In der Literatur sind verschiedene Cyclodepsipeptide mit antiparasitärer Wirkung be- schrieben. Aus der EP 382 173 A2 ist ein Cyclooctadepsipeptid mit der Bezeichnung PF1022 bekannt. Aus den EP 626 376 Al, EP 634 408 Al und EP 718 293 Al sind weitere 24-gliedrige Cyclodepsipeptide bekannt. Deren anthelmintische Wirkung ist nicht in allen Fällen befriedigend. Aus WO 96/11 945 ist ein Verfahren zur Sulfonylierung von Depsipeptiden bekannt. Es sind daraus jedoch keine einheitlichen Verbindungen bekannt.

1. Es wurden neue Cyclooctadepsipeptide der Formel (I) gefunden. in welcher RI in ortho-oder para-Stellung für Sulfonylreste der Formel -S°2-A

steht, R2 in ortho-oder para-Stellung für Sulfonylreste der Formel -S02-A steht, wobei A für folgende Reste steht : Amino, Mono-oder Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkylteil.

Bis (hydroxyalkyl) amino mit 1-4 C-Atomen in Alkylteil, Bis (alkoxyalkyl)- amino mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkoxy-oder Alkylteil, Mono-oder Di-CI 4-alkylarnino, das durch Phenyl, Furyl, Morpholinyl oder Pyridyl substituiert ist ; ferner für über Stickstoff gebundene gesättigte 5-oder 6-gliedrige Hetero- cyclen, die neben N 1 oder 2 weitere Heteroatome der Reihe O oder N enthal- ten können und die gegebenenfalls substituiert sind ; ferner für über Stickstoff gebundene ungesättigte Heterocyclen aus der Reihe Pyrazol, Imidazol, Pyrrol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, die gegebenenfalls substituiert sein können, n für 0,1 oder 2, m für 1 oder 2 steht.

Als Substituenten für die gegebenenfalls substituierten Reste seien genannt Cl 4- Alkyl. Acyl wie Cl 4-Alkylcarbonyl, Benzoyl, Cl 4-Alkoxyvarbonyl. 2. Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in welcher RI, R2 und m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung PF 1022 der Formel mit einer Halogensulfonsäure oder mit Sulfurylchlorid oder Schwefel- dioxid/Chlor umsetzt und die dabei erhältlichen halogensulfonylierten Ver- bindungen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel H-A,

in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, weiter umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind hervorragend zur Bekämpfung von Helminthen in der Tier-und Humanmedizin geeignet.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher RI für-SO2-A steht, n und m für 1 stehen, R2 für Wasserstoff oder-SO2-A steht, und die Reste RI und/oder R2 in para-Stellung stehen.

A steht bevorzugt für Amino, Mono-oder Dimethyl-, Diethyl-, Diisopropyl- amino, N-Mono-oder N, N-Bis (ethoxymethyl) amino,- (hydroxyethyl) amino, - (ethoxyethyl) amino,- (methoxyethyl) amino, Mono-oder Dibenzylamino, Mono-oder Bis (phenylethyl) amino, Mono-oder Bis (pyridylmethyl) amino, Mono-oder Bis (pyridylethyl) amino, Mono-oder Bis (morpholinylethyl)- amino, Furfurylamino, N-Furfuryl-N-methylamino, Morpholino-, 1-Pipera- zinyl-, 1-Pyrazolyl-, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, die gegebenenfalls durch Methyl. Ethyl, Acyl wie Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl oder Methoxy- carbonyl substituiert sind.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher RI und R2 für den Rest-S02-A in para-Stellung stehen, wobei A für 1-Piperazinyl steht, das gegebenenfalls einfach durch Cl 4-Alkylcarbonyl oder Cl 4-Alkoxycarbonyl substituiert ist, ferner für Amino, Mono-Cl 2-Alkyl- amino, dessen Alkylteil gegebenenfalls einfach durch Morpholino, Furyl oder Pyridyl substituiert ist, Di-CI 4-Alkylamino, ferner für l-Pyrrolidinyl oder 1- Piperidinyl steht.

Die neuen substituierten cyclischen Depsipeptide der Formel (I) sowie deren Säure- additions-Salze und Metallsalz-Komplexe besitzen sehr gute anthelminthische Eigen- schaften und können bevorzugt im Bereich der Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Überraschenderweise zeigen sie bei der Bekämpfung von Wurmerkrankungen eine bessere Wirksamkeit als konstitutionell ähnliche, vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung.

Zu ihrer Herstellung wird zunächst die bekannte Verbindung PF 1022 der folgenden Formel mit Halogensulfonsäuren (HaIS03H), insbesondere Chlorsulfonsäure oder mit Sulfurylchlorid oder Schwefeldioxid/Chlor gegebenenfalls in einem gegen die Rea-

genzien inerten Verdünnungsmittel sowie gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren umgesetzt.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 150°C, bevorzugt bei 0 bis 80°C, besonders bevorzugt bei 0 bis 60°C.

Als Verdünnungsmittel kommen alle gegenüber den Reagenzien inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören insbesondere aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclo- hexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Ethylen- chlorid. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, ferner Ether wie Diethyl-und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethyl- ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, weiterhin Ketone, wie Aceton, Methylether-, Methylisopropyl-und Methylisobutylketon, außerdem Ester, wie Essigsäure- methylester und-ethylester, ferner Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Benzonitril, Glutarsäuredinitril, darüberhinaus Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, sowie Dimethylsulfoxid, Tetra- methylensulfon und Hexamethylphosphorsäuretriamid.

Die Depsipeptide werden mit einem Überschuß Reagenz (5 bis 10 Äquivalente) und einem Überschuß Lewis-Säure (15 bis 20 Äquivalente) umgesetzt.

Die in dieser Stufe erhältlichen Halogensulfone, insbesondere Chlorsulfone, sind Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste RI und/oder R2 für den Rest -SO-Halogen, insbesondere-S02-Cl stehen.

Diese Verbindungen werden anschließend mit Aminen der Formel

gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart von Basen umgesetzt.

Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung der Halogensulfone kommen die weiter oben genannten Verdünnungsmittel in Frage. Als Basen wird entweder das Amin der Forml A-H im Überschuß eingesetzt oder es werden Alkalihydroxide, Alkali-oder Erdalkalicarbonate oder tertiäre, aliphatische oder aromatische Amine eingesetzt.

Die zweite Stufe der Umsetzung erfolgt entweder nachdem das Produkt der ersten Stufe isoliert und gereinigt wurde oder sofort im Anschluß an die erste Stufe. Es wird bei Temperaturen von-10 bis +150°C, bevorzugt zwischen-5°C und +20°C, gearbei- tet. Es wird bei Normaldruck gearbeitet.

Die Verbindung PF 1022 kann auch mit Schwefelsäure (Oleum) zur entsprechend -SOOH substituierten Verbindung umgesetzt werden. Diese Verbindung kann an- schließend mit einem Halogenierungsmittel zum entsprechenden Halogensulfon um- gesetzt werden. Das Halogensulfon wird dann, wie oben beschrieben, mit Aminen zu den entsprechenden Sulfonamiden umgesetzt.

Nach erfolgter Umsetzung wird das Verdünnungsmittel abdestilliert und die Verbin- dungen der Formel (I) in üblicher Weise, z. B. chromatographisch, gereinigt.

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs-und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der patho- genen Endoparasiten sollen Krankheit, Todefälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermin- dert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und ein-

fachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparsiten zählen Cesthoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen insbesondere : Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B. : Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp..

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B. : Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitel- lina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..

Aus der Unterklasse der Monogenea z. B. : Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

Aus der Unterklasse der Digenea z. B. : Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp-, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp..

Aus der Ordnung der Enoplida z. B. : Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..

Aus der Ordnung der Rhabditia z. B. : Micronema spp., Strongyloides spp..

Aus der Ordnung der Strongylida z. B. : Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..

Aus der Ordnung der Oxyurida z. B. : Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..

Aus der Ordnung der Ascaridia z. B. : Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..

Aus der Ordnung der Spirurida z. B. : Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracun- culus spp..

Aus der Ordnung der Filariida z. B. : Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp..

Onchocerca spp..

Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z. B. : Filicollis spp., Moniliformis spp..

Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..

Zu den Nutz-und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß-und Salzwasserfische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe.

Zu Labor-und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold- hamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube- reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder, Hals- bänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver.

Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen.

Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwenduna geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intra- peritoneal) oder durch Implantate.

Geeignete Zubereitungen sind : Lösunaen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verab- reichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körper- höhlen. Aufgußformulierungen, Gele ;

Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion ; Halbfeste Zubereitungen ; Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Ö1 in Wasser oder Wasser in Ö1 Emulsionsgrundlage verarbeitet ist ; Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln ; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.

Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt : Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylakohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt : Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvi- nylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind : Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester. n-Butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben herge- stellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, einge- rieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Ver- dickungsmittel sind : Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdikkungsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt indem Lösungen, die wie bei den Injektions- lösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Ver- dickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt.

Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten haut- verträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorp- tionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt : Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol. Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie

Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykol- mono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethyl- acetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbin- säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Novantisolsäure.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly- mere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Ö1 oder vom Typ Ö1 in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt : Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie

Capryl/Caprinsäure-bigylcerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cl 12 odeur anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Par- tialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgrup- penhaltiger Fettsäuren, Mono-und Diglyceride der Cg/CIo-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipro- pylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-Clg, Isopropylmyristat, Isopropyl- palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-Clg, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch- säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl- alkohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt : Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt : nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin- monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether ; ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin ; anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat. Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl- polyalykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz ;

kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt : Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose-und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Ma- leinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittel- gemische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter- scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger- stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die ge- wünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B.

Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.

Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs-und Futtermittel wie Milch- pulver, Tiermehle, Getreidemehle und-schrote, Stärken.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier-und Gleitmittel wie z. B. Magnesium- stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfordemde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder linerares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellu- lose.

Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffe, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen.

Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazothiazol, Benz- imidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.

Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm-20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1-10 Gewichtsprozent.

Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5-90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gewichtsprozent.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Herstellbeispiele Beispiel a Chlorsulfonierung von PF 1022 Eine Lösung des Depsipeptids PF 1022 (0,523 mmol) in Dichlormethan wird bei 0°C mit Chlorsulfonsäure (37,3 mmol) ver- setzt und 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung direkt weiter umgesetzt.

Beispiel b Allgemeine Verfahrensvorschrift zur Herstellung des Sulfonamids.

Das Reaktionsgemisch aus Beispiel 1 wird bei 0°C in Aceton (50 ml) eingetropft.

Anschließend wird bei 0°C mit dem entsprechenden Amin (79,4 mmol) versetzt und 12 Stunden bei 60°C nachgerührt. Nach dieser Zeit wird eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert (3 x). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Es werden Depsipeptide der Formel (I) erhalten,

in welcher die Substituenten RI und R2 in para-Stellung die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen haben.

Tabelle 1 Nr. R R2 physik. Daten : FAB-MS (%) : SOZ S02 1247 (100, M+) 2/OH/\OH FAB-MS (%) : 2 OH 2 1282 (80, M+) OMe/OMe FAB-MS (%) : /OMe/OMe S02 NMe S2 NOMe 1361 (90, M+ Na+) 4 rCH3 rCH3 FAB-MS (%) : S°2 N S°2 N 1219, M+H+) M+H+) 5 SO2 N<NH SO2 N NH U U 6 FAB-MS (%) : 2 1273 (90, M+H+) ESI-MS (%) : S02 N-CHZ N S02 N-CH2 N 1209 (100, I N I N H H M+H+) Nr. Ri R2 physik. Daten : 8 if71 SO-N-CH- SO-N-CH- J. Me Me Me Me FAB-MS (%) : -S02-COOC2H5-S02 N-COOC2H5 1390 (100, M+H+) 10 FAB-MS (%) : -SOz N-COCH3-SOZ N-COCH3 1329 (100, M+H+) M+H+) 11 FAB-MS (%) : -S02 N, I-S2 N 1215 (100, J M+H+) 12 FAB-MS (%) : -S02 N,-SOZ N 1243 (100, M+H+) 13 FAB-MS (%) : -SOzNHCH2 CHZ N-S02NHCH2 CH2 N + + / 1355 (M H) 14 FAB-MS (%) : -SO NHC NHCH-CH2--1317 (100, z z z N z 2 N M+H+)

Beispiel A Anthelmintische Wirksamkeit im Schaf Merino oder Schwarzkopf-Schafe, 25-35 kg Körpergewicht, wurden experimentell infiziert mit 5000 Haemonchus contortus L3-Larven und mit den Testsubstanzen be- handelt am Ende der Präpatenzzeit der Parasiten (3-4 Wochen). Die Testsubstanzen wurden oral appliziert mit Hilfe von Gelatine-Kapseln. Im Fall von Trichostrongylus colubriformis wurde mit 12000 L3-Larven infiziert. Die anthelmintische Wirksamkeit wurde gemessen anhand der Reduktion der mit Kot ausgeschiedenen Eier. Zu diesem Zweck wurde frisch erhaltener Kot entsprechend der gängigen McMaster-Methode aufbereitet und die Eizahl wurde pro Gramm Kot bestimmt. Die Eizahlen wurden in regelmäßigen Intervallen (3-4 Tage) vor und nach der Behandlung über 6-8 Wochen bestimmt. Eine über 95%-ige Eireduktion wird im Test als 3 bezeichnet.

Bei diesem Test zeigten z. B. die folgenden Verbindungen die angegebene Wirkung : Wirkstoff Haemonchus contortus Trichostrongylus i Herstellbeispiel Nr. 0,05 mg/kg p. o. colubriformis 0,25 mg/kg p. o. 1 3 3 3 3 n. b. 4 3 3 18 6 3 n. b. 10 3 3 12 3 3 13 3 n. b. 14 3 n. b. p. o. oral 3 = volle Wirkung (>95% Reduktion) n. b. nicht bestimmt