ethyl}- phenyl ester 4-(4-Morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexylcarbamoyl)-butyric acid methyl ester Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-et hyl ester 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-(4-dimethylamino-4-phenet hyl-cyclohexyl)- acrylamid N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]-2-ethoxy-a cetamid 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-chlor-benzyl)-4-dim ethylamino-cyclohexyl]- acrylamid 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-[4-dimethylamino-4-(2-flu or-benzyl)-cyclohexyl]- acrylamid 2-(3-Chlorphenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ace tamid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer 2-(3-Chlorphenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ace tamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-phenoxybutyramid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-phenoxybutyramid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen. Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten μ-Opioid-Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexycarbonsäure-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika¬ tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyi-1 ,4-diamin- Derivats appliziert.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten Cyclohexyl- 1 ,4-diamin-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Der ORL-1 -Rezeptor, aber auch die anderen Opioid-Rezeptoren, wurden insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierte Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, Katalepsie, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis- Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem Opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl- 1 ,4-diamin-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Die Reste R^ und R02 haben die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für R^ und R2 angegebene Bedeutung und können zusätzlich unabhängig voneinander für eine Schutzgruppe stehen. Die übrigen Reste haben die in Formel I angegebene Bedeutung:

Z = OH, Cl, Aktivester

Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Substanzen sind grundsätzlich die vielfältigen, dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden geeignet. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht bevorzugt darauf, substituierte Cyclohexan-1 ,4-diamine (WO 02090317) mit geeigneten Carbonsäuren und/oder Carbonsäurederivaten, insbesondere Carbonsäurechloriden oder -bromiden, zu verknüpfen und so in erfindungsgemäße Verbindungen zu überführen. Bei Umsetzungen mit Säurechloriden und -bromiden werden polare oder unpolare aprotischen Lösungsmitteln eingesetzt, denen eine organische oder anorganische Hilfsbase, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DMAP, zugesetzt wurde. Neben solchen Aminen ist auch beispielsweise Pyridin als Base und als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise werden Säurechloride mit Aminen bei -30 bis +40 0C in Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin und ggf. katalytischer Mengen DMAP umgesetzt. Für die Umsetzung von Carbonsäuren mit einem substituierten Cyclohexan-1 ,4- diamin (WO 02090317) steht ebenfalls die gesamte Bandbreite der dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden zur Verfügung. Vorteilhaft ist dabei der Einsatz organischer oder anorganischer wasserentziehender Mittel wie z.B. Molsieb, Magnesiumsulfat, Schwefelsäure oder Carbodiimiden wie DCC oder DIC, letztere ggf. in Gegenwart von HOBt. Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -30 und +110 0C, bevorzugt -10 und +40 0C durchgeführt. Gegebenenfalls werden anschließend die Schutzgruppeπ abgespalten. Beispiele

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlor- methan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT" Raumtemperatur , „abs." absolut (wasserfrei), ,"rac." racemisch , „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden, „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Die im folgenden eingesetzten Verbindungen waren entweder kommerziell erhältlich, oder ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den Fachmann offensichtlicher Weise aus dem Stand der Technik abgeleitet worden.

Allgemeine Vorschrift: Zu 0,1 mmol des Cyclohexan-1 ,4-diamins wurden 0,1 mmol eines Säurechlorids, das aus den entsprechenden Carbonsäuren nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt wurde (s. Tabelle 1 ), in Gegenwart von 1 ,05 Equivalenten Triethylamin zugegeben. Es wurde 12 h gerührt und anschließend mit einer 1 M Natriumcarbonatlösung versetzt. Durch Extraktion mit je 3 x 2 ml Dichlormethan und

Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt erhalten.

In Tabelle 1 sind die für den letzten Schritt eingesetzten Carbonsäuren für die

Beispiele genannt.

Tabelle 1: Namen der Beispielverbindungen und Strukturen der im letzten Schritt

eingesetzten Carbonsäuren

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 1 Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(3- methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-benzyl ester

Beispiel 2 4-Chlor-N-(2-{4-[1-(4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylcarbamoylj-i-methyl- ethoxy]-phenyl}-ethyl)-benzamid

Beispiel 3 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamid OH Beispiel 4 Essigsäure (4-dimethylamino-4-thiophen-2- yl-cyclohexylcarbamoyl)-phenyl-methyl ester

Beispiel 5 Benzoesäure 2-[4-(3-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-benzyl ester

Beispiel 6 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor- phenyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phenyl-methyl ester

Beispiel 7 N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-benzamid

Beispiel 8 Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(3-fluor- phenyl)-cyclohexylcarbamoyl]-benzyl ester

Beispiel 9 Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(3-fluor- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-benzyl ester Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 10 Benzoesäure 2-(4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester

Beispiel 11 Benzoesäure 2-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester

Beispiel 12 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-acetamid

Beispiel 13 N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)-

cyclohexyl]-2-(4-methoxy-phenoxy)-5-nitro- benzamid

Beispiel 14 Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(2-fluor- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-benzyl ester

Beispiel 15 Benzoesäure 2-(4-dimethylamino-4- phenethyl-cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester

Beispiel 16 Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(4- methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-benzyl ester

Beispiel 17 2-Benzylsulfanyl-N-(4-dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexyl)-acetamid

Beispiel 18 Benzoesäure 2-[4-dimethylamino-4-(4-fluor- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-benzyl ester

Beispiel 19 N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-4- phenoxy-butyramid

Beispiel 20 N-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexyl)-2-phenoxy-acetamid

Beispiel 21 Benzoesäure 2-(4-benzyl-4-pyrrolidin-1 -yl- cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispie! 22 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-acetamid

Beispiel 23 4-[4-Dimethylamino-4-(3-flιιor-phenyl)- cyclohexylcarbamoylj-butyric acid methyl ester Beispiel 24 Benzoesäure 2-[4-(4-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoylj-benzyl ester

Beispiel 25 N-(4-Dimethy!amino-4-phenyl-cyclohexyl)-2- (2-methoxy-ethoxy)-acetam id

Beispiel 26 5-(2,5-Dimethyl-phenoxy)-2,2-dimethy!- pimelinsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor- phenyl)-cyclohexyl]-amid

Beispiel 27 Benzoesäure 2-[4-(2-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-benzyl ester

Beispiel 28 4-{1-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexylcarbamoyl]-1-methyl-ethoxy}- benzamid

Beispiel 29 N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-(2-chlor-phenoxy)-2-methyl- propionamid

Beispiel 30 2-(2-Ch!or-phenoxy)-N-[4-dimethylamiπo-4- (4-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-2-methyl- propionamid

Beispiel 31 N-(4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-(4-methoxy-phenoxy)-5-nitro- benzamid

Beispiel 32 N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino-

*Λ cyclohexyl]-2-phenoxy-acetamid

Beispiel 33 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-(4-methoxy-phenoxy)-5-nitro-

benzamid

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 34 N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-benzamid

Beispie! 35 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dirnethylamino-4- (2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 36 N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-acetamid

Beispiel 37 N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-acetamid

Beispiel 38 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-

phenethyl-cyclohexyl)-acetamid

Beispiel 39 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4- (2-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 40 N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-phenoxy-ben2amid

Beispiel 41 2-(2-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4- (2-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-2-methyl- propionamid

Beispiel 42 N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-phenoxy-propionamid

Beispiel 43 2-Benzyloxy-N-[4-dimethylamino-4-(2-methyl- benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 44 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor- phenyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl ester

Beispiel 45 N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-butyramid OH Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 46 Essigsäure [4-(2-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoylj-phenyl- methyl ester

Beispiel 47 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4- (2-methyl-benzyl )-cyclohexyl]-acetam id

Beispiel 48 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4- (3-methyl-benzyl)-cyclohexy!]-acetamid

Beispiel 49 N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-benzamid

Beispiel 50 N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- cyc!ohexyl]-2-phenoxy-propionarnid

Beispiel 51 2-Benzyloxy-N-[4-(2-chlor-beπzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylj-acetamid

Beispiel 52 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-(3-chlor-phenoxy)-acetamid

Beispiel 53 Essigsäure (4-dimethylamino-4-thiopheπ-2- yl-cyclohexylcarbamoyl)-methyl ester Y ^Λ» Beispiel 54 2-Benzylsulfanyl-N-[4-dimethylamino-4-(4- methyl-benzyl)-cyclohexyl]-acetaπnid

Beispiel 55 N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-propionamid

Beispiel 56 N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-4-phenoxy-butyramid

Beispiel 57 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-(4-methoxy-pheπoxy)-5-nitro- benzamid

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 58 Benzoesäure 2-(4-benzyl-4-piperidin-1 -yl- cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester

Beispiel 59 N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-phenoxy-butyramid

Beispiel 60 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(2-methyl- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phenyl-methyl ester

Beispiel 61 N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-acetamid

Beispiel 62 Essigsäure (4-benzyl-4-piperidin-1-yl- cyclohexylcarbamoyl)-pheπyl-methyl ester

Beispiel 63 N-[4-Dimethylamiπo-4-(2-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-propionamid

Beispiel 64 2-Benzylsulfanyl-N-[4-(3-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 65 N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-phenyl)- cyclohexyl]-2-methoxy-acetamid OH Beispiel 66 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenylamino-benzamid

Beispiel 67 2-Benzylsulfanyl-N-t4-dimethylamino-4-(3- methyl-benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 68 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2- (4-chlor-phenoxy)-acetamid

Beispiel 69 2-Benzyloxy-N-[4-(3-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylj-acetamid

Beispiel 70 2-Benzyloxy-N-[4-dimethylamino-4-(4-methyl- benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 71 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-phenoxy-propionamid

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 72 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- -*A» cyclohexyl]-2-phenoxy-acetamid

Beispiel 73 2-Benzylsulfanyl-N-[4-(4-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexyl]-acetarnid

Beispiel 74 4-{1-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexylcarbamoylj-1-methyl-ethoxy}- benzamid

Beispiel 75 N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-butyramid

Beispiel 76 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4- (3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 77 Essigsäure (4-dimethylamino-4-phenethyl- cyclohexylcarbamoyl)-methyl ester Y ^K* Beispiel 78 N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)-

79 cyclohexyl]-4-phenoxy-butyramid Beispiel H2N 4-{1-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- /^ cyclohexylcarbamoyl]- 1 -methyl-ethoxy}- benzamid HO Beispiel 80 Benzoesäure 2-[2-(4-dimethylamino-4- phenethyl-cyclohexylcarbamoyl)-ethyl]-phenyl ester

Beispiel 81 Essigsäure (4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexylcarbamoyl)-pheπyl-methyl ester

Beispie! 82 N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-(4-chlor-phenoxy)-acetamid

Beispiel 83 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-4-

phenoxy-butyramid

Beispiel 84 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-(4-methoxy-phenoxy)-5-nitro-

benzamid

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 85 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4- (3-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 86 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-phenylamino-benzamid

Beispiel 87 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-methyl- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phenyl-methyl ester

Beispiel 88 Essigsäure 1-[4-dimethylamino-4-(2-methyl- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl ester

Beispiel 89 N-(4-Benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-2-(4- chlor-phenoxy)-acetamid

Beispiel 90 N-(4-Phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-2-(5- trifluormethyl-pyridin-2-ylsulfanyl)-acetamid

Beispiel 91 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(2-fluor- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phenyl-methyl ester

Beispiel 92 2-(3-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4- (3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 93 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2- phenoxy-propionamid

Beispiel 94 N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-(5-trifluormethyl-pyridin-2- ylsulfanyl)-acetamid

Beispiel 95 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-(4- dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexyl)- OH butyramid Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 96 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-phenyl-methyl ester

Beispiel 97 N-(4-Dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexyl)- 4-phenoxy-butyramid

Beispiel 98 N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-propionamid

Beispiel 99 2-Phenoxy-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-yl- cyclohexyl)-butyramid

Beispiel 100 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-[4- dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)-

JX OH cyclohexylj-butyramid Beispiel 101 N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-butyramid

Beispiel 102 N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)- -Os cyclohexyl]-2-methylsulfanyl-acetamid OH Beispiel 103 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-phenoxy-propionamid

Beispiel 104 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-[4-dimethylamino-4- (4-methyl-benzyl)-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 105 Essigsäure [4-(3-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoylj-phenyl- methyl ester

Beispiel 106 N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)- S-A„ cyclohexyl]-2-methylsulfanyl-acetamid Beispiel 107 Essigsäure 1 -(4-benzyl-4-dimethylamino- cyclohexylcarbamoyl)-ethyl ester

Beispiel 108 N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-butyramid

Beispiel 109 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-[4- dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-butyramid Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 110 N-[4-Dimethylarnino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-(5-trifluormethyl-pyridin-2- ylsulfanyl)-acetamid

Beispiel 111 N-(4-Dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexyl)- 2-phenoxy-propionamid

Beispiel 112 N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)- -Ok cyclohexyl]-2-ethoxy-acetamid OH Beispiel 113 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2- (5-trifluormethyl-pyridin-2-ylsulfanyl)- acetamid

Beispiel 114 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-4- (4-chlor-2-methyl-phenoxy)-butyramid

Beispiel 115 2-Benzyloxy-N-[4-(4-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexyl]-acetamid

Beispiel 116 Benzoesäure 2-(4-azepan-1-yl-4-benzyl- cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester

Beispiel 117 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- -Ov» cyclohexyl]-2-(4-chlor-phenoxy)-acetamid

Beispiel 118 N-[4-Dimethylamino-4-(4-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-acetamid

Beispiel 119 N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-2-(4- chlor-phenoxy)-acetamid

Beispiel 120 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-propionamid

Beispiel 121 4-(4-Benzyl-4-dimethylamino- yclohexylcarbamoyl)-butyric acid methyl O OH ester Beispiel 122 2-(4-Chlor-phenoxy)-N-(4-dimethylamiπo-4- pheπethyl-cyclohexyl)-acetamid

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 123 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(4-methyl- benzyl)-cyc)ohexylcarbamoyl]-phenyl-nnethyl ester

Beispiel 124 Essigsäure [4-(2-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoylj-methyl Y OH ester Beispie) 125 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-dimethylamino-4-(3- fluor-benzylj-cyclohexylcarbamoyll-i-methyl- ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid

Beispiel 126 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-dimethylamino-4-(2- fluor-benzyO-cyclohexylcarbamoyll-i-methyl- ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid

Beispiel 127 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-4-phenoxy-butyramid

Beispiel 128 p N-(4-Beπzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2- o-f (2-methoxy-ethoxy)-acetamid OH' Beispiel 129 Benzoesäure 2-{2-[4-dimethylamino-4-(3- methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}- phenyl ester

Beispiel 130 Benzoesäure 2-[2-(4-benzyl-4-piperidin-1 -yl- cyclohexylcarbamoyl)-ethyl]-phenyl ester

Beispiel 131 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-phenoxy-nicotinamid

Beispiel 132 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(4-fluor- benzyl)-cyclohexylcarbamoy!]-phenyt-methyl ester

Beispiel 133 N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-4-(4- chlor-2-methyl-phenoxy)-butyramid

Beispiel 134 N-(4-Benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-2- phenoxy-propionamid

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 164 5-(2,5-Dimethyl-phenoxy)-2,2-dimethyl- pimelinsäure (4-azepan-1-yl-4-benzyl- cyclohexyl)-amid

Beispiel 165 N-(4-Azepan-1-yl-4-benzyl-cyclohexyl)-2- phenoxy-propionamid

Beispiel 166 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dirnethylamino- ^An, cyciohexyl]-2-rnethylsulfanyl-acetamid Beispiel 167 N-[4-Dimethylamino-4-(2-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-methoxy-acetamid

Beispiel 168 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-(4- morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)- butyramid

Beispiel 169 N-[4-(3-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-methylsulfanyl-acetamid

Beispiel 170 o N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamid OH Beispiel 171 N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-4- phenoxy-butyramid

Beispiel 172 Essigsäure-1-[4-(2-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoylj-i- OH methyl-ethyl ester Beispiel 173 p N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamid OH Beispiel 174 N-(2-{4-[1-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl- cyclohexylcarbamoyl)-1-methyl-ethoxy]- phenyl}-ethyl)-4-chlor-benzam id

Beispiel 175 Essigsäure 1-(4-dimethylamino-4-phenethyl- cyclohexylcarbamoyl)-ethyl ester

Beispiel 176 P N-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamid OH Beispiel 177 N-[4-(4-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-(5-trifiuormethyl-pyridin-2- ylsulfanyl)-acetamid

Beispiel 178 N-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-bemsteinsäure methyl ester

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 179 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-(4- phenyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-acrylamid

Beispiel 180 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)-acetamid OH Beispiel 181 4-[4-Dimethylamino-4-(4-methyl-benzyl)- cyclohexylcarbamoylj-butyric acid methyl OH ester Beispiel 182 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-3- (4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-acrylamid

Beispiel 183 .0 N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-2- methoxy-acetamid OH Beispiel 184 Essigsäure (4-morpholin-4-yl-4-phenyl- °γθk cyclohexylcarbamoyl)-methyl ester OH

Beispiel 185 4-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-N-[4- dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]- OH butyramid

Beispiel 186 N-(4-Azepan-1-yl-4-benzyl-cyclohexyl)-2-(4- chlor-phenoxy)-acetamid

jy OH Beispiel 187 2-Phenylamino-N-(4-phenyl-4-piperidin-1-yl- cyclohexyl)-benzamid

Beispiel 188 N-(2-{4-[1 -(4-Benzyl-4-pyrrolidin-1 -yl- cyclohexylcarbamoyl)-1-methyl-ethoxy]- phenyl}-ethyl)-4-chlor-benzamid

Beispiel 189 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-(4-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoylj-i- methyl-ethoxy}-phenyl)-etriyl]-benzamid

Beispiel 190 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(4-methyl- benzyl )-cyclohexylcarbamoyl]-methyl ester

Beispiel 191 Essigsäure [4-dimethylamino-4-(3-fluor- °γθk benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl ester OH

Beispiel 192 Essigsäure [4-(4-chlor-benzyl)-4- ' 0Y0VSA0N dimethylamino-cyclohexylcarbamoyll-methyl ester

Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 206 Benzoesäure 2-{4-morpholin-4-yl-4-phenyl- cyclohexylcarbamoyl)-benzyl ester

Beispiel 207 N-[4-(3-Chlor-beπzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-bernsteinsäure methyl ester

Beispiel 208 4-Chlor-N-(2-{4-[1-methyl-1-(4-morprιolin-4- yl-4-phenyl-cyclohexylcarbamoyl)-ethoxy]- phenyl}-ethyl)-benzamid

Beispiel 209 5-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexylcarbamoyl]-pimelinsäure methyl y OH ester

Beispiel 210 4-(4-Phenyl-4-piperidin-1 -yl- cyclohexylcarbamoyl)-butyric acid methyl O OH ester Beispiel 211 Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(3-methyl- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl ester

Beispiel 212 N-[4-Dimethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- cyclohexyl]-bernsteinsäure methyl ester

Beispiel 213 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-dimethylamino-4-(3-

methyl-benzylj-cyclohexylcarbamoylj-i- methyl-ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid

Beispiel 214 N-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)- cyclohexyl]-bernsteinsäure methyl ester

Beispiel 215 Essigsäure 1 -[4-(3-chlor-benzyl)-4- γγL dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl ester

Beispiel 216 Essigsäure 1 -[4-(4-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl ester

Beispiel 217 N-(4-Benzyl-4-piperidin-1-yl-cyclohexyl)-2- phenylamino-benzamid

Beispiel 218 Essigsäure 1-(4-benzyl-4-piperidin-1-yl- cyclohexylcarbamoyl)-ethyl ester Y n V I - Beispiel 219 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-(3-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-1- methyl-ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid Verbindung Eingesetzte Säure Name Beispiel 220 4-Chlor-N-[2-(4-{1-[4-dimethylamino-4-(4- methyl-benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-1- methyl-ethoxy}-phenyl)-ethyl]-benzamid

Beispiel 221 Essigsäure 1 -[4-dimethylamino-4-(4-methyl- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl ester

Beispiel 222 4-[4-Dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)- cyclohexylcarbamoyl]-butyric acid methyl OH ester Beispiel 223 4-[4-Dirnethylamino-4-(3-methyl-benzyl)- °Y^Ύ cyclohexylcarbamoyl]-butyric aci methyl OHZ d ester Beispiel 224 N-(4-Morpholin-4-yl-4-phenyl-cyclohexyl)- bernsteinsäure methyl ester

Beispiel 225 Essigsäure 1-[4-dimethylamino-4-(2-fluor- beπzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl ester

Beispiel 226 4-[4-Dimethylamino-4-(2-fluor-benzyl)- cyclohexylcarbamoyl]-butyric acid methyl O OH ester Beispiel 227 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-[4- dimethylamino-4-(3-fluor-benzyl)-cyclohexyl]- acrylamid

Beispiel 228 Benzoesäure 2-{2-[4-(4-chlor-benzyl)-4- dimethylamino-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}- phenyl ester

Beispie! 229 4-(4-Morpholin-4-yl-4-phenyl- cyclohexylcarbamoyl)-butyric acid methyl ester Beispiel 230 Essigsäure 1-[4-dimethylaminc-4-(3-fluor- benzyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl ester

Beispiel 231 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-(4- dimethylamino-4-phenethyl-cyclohexyl)- acrylamid

Beispiel 232 N-[4-(2-Chlor-benzyl)-4-dimethylamino- cyclohexyl]-2-ethoxy-acetamid Beispiel 233 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-N-[4-(4- chlor-benzyl)-4-dimethylamino-cyclohexyl]- acrylamid Einige Beispielverbindungen wurden in größerem Maßstab synthetisiert.

Beispiel 235: 2-(3-Chlorphenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexyl)acetamid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Ein cis/trans-Gemisch von N.N-Dimethyl-i-phenylcyclohexan-i ^-diamin (800 mg) wurde mit 540 μl Triethylamin (1 ,05 Moläquivalente) und katalytischen Mengen DMAP (ca. 15 mg) in 20 ml Dichlormethan vorgelegt, bei -20 0C 790 mg (3-Chlor- phenoxy)acetylchlorid (1 ,05 Moläquivalente) zugetropft und das Gemisch über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit einmolarer Natronlauge alkalisch gestellt (pH > 10), mit Diethylether (3 x 20 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (1 ,53 g) wurde an Kieselgel (3,0 x 17 cm) mit 100 ml Diethylether gefolgt von 500 ml Diethylether/Methanol (V:V = 2:1 ) chromatographiert. Es wurden 346 mg des polareren Diastereoisomeren von 2-(3-Chlorphenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ace tamid erhalten, die in 5 ml 2-Butanon und 5 ml Ethylacetat gelöst durch Zugabe von 16 μl Wasser und 110 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (322 mg weißer Feststoff, Smp. 220 0C).

Beispiel 236: 2-(3-Chlorphenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclo- hexyl)acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 235 beschrieben wurden auch 356 mg des unpolareren Diastereo¬ isomeren von 2-(3-Chlorphenoxy)-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)ace tamid erhalten, die in 5 ml 2-Butanon und 10 ml Ethylacetat gelöst durch Zugabe von 17 μl Wasser und 117 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (338 mg weißer Feststoff, Smp. 223 - 224,5 0C). Beispiel 237: N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-phenoxybutyramid Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 235 beschrieben wurde ein cis/trans-Gemisch von N,N-Dimethyl-1- phenylcyclohexan-1 ,4-diamin (800 mg) mit 0,95 mg 4-Phenoxybutyrylchlorid

umgesetzt und das Rohprodukt (1 ,48 g) analog isoliert. Durch Chromatographie an Kieselgel (3,0 x 19 cm) mit 100 ml Diethylether gefolgt von 400 ml Diethylether/- Methanol (V:V = 2:1 ) wurden 450 mg des polareren Diastereoisomers von N-(4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-phenoxybutyramid erhalten, die in 5 ml 2- Butanon und 5 ml Ethylacetat gelöst durch Zugabe von 21 ,3 μl Wasser und 150 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (420 mg weißer Feststoff, Smp. 191 - 192 0C).

Beispiel 238: N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-phenoxybutyramid Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 237 beschrieben wurden auch 575 mg des unpolareren Diastereo¬ isomeren von N-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-4-phenoxybutyramid erhalten, die in 5 ml 2-Butanon und 5 ml Ethylacetat gelöst durch Zugabe von 27,2 μl Wasser und 190 μl Chlortrimethylsilan in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurden (530 mg weißer Feststoff, Smp. 194 - 197 0C).

Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Messung der ORL1 -Bindung Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit ^H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von ^H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCk und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Kj-Wert in oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.

Messung der μ-Bindunq Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin -Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM- Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten. Messung der Serotonin-Wiederaufnahme

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und VP. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den 5HT-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus der Medulla + Pons-Region von männlichen Rattengehirnen isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).

Messung der Noradrenalin-Wiederaufnahme

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036).

Beispielhaft wurden die folgenden Bindungsdaten bestimmt:

Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4- diamin-Derivats

38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexyl-1 ,4-diamin-Derivate, hier Beispiel 1 , wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.