Die Erfindung betrifft substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure-und substituierte Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel, Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von u. a.

Schmerz bzw. Migräne und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Therapien für eine patientengerechte und zielorientierte Be- handlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen, wie z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung, limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an zellmebranständige Rezeptoren, die zu der Familie der so genannten G- Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Neben diesen gibt es weitere Rezeptoren sowie lonenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und der Schmerzweiterleitung beteiligt sind,

beispielsweise der N-Methyl-D-Aspartat-lonenkanal (NMDA-lonenkanal), über den ein wesentlicher Teil der Kommunikation von Synapsen abläuft und durch den der Calcium-lonenaustausch zwischen einer neuronalen Zelle und ihrer Umgebung gesteuert wird (s. z. B. P. D. Leeson, L. L.

Iversen, J. Med. Chem. 37 (1994) 4053-4067).

Wichtige Erkenntnisse über die physiologische Bedeutung von ionenkanalselektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der"patch- clamp"-Technik ermöglicht worden, mit deren Hilfe sich die Wirkung von NMDA-Antagonisten (d. h. Antagonisten des NMDA-lonenkanals) auf den Calciumhaushalt im Zellinneren nachweisen läßt.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen, die sich für die Schmerztherapie eignen, zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus ist es wünschenswert, daß diese Substanzen jene Nebenwirkungen, die üblicherweise bei der Anwendung von Opioiden wie Morphin auftreten, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation, möglichst nicht oder nur in geringem Maße hervorrufen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) sowie durch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze worin

A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R1 Aryl, (C1_6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1_6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet, R2 H, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C, 6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeutet, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, F, Cl, Br, I, -CN.

N02, Ci-i2-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, -SiR6R7R8, - (CH2) n-O-(CH2)m-R9 mit n = 1,2,3 oder 4 und m = 0,1,2,3 oder 4,- (CH2) o-Sp- (CH2) g-R10 mit o = 1,2,3 oder 4, p = 1 oder 2 und q = 0,1, 2,3 oder 4,- (CH2) r-CO2R" mit r = 0,1,2,3 oder 4, -(CH2)s-OCOR12 mit s = 0,1,2,3 oder 4, oder -COR13 bedeuten, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten, R9 und R10 unabhängig voneinander H, CH3, Aryl, Heterocyclyl oder-C (=O)-C1-6-Alkyl, -C(=O)-(C1-6-Alkyl)-Aryl oder-C (=O)-Aryl bedeuten, R11 H, C1-6-Alkyl oder CH2-Phenyl bedeutet, R12 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeutet, R13 H, C1-6-Alkyl, Aryl, Heterocycyl oder NR14R15 bedeuten, R14 und R'5 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (Ca 6- Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen- (CH2) k- mit k = 4,5 oder 6 bilden, wobei Alkyl für einen nichtcyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der geradkettig oder verzweigt ist und gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Cycloalkyl für einen alicyclischen Kohlenwasserstoff-Rest steht, der gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Aryl ein Rest ist, der aus der Gruppe, die

umfaßt, ausgewählt ist, Heterocyclyl für einen monocyclischen oder polycyclischen organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 1 Heteroatom oder 2,3,4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, R16 Razz R18, R'9, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 und R27 unabhängig voneinander H, oR23, S (O) tR29 mit t = 0,1 oder 2, SO2OR30, F, CI, BR, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl, - CO2R31 oder -NR32R33 bedeuten, R28 R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl, (C1_6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (Ca 6-Alkyl)- Phenyl, wobei Phenyl unsubstiuiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl, (C1-6- Alkyl)-Heterocyclyl oder-NR34R35 bedeuten,

und R32 und R33 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen- (CH2) h- mit h 4,5 oder 6 bilden und R34 und R35 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6- Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl, Heterocyclyl oder (C1 6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten oder zusammen- (CH2) g-mit g = 4,5 oder 6 bilden.

Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) entweder Amino-furan-2-yl-essigsäure-Derivate der allgemeinen Struktur (I-A) oder Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate der allgemeinen Struktur (I-B) : I-A 1-B Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen der allgemeinen Struktur (I-A) bzw. (I-B) selektiv an die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-lonenkanals binden und sich somit zur Behandlung von Schmerzzuständen eignen. Dies trifft auch auf die aus dem Stand der Technik als solche bekannte (4- Methoxy-phenylamino)-thien-2-yl-essigsäure (N. A. Petasis et al., Tetrahedron (1997), 16463-16470) zu, für die im Stand der Technik keine medizinische Indikation offenbart ist. Daher ist auch diese Verbindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung, soweit ihre Verwendung in einem Arzneimittel, zur Herstellung eines Medikaments insbesondere zur Behandlung von Schmerz und eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung betroffen sind.

Der Ausdruck"Aryl"bedeutet im Sinne dieser Erfindung Phenyle und Naphthyl. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugte Aryl-Reste sind für die Zwecke der Erfindung einfach oder zweifach substituiertes Phenyl.

Die Begriffe"C1 12-Alkyl"bzw."C1 6-Alkyl"umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt-oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 12 (d. h. 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 10,11 oder 12) bzw. 1 bis 6 (d. h. 1,2,3,4,5 oder 6) C-Atomen, d. h. Cl-12- Alkanyle bzw. C1 6-Alkanyle, C2 12-Alkenyle bzw. C2 6-Alkenyle und C2-12- Alkinyle bzw. C2-6-Alkinyle. Dabei weisen"Alkenyle"mindestens eine C-C- Doppelbindung und"Alkinyle"mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl ; Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2,-CH=CH-CH3,-C (=CH2)-CH3), Propinyl (-CH2-C=CH,-C=C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.

Der Ausdruck"C3-8-Cycloalkyl"bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoff-Reste mit 3,4,5,6,7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder

verschieden substituiert sein können. Vorteilhaft ist C3-8-Cycloaikyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl enthält.

Der Ausdruck"Heterocyclyl"steht für einen 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-gliedrigen cyclischen organischen Rest, der mindestens 1 Heteroatom, ggf. auch 2,3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden und aus der Gruppe, die Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel umfaßt, ausgewählt sind und der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein kann. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi-oder polycyclischen Systems sein ; so kann an den Heterocyclus z. B. ein Benzolring ankondensiert sein.

Beispielhafte und bevorzugte Heterocyclyl-Reste sind Furanyl, Thienyl (Thiophen), Indolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und deren benzokondensierte Derivate. Die Bindung an die Verbindung der allgemeinen Struktur (I) (bzw. (II), (III) und (IV)) kann über jedes beliebige und chemisch mögliche Ringglied des Heterocyclyl- Restes erfolgen.

Die Ausdrücke" 6-Alkyl)-C3 8-Cycloalkyl","(C1 6-Alkyl)-Heterocyclyl"und " 6-Alkyl)-Aryl"bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-bzw. Aryl-Rest über eine C1 6-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur (I) (bzw. (II), (III) oder (IV)) gebunden ist.

Im Zusammenhang mit"Alkyl","Alkanyl","Alkenyl"und"Alkinyl"versteht man unter dem Begriff"substituiert"im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffatoms durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N (Alkyl) 2, N (Alkyl-Aryl) 2, N (Heterocyclyl) 2, N (Alkyl-OH) 2, NO, NO2, SH, S- Alkyl, S-Aryl, S-Alkyl-Aryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O- Alkyl, O-Aryl, O-Alkyl-Aryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C (=O) Ci-6- Alkyl, C (=S) C1-6-Alkyl, C (=O) Aryl, C (=S) Aryl, C (=O) C1-6-Alkyl-Aryl, mit n = 1,2 oder 3, C (=S) C1-6-Alkyl-Aryl, C (=O)-

Heterocyclyl, C (=S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C (=O) NH2, C (=O) NH-Alkyl, C (=O) NHAryl, C (=O) NH-Heterocyclyl, C (=O) N (Alkyl) 2, C (=O) N (Alkyl-Aryl) 2, C (=O) N (Heterocyclyl) 2, SO-Alkyl, S02- Alkyl, S02-Alkyl-Aryl, S02NH2, S03H, SO3-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei-oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder-CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CCI-CH2CI. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet"Alkyl"in diesem Zusammenhang Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl CH2-OH oder CF3.

In Bezug auf"Aryl","Phenyl","Heterocyclyl"sowie"Cycloalkyl"versteht man im Sinne dieser Erfindung unter"einfach substituiert"oder"mehrfach substituiert"die ein-oder mehrfache, z. B. zwei-, drei-oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch einen geeigneten Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit"Aryl","Phenyl","Heterocyclyl"oder "Cycloalkyl"nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder der Ansprüche definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N (Alkyl) 2, N (Alkyl- Aryl) 2, N (Heterocyclyl) 2, N (Alkyl-OH) 2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Alkyl-Aryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, 0-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Alkyl-Aryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C (=O) Ci-6-Alkyl, C (=S) Ci-6-Alkyl, C (=O) Aryl, C (=S) Aryl, C (=O)-C1-6-Alkyl- Aryl, mit n = 1,2 oder 3, C (=S) C1 6-Alkyl-Aryl, C (=O)-

Heterocyclyl, C (=S)-Heterocyclyl, C02H, C02-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C (=O) NH2, C (=O) NH-Alkyl, C (=O) NHAryl, C (=O) NH-Heterocyclyl, C (=O) N (Alkyl) 2, C (=O) N (Alkyl-Aryl) 2, C (=O) N (Heterocyciyl) 2, S (0)-Alkyl, S (O)-Aryl, S02-Alkyl, S02-Aryl, S02NH2, S03H, CF3, =O, =S ; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heterocyclyl ; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Steht"Aryl"für Phenyl, so ist der Phenyl- Ring ggf. mit einem oder mehreren wie oben für die allgemeine Struktur (I) definierten Substituenten R16, R17, R18, R19 und R20 substituiert.

Pharmazeutisch annehmbare Salze im Sinne dieser Erfindung sind solche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur (I), die bei pharmazeutischer Verwendung physiologisch- insbesondere bei Anwendung am Säugetier und/oder Menschen- verträglich sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze können beispielsweise mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, oder für den Fall, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, sind, mit Basen gebildet werden.

Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur (I) mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Säuren, insbesondere Carbonsäuren, können die pharmazeutisch annehmbaren Salze auch durch Umsetzung mit Basen,

wie z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, gebildet werden.

Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate bzw. um Natrium-Salze. Ebenfalls bevorzugt sind Solvate und insbesondere die Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus wäßriger Lösung erhalten werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) weisen stets mindestens ein Asymmetriezentrum auf, das in der untenstehenden Formel mit * gekennzeichnet ist : I* Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können daher in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder -sofern ein weiteres Asymmetriezentrum vorliegt-in Form der reinen Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren bzw.

Diastereomeren vorliegen, und zwar sowohl in Substanz als auch als pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Struktur (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß Ru acryl oder Heterocyclyl'bedeutet,

R2 H, C1-12-Alkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder (Cr 6-Alkyl)-Aryl bedeutet, R3 R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, Cl, Br, C, 2-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, <BR> <BR> <BR> Heterocyclyl', (C-Alkyl)-Heterocyclyl',-SiR6R7R3,-(CH2) n-O-(CH2) m-R9 mit n = 1,2,3 oder 4 und m = 0,1 oder 2, -(CH2)o-Sp-(CH2)Q-R10 mit o = 1, 2,3 oder 4, p = 1 oder 2 und q = 0,1 oder 2,- (CH2) rC02R" mit r = 0,1,2 oder 3, -(CH2)s-OCOR12 mit s = 0,1 oder 2 oder-COR'3 bedeuten, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander C1 6-Alkyl oder Phenyl bedeuten, R9 und R10 unabhängig voneinander H, CH3, Aryl, Heterocyclyl oder -C(=O)-C1-6-Alkyl, -C(=O)-(C1-8-Alkyl)-Aryl oder-C (=O)-Aryl bedeuten, R11 H, C1-6-Alkyl oder CH2-Phenyl bedeutet, R12 C1-6-Alkyl oder Aryl bedeutet, R 13 Cl-6-Alkyl oder Aryl bedeuten, wobei Aryl für Heterocyclyl für einen monocyclischen oder polycyclischen organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 1 Heteroatom oder 2, 3,4 oder 5 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus der Gruppe, die N, O und S enthält, ausgewählt sind, wobei der Rest gesättigt oder ungesättigt ist Und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl'für einen monocyclischen oder bicyclischen organischen Rest steht, in dem mindestens 1 Cyclus 5-oder 6-gliedrig ist und 1 Heteroatom oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die N, O und S enthält, wobei der Rest

gesättigt oder ungesättigt ist und unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, pie R17, R13 R19 und R20 unabhängig voneinander H, OR28, S (O) tu 29 mit t = 0 oder 2, S020R3°, F, CI, Br, I, -CN, NO2, C1-12-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl, (C1-6-Alkyl)-C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder (C1-6-Alkyl)-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist, Heterocyclyl', (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl', - oder-NR32R33 bedeuten, R28, R29, R30 und R31 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R32 und R33 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, (C1-6-Alkyl)-Phenyl bedeuten oder zusammen- (CH2) h- mit h = 4,5 oder 6 bilden.

Unter diesen Verbindungen sind solche insbesondere bevorzugt, bei denen R1 Aryl oder Heterocyclyl2 bedeutet, R2 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Hexyl bedeutet, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, OH, SH, Br, Cl, C1-6-Alkyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, -SiR6R7R8, -CH2OH, -CH2-O-(C=O)- CH3,-(CH2)-Sp-(CH2) q-R1°, p = 1 oder 2 und q = 0 oder 1, -(CH2)-CO2R11 mit r = 0 oder 1 oder-CoR13 bedeuten, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander Methyl, tert-Butyl oder Phenyl bedeuten, R10 H, Methyl, Ethyl, 2-Furyl, 2-Thienyl oder -(C=O)-CH3 bedeutet, R11 H, Methyl, Ethyl oder tert-Butyl bedeutet, R'3 Methyl bedeutet, wobei Aryl für Heterocyclyl2 für

R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander H, OR28, S (O) tR29 mit t = 0, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, 2- Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, n-Hexyl, iso- Hexyl, CF3 oder -CO2R31 dedeuten, R28, R29 und R31 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl,-CF3 oder Phenyl bedeuten, X-Y für CR38-CR39, CR38-N oder N-CR39 steht, R36, R37, R38 und R39 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH, C1-6-Alkyl oder -CF3 bedeuten, und R40 und R41 unabhängig voneinander H, F, CI, Br, I, -CN, -OH, -O-C-1-6- Alkyl, -SH, -S-C1-6-Alkyl, C1-8-Alkyl, CO2-C1-6-Alkyl oder -N=N-Aryl bedeuten.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) sind jene, die dadurch gekennzeichnet sind, daß Ru acryl oder Heterocyclyl2 bedeutet, R2 H, Methyl, Ethyl oder tert-Butyl bedeutet, R3 H, Cl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl,-CH20H, <BR> <BR> <BR> -CH2SH,-CH2-S-CH3,-CH2-S-CH2-Furan-2-yl,-CH2-O- (C=O)-CH3,-CH2-S- (C=O)-CH3,-CH2-S-S-CH3,-CH2-S-S-CH2-Furan2-yl,-CH2-CO2Methyl oder -CH2-CO2Ethyl bedeutet, R4 H, Br, Methyl, Ethyl,-CH20H,-C02Methyl,-C02Ethyl oder- COMethyl bedeutet, R5 H, Methyl oder Ethyl bedeutet, wobei Aryl für Heterocyclyl2

R'6 H,-O-Phenyl, F, CI, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl oder tert- Butyl bedeutet, R17 H, Cl, Methyl, Ethyl oder CF3 bedeutet, R'8 H, F, Cl, Br, I, -CN, -O-CH3, -O-CF3, -O-Phenyl, Methyl, Ethyl, n- Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl oder tert-Butyl bedeutet, R19 H, CI, Br, Methyl oder Ethyl bedeutet, R20 H oder Methyl bedeutet, X-Y für CR38-CR39, CR38-N oder N-CR39 steht, R36 H, Methyl oder Ethyl bedeutet R37 H, NO2, CI, Br, Methyl oder CF3 bedeutet ; R38 H bedeutet, R39 H, Cl oder Br bedeutet, R40 H,-N=N-Phenyl,-CN, C02H, CO2-Methyl oder C02-Ethyl bedeutet, und R41 H, OH, SH, S-Methyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl oder tert-Butyl bedeutet.

Unter diesen ganz besonders bevorzugten Verbindungen sind solche insbesondere bevorzugt, in denen R'4-Trifluormethoxy-phenyl, 2-Phenoxy-phenyl, 4-Phenoxy-phenyl, 2- Chlor-phenyl, 4-Chlor-phenyl, 4-lod-phenyl, 4-Cyano-phenyl, 2-Methyl-

phenyl, 2-Ethyl-phenyl, 4-Ethyl-phenyl, 2- (2-Propyl)-phenyl, 4- (2-Butyl)- phenyl, 4-tert-Butyl-phenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,5- Dichlorphenyl, 2,4-Dibrom-phenyl, 4-Chlor-2-fluor-phenyl, 2-Chlor-4-fluor- phenyl, 4-Brom-2-chlor-phenyl, 2-Chlor-4-tod-phenyl, 3-Chlor-2-methyl- phenyl, 4-Chlor-2-methyl-phenyl, 5-Chlor-2-methyl-phenyl, 2-Chlor-4- methyl-phenyl, 4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl, 2,4-Dibrom-5-methyl-phenyl, 5-Nitro-pyridin-2-yl, 3,5-Dibrom-pyridin-2-yl, 3,5-Dichlor-pyridin-2-yl, 3- Chlor-5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl, 3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, 5-Brom-pyrimidin-2-yl, 4-Carboxyethyl-pyrazol-3-yl, 4-Cyano- <BR> <BR> <BR> <BR> pyrazol-3-yl, 5-tert-Butyl-pyrazol-3-yl, 5-Hydroxy-4- (4-Phenylazo)-pyrazol-3- yl oder 4-Cyano-5-thiomethyl-pyrazol-3-yl bedeutet, R2 H oder Ethyl bedeutet, R3 H, Cl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert-Butyl,-CH20H,-CH2SH,-CH2S- CH3,-CH2-S-CH2-Furan-2-yl,-CH2-O-(C=O)-CH3,-CH2-S-(C=O)-CH3, - CH2-S-S-CH3,-CH2-S-S-CH2-Furan2-yl oder-CH2-CO2Ethyl bedeutet, R4 H, Br, Methyl,-CH20H,-C02Methyl,-CO2Ethyl oder-C (=O) CH3 bedeutet und R5 H oder Methyl bedeutet.

Außerordentlich bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen R' 3, 5-Dichlorphenyl bedeutet und R H bedeutet.

Beispielhafte und vorteilhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aus der Gruppe ausgewählt, die (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- (5-nitro-pyridin-2-ylamino)- essigsäure (5-Brompyrimidin-2-ylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure . 5- [Carboxy- (3, 5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester 5- [Carboxy- (3, 5-dibrompyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester

# 5-[Carboxy-(3,5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2 -methyl- furan-3-carbonsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> # (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridiin-2-ylamino)-(4-hydroxymethyl-fu ran-2-yl)- essigsäure <BR> <BR> <BR> <BR> # (3,5-Dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-(methyl-thiophen-2-yl)-es sigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2, 4-Dibrom-5-methyl-phenylamino)- (4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4-Methyl-thiophen-2-yl)-(5-nitro-pyridin-2-ylamino)-essigsà ¤ure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . (3, 5-Dichlor-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3, 5-Dibrompyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3, 5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure& lt;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # (3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essi gsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . (5-Brompyrimidin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [ (3, 5-Dichlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan -3- carbonsäuremethylester (5-Hydroxy-4-phenylazo-1 H-pyrazol-3-ylamino)- (5- methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäureethylester # 3-{[Ethoxycarbonyl-(4-ethoxycarbonyl-5-methyl-furan-2-yl)-me thyl]- amino}-1 H-pyrazol-4-carbosäureethylester 5- [ (4-Cyano-5-methylsulfanyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-ethoxycarbonyl- methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> 5-[(4-Cyano-1 H-pyrazol-3-ylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäureethylester # 5- [ (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl - furan-3-carbonsäureethylester # 5-[(4-Cyano-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-fur an-3- carbonsäureethylester # (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)- (5-hydroxy-4-phenylazo-1 H-pyrazol-3- ylamino)-essigsäureethylester (4-Cyano-5-methylsulfanyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl- furan-2-yl)-essigsäureethylester

# (4-Brom-2-chlor-phenylamino)- (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester (3,5-Dichlor-phenylamino)- (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester <BR> <BR> (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)- [5- (furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäureethylester <BR> <BR> (2, 4-Dibrom-phenylamino)- (4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure<BR> <BR> <BR> # (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan -2-yl)- essigsäure <BR> <BR> (2-Ethyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure<BR> <BR> # (4-sec-Butyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl )- essigsäure <BR> <BR> . (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- (4-trifluormethoxy-phenylamino)- essigsäure (2-Isopropyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure . (2,4-Dibrom-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure (4-tert-Butyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure # (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)- [5- (furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure <BR> <BR> (2-Ethyl-phenylamino)- [5- (furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- essigsäure <BR> <BR> (4-sec-Butyl-phenylamino)- [5- (furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2- yl]-essigsäure [5- (Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- (2-isopropyl- phenylamino)-essigsäure . (4-tert-Butyl-phenylamino)- [5- (furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2- yl]-essigsäure

# 5-[Ethoxycarbonyl-(4-iod-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan -3- carbonsäuremethylester <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [ (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-meth yl- furan-3-carbonsäuremethylester <BR> <BR> <BR> <BR> 5-[EthoxyCarbonyl-(4-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2-methyl-f uran-3- carbonsäuremethylester 5-[EthoxyCarbonyl-(4-iod-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan -3- carbonsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> 5-[(2-Chlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-fur an-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonsäureethylester<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-[(4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-m ethyl- furan-3-carbonsäureethylester 5-[(2-Chlor-4-fluor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-me thyl- furan-3-carbonsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> 5-[EthoxyCarbonyl-(4-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2-methyl-f uran-3- carbonsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> 5-[(2, 3-Dichlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan -3- carbonsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> # (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-iod-phenylamino)-essigsäure ethylester<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2, 4-Dichlor-phenylamino)- (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester # (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester # (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-(4-phenoxy-phenylamino)- essigsäureethylester (2, 3-Dichlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester <BR> <BR> <BR> <BR> (2, 3-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäureethylester<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-[Carboxy-(3, 5-dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-2-methyl- furan-3-carbonsäuremethylester (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(pyrazin-2-ylamino)-essi gsäure

# (3,5-Dibron-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan -2-yl)- essigsäure <BR> <BR> (3, 5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-(5-methylsulfanylmethyl -furan- 2-yl)-essigsäure 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2-methyl-fur an-3- carbonsäuremethylester # 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester 5-[Carboxy-(3, 5-d ichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäuremethylester 5-[Carboxy-(2-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2, 4-dimethyl-furan-3- carbonsäureethylester <BR> <BR> 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2, 4-dimethyl-furan-3-<BR> <BR> carbonsäu reethylester<BR> <BR> 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2, 4-dimethyl-furan-3- carbonsäureethylester 5-[Carboxy-(3, 5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2, 4-dimethyl-furan-3- carbonsäureethylester 5-[(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]-2-methyl-fur an-3- carbonsäureethylester 5-[Carboxy-(4-cyano-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester 5-[Carboxy-(3, 5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester # (5-tert-Butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-(4-hydroxymethyl-furan-2 -yl)- essigsäure <BR> <BR> # (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)-essigs äure<BR> <BR> # (4-Cyano-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure&l t;BR> <BR> # (3,5-Dichlor-phenylamino)-(3-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäu re<BR> <BR> <BR> (3, 5-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure

. [5- (Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- (4-phenoxy- phenylamino)-essigsäureethylester <BR> <BR> (5-EthoxyCarbonylmethyl-thiophen-2-yl)-(5-hydroxy-4-phenylaz o-1 H- pyrazol-3-ylamino)-essigsäureethylester {5- [1- (4-Cyano-1 H-pyrazol-3-ylamino)-3-methoxy-2-oxo-propyl]- thiophen-2-yl}-essigsäureethylester <BR> <BR> # (4-Ethyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-es sigsäure<BR> <BR> <BR> # (3-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan -2-yl)- essigsäure <BR> <BR> # (4-Chlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-es sigsäure<BR> <BR> . (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-o-tolylamino-essigsäure <BR> <BR> # 5-[Carboxy-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-methyl]-2- methyl- furan-3-carbonsäureethylester 5-[Carboxy-(2-chlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- <BR> <BR> carbonsäureethylester<BR> <BR> 5-[Carboxy-(2-ch lor-4-fluor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester # 5-[Carboxy-(4-chlor-2-fluor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-fu ran-3- carbonsäureethylester # 5-[Carboxy-(2,3-dichlor-phenylamino)-methyl]-2-methyl-furan- 3- carbonsäureethylester <BR> <BR> (2, 4-Dichlor-phenylamino)- (4-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure<BR> <BR> # (4-Chloro-3-trifluormethyl-phenylamino)-(4-methyl-thiophenyl -2-yl)- essigsäure <BR> <BR> (2, 4-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure<BR> <BR> (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäur e<BR> <BR> # (4-lod-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essi gsäure<BR> <BR> (2, 4-Dichlor-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure <BR> <BR> # (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-5-(methylsulfanylmeth yl-furan-2- yl)-essigsäure

# (2-Chlor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-es sigsäure<BR> <BR> # (4-Chloro-2-methyl-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-fura n-2-yl)- essigsäure (2-Chlor-4-fluor-phenylamino)-(5-methylsulfanylmethyl-furan- 2-yl)- essigsäure (2-Chlor-4-methyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure # (2,3-Dichlor-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure [5- (Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- (4-iodo-phenylamino)- essigsäure (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)- [5- (furan-2- ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure . (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)- [5- (furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure (2-Chlor-4-methyl-phenylamino)- [5- (furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)- furan-2-yl]-essigsäure # (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)- (5-ethoxycarbonylmethyl- thiophen-2-yl)-essigsäure (4-Acetyl-3, 5-dimethyl-furan-2-yl)-2-(chlor-4-methyl-phenylamino)- essigsäure (4-Acetyl-3, 5-dimethyl-furan-2-yl)- (2, 3-dichlor-phenylamino)-essigsäure . (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure # [2,2'] Bithiophenyl-5-yl- (3, 5-dichlor-phenylamino-essigsäure w (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-methyldisulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure (3-Chlor-phenylamino)- (5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure (3,4-Dichlor-phenylamino)- (5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure . (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäure

# (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-hydroxymethyl-thiopheny-2-yl)-e ssigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # (5-Acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlor-phenylamino )- essigsäure <BR> <BR> <BR> <BR> # (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-methyl-thiophen-2-yl)-essigsäu re<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # (3,5-Dichlor-phenylamino)-(5-n-propyl-thiophen-2-yl)-essigsà ¤ure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # (3,5-Dichlor-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl )-furan-2- yl]-essigsäure . (3-Chlor-phenylamino)- (5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure (3,4-Dichlor-phenylamino)- (5-mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure (3,5-Dichlorphenylamino)- (thiophen-2-yl)-essigsäureethylester . (4-Bromfuran-2-yl- (3, 5-dichlor-phenylamino)-essigsäureethylester # (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-propylthiophen-2-yl)-essigsäureethylester # (3,5-Dichlor-phenylamino)- (3-methylthiophen-2-yl)-essigsäureethylester <BR> <BR> <BR> (5-tert-Butylfuran-2-yl)- (3, 5-dichlor-phenylamino)-essigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # (3,5-Dichlor-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethyldisulfanylmeth yl)-furan-2- yl]-essigsäure # (3,5-Dichlorphenylamino)- (5-methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)- essigsäure <BR> <BR> <BR> <BR> # (3,5-Dichlor-phenylamino)-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl )-furan-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]-essigsäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 5-Acetoxymethylfuran-2-yl-(3,5-dichlorphenylamino)-essigsäu re (3,5-Dichlorphenylamino)-thiophen-3-yl-essigsäure # (3,5-Dichlorphenylamino)- (5-methylthiophen-2-yl)-essigsäure (3,5-Dichlorphenylamino)- (4-methylthiophen-2-yl)-essigsäure # (5-Chlorthiophen-2-yl)- (3, 5-dichlorphenylamino)-essigsäure sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I)

worin A, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben definierten Bedeutungen haben, sind nach einem Verfahren zugänglich, das ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung und dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Amin der allgemeinen Struktur (II) R1-NH2 II, worin R1 wie oben für die allgemeine Struktur (I) definiert ist, mit einem Glyoxylsäurederivat der allgemeinen Struktur (III)

ill ' worin R2 wie oben für die allgemeine Struktur (I) definiert ist, und einem Furan der allgemeinen Struktur (IV-A) oder einem Thiophen der allgemeinen Struktur (IV-B)

worin R3, R4 und R5 wie oben für die allgemeine Struktur (I) definiert sind, unter Einwirken einer Säure umgesetzt wird. Wird das Furan-Derivat (IV-A) eingesetzt, erhält man als Produkt das entsprechende Amino-furan-2-yl- essigsäure-Derivat der allgemeinen Struktur (I-A), wird hingegen das Thiophen-Derivat (IV-B) eingesetzt, erhält man als Produkt der erfindungsgemäßen 3-Komponenten-Reaktion das entsprechende Amino- thien-2-yl-essigsäure-Derivat der allgemeinen Struktur (I-B).

Für die Herstellung der Furanylessigsäuren (IV-A) und Thienylessigsäuren (IV-B), also den Verbindungen der allgemeinen Struktur (IV), für die R2 H bedeutet, wird die Reaktionskomponente Glyoxylsäure (III) bevorzugt in Form ihres Hydrats eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart geringer Mengen einer anorganischen oder insbesondere organischen Säure, z. B.

Trifluoressigsäure, bevorzugt in katalytischen Mengen von etwa 1-10 Mol- % (bezogen auf das Edukt (II)), ausgeführt werden. Wird als Glyoxylsäure- Derivat der allgemeinen Struktur (III) die Glyoxylsäure selbst (d. h. die Verbindung (III) mit R2 = H) bzw. ihr Hydrat in geringem Überschuß von ca.

1,01 bis 1,5, bevorzugt 1,05 bis 1,25 Mol-Äquivalenten (bezogen auf die Verbindung (II)) eingesetzt, kann die Umsetzung auch ohne Zusatz einer Säure oder eines weiteren Reagenzes durch bloßes Mischen der Ausgangsverbindungen (II), (III) und (IV-A) bzw. (IV-B), bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, und anschließendes Rühren bei Temperaturen zwischen 0 °C und 100 °C-ggf. auch als Eintopf-Verfahren - ausgeführt werden. Ebenfalls vorteilhaft ist es, das Furan-Derivat (IV-A) bzw. Thiophen-Derivat (IV-B) im Überschuß von beispielsweise 1,5 bis 4,5 Mol-Aquivalenten, insbesondere 2,5 bis 3,5 Mol-Äquivalenten (bezogen auf Edukt (il)), einzusetzen.

Um eine möglichst vollständige Umsetzung der Edukte zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) zu

erreichen, ist für die erfindungsgemäße 3-Komponenten-Reaktion eine Reaktionszeit von 8 h bis etwa 18 h, insbesondere 14 h, zweckmäßig.

Alternativ kann die erfindungsgemäße 3-Komponenten-Reaktion auch unter Einwirken von Mikrowellenstrahlung ausgeführt werden, womit sich die Reaktionszeit für eine weitgehend vollständige Umsetzung auf wenige Minuten, z. B. auf 0,5 min bis 5 min, verkürzt. Bei dieser Verfahrensführung wird die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 15 °C bis 60 °C, insbesondere ca. 50 °C, gewählt. Für die Mikrowellen-Bestrahlung eignet sich beispielsweise eine Labor-Mikrowelle der Firma MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Deutschland), Modell MLS ETHOS 600 mit einer Leistung von ca. 800 W. Zweckmäßig erfolgt die Umsetzung bespielsweise in einem druckstabilen Teflongefäß.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in semi-oder vollautomatisierter Form als Parallelsynthese einer Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) durchgeführt werden. Mit Hilfe dieser Technik und durch Umsetzung der Verbindungen (II), (III) und (IV-A) bzw. (IV-B) läßt sich auch eine Substanzbibliothek in Gestalt eines"array of compounds"aufbauen. Diese Substanzbibliothek enthält die Bibliotheksmitglieder, die die Reaktionsprodukte der Umsetzung der Verbindungen (II), (III) und (IV-A) bzw. (IV-B) sind, als einzelne reine Verbindungen. Mit Hilfe dieser Substanzbibliothek kann beispielsweise ein medizinisches Screening in einem oder mehreren in-vitro-Screening-Verfahren in automatisierter Form durchgeführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Amine der allgemeinen Struktur (II), die Glyoxylsäure-Derivate der allgemeinen Struktur (III), die Furan-Derivate der allgemeinen Struktur (IV-A) und die Thiophen-Derivate der allgemeinen Struktur (IV-B) sind kommerziell erhältlich (von Acros, Geel ; Avocado, Port of Heysham ; Aldrich, Deisenhofen ; Fluka, Seeize ;

Lancaster, Mülheim ; Maybridge, Tintagel ; Merck, Darmstadt ; Sigma, Deisenhofen ; TCI, Japan) oder können nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) können sowohl in Substanz als auch als Salz isoliert werden. Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Struktur (I) wird üblicherweise nach erfolgter Umsetzung gemäß dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren und anschließender herkömmlicher Aufarbeitung erhalten. Die so gewonnene oder in-situ ohne Isolierung gebildete Verbindung der allgemeinen Struktur (I) kann dann beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in das korrespondierende Salz überführt werden. Soweit es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um Säuren, insbesondere Carbonsäuren handelt, kann die Salzbildung durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Base, z. B. NaHCO3 oder Natriumcarbonat, herbeigeführt werden ; für die Carbonsäuren ist insbesondere die Bildung des Natriumsalzes bevorzugt. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Die besonders bevorzugte Hydrochloridbildung kann auch durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten Base mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI), vorteilhaft in Gegenwart von Wasser, herbeigeführt werden.

Soweit die Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) in dem erfindungs- gemäßen Herstellungsverfahren als Racemate oder als Mischungen ihrer

verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese Mischungen nach im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren aufgetrennt werden. Geeignete Methoden sind u. a. chromato- graphische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie- Verfahren unter Normal-oder erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC-und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation von mit chiralen Säuren, etwa (+)- Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, oder-sofern es sich um Säuren handelt-mit chiralen Basen, etwa Brucin oder (-)- Ephedrin, gebildeten diastereomeren Salzen voneinander getrennt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine wie oben definierte Verbindung der allgemeinen Struktur (I), oder eines ihrer pharmazeutischen Salze, insbesondere das Hydrochlorid-Salz. Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel mindestens eine der oben beispielhaft genannten Verbindungen in Substanz oder als pharmazeutisch annehmbares Salz und gegebenenfalls weitere Wirk-und Hilfsstoffe.

Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vorzugsweise in der Therapie von Schmerzzuständen, wie z. B. akuter Schmerz, chronischer Schmerz bzw. neuropathischer Schmerz, eingesetzt. Es hat sich auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch zur Behandlung von Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen-und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diarrhoe, Harninkontinenz, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Epilepsie, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, durch erhöhten Aminosäurespiegel bedingten Psychosen, Schlaganfällen, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, Hypoxie,

Anoxie,AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie oder zur Anxiolyse erfolgreich eingesetzt werden können.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung von mindestens einem substituierten Amino-furan-2-yl-essigsäure-Derivat der Formel (I-A) oder substituiertem Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivat der Formel (I-B) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen-und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diarrhoe, Harninkontinenz, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Epilepsie, Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, durch erhöhten Aminosäurespiegel bedingten Psychosen, Schlaganfällen, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, Hypoxie, Anoxie, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie oder zur Anxiolyse.

Ferner sind pharmazeutische Zusammensetzungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die mindestens eine Verbindung der wie oben definierten allgemeinen Struktur (I) in Substanz oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, Medikamente und pharmazeutischen Zusammensetzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen und in Form von z. B. Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Pellets, transdermale therapeutische Systeme, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Aerosolen vorliegen und verabreicht werden und enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (I) je nach

galenischer Form und in Abhängigkeit vom Applikationsweg pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und/oder Bindemittel. Diese Hilfsstoffe können beispielsweise sein : Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen-und-propylen- fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.

Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel/Medikament oral, subkutan, parenteral, intravenös, vaginal, pulmonal, intraperitoneal, transdermal, intramuskulär, nasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich u. a. Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Pulver zur Inhalation sowie Sprays.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Rektal, transmucosal, parenteral, oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur (I) verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharma- zeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in"Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.

So kann z. B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Struktur (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharma- zeutischen Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise

kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u. a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert und ist abhängig vom Gewicht, dem Alter und der Krankheitsgeschichte des Patienten, sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körper- gewicht wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Struktur (I) appliziert.

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele weiter erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Vorbemerkungen Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden von Acros, Geel ; Avocado, Port of Heysham ; Aldrich, Deisenhofen ; Fluka, Seelze ; Lancaster, Mülheim ; Maybridge, Tintagel ; Merck, Darmstadt ; Sigma, Deisenhofen bzw.

TCI, Japan durch Kauf erworben oder nach üblichen und im Stand der Technik bekannten Verfahren synthetisiert.

Dünnschichtchromatographische Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

ESI-Massenspektren wurden aufgenommen mit einem LCQ Classic Massenspektrometer der Firma Finnigan, die H-NMR-Spektren wurden mit

einem 300-MHz-Avance-DPX-300-NMR-Gerät oder einem 600-MHz- Avance-DRX-600-NMR-Gerät der Firma Bruker aufgenommen Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1) Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde mit einem Magnetrührkern versehen und automatisiert mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde von einem Roboter in einen auf 20 °C temperierten Rührblock gestellt.

Nacheinander wurden die folgenden Reagenzien von einem Roboter hinzupipettiert : 1 mol einer Lösung, die Trifluoressigsäure und die Aminkomponente (II)- jeweils 0, 1M-enthält, in Acetonitril 1 ml einer 0,11 M Glyoxylsäurederivat- (1 11)-Lösung in Acetonitril 1 ml einer 0,3 M Furan (IV-A)- oder Thiophen (IV-B)-Lösung in Acetonitril Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C in einem Rührblock 600 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit 1,5 mi einer 7,5 % igen NaHC03-Lösung gespült.

Anschließend wurde das Rack mit den Proben manuell auf eine Aufarbeitungsanlage gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Vortexer mit 2 ml Ethylacetat versetzt und geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 2 ml Ethylacetat versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden über 2,4 g MgS04 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt.

Jede Probe wurde mit ESI-MS und/oder NMR analysiert.

Durch die automatisierte Synthese wurde eine Gleichbehandlung aller Proben sowie eine ausgesprochen konstante Reaktionsführung gewährleistet.

Die synthetisierten und isolierten Verbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

Tabelle 1 Beispiel-Verbindung berechnete gefundene Nr, Molmasse Molmasse 1 (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(5-nitro-pyridin- 323, 32 323,9 ; 2-ylamino)-essigsäure 278,1 (M- COz) 2 (5-Brompyrimidin-2-ylamino)- (5- 358, 21 356,9/359,0 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure 3 5- [Carboxy- (3, 5-dichlorpyridin-2-ylamino)-methyl]-2- 373, 19 372, 9/374, 9 methyl-furan-3-carbonsäureethylester 4 5- [Carboxy- (3, 5-dibrompyridin-2-ylamino)-methyl]-2- 462, 1 460,7/462,8 methyl-furan-3-carbonsäureethylester/464, 8 5 5- [Carboxy- (3, 5-dibrom-6-methyl-pyridin-2- 476, 13 474, 9/476, 9 ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-/478, 8 carbonsäureethylester 6 (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)- (4- 420,06 420,9/422,9 hydroxymethyl-furan-2-yl)-essigsäure 7 (3,5-Dichlor-pyridin-2-ylamino)-(4-methyl-thiophen- 317,19 316,9/318, 9 2-yl)-essigsäure 8 (2, 4-Dibrom-5-methyl-phenylamino)- (4-methyl- 419, 14 420,8/422,8 thiophen-2-yl)-essigsäure 9 (4-Methyl-thiophen-2-yl)- (5-nitro-pyridin-2-ylamino)- 293, 3 293,9 ; essigsäure 248,2 (M- co2) 10 (3,5-Dichlor-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl- 287,1 286,9/289,0 essigsäure 11 (3,5-Dibrompyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure 376, 01 376,9/378,9 12 (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-yl-390, 04 390,9/392,9 essigsäure 13 (3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-ylamino)-furan-2-320, 65 320,9/322,9 yl-essigsäure 14 (5-Brompyrimidin-2-ylamino)-furan-2-yl-essigsäure 298,1 297,0/299,0 15 5- [ (3, 5-Dichlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl- 386, 23 385, 9/387,9 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäuremethylester 16 (5-Hydroxy-4-phenylazo-1 H-pyrazol-3-ylamino)- (5- 415, 47 416,0 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäureethylester 17 3- { [Ethoxycarbonyl- (4-ethoxycarbonyl-5-methyl- 393, 39 393, 9 furan-2-yl)-methyl]-amino}-1 H-pyrazol-4- carbosäureethylester 18 5- [ (4-Cyano-5-methylsulfanyl-1 H-pyrazol-3-392, 43 392,9 ylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]-2-methyl-furan-3- carbonsäureethylester 19 5- [ (4-Cyano-1 H-pyrazol-3-ylamino)-ethoxycarbonyl-346, 34 346,9 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester 20 5- [ (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl- 444, 71 443,9/445,9 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester 21 5- [ (4-Cyano-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl]- 356, 37 357,0 2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester 22 (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)- (5-hydroxy-4- 385, 37 386,0 phenylazo-1 H-pyrazol-3-ylamino)- essigsäureethylester 23 (4-Cyano-5-methylsulfanyl-1H-pyrazol-3-ylamino)- 336, 36 336,9 (4-hydroxymethyl-furan-2-yl)-essigsäureethylester Beispiel-Verbindung berechnete gefundene Nr, Molmasse Moimasse 24 (4-Brom-2-chlor-phenylamino)- (4-hydroxymethyl- 388, 64 387,9/389,9 furan-2-yl)-essigsäureethylester 25 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (4-hydroxymethyl-furan- 344,19 344,0/346,0 2-yl)-essigsäureethylester 26 (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)- [5- (furan-2- 419, 92 420,0 ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yi]- essigsäureethylester 27 (2, 4-Dibrom-phenylamino)- (4-methyl-thiophen-2-yl)- 405, 11 (M-C02) essigsäure 358,2/360,2 /362, 2 28 (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)- (5- 325, 81 326,0 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure 29 (2-Ethyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 305, 39 306,0 furan-2-yl)-essigsäure 30 (4-sec-Butyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 333, 44 334, 1 furan-2-yl)-essigsäure 31 (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- (4- 361, 33 362, 0/ trifluormethoxy-phenylamino)-essigsäure 316,2 (M- co2) 32 (2-Isopropyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 319, 42 320,1 furan-2-yl)-essigsäure 33 (2,4-Dibrom-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 435,14 (M-CO2) furan-2-yl)-essigsäure 390, 0/392, 0 34 (4-tert-Butyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 333, 44 334,0 furan-2-yl)-essigsäure 35 (5-Chlor-2-methyl-phenylamino)- [5- (furan-2- 391, 87 392,0/394,0 ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure 36 (2-Ethyl-phenylamino)- [5- (furan-2- 371, 45 372,1 ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure 37 (4-sec-Butyl-phenylamino)- [5- (furan-2- 399, 5 400,1 ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure 38 [5- (Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- (2- 385, 48 386,2 isopropyl-phenylamino)-essigsäure 39 (4-tert-Butyl-phenylamino)- [5- (furan-2- 399, 5 400,1 ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure 40 5- [Ethoxycarbonyl- (4-iod-phenylamino)-methyl]-2- 443, 23 442,1/444,0 methyl-furan-3-carbonsäuremethylester/445, 0 41 5- [ (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-ethoxycarbonyl- 365, 81 366,1/368,1 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäuremethylester 42 5- [Ethoxycarbonyl- (4-phenoxy-phenylamino)- 409, 43 408, 3/410,2 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäuremethylester 43 5- [Ethoxycarbonyl- (4-iod-phenylamino)-methyl]-2- 457, 26 456,2/458,0 methyl-furan-3-carbonsäureethylester/459, 1 44 5-[(2-Chlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl-methyl)-2- 365, 81 366, 1/367, 0 methyl-furan-3-carbonsäureethylester/368, 1 45 5- [ (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-ethoxycarbonyl- 379, 83 380,1/382,1 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester 46 5-[(2-Chloro-2-fluor-phenylamino)-ethoxycarbonyl- 383, 8 384,1/385,0 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester 47 5- [Ethoxycarbonyl- (4-phenoxy-phenylamino)- 423, 46 422, 4/424,2 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester 48 5-[(2,3-Dichlor-phenylamino)-ethoxycarbonyl- 400,25 400, 0/402,0 methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester Beispiel-Verbindung berechnete gefundene Nr, Molmasse Molmasse 49 (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)- (4-iod-phenylamino)- 401, 19 402,2 essigsäureethylester 50 (2, 4-Dichlor-phenylamino)-(4-hydroxymethyl-furan- 344, 19 344,2/346,2 2-yl)-essigsäureethylester 51 (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(4-hydroxymethyl- 323, 77 324,3 furan-2-yl)-essigsäureethylester 52 (4-Hydroxymethyl-furan-2-yl)- (4-phenoxy- 367, 4 368,3 phenylamino)-essigsäureethylester 53 (2, 3-Dichlor-phenylamino)- (4-hydroxymethyl-furan- 344, 19 344,1/346,1 2-yl)-essigsäureethylester 54 (2, 3-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl 314, 16 314, 4/316, 3 essigsäureethylester 55 5- [Carboxy- (3, 5-dibrom-6-methyl-pyridin-2- 462, 1 460,9/462,9 ylamino)-methyl]-2-methyl-furan-3-/464, 9 carbonsäuremethylester 56 (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(pyrazin-2-279, 31 280,0 ylamino)-essigsäure 57 (3,5-Dibrom-pyridin-2-ylamino)- (5- 436,13 436,8/438,8 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure 58 (3,5-Dibrom-6-methyl-pyridin-2-ylamino)- (5- 450,15 448,9/450,8 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure/452, 8 59 5- [ (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]- 402, 63 (M-C02) 2-methyl-furan-3-carbonsäuremethylester 356,4/358,4 /360, 3 60 5- [Carboxy- (4-cyano-phenylamino)-methyi]-2- 314, 29 (M-C02) methyl-furan-3-carbonsäuremethylester 269, 4 61 5-[Carboxy-(3,5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2- 358, 17, 358, 0/360,0 methyl-furan-3-carbonsäuremethylester (M-C02) 312,4 62 5-[Carboxy-(2-phenoxy-phenylamino)-methyl]-2,4- 409, 43 410,1 (M- dimethyl-furan-3-carbonsäureethylester CO2) 364,4 63 5- [ (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]- 430, 68 (M-C02) 2,4-dimethyl-furan-3-carbonsäureethylester 384,3/386,2 /388, 2 64 5- [Carboxy- (4-cyano-phenylamino)-methyl]-2, 4- 342, 35 (M-C02) dimethyl-furan-3-carbonsäureethylester 297, 4 65 5- [Carboxy- (3, 5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2, 4- 386, 23 (M-CO2) dimethyl-furan-3-carbonsäureethylester 340, 3/342, 3 66 5- [ (4-Brom-2-chlor-phenylamino)-carboxy-methyl]- 416, 65 418,0, (M- 2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester COs) 370, 4/372,3 67 5- [Carboxy- (4-cyano-phenylamino)-methyl]-2- 328, 32 (M-C02) methyl-furan-3-carbonsäureethylester 283, 4 68 5- [Carboxy- (3, 5-dichlor-phenylamino)-methyl]-2- 372, 2 372,0/374,0 methyl-furan-3-carbonsäureethylester (M-CO2) 326,3 69 (5-fert-Butyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)- (4- 293, 32 294,5 hydroxymethyl-furan-2-yl)-essigsäure 70 (4-Brom-2-chlor-phenylamino)- (3-methyl-thiophen- 360, 66 (M-C02) 2-yl)-essigsäure 314,4/316,3 /318, 3 71 (4-Cyano-phenylamino)- (3-methyl-thiophen-2-yl)- 272, 32 (M-C02) essigsäure 227, 4 Beispiel-Verbindung berechnete gefundene Nr, Molmasse Molmasse 72 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (3-methyl-thiophen-2-yl)- 316,2 (M-C02) essigsäure 270,4/272, 4 73 (3, 5-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure 286,11 286,3/288,3 (M-C02) 240,6/242,5 74 [5- (Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- (4- 463, 55 464,0 phenoxy-phenylamino)-essigsäureethylester 75 (5-Ethoxycarbonylmethyl-thiophen-2-yl)- (5-hydroxy- 457, 5 458,0 4-phenylazo-1 H-pyrazol-3-ylamino)- essigsäureethylester 76 {5-[1-(4-Cyano-1H-pyrazol-3-ylamino)-3-methoxy-2-, 362,4 363,0 oxo-propyl]-thiophen-2-yl}-essigsäureethylester 77 (4-Ethyl-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 305, 39 306,1, (M- furan-2-yl)-essigsäure CO2) 260,2 78 (3-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5- 325, 81 326,0/328,0 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure, (M-C02) 280,2 79 (4-Chior-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 311, 78 311,9/314,0 furan-2-yl)-essigsäure, (M-C02) 266, 1 80 (5-Methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-o-tolylamino-291, 36 292,1, (M- essigsäure C02) 246, 2 81 5- [Carboxy- (4-chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)- 405, 75 (M-C02) methyl]-2-methyl-furan-3-carbonsäureethylester 360, 2/362, 1 82 5- [Carboxy- (2-chlor-phenylamino)-methyl]-2- 337, 75 338,0, (M- methyl-furan-3-carbonsäureethylester C02) 292,2 83 5- [Carboxy- (2-chlor-4-fluor-phenylamino)-methyl]-2- 355, 74 356,8/358,9 methyl-furan-3-carbonsäureethylester, (M-C02) 310,2/312,2 84 5- [Carboxy- (4-chlor-2-fluor-phenylamino)-methyl]-2- 355, 74 (M-C02) methyl-furan-3-carbonsäureethylester 310,2/312, 2 85 5- [Carboxy- (2, 3-dichlor-phenylamino)-methyl]-2- 372, 2 (M-C02) methyl-furan-3-carbonsäureethylester 310, 2/312,2 86 (2,4-Dichlor-phenylamino)- (4-methyl-thiophen-2-yl)- 316,2 (M-C02) essigsäure 270, 3/272,3 87 (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)- (4-methyl- 349, 75 (M-C02) thiophen-2-yl)-essigsäure 304, 4/306,3 88 (2,4-Dichlor-phenylamino)-furan-2-yl-essigsäure 286,11 286,3/288,1 , (M-CO2) 240,4/242,4 89 (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)-furan-2-yl-319, 66 (M-C02) essigsäure 274, 5/276, 5 90 (4-lod-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl-furan- 403, 23 403,9, (M- 2-yl)essigäure CO2) 358, 1 91 (2,4-Dichlor-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 346,23 (M-CO2) furan-2-yl)-essigsäure 300, 2/302,1 92 (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)- (5- 379, 78 (M-C02) methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure 334, 1/336, 1 93 (2-Chlor-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 311, 78 312,0/314,0 furan-2-yl)-essigsäure, (M-C02) 366, 2/368, 2 94 (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)-(5- 325, 81 326,0/328,0 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure, (M-C02) 280,2/282,2 Beispiel-Verbindung berechnete gefundene Nr, Molmasse Molmasse 95 (2-Chlor-4-fluor-phenylamino)-(5- 329, 77 330,0, (M- methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure CO2) 284, 2/286, 2 96 (2-Chlor-4-methyl-phenylamino)-(5- 325, 81 326,0/328,0 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-essigsäure , (M-CO2) 280,2 97 (2,3-Dichlor-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 346,23 (M-C02) furan-2-yl)-essigsäure 300, 2/302, 1 98 [5- (Furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]- (4- 469, 29 470,1/471,7 iodo-phenylamino)-essigsäure 99 (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)- [5- (furan-2- 445, 84 446,7/447,6 ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure (M-C02) 400,6/401,5 100 (4-Chlor-2-methyl-phenylamino)- [5- (furan-2- 391, 87 392,5/393,4 ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure 101 (2-Chlor-4-methyl-phenylamino)- [5- (furan-2- 391, 87 392,2/394,8 ylmethylsulfanylmethyl)-furan-2-yl]-essigsäure 102 (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenylamino)- (5- 421, 82 (M-CO2) ethoxycarbonylmethyl-thiophen-2-yl)-essigsäure 376,4/378, 4 103 (4-Acetyl-3, 5-dimethyl-furan-2-yl)- (2-chlor-4-methyl- 335, 78 (M-C02) phenylamino)-essigsäure 290, 3/292,2 104 (4-Acetyl-3, 5-dimethyl-furan-2-yl)- (2, 3-dichlor- 356, 2 (M-C02) phenyMamino)-essigsäure 310, 3/312,2 106 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 346,23 345,9/347,9 furan-2-yl)-essigsäure 300, 0/302,0 (M-C02) 113 (3-Chlor-phenylamino)-(5-mercaptomethyl-furan-2- 297, 8 297,9 (MH) yl)-essigsäure 114 (3,4-Dichlor-phenylamino)- (5-mercaptomethyl- 332,2 332,0 (MH) furan-2-yl)-essigsäure

Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV 2) 3,5-Dichloranilin (10 mmol), Glyoxylsäure-Hydrat (11 mmol) und das Furan- Derivat (IV-A) bzw. Thiophen-Derivat (IV-B) (30 mmol) wurden in 10 ml Acetonitril gelöst und 14 Stunden bei 40°C gerührt. Der Reaktionsansatz wurde eingeengt und mittels RP4-Kieselgel-MPLC (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, Postfach 101352, D-52313 Düren, Deutschland) mit Methanol/Wasser-Gemischen unterschiedlicher Zusammensetzung und einem Zusatz von 0,1 % igem Eisessig gereinigt. Nach Einrotieren der Produktfraktionen wurde das Produkt als Öl isoliert.

Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV 3)-Mikrowellen-Bestrahlung Die Umsetzungen unter Mikrowellen-Bestrahlung wurden in einer Labor- Mikrowelle des Fabrikats MLS ETHOS 600 der Firma MLS-GmbH (D- 88299 Leutkirch, Auenweg 37, Deutschland) durchgeführt.

Zur Synthese wurden die Reaktionskomponenten (II), (III) und (IV-A) bzw.

(IV-B) sowie das Lösungsmittel in ein druckstabiles Teflongefäß gegeben, das mit einem Teflondeckel verschlossen und in eine Sicherungshalterung zum Ablassen von Überdruck eingespannt wurde. Die Kontrolle der Reaktionstemperatur erfolgte in einem zweiten Teflongefäß, welches das gleiche Lösungsmittel enthielt, das bei der Synthese verwendet wurde. Die Temperatursteuerung erfolgte über eine interne Glasfaseroptik, die in einem Quarzrohr geführt und extern von einem Steuerungscomputer kontrolliert wurde.

3,5-Dichloranilin (10 mmol), Glyoxylsäure-Hydrat (11 mmol) und Furan- Derivat (IV-A) bzw. Thiophen-Derivat (IV-B) (30 mmol) wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, in der Mikrowelle innerhalb einer Minute auf 50°C erhitzt und fünf Minuten bei dieser Temperatur belassen. Die Mikrowellenstrahlung wurde mit einer Leistung von 800 Watt eingestrahlt, die durch einen Steuerungsrechner kontrolliert und nachreguliert wurde. Nach dem

Abkühlen wurde das Gefäß in Eiswasser gestellt, vorsichtig geöffnet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.

Die Reinigung erfolgte mittels RP4-Kieselgel-MPLC (Polygoprep 60-130 C4, Macherey-Nagel, Postfach 101352, D-52313 Düren, Deutschland) mit Methanol/Wasser-Gemischen unterschiedlicher Zusammensetzung und einem Zusatz von 0,1 % igem Eisessig. Nach Einrotieren der Produktfraktionen wurde das Produkt als Öl isoliert.

Für die Herstellung des Hydrochlorid-Salzes wurde das Rohprodukt in Butan-2-on gelöst, unter Eiskühlung und Rühren mit äquimolarer Menge an Wasser und dann mit äquimolarer Menge an TMSCI versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das ausgefallene HCI-Salz abgesaugt und getrocknet, oder die Fällung wurde durch Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum herbeigeführt.

Nachfolgend werden die'H-NMR-Daten einiger der nach den AAV 2 und 3 hergestellten Verbindungen wiedergegeben ; die NMR-Daten wurden bei 600 MHz erhalten, wobei als Lösungsmittel dDMSO verwendet wurde : (3,5-Dichlor-phenylamino)- (thiophen-2-yl)-essigsäureethylester (115) ö = 1,20 ppm (t, 3H, CH3) ; 4,16 ppm (q, 2H, OCH2) ; 5,65 ppm (d, 1H, a- CH) ; 6,65 ppm (s, 1 H, Aryl-4-H) ; 6,80 pm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H) ; 7,10 ppm (m, 1H, Thiophen-H) ; 7,20 ppm (d, 1H, Thiophen-H) ; 7,50 ppm (d, 1 H, Thiophen-H).

4-Bromfuran-2-yl)- (3, 5-dichlorphenylamino)-essigsäureethylester (116) õ = 1,15 ppm (t, 3H, CH3) ; 4,15 ppm (q, 2H, OCH2) ; 5,50 pp (d, 1H, a-CH) ; 6,60 ppm (s, 1H, Furan-H) ; 6,70 ppm (s, 1H, Furan-H) ; 6,75 ppm (s, 1H, Aryl-4-H) ; 6,80 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Ary)-6H) ; 7,80 ppm (d, 1 H, a-NH).

(3,5-Dichlorphenylamino)- (5-propylthiophen-2-yl)-essigsäureethylester- Hydrochlorid (117-HCl) ã = 0,95 ppm (t, 3H, CH3) ; 1,20 ppm (t, 3H, CH3) ; 1,60 ppm (q, 2H, CH2) ; 2,70 ppm (t, 2H, CH2) ; 4,15 ppm (q, 2H, OCH2) ; 4,80 ppm (s, 2H, α-NH2+ und 1 H, a-CH) ; 5,50 ppm (d, 1 H, Thiophen-H) ; 6,40 ppm (d, 1 H, Thiophen- H) ; 6,40 ppm (s, 1 H, Aryl-4-H) ; 6,72 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H).

(3,5-Dichlorphenylamino)- (3-methylthiophen-2-yl)-essigsäureethylester (118) # = 1, 15 ppm (t, 3H, CH3) ; 2,20 ppm (s, 3H, 2-CH3-Thiophen) ; 4,10 ppm (q, 2H, OCH2) ; 5,50 ppm (d, 1 H, a-CH) ; 6,65 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl- 6H) ; 6,80 ppm (d, 1 H, Thiophen-H) ; 7,28 ppm (d, 1 H, Thiophen-H).

(5-tert-Butylfuran-2-yl)-(3,5-dichlorphenylamino)-essigsà ¤ure (119) 8 = 1,22 ppm (s, 9H, tert-Bu) ; 5,24 ppm (d, 1H, α-CH) ; 5,99 ppm (d, 1 H, Furan-H) ; 6,26 ppm (d, 1 H, Furan-H) ; 6,54 ppm (s, 1 H, Aryl-4-CH) ; 6,73 ppm (s, 2H, Aryl-2H und Aryl-6H) ; 8,27 ppm (d, 1H, α-NH) ; 13,80 ppm (s (breit), 1H, CO2H).

(5-tert-Butyl-furan-2-yl)-3, 5-dichlorphenylamino)-essigsäure-Hydrochlorid (119-HCl) 8 = 1,25 ppm (s, 9H, tert-Butyl) ; 5,30 ppm (m, 1H, a-CH) ; 6,00 ppm (d, 1 H, Furyl-H) ; 6,30 ppm (d, 1 H, Furyl-H) ; 6,65 ppm (m, 1H, a-NH) ; 6,70 ppm (s, 1 H, Aryl-H) ; 6,75 ppm (s, 2H, Aryl-H).

(3,5-Dichlorphenylamino)-[5-(methylsulfanyl)methyl-furan- 2-yl]-essigsäure (106) # = 2,02 ppm (s, 3H, SCH3); 3,69 ppm (s, 2H, CH2S); 5,30 ppm (d, 1H, α- CH) ; 6,22 ppm (s, 1 H, Furan-H) ; 6,37 ppm (s, 1 H, Furan-H) ; 6,63 ppm (s, 1 H, Aryl-4-H) ; 6,73 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-4H) ; 6,79 ppm (d, 1H, a- NH) ; 13,17 ppm (s (breit), 1H, CO2H).

(3,5-Dichlorphenylamino)- [5- (methylsulfanyl) methyl-furan-2-yl]-essigsäure- Hydrochlorid (106-HCI) 6 = 2,08 ppm (s, 3H, SCH3) ; 2,50 ppm (2,2H, CH2S) ; 3,70 ppm (s, 2H, a- NH2+) ; 5,37 ppm (m, 1 H, a-CH) ; 6,25 ppm (d, 1 H, Furan-H) ; 6,40 ppm (d, 1 H, Furan-H) ; 6,80 ppm (s, 1 H, Aryl-4-H) ; 6,78 pm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H).

(3,5-Dichlorphenylamino)- (5-methylsulfanylmethylfuran-2-yl)-essigsäure Natriumsalz (106-Na) 5 = 2,99 ppm (s, 3H, SCH3) ; 3,65 ppm (s, 2H, CH2S) ; 4,45 ppm (m, 1H, α- CH) ; 6,10 ppm (m, 3H, Aryl-H) ; 6,45 ppm (m, 1H, a-NH) ; 6,50 ppm (d, 1H, Thiophen-H) ; 6,55 ppm (d, 2H, Thiophen-H).

(3, 5-Dichlophenylamino0-[5-(furan-2-ylmethylsulfanylmethyl)-fur an-2-yl]- essigsäure (122) 8 = 3,68 ppm (s, 2H, CH2S) ; 3,73 (s, 2H, CH2S) ; 5,33 (d, 1H, α-CH) ; 5,72 ppm (m, 1 H, Furan-H) ; 6,26 ppm (d, 1 H, Furan-H) ; 6,27 ppm (d, 1 H, Furan- H) ; 6,36 ppm (d, 1 H, Furan-H) ; 6,39 ppm (d, 1H, Furan-H) ; 6,64 ppm (s, 1 H, Aryl-4-H) ; 6,74 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H) ; 7,55 ppm (d, 1H, α- NH) ; 13,23 ppm (s (breit), 1 H, C02H).

(3,5-Dichlorphenylamino)- [5- (furan-2-ylmethyldisulfanylmethyl)-furan-2-yl]- essigsäure (120) 5 = 3,73 ppm (s, 2H, CH2S) ; 3,80 ppm (s, 2H, CH2S) ; 5,35 ppm (d, 1H, α- CH) ; 6,24 ppm (m, 1 H, Furan-H) ; 6,24 (d, 1H, Furan-H) ; 6,30 ppm (d, 1H, Furan-H) ; 6,38 ppm (s, 1H, Furan-H) ; 6,43 ppm (d, 1 H, Furan-H) ; 6,43 ppm (s, 1 H, Aryl-4-H) ; 6,74 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H) ; 7,58 ppm (d, 1 H, a-NH) ; 13,20 ppm (s (breit), 1H, CO2H).

(3,5-Dichlorphenylamino)-(5-methyldisulfanylmethylfuran-2 -yl)-essigsäure (121) # = 2,08 ppm (s, 3H, SCH3); 3,96 ppm (s, 2H, CH2S); 5,30 (d, 1H, α-CH); 6,32 ppm (d, 1H, Furan-H) ; 6,41 ppm (d, 1 H, Furan-H) ; 6,61 ppm (s, 1 H, Aryl-4-H) ; 6,73 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H) ; 8,25 ppm (d, 1H, α-NH) ; 13,19 ppm (s (breit), 1H, CO2H), (5-Acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)-(3,5-dichlorphenylamino) -esigsäure (110) # = 2,35 ppm (s, 3H, COCH3); 4,13 ppm (s, 2H, CH2S); 5,28 ppm (d, 1H, α- CH) ; 6,24 ppm (s, 1H, Furan-H) ; 6,35 (d, 1H, Furan-H) ; 6,63 ppm (s, 1H, Aryl-4-H) ; 6,71 ppm (s, 2H, Aryl-2-H und Aryl-6-H) ; 8,29 ppm (d, 1H, α-NH) ; 13,13 ppm (s (breit), 1 H, C02H).

(5-Acetoxymethylfuran-2-yl)- (3, 5-dichlorphenylamino)-essigsäure (123) Molmasse (ber.) : 358,18 g/mol ; gef. 356,0.

# = 2,05 ppm (s, 3H, COCH3) ; 5,00 ppm (s, 2H, CHO) ; 5,20 ppm (m, 1 H, a-CH) ; 6,40-6,50 ppm (m, 2H, Furyl-H) ; 6,60 ppm (s, 1H, Aryl-H) ; 6,65 ppm (s, 2H, Aryl-H) ; 6,80 ppm (d, 1 H, a-NH).

Weitere nach AAV 2 und AAV 3 hergestellte Verbindungen sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2 Beispiel-Verbindung berechnete gefundene Nr. Molmasse Molmasse 106 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-methylsulfanylmethyl- 412,3 410,2 (M-H) furan-2-yl)-essigsäure 366,2 (M- C02) 107 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-mercaptomethyl- 332,2 330,1 (M-H) furan-2-yl)-essigsäure 286, 1 (M- C02) 108 (3, 5-Dichlor-phenylamino)- (5-methyl-thiophen-2-yl)- 316, 2 314,0 (M-H) essigsäure 270,2 (M- C02) 109 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-hydroxymethyl- 332,2 331,9 (M-H) thiophen-2-yl)-essigsäure 286,1 (M- C02) 110 (5-Acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- (3, 5-dichlor- 374, 2 372,3 (M-H) phenylamino)-essigsäure 327,6 (M- C02) 111 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-ethyl-thiophen-2-yl)- 330,2 328,0 (M-H) essigsäure 284,2 (M- C02) 112 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-n-propyl-thiophen-2- 344,3 342,0 (M-H) yl)-essigsäure 298,2 (M- C02)

Allgemeine Arbeitsvorschrift 4 (AAV 4) Die Synthesen erfolgten analog zu dem von N. A. Petasis et al., Tetrahedron (1997), 16463-16470, beschriebenen Synthese-Verfahren : In 50 ml Dichlormethan wurden 10 mmol Glyoxylsäure-Hydrat gelöst, unter Rühren 10 mmol Anilin-Komponente (II) und 10 mmol der Boronsäure des Furan-bzw. Thiophen-Derivats (IV-A) bzw. (IV-B) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Dichlormethan nachgewaschen und die Substanz im Hochvakuum getrocknet. Es wurden farblose Feststoffe erhalten.

Nachfolgend werden die 1H-NMR-Daten einiger der nach der AAV 4 hergestellten Verbindungen wiedergegeben ; die NMR-Daten wurden bei 300 MHz bzw. 600 MHz erhalten, wobei als Lösungsmittel d6-DMSO verwendet wurde : (3,5-Dichlorphenylamino)-thiophen-3-yl)-essigsäure (124) Molmasse (ber.) : 302,18 g/mol ; gef. 301,9.

8 = 5,25 ppm (m, 1 H, a-CH) ; 6,65 ppm (s, 1 H, Aryl-H) ; 6,70 ppm (s, 2H, Aryl-H) ; 7,85 ppm (m, 1H, a-NH) ; 7,15 ppm (d, 1H, Thiophen-H) ; 7,50- 7,60 ppm (dd, 2H, Thiophen-H) ; 13,00 (s (breit), 1H, COOH).

(3,5-Dichlorphenylamino)- (4-methylthiophen-2-yl)-essigsäure (126) Molmasse (ber.) : 358,18 g/mol ; gef. 317,1.

5 = 2,20 ppm (2,3H, CH3) ; 5,40 ppm (d, 1 H, a-CH) ; 6,65 ppm (s, 1 H, Aryl- H) ; 6,75 ppm (s, 2H, Aryl-H) ; 6,90 ppm (d, 1H, a-NH) ; 7,00-7,10 ppm (s, 2H, Thiophen-H) ; 13,30 ppm (s (breit), 1H, COOH).

(3,5-Dichlorphenylamino)- (5-methylthiophen-2-yl)-essigsäure (125) Molmasse (ber.) : 358,18 g/mol ; gef. 316,2.

8 = 2,40 ppm (s, 3H, CH3) ; 5,40 ppm (d, 1 H, a-CH) ; 6,60-6,70 ppm (m, 2H, a-NH und Aryl-H) ; 6,70 ppm (s, 2H, Aryl-H) ; 6,90 ppm (d, 1H,

Thiophen-H) ; 6,95 ppm (d, 1 H, Thiophen-H) ; 13,30 ppm (s (breit), 1 H, COOH).

(3,5-Dichlorphenylamino)- (5-methylthiophen-2-yl)-essigsäure-Natriumsalz (125-Na) ã = 2,40 ppm (s, 3H, CH3) ; 5,30 ppm (d, 1H, α-CH); 6,60-6,80 ppm (m, 4H, a-NH und Aryl-H) ; 6,85 ppm (d, 1 H, Thiophen-H) ; 6,90 ppm (d, 1 H, Thiophen-H).

(5-Chlorthiophen-2-yl)- (3, 5-dichlorphenylamino)-essigsäure (127) Molmasse (ber.) : 336,63 g/mol ; gef. 335,7. â = 5,50 ppm (d, 1H, α-CH) ; 6,65 ppm (s, 1 H, a-NH) ; 6,70 ppm (s, 1 H, Aryl- H) ; 6,80 ppm (s, 2H, Aryl-H) ; 7,00 ppm (d, 1 H, Thiophen-H) ; 7,05 ppm (d, 1 H, Thiophen-H) ; 13,50 ppm (s (breit), 1 H, COOH).

(3,5-Dichlorphenylamino)- (5-chlorthiophen-2-yl)-essigsäure-Natriumsalz (127-Na) 8 = 4,55 ppm (d, 1H, #-CH) ; 6,55 ppm (s, 1 H, Aryl-H) ; 6,60 ppm (s, 2H, Aryl-H) ; 6,75 ppm (d, 1 H, Thiophen-H) ; 6,85 ppm (d, 1 H, Thiophen-H).

Rezeptorbindungs-Studien (Glycin-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals) Die Untersuchungen zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals wurden an Hirnmembranhomogenaten (Homogenat von Cortex-und Hippocampus-Areal aus dem Hirn von männlichen Ratten, Stamm Wistar) durchgeführt (B. M. Baron, B. W. Siegel, B. L. Harrison, R. S.

Gross, C. Hawes and P. Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1996), Vol. 279, S. 62).

Hierzu wurden Cortex und Hippocampus aus frisch entnommenen Rattengehirnen freipräpariert und in 5 mmo TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mot/1 Saccharose pH 7,4 (10 ml/g Frischgewicht) mit einem Potter- Homogenisator (Fa. Braun/Melsungen ; 10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und anschließend für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der erste Überstand wurde gesammelt und das Sediment erneut mit 5 mmoVI TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mot/1 Saccharose pH 7,4 (5 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde mit dem Überstand aus der ersten Zentrifugation vereinigt und bei 17.000 g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand nach dieser Zentrifugation wurde verworfen und das Membransediment mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 8,0 (20 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert.

Anschließend wurde das Membranhomogenat für 1 Stunde bei 4°C inkubiert für 30 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Zentrifugenröhrchen mit dem Membransediment mit Parafilm verschlossen und für 24 Stunden bei-20°C eingefroren. Am folgenden Tag wurde das Membransediment aufgetaut und mit eiskaltem 5

mol/1 TRIS-Acetatpuffer, 0,1 % Saponin (w/v) pH 7,0 (10 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und anschließend für 20 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde verworfen und das Sediment in einem kleinen Volumen mit 5 mmol/I TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 (ca. 2 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert. Nach Bestimmung des Proteingehaltes wurde das Membranhomogenat mit 5 mmol/l TRIS- Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 10 mg Protein/ml eingestellt und in Aliquoten bis zur Testung eingefroren.

Für den Rezeptorbindungstest wurden Aliquote aufgetaut, 1 : 10 mit 5 mol/1 TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 verdünnt, mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 60 Minuten bei 55.000 g bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Membransediment mit eiskaltem 50 mol/1 TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 1 mg/ml eingestellt und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und unter Rühren auf einem Magnetrührer im Eisbad in Suspension gehalten.

Von diesem Membranhomogenat wurden jeweils 100 pI je 1 ml-Ansatz im Rezeptorbindungstest eingesetzt (0,1 mg Protein/ml im Endansatz).

Im Bindungstest wurde als Puffer 50 mol/1 TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 sowie als radioaktiver Ligand 1 nmoi/I (3H)-MDL 105.519 (B. M. Baron et al.

1996) eingesetzt. Der Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 1 mmol/l Glycin bestimmt.

In weiteren Ansätzen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung an die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals ermittelt. Die jeweiligen Dreifachansätze wurden über 120 Minuten bei 4°C inkubiert und anschließend zur Bestimmung des

an das Membranhomogenat gebundenen radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaser-Filtermatten (GF/B) geerntet. Die auf den Glasfaser-Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillator im ß-Counter gemessen.

Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Glycin- Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals wurde als IC50 (Konzentration mit 50 % Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung) nach dem Massenwirkungsgesetz mittels nichtlinearer Regression berechnet und ist in Tabelle 3 nach Umrechnung (nach der Cheng-Prussoff-Beziehung) als Ki-Wert (Mittelwert +/-Standardabweichung von 3 unabhängigen Versuchen) oder als prozentualer Anteil des gebundenen radioaktiven Liganden s. o., der bei einer Konzentration von 10 uM der zu testenden erfindungsgemäßen Substanz aus seiner spezifischen Bindung verdrängt wird, angegeben Tabelle 3 Beispiels-Nr. und Verbindung Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals K, Verdrängung (umol) (%, 10µmol) 106 (3, 5-Dichlor-phenylamino)-(5- 65 methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure 106- (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5- 91 HCI methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure-Hydrochlorid 106- (3, 5-Dichlor-phenylamino)-(5- 2, 980 78 Na methylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- essigsäure-Natrium 107 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5- 101 mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure 109 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5- 66 hydroxymethyl-thiophen-2-yl)-essigsäure 110 (5-Acetylsulfanylmethyl-furan-2-yl)- (3, 5- 0, 120 104 dichlor-phenylamino)-essigsäure 111 (3,5-Dichlor-phenylamino)- (5-ethyl- 44 thiophen-2-yl)-essigsäure 113 (3-Chlor-phenylamino)- (5-mercaptomethyl- 99 furan-2-yl)-essigsäure 114 (3,4-Dichlor-phenylamino)- (5- 45 mercaptomethyl-furan-2-yl)-essigsäure 119- (5-tert.-Butylfuran-2-yl)- (3, 5- 91 HCI dichlorphenylamino)-essigsäure- Hydrochlord 120 (3, 5-Dichlorphenylamino)-[5-(furan-2- 0, 470 103 ylmethyldisulfanylmethyl)-furan-2-yl]- essigsäure 121 (3, 5-Dichlorphenylamino)-(5- 0, 290 106 methyldisulfanylmethylfuran-2-yl)- essigsäure 123 (5-Acetoxymethylfuran-2-yl)-(3, 5-5, 03 60 dichlorphenylamino)-essigsäure 125- (3, 5-Dichlorphenylamino)-(5-5, 03 63 Na methylthiophen-2-yl)-essigsäure- Natriumsalz 126 (3, 5-Dichlorphenylamino)- (4- 15, 38 52 methylthiophen-2-yl)-essigsäure 127 (5-Chlorthiophen-2-yl)-(3,5- 2, 57 68 dichlorphenylamino)-essigsäure 127- (3, 5-Dichlorphenylamino)- (5-chlorthiophen- 72 Na 2-yl)-essigsäure-Natriumsalz

Pharmazeutische Formulierung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels 1 g des Hydrochlorids von (3,5-Dichlorphenylamino)- (5-methyldisulfanyl- methylfuran-2-yl)-essigsäure (121) wurde in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von Natriumchlorid auf isotone Bedingungen eingestellt.