SUBSTITUIERTE DISULFONAMIDE ALS BR1-MODULATOREN

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Disulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Disulfonamiden zur Herstellung von Arzneimitteln.

Im Gegensatz zur konstitutiven Expression des Bradykinin 2 Rezeptors (B2R) wird der Bradykinin 1 Rezeptor (B1 R) in den meisten Geweben nicht oder nur schwach exprimiert. Allerdings ist die Expression des B1 R auf verschiedenen Zellen induzierbar. Beispielsweise erfolgt im Verlauf von Entzündungsreaktionen eine rasche und ausgeprägte Induktion des B1 R auf neuronalen Zellen aber auch verschiedenen peripheren Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Somit kommt es im Verlauf von Entzündungsreaktionen zu einem Switch von einer B2R zu einer B1 R Dominanz auf den beteiligten Zellen. Wesentlich an dieser B1 R Heraufregulation beteiligt sind die Zytokine lnterleukin-1 (IL-1 ) und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839- 1847). Nach Aktivierung mit spezifischen Liganden können B1 R-exprimierende Zellen anschließend selbst entzündungsfördernde Zytokine wie IL-6 und IL-8 sezernie- ren (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Dies führt zur Einwanderung weiterer Entzündungszellen, z.B. neutrophiler Granulozyten (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Über diese Mechanismen kann das Bradykinin-B1 R-System zur Chronifizierung von Erkrankungen beitragen. Dies belegt eine Vielzahl tierexperimenteller Untersuchungen (Übersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 und Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Auch am Menschen zeigt sich eine verstärkte Expression des B1 R, z.B. auf Enterozyten und Makrophagen im betroffenen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361- 366) bzw. auf T-Lymphozyten von Patienten mit Multipler Sklerose (Pratet al., Neur- ology. 1999;53, 2087-2092) oder eine Aktivierung des Bradykinin-B2R-B1 R Systems im Verlauf von Infektionen mit Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Infektionen mit Staphyloccocus aureus sind verantwortlich für Krankheitsbilder wie oberflächliche Infektionen der Haut bis hin zu septischem Schock. Aufgrund der dargestellten pathophysiologischen Zusammenhange ergibt sich für die Anwendung von B1 R-Antagonιsten ein großes therapeutisches Potential bei akuten und insbesondere chronisch-entzündlichen Erkrankungen Hierzu gehören Erkrankungen der Atemwege (Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease, zystische Fibrose usw ), entzündliche Darmerkrankungen (Ulcera- tive Colitis, CD/Crohn's disease usw ), neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, Neurodegeneration usw ), Entzündungen der Haut (atopische Dermatitis, Psoriasis, bakterielle Infektionen usw ) und Schleimhaute (M Behcet, Pelvitis, Prostatitis usw ), rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis usw ), septischen Schock und Reperfusionssyndrom (nach Herzinfarkt, Schlaganfall)

Darüber hinaus ist das Bradykιnιn(Rezeptor)-System auch an der Regulation der Angiogenese beteiligt (Potential als Angiogenese-Inhibitor bei Krebs sowie Makula- Degeneration am Auge) und B1 R-knockout Mause sind geschützt vor der Induktion von Übergewicht durch eine besonders fettreiche Ernährung (Pesquero et al , Biol Chem 2006, 387, 1 19-126) B1 R-Antagonιsten eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettleibigkeit

B1 R-Antagonιsten sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Entzundungsschmerz und neuropathischem Schmerz (Cahxto et al , Br J Pharmacol 2004 1-16), hier insbesondere von diabetischer Neuropathie (Gabra et al , Biol Chem 2006, 387, 127-143) Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Migräne

Bei der Entwicklung von B1 R-Modulatoren besteht jedoch das Problem, dass der humane und der Ratten-B 1 -Rezeptor sich so stark unterscheiden, dass viele Verbindungen, die gute B1 R-Modulatoren am humanen Rezeptor sind, nur eine schlechte oder keine Affinitat zum Ratten-Rezeptor aufweisen Dies erschwert die tierphar- makologischen Untersuchungen beträchtlich, da viele Untersuchungen normalerweise an der Ratte durchgeführt werden Wenn jedoch keine Wirksamkeit am Ratten- Rezeptor vorhanden ist, können weder Wirkung noch Nebenwirkung an der Ratte untersucht werden Dies hat bereits dazu gefuhrt dass transgene Tiere mit humanen B1-Rezeptoren für tierpharmakologische Untersuchungen erzeugt wurden (Hess et al., Biol. Chem 2006; 387(2): 195-201). Die Arbeit mit transgeneπ Tieren ist jedoch teurer als die Arbeit mit den unveränderten Tieren.

In den Patentanmeldungen WO 2008/040492 und WO 2008/046573 werden Verbindungen beschrieben, die in in-vitro-Assays sowohl am humanen B1 -Rezeptor als auch am B1 -Rezeptor der Ratte antagonistische Wirkung zeigen.

In den Patentanmeldungen WO 2007/140383 und WO 2007/101007 werden Verbindungen beschrieben, die in in-vitro-Assays eine antagonistische Wirkung am Makak-B 1 -Rezeptor aufweisen. Experimentelle Daten zur Aktivität am humanen B1- Rezeptor oder dem B 1 -Rezeptor der Ratte sind nicht offenbart.

Es besteht weiterhin der Bedarf an neuen B1 R-Modulatoren, wobei B1 R- Modulatoren, die sowohl an den Ratten-Rezeptor als auch an den humanen Rezeptor binden, besondere Vorteile bieten.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch B1 R-Rezeptoren vermittelt werden.

Diese Aufgabe wird durch die erfinduπgsgemäßen substituierten Disulfonamide gelöst.

Ein Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Disulfonamide der allgemeinen Formel I

(I) worin a für 0, 1 oder 2 steht, b fur O, 1 , 2, 3 oder 4 steht,

R ¹ für Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C _{1 3} -Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl jeweils mit einem 4-, 5-, 6- oder 7- gliedrigen Cyclus oder Heterocyclus anelhert sein können, wobei der Cyclus und der Heterocyclus jeweils gesattigt oder wenigstens einfach ungesättigt, nicht aber aromatisch ist und jeweils an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff-Ringglieder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF ₃ , -0-CF ₃ , und C _{1 6} -Alkyl substituiert sein kann und wobei der Heterocyclus ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR ⁵⁰ , O, S, S=O oder S(=O) ₂ enthalten kann,

R ² und R ³ wie unter (ι) oder (ιι) beschrieben definiert sind

(ι) R ² für H, C _{1 6} -Alkyl, C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder R ² ein über eine C _1- β-Alkylengruppe, C ₂ 6-Alkenylengruppe oder C ₂ -6-Alkιnylengruppe gebundenes C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,

R ³ für H, F ₁ Cl, Br, I ₁ -CF ₃ , -OCF ₃ , OH, 0-C _{1 6} -Alkyl, C _{1 6} -Alkyl, C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder R ³ ein über eine Ci ₆ -Alkylengruppe, C _{2 6} - Alkenylengruppe oder C _{2 6} -Alkιnylengruppe gebundenes C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,

oder

(ιι) R ² und R ³ zusammen mit der sie verbindenden Gruppe -N-(CR ^4a R ^4b ) _a -CH- einen Heterocyclus bilden, der an einem oder mehreren seiner Kohlenstoff- Ringglieder mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF ₃ -O-CF ₃ und -SH substituiert und/oder mit wenigstens einem Aryl oder Heteroaryl anelliert sein kann und/oder zwei seiner Kohlenstoff-Ringglieder über eine C1-3-Alkylenbrucke miteinander verbunden sind, worin der Heterocyclus gesättigt oder wenigstens einfach ungesättigt, nicht aber aromatisch ist, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrig ist, und neben dem N-Heteratom, an welches der Rest R ² gebunden ist, ein oder mehr Heteroatome oder Heteroatomgruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR ⁵⁰ , O, S, S=O oder S(=O) ₂ enthalten kann; wobei der Rest R ⁵⁰ H, C _1-6 -AIKyI, -C(=O)-R ⁵¹ , C _3-8 - Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C _1-3 -Alkylengruppe gebundenes C _3-8 - Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und R ⁵¹ C _1-6 -Alkyl, C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C _1-3 -Alkylengruppe gebundenes C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;

jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, -CF ₃ , -OCF ₃ , OH, SH, O-C _1-6 -Alkyl, C _1-6 -Alkyl, C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für ein über eine C _1-6 -Alkylengruppe oder C ₂ - ₆ -Alkenylengruppe gebundenes C _3-8 - Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen;

s = 0 oder 1 ist;

t = 0, 1 , 2 oder 3 ist;

R ⁸ für H, C _1-6 -Alkyl, C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder für ein über eine C ₁ - ₆ - Alkylengruppe gebundenes C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht;

R ^9a und R ^9b jeweils unabhängig voneinander H ₁ F, Cl, OH, C _1-6 -Alkyl, O-C _1-6 -Alkyl, C ₃ - ₈ -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine C _1-6 -Alkylengruppe gebundenes C ₃ _ ₈ -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten;

A für N oder CH steht;

mit der Maßgabe, dass wenn s für 1 und t für 0 steht, A für CH steht; und mit der Maßgabe, dass wenn s und t jeweils für 0 stehen, A für N steht;

die Reste R ¹⁰ und R ¹¹ unter Einschluss von A eine spirocyclische oder cyclische Gruppe gemäß einer der allgemeinen Formeln (II) oder (III) darstellen,

(II) (III)

wobei

c, d, e, f, u und v jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten,

R ¹² , R ¹³ und R ²⁷ jeweils unabhängig voneinander für 0 bis 4 Substituenten stehen, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, C _{1 6} -Alkyl, 0-C _{1 6} -Alkyl, C _3-8 -CyClOaIkVl, Aryl, Heteroaryl und über eine C^ _θ -Alkylengruppe gebundenem C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,

und/oder jeweils zwei der 0-4 Substituenten R ²⁷ zusammen eine Ci_ ₃ -Alkylenbrucke darstellen, so dass der in der allgemeinen Formel (III) dargestellte Cyclus eine bicychsch verbruckte Form annimmt,

und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R ¹³ ein anelhertes Aryl oder Heteroaryl bilden,

und/oder zwei benachbarte der 0-4 Substituenten R ²⁷ ein anelhertes Aryl oder Heteroaryl bilden,

X für CR ^14a R ^14b , NR ¹⁵ oder O steht,

Y für CR ^16a R ^16b , NR ¹⁷ oder O steht,

mit der Maßgabe, dass X nicht NR ¹⁵ bedeutet, wenn Y NR ¹⁷ bedeutet, und

mit der Maßgabe, dass X und Y nicht gleichzeitig O bedeuten, wobei

_R ⁱ⁴ a _R ^i4b _R ⁱ⁶ a _{und R} ^i6b _{jewe||s unabhangιg} voneinander H, F, Cl, OH, C _1-6 -Alkyl, O- C _1-6 -Alkyl, C _3-8 -CyClOaIkYl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine C _1-6 - Alkylengruppe gebundenes C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen,

und/oder jeweils R ^14a und R ^14b gemeinsam für =O und/oder jeweils R ^16a und R ^16b gemeinsam für =0 stehen können,

R ¹⁵ und R ¹⁷ jeweils unabhängig voneinander für H, C _1-6 -Alkyl, C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine C _1-6 -Alkylengruppe gebundenes C _3-8 - Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,

Z in der allgemeinen Formel (II) für CR ^18a R ^18b , NR ¹⁹ oder O steht,

oder

Z in der allgemeinen Formel (II) in dem Fall, dass X für O und f für 0 steht, - (C(R ¹²⁴ )-C(R ¹²⁵ ))-bedeutet, wobei

R ¹²⁴ und R ¹²⁵ gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein ankondensiertes Aryl oder Heteroaryl bilden, oder

Z in der allgemeinen Formel (II), in dem Fall dass X für O und f für 0 steht, =(N(CR ¹²⁶ ))- bedeutet, wobei das N-Atom einfach an das O-Atom gebunden ist und

R ¹²⁶ für H, Ci ₆ -Alkyl C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine Ci ₆ -Alkylengruppe gebundenes C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,

Z in der allgemeinen Formel (III) für CR ^18a R ^18b , NR ¹⁹ , O, S, S(=0) oder S(=0) ₂ steht,

wobei R ^18a für H, C _1-6 -Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine gebundenes Ca-β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,

oder R ^18a für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (IV) steht,

(IV)

worin

i und j jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,

E für N oder CH steht, mit der Maßgabe, dass wenn ι für 1 und j für 0 steht, E für CH steht

R ³⁴ und R ³⁵ jeweils unabhängig voneinander H, C _1- 6-Alkyl, C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, oder ein über eine Ci. ₃ -Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C _{3 8} -Cycloalkyl bedeuten,

oder R ³⁴ und R ³⁵ unter Einschluss von E ein 5- oder 6-glιedrιges Aryl oder Heteroaryl bilden,

oder R ³⁴ und R ³⁵ unter Einschluss von E einen gesattigten Heterocyclus gemäß der allgemeinen Formel (V) bilden,

(V) wobei h und g unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten;

G für CR ^37a R ^37b , NR ³⁸ , O, S, S=O oder S(=O) ₂ steht, mit der Maßgabe, dass wenn E für CH steht, G nicht für CR ^37a R ^37b steht;

R ³⁶ für O bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, SH, =O, O-C _1-6 -Alkyl, C _1-6 -Alkyl, C _3- S-CyClOaIkVl, Aryl, Heteroaryl und über eine C _1- 6-Alkylengruppe gebundenem C ₃ _ ₈ - Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl;

und/oder zwei benachbarte Substituenten R ³⁶ zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen;

R ^37a und R ^37b jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, 0-C _1-6 - Alkyl, C _1-6 -Alkyl, C ₃ - ₈ -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten, oder für ein über eine C _1-6 -Alkylengruppe gebundenes C ₃ .β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen;

R ³⁸ für H, C _1-6 -Alkyl, C ₃ _ ₈ -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine C _{1- 3} -Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C _3-8 -Cycloalkyl bedeutet;

R ^18b für H, OH, C _1-6 -Alkyl, C ₃ _ ₈ -Cycloalkyl, O-C^-Alkyl, O-(C _3-8 -Cycloalkyl), (C _1-6 - Alkylen)-O-C _1-6 -Alkyl, (C _1-6 -Alkylen)-O-(C ₃ - ₈ -Cycloalkyl), Aryl, Heteroaryl, O-Aryl oder O-Heteroaryl steht, oder ein über eine C _1- 6-Alkylengruppe gebundenes Aryl, O-Aryl, Heteroaryl oder O-Heteroaryl bedeutet;

oder R ^18b für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VI) steht,

worin für O oder 1 steht;

R für H, C _1-6 -Alkyl, Cs-s-CycIoalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C _1-3 -Alkylengruppe gebundenes C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;

R für C _1-5 -Alkyl, C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C _1-6 - Alkylengruppe gebundenes C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;

oder

R ³⁹ und R ⁴⁰ gemeinsam mit der sie verbindenden N-C(=O)-Gruppe einen Ring gemäß der allgemeinen Formel (VII) bilden,

worin

I für 0, 1 oder 2 steht; und R ⁴¹ und R ⁴² gemeinsam mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl bilden; für H; oder steht,

worin

für 0 oder 1 steht; P für (C=O), S(=0) ₂ oder C(=O)-N(R ²⁴ ) steht, wobei das N-Atom in der Gruppe C(=O)-N(R ²⁴ ) mit R ²² verknüpft ist, wobei

R ²⁴ für H, C _1-6 -Alkyl, C ₃ - ₈ -Cycloalkyl oder für ein über eine C _1-3 -Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C _3-8 -Cycloalkyl steht;

R ²² für C _1-6 -Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine gebundenes Aryl oder Heteroaryl bedeutet; oder

R ²² für eine Gruppe gemäß der allgemeinen Formel (VIII) steht,

(VIII),

worin n für 0, 1 oder 2 steht;

m für 0, 1 oder 2 steht;

w für 0 oder 1 steht,

M für CH oder N steht;

mit der Maßgabe, dass wenn P für C(=O)-NR ²⁴ und w für 0 steht, M für CH steht; und

mit der Maßgabe, dass wenn z und w gleichzeitig für 0 stehen, M für CH steht;

L für CR ^44a R ^44b , NR ⁴⁵ , O, S, S=O oder S(=0) ₂ steht; R ⁴³ für 0 bis 4 Substituenten steht, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, =0, C _1-6 -Alkyl, 0-C _{1 6} -Alkyl, C _{3 8} - Cycloalkyl.Aryl, Heteroaryl und über eine C _{1 6} -Alkylengruppe gebundenem C ₃ a- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,

und/oder zwei benachbarte der 0-4 Reste R ⁴³ zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl darstellen,

R ^44a und R ^44b jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, OH, C _{1 6} -Alkyl, 0-C _{1- 6} -Alkyl, C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder ein über eine C ₁ β- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,

oder R ^44a und R ^44b gemeinsam für =0 stehen können,

R ⁴⁵ für H, C _1-6 -Alkyl, C3 β-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, oder ein über eine C _{1- 3} -Alkylengruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder C _{3 8} -Cycloalkyl bedeutet,

wobei die oben genannten Reste C ₁ 6-Alkyl, C _{1 3} -Alkylen, C^-Alkylen, C _{2 6} - Alkenylen, C _2-6 -Alkιnylen, C ₃ ^-Cycloalkyl, C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können, die oben angegebenen Reste C _{1 6} -Alkyl, C _{1 3} -Alkylen, C _1-6 - Alkylen, C ₂ - ₆ -Alkenylen und C _{2 6} -Alkιnylen, jeweils verzweigt oder unverzweigt sein können,

ggf in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen der Enantiomere und/oder Diastereomere, sowie jeweils in Form ihrer Basen und/ oder physiologisch vertraglichen Salze

In der oben verwendeten, allgemeinen Formel (IV) sollen die zwischen E und den Resten R ³⁴ und R ³⁵ gezeigten Bindungen nicht ausschließlich als Einfachbindungen verstanden werden, sondern können auch Teil eines aromatischen Systems sein Im Sinne der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Halogen" vorzugsweise für die Reste F, Cl, Br und I, insbesondere für die Reste F und Cl

Der Ausdruck "Ci ₆ -Alkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesattigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können Vorzugsweise können die Alkylreste ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl und Hexyl Besonders bevorzugte Alkylreste können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl

Im Sinne dieser Erfindung bedeutet der Ausdruck "C _{3 8} -Cycloalkyl" cyclische gesattigte Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder an einem oder mehreren Ringgliedern einfach oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5, gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können Vorzugsweise kann C3- ₈ -Cycloalkyl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Phenyle und Naphthyle Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesattigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können Vorteilhafterweise kann Aryl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5 Resten, substituiert sein können Der Ausdruck "Heteroaryl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für einen 5-, 6- oder 7-glιedπgen zyklischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthalt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und das Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann Die Substituenten können in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls gebunden sein Der Heterocyclus kann auch Teil eines bι- oder polyzyklischen, insbesondere eines mono-, bι- oder trizyklischen Systems sein, das dann insgesamt mehr als 7-glιedrιg sein kann, vorzugsweise bis zu 14-glιedrιg Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S Vorzugsweise kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotπazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Tnazol, Tetrazol, Isoxazoyl, Pyπdinyl (Pyπdyl), Pyπdazinyl, Pynmidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolmyl, Chinazohnyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Oxadiazolyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Thienyl (Thiophenyl), Pyπdinyl (Pyπdyl), Pynmidinyl, Thiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Chinazohnyl, Chinolinyl und Isochinolmyl, wobei die Bindung an die allgemeinen Struktur (I) über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann Besonders bevorzugt kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Thienyl, Imidazoyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyπdinyl und Pynmidinyl

Der Ausdruck "Ci ₃ -Alkylengruppe' ¹ bzw "Ci ₆ -Alkylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acyclische gesattigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2 oder 3, bzw mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen Vorzugsweise können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₃ )-, -CH ₂ -(CH2) ₂ -CH2-, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-, -CH(CH ₂ CHs)-CH ₂ -, -C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₃ )-, -CH ₂ -(CH ₂ J ₃ -CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ - CH ₂ -, -CH(CHa)-CH ₂ -CH(CH ₃ )-, -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ - C(CHs) ₂ -CH ₂ -, -CH(CH ₂ CHs)-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH(CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₃ ) _Z - CH(CH ₃ )-, -CH(CH ₂ CHa)-CH(CH ₃ )-, -C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-CH ₂ -, -CH(CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )-, -C(CH ₂ CHs) ₂ - und -CH ₂ -(CH ₂ ) ₄ -CH ₂ - Besonders bevorzugt können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ - und -CH ₂ -CH ₂ - CH ₂ -

Der Ausdruck ,,-(O) ₀ /i-Ci ₆ -Alkylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung neben den oben beschriebenen C _1-6 -Alkylengruppen zusatzlich solche Gruppen in denen diese Gruppen über ein Sauerstoffatom mit der übergeordneten Struktur verknüpft sind

Der Ausdruck "C _{2 6} -Alkenylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acychsche, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3- oder 4-fach, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen Dabei weisen die Alkenylengruppen wenigstens eine C=C-Doppelbιndung auf Vorzugsweise können die Alkenylengruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CH=CH-CH ₂ -, -C(CHs)=CH ₂ -, -CH=CH-CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH=CH-CH ₂ -, -CH=CH-CH=CH-, -C(CHs)=CH-CH ₂ -, -CH=C(CH ₃ )-CH ₂ -, -C(CHs)=C(CH ₃ )-, -C(CH ₂ CH ₃ )=CH-, -CH=CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH=CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH=CH=CH-CH ₂ -CH ₂ - und -CH=CH ₂ -CH-CH=CH ₂ -

Der Ausdruck "C _{2 6} -Alkιnylengruppe" umfasst im Sinne der Erfindung acychsche, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3- oder 4-fach, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen Dabei weisen die Alkinylengruppen wenigstens eine C≡C-Dreifachbmdung auf Vorzugsweise können die Alkinylengruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus _{2 2 2} , _{2 2}

Der Ausdruck "über eine C _1-3 -Alkylengruppe, eine Ci 6-Alkylengruppe, C ₂ ,β- Alkenylengruppe oder C ₂ _ ₆ -Alkιnylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die C _1-3 -Alkylengruppen, C _1-6 - Alkylengruppen, C _2-6 -Alkenylengruppen, C _2-6 -Alkιnylengruppen sowie Aryl bzw Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und das Aryl bzw Heteroaryl über eine C _1-3 -Alkylengruppe, Alkenylengruppe bzw C _2-6 - Alkmylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl

Der Ausdruck "über eine C _1- 3-Alkylengruppe, C _1- 6-Alkylengruppe, C _2-6 - Alkenylengruppe oder C _{2 6} -Alkιnylengruppe gebundenes C _3-8 -Cycloalkyl und Heterocycloalkyl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die C _1-3 - Alkylengruppe, Ci. ₆ -Alkylengruppe, C _2- 6-Alkenylengruppe, C _2- 6-Alkιnylengruppe, C _3-S - Cycloalkyl und Heterocycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und C _{3 8} - Cycloalkyl und Heterocycloalkyl über eine C _1-3 -Alkylengruppe, C _1-6 -Alkylengruppe, C _2-6 -Alkenylengruppe oder C _2-6 -Alkιnylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist

Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Alkylen", "Alkenylen", "Alkinylen" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CF ₃ , OCF ₃ , CN, NH ₂ , NH-C _1-6 - Alkyl, NH-C _1-6 -Alkylen-OH, C _1-6 -Alkyl, N(C _1-6 -Alkyl) ₂ , N(C ₁ . ₆ -Alkylen-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 -Alkyl, C _1-6 -Alkyl, S-Benzyl, O-C _1-6 -Alkyl, OH, O-C _1-6 -Alkylen-OH, =0, O- Benzyl, C(=O)C _1-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyndinyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, beispielsweise zweifach oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF ₃ oder CH ₂ CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(CI)-CH=CH-CHCI ₂ . Die Mehrfachsubstitution kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen, wie beispielsweise im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI ₂ . Insbesondere soll hier darunter die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, NH ₂ , OH, Phenyl, 0-CF ₃ oder insbesondere Methoxy verstanden werden

In Bezug auf "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des entsprechenden Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH-C _1-6 -Alkyl, NH-C _1-6 -Alkylen-OH, N(C _1-6 - Alkyl) ₂ , N(C _1-6 -Alkylen-OH) ₂ , NH-Aryl ¹ , N(Aryl ¹ ) ₂ , N(C _1-6 -Alkyl)Aryl ¹ , Pyrrolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, Thiazolinyl, Azepanyl, Diazepanyl, (C _1-3 -Alkylen)-Azetιdιnyl, (C _1-3 -Alkylen)-Pyrrolιnyl, (C _1-3 -Alkylen)-Pιperidinyl, (C _1-3 - Alkylen)-Morpholinyl, (C _1-3 -Alkylen)-Piperazinyl, (Ci_ ₃ -Alkylen)-Thiazolinyl, (C _1-3 - Alkylen)-Azepanyl, (C _1-3 -Alkylen)-Dιazepanyl, NO ₂ , SH, S-C _1-6 -Alkyl, OH, 0-C _1-6 - Alkyl, O-C _1-6 -Alkyl-OH, C(=O)C _1-6 -Alkyl, NHSO ₂ C _1-6 -Alkyl, NHCOC _1-6 -Alkyl, CO ₂ H, CH ₂ SO ₂ -Phenyl, CO ₂ -C _1-6 -Alkyl, OCF ₃ , CF ₃ , -0-CH ₂ -O-, -0-CH ₂ -CH ₂ -O-, -O-C(CH ₃ ) ₂ - CH ₂ -, unsubstituiertes C _1-6 -Alkyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, -C _1-3 -Alkylen-Aryl ¹ , Benzyl, Thienyl, Furyl, wobei Aryl ¹ für Phenyl, Thiazolyl, Thienyl oder Pyridinyl steht, an einem oder verschiedenen Atomen, wobei die vorstehend genannten Substituenten - sofern nicht anders angegeben - ggf ihrerseits mit den genannten Substituenten substituiert sein können. Die Mehrfachsubstitution von Aryl und Heteroaryl kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen Bevorzugte Substituenten für Aryl und Heteroaryl können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -O-C _1-3 -Alkyl, unsubstituiertem C _1-6 -Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, CF ₃ , OCF ₃ , OH, SH, -CH ₂ -Azetιdinyl, - CH ₂ -Pyrrolidinyl, -CH ₂ -Pιperιdinyl, -CH ₂ -Pιperazinyl, -CH ₂ -Morpholinyl, Phenyl, Naphthyl, Thiazolyl, Thienyl und Pyridinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CN, CF ₃ , CH ₃ , OCH ₃ , OCF ₃ , und -CH ₂ -Azetιdinyl. In den chemischen Strukturformeln, die zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen hier verwendet werden, wird zur Beschreibung eines oder mehrerer

Substitutionsmuster auch das Symbol „ \" verwendet, wobei diese Gruppe im Gegensatz zur Darstellung einer Bindung an ein bestimmtes Atom nicht an ein bestimmtes Atom innerhalb der chemischen Strukturformel gebunden ist (R ^a steht hier beispielhaft für einen Substituenten R mit einer durch die Variable „a" dargestellten Nummerierung).

Dies sei beispielhaft anhand der Gruppe „ \" aus der oben gezeigten allgemeinen Formel (III) erläutert- Die Definition für R ²⁷ besagt, dass R ²⁷ für 0 bis 4 Substituenten stehen kann. R ²⁷ kann also abwesend sein oder es können 1 , 2, 3 oder 4 der C- gebundenen Wasserstoffatome innerhalb der durch die allgemeine Formel (III) dargestellten Teilstruktur durch einen in der Definition für den Rest R ²⁷ vorgesehenen Substituenten ersetzt sein, wobei die jeweiligen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sein können, also auch unterschiedliche Bedeutungen haben können, und C-gebundene Wasserstoffatome an einem oder mehreren C- Atomen ersetzen können. Wie in der Definition von R ²⁷ erläutert, können auch jeweils zwei der Substituenten R ²⁷ zusammen eine oder ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl (auch ankondensiertes Aryl oder Heteroaryl oder anellierte/ankondensierte Aryl- oder Heteroarylgruppe genannt) darstellen, so dass R ²⁷ in der allgemeinen Formel (III) auch die nachfolgend beispielhaft gezeigten Bedeutungen hat, in denen R ²⁷ für zwei Substituenten an jeweils unterschiedlichen C-Atomen steht und im zweiten Beispiel die Variable u für 1 steht:

oder

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur

Der Fachmann versteht, dass gleiche Reste, die zur Definition unterschiedlicher Substituenten verwendet werden, jeweils unabhanging voneinander sind

Unter dem Begriff "physiologisch vertragliches Salz" versteht man im Sinne dieser Erfindung vorzugsweise Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Sauren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Menschen und/ oder Saugetier - vertraglich sind Beispiele für geeignete Sauren sind Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Methansulfonsaure, Ameisensaure, Essigsaure, Oxalsäure, Bernsteinsaure, Weinsaure, Mandelsaure, Fumarsaure, Maleinsäure, Milchsaure, Zitronensaure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dιoxo-1 ,2-dιhydro1λ ⁶ -benzo[d]ιsothιazol-3-on (Saccharinsaure), Monomethylsebacinsaure, 5-Oxo-prolιn, Hexan-1-sulfonsaure, Nicotinsaure, 2-, 3- oder 4-Amιnobenzoesaure, 2,4,6-Trιmethyl-benzoesaure, α-Lιponsaure, Acetylglycm, Hippursaure, Phosphorsaure und/oder Asparaginsaure Besonders bevorzugt sind die Salze der Salzsaure (Hydrochlonde) sowie der Zitronensaure (Citrate)

R ¹ steht in den erfindungsgemaßen Verbindungen vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyπdazinyl, Pynmidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl), Chinolinyl, Isochinolinyl oder für ein über eine do-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Naphthyl steht, besonders bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl), Chinolinyl, Isochinolinyl, Thienyl oder für ein über eine C _1-3 -Alkylengruppe gebundenes Phenyl steht, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Chromanyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl) oder für ein über eine Ci _Od e _{r 2} -Alkylengruppe gebundenes Phenyl, wobei die vorstehend genannten Aryl oder Heteroaryl-Reste jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabängig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-C _1-3 -Alkyl, C _1-6 -Alkyl, F, Cl, Br, CF ₃ , OCF ₃ , OH, Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Thiazolyl, Thienyl und Pyridinyl und wobei die vorstehend genannten Alkylengruppen jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sind, wobei die Substituenten unabängig voneinander insbesondere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-C _1-3 -Alkyl, -C _1-4 - Alkyl, F, Cl, Br, CF ₃ , OCF ₃ , OH ₁ Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.

Der Rest R ¹ kann insbesondere für Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei das Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Methoxy, CF ₃ , OCF ₃ , F und Cl substituiert ist.

In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R ¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyi, 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-Methoxy-2,3,5-trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 1 ,3-Dichloro-5- trifluormethylphenyl, 2-Chlor-6-(trifluormethyl)phenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethyl, 2-Methylnaphthyl, 2-Chlomaphthyl, 2-Fluornaphthyl, 2- Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6- Trichlorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4- (Trifluormethyl)phenyl, 1 -Naphthyl und 2-Naphthyl. In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R ¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl, 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,6-Dichlor-4- (trifluormethyl)phenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,5- Trichlorphenyl, 4-Fluor-2,6-dimethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2,6- Dichlorphenyl, 2,6-Dichlor-3-methylphenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 2-Methyl-1- naphthyl, 2-Chlor-1-naphthyl, 2-Fluor-1-naphthyl, 2-Chlor-4-(trifluorrnethoxy)phenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,3- Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 3- (Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-Methyl-1-naphthyl, 5-Chlor-1- naphthyl, 4-Chlor-1-naphthyl, 4-Fluor-1-naphthyl, 4-Methoxy-1-naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Benzothiophenyl, 2,2-Diphenylethanyl und 2,2-Dimethylchroman-6-yl.

Insbesondere kann der Rest R ¹ für 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl oder 2-Chlor-6- methylphenyl stehen.

In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I stellt die die nachfolgend dargestellte Teilstruktur Ac I

Ac I

eine Gruppe gemäß allgemeinen Formel Ac l.a dar

Ac La., wobei a für 0, 1 oder 2 steht; ax für 0 , 1 , 2 oder 3 steht; ay für 0 , 1 oder 2; q für 0 oder 1 steht; mit der Maßgabe, dass a + ax + ay + q > 2, insbesondere 2, 3, 4 oder 5;

Q für CH ₂ , NR ⁵⁰ , O, S, S=O oder S(=O) ₂ steht, wobei

R ²⁰⁰ für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF ₃ und -O-CF ₃ , insbesondere für F oder CF ₃ steht oder zwei der Reste R ²⁰⁰ zusammen ein anelliertes Aryl- oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, darstellen.

Falls die Struktur des N-haltigen Heterocyclus dies zulässt, kann R ²⁰⁰ somit auch für zwei an den Heterocyclus anellierte Aryle, insbesondere Benzogruppen, stehen. In bestimmten Ausführungsformen steht R ²⁰⁰ für 0 Substituenten, ist also abwesend.

Insbesondere kann die Teilstruktur Ac I für eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen stehen:

worin

R ²⁰⁰ für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Cl ₁ -CF ₃ und -0-CF ₃ , insbesondere für F oder CF ₃ steht, und/oder zwei benachbarte Reste R ²⁰⁰ bilden zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe,

R ²¹⁰ für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-Ci ₃ -Alkyl, C _1-6 -Alkyl, F, Cl, Br, I, CF ₃ , OCF ₃ , OH, SH, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyπdinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, CF ₃ , OCF ₃ , F, Cl und Br,

R ⁵⁰ für H, C _1-6 -Alkyl, -C(=O)-R ⁵¹ , C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci ₃ -Alkylengruppe gebundenes C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, und

R ⁵¹ für C _1-6 -Alkyl, C _3-8 -Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C _{1 3} - Alkylengruppe gebundenes C _{3 8} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht

In bestimmten Ausfuhrungsformen der erflndungsgemaßen Verbindungen stehen R ²⁰⁰ und/oder R ²¹⁰ für 0 Substituenten, sind also jeweils abwesend

In einer ebenfalls bevorzugten Ausfuhrungsform der erflndungsgemaßen Verbindungen steht R ² für H, C _1-6 -Alkyl, C _3- 6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci ₃ -Alkylengruppe gebundenes C _{3 6} -Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten Insbesondere kann R ² für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Cyclopropyl stehen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, OCH ₃ und OCF ₃ oder R ² steht für Phenyl oder Pyndyl, dass unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C _1-6 -Alkyl, Ci ₆ -Alkyl-O-, F, Cl, Br, I ₁ CF ₃ , OCF ₃ , OH und SH, insbesondere aus Methyl, Methoxy, F, Cl, CF ₃ , oder OCF ₃ , und wobei Phenyl oder Pyndyl über eine C _1-3 -Alkylengruppe gebunden sein kann

In einer ebenfalls bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Verbindungen steht R ³ für H, F, Cl, -CF ₃ , -OH, -O-C _{1 6} -Alkyl, C _1-6 -Alkyl, Aryl, oder ein über eine C _1-3 -Alkylengruppe gebundenes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert Insbesondere kann R ³ für H, F, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Methoxy oder Ethoxy stehen, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, OH, OCH ₃ und OCF ₃ oder der R ³ steht für Phenyl oder Benzyl, wobei der Aromat jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substitutiert ist mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus C _1- β-Alkyl, C _1-6 -Alkyl-O-, F, Cl, Br, I, CF ₃ , OCF ₃ , OH und SH, insbesondere aus Methyl, Methoxy, F Cl, CF ₃ , oder OCF ₃ .

In ebenfalls bevorzugten Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen stehen R ^4a , R ^4b , R ^5a , R ^5b , R ^6a und/oder R ^6b , jeweils unabhängig voneinander, für H, F, Cl, -CF ₃ , OH, OCF ₃ , oder 0-C _{1 6} -Alkyl, bevorzugt für H oder F, insbesondere H

In den erfindungsgemaßen Verbindungen kann die folgende Teilstruktur

vorzugsweise für eine -CH ₂ -, -(CH ₂ ^-, -(CH ₂ ) ₃ - oder -(CH ₂ ) ₄ -Gruppe stehen Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen R ⁸ vorzugsweise für H; C _1-5 -Alkyl; insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH ₂ CF ₃ , Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, oder über eine C _1-3 -Alkylengruppe gebundenes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, steht. Insbesondere kann R ₈ für H, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder Cyclopropyl stehen.

Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen R ^9a und R ^9b jeweils unabhängig voneinander für H; F; Methyl; Ethyl, iso-Propyl, CF ₃ , Methoxy; Cyclopropyl; Phenyl; Benzyl, Phenylethyl oder ein über eine Ci. ₃ -Alkylengruppe gebundenes Cycloalkyl oder -CF ₃ , jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, stehen. Insbesondere stehen R ^9a und R ^9b für H.

Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die oben beschreibene allgemeine Formel (II) die folgende Teilstruktur (IIa) annimmt:

(IIa).

Ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die oben beschriebende allgemeine Formel (III) eine der folgenden Teilstrukturen (lila) oder (IMb) annimmt:

(lila) (Illb)

Ebenfalls bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur gemäß der oben gezeigten Formel (IIa) die folgende Teilstruktur (IIb) annimmt

wobei in bestimmten Ausfuhrungsformen dieser erfindungsgemaßen Verbindungen R ⁸ für H oder Ci ₆ -Alkyl steht, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Resten, und R ^9a und R ^9b jeweils für H stehen

Ebenfalls bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen die Teilstrukturen gemäß den oben gezeigten Formeln (lila) und (IMb) eine der folgenden Teilstrukturen (Illc), (Illd) oder (Nie) annehmen

(Illc) (IMd)

(Ille)

In bestimmten Ausfuhrungsformen dieser erfindungsgemaßen Verbindungen stehen s und t jeweils für 0

Ebenfalls bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstrukturen gemäß den oben gezeigten Formeln (lila) und (IMb) eine der oben gezeigten Teilstrukturen (Illc) oder (MId) annehmen und zwei der Substituenten R ²⁷ zusammen eine Ci ₃ -Alkylen brücke darstellen, so dass der in der Teilstruktur (Illc) oder (MId) dargestellte Cyclus eine bicychsch verbruckte Form annimmt In bestimmten Ausfuhrungsformen dieser Verbindungen sind s und t jeweils = 0

Ebenfalls bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstrukturen gemäß den oben gezeigten Formeln (lila) und (IMb) eine der ebenfalls oben gezeigten Teilstrukturen (Illc) oder (IMe) annehmen, s für 1 und t für 1 , 2 oder 3 stehen In bestimmten Ausfuhrungsformen dieser erfindungsgemaßen Verbindungen steht R ⁸ für H, C _{1 6} -Alkyl oder C _{3 6} -Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, in denen die Teilstruktur gemäß der oben gezeigten Formel (IIb) die folgende Teilstruktur (Hc) annimmt:

(Hc),

wobei in bestimmten Ausführungsformen dieser Verbindungen s und t jeweils 0 bedeuten.

In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen nehmen die oben gezeigten Teilstrukturen gemäß den Formeln (IHc) oder (MId) eine der folgenden Teilstrukturen (HIf) oder (MIg) an,

(Ulf). (mg),

worin in bestimmten Ausführungsformen dieser Verbindungen R ²⁷ für H steht und/oder zwei der Substituenten R ²⁷ ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, bilden

Weiterhin sind bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen solche Verbindungen, in den die oben gezeigten Teilstrukturen IMc oder (MId) einen der folgenden Reste A bis H darstellen -R"

(A) (B) (C) (D) (E)

(F) • (G) oder < ^H >

Der Fachmann versteht, dass die für die Reste A bis H gewählte Darstellung alle jeweils möglichen Stereoisomere dieser Reste umfasst.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen die oben gezeigten Teilstrukturen (HIc) oder (IMe) eine Gruppe gemäß einer der Formeln (HIh) oder (Uli) darstellen,

(HIh), (Uli),

und R ^9a und R ^9b jeweils für H stehen. In bestimmten Ausführungsformen dieser Verbindungen stehen u und v jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1. Insbesondere stehen u und v beide für 1.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in der oben gezeigten Teilstruktur (Hc) die Reste R ^16a und R ^16b jeweils für H stehen oder zusammen =0 bilden; R ¹³ für H, Aryl oder Heteroaryl steht und/oder zwei der Substituenten R ¹³ zusammen =O bilden und/oder zwei benachbarte Substituenten R ¹³ zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, bilden, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten. Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in den oben gezeigten Teilstrukturen gemäß den Formeln (HIf) oder (MIg):

R ^18a für H; C _1-6 -Alkyl; Cs-β-Cycloalkyl, -NH(CL ₆ AIkVl), -N(C _1-6 Alkyl) ₂ , Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine -(0)o-i-C-ι- ₆ -Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Imidazolyl oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht; oder

R ^18a für einen Rest gemäß der allgemeinen Formel VIIa

(VIIa) steht, worin

i für 0 oder 1 steht; j für 0 oder 1 steht; h für 0 oder 1 steht;

E für N oder CH steht; mit der Maßgabe, dass wenn i für 1 und j für

0 steht, E für CH steht; G für CR ^37a R ^37b oder NR ³⁸ steht;

wobei R ^37a und R ^37b unabhängig voneinander für H, F oder C _1-6 -Alkyl stehen;

R ³⁸ für H; C _1-6 -Alkyl, C _3-6 -Cycloalkyl oder Pyridyl, insbesondere Pyridin-4-yl steht; und

R ^18b für H; OH; C _1-6 -Alkyl; Phenyl, Pyridyl .Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine C _t ^-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl .Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Imidazolyl oder Triazolyl, O-Phenyl oder O-Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über C _1-O - Alkylen-NH(C=O) verbrücktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;

R ¹⁹ für H; C _1-6 -Alkyl; C _3-8 -Cycloalkyl, oder für über (C=O) _0-I verbundenes C _1-5 -Alkyl; Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C _1- 6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;

oder R ¹⁹ für den Rest gemäß der allgemeinen Formel (Villa)

■

(Villa) steht, worin w für 0 oder 1 steht; n für 0 oder 1 steht; m für 0 oder 1 steht;

M für CH oder N steht, mit der Maßgabe, dass wenn w für 0 steht,

M für CH steht; L für CR ^44a R ^44b oder NR ⁴⁵ steht,

wobei R ^44a und R ^44b unabhängig voneinander für H, F oder Ci_6-Alkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, stehen;

R ⁴⁵ für H; C^-Alkyl, C ₃ -β-Alkyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht. Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in den oben gezeigten Tei strukturen gemäß den Formeln (Nie) oder (HId) eine der folgenden Gruppen A bis H darstellen-

R ^18a für H; C _1-6 -Alkyl; N(C _1-6 -Alkyl) ₂ ; NH(C _1-6 -Alkyl); Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C _1-6 Alkyl)-Pιperazinyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine -(O) _0- rC _1-6 -Alkylengruppe gebundenes N(C _{1- 6} -Alkyl) ₂ ; NH(C _1-6 -Alkyl); Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C _1-6 Alkyl)- Piperazιnyl;Phenyl, Imidazolyl, Tπazolyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;

R ^18b für H; OH; C _1-6 -Alkyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C _1-6 -Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;

R ¹⁹ für H, C _1-6 -Alkyl; C _3-8 -Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Tnazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C _1-6 -Alkylengruppe oder eine (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienly, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Tnazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in den oben gezeigten Teilstrukturen gemäß den Formeln (IMh) oder (Uli):

R ^18a für H; C _{1 -6} -Alkyl; C _M -Cycloalkyl, N(C _1-6 -Alkyl) ₂ ; NH(C _1-6 -Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C _1-e Alkyl)-Piperazinyl; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine -(0)o/i-C _1-6 -Alkylengruppe gebundenes N(C _{1- 6} -Alkyl) ₂ ; NH(Ci. ₆ -Alkyl), Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 4-(C _1-6 Alkyl)-Piperazinyl; Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;

R ^18b für H; OH; Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C _1-6 -Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht;

R ¹⁹ für H; C _1-6 -Alkyl; C _3-8 -Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienly, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Triazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; über eine C-ι_ ₆ -Alkylengruppe oder (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen die oben gezeigte Teilstruktur gemäß der Formel Hc eine der folgenden Teilstrukturen SP annehmen kann:

SP 1 SP 2 SP 3

SP 4 SP 5 SP 6 SP 7

SP 8 SP 9 SP 10 SP 11

SP 12 SP 13 SP 14 SP 16

SP 17 SP 18 SP 19

SP 24 SP 25 SP 26 SP 27

SP 28 29 30

SP 31 SP 32 ^{SP 33} oder

wobei

R ¹³ für H oder Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, und/oder zwei der Substituenten R ¹³ zusammen =0 bilden

und/oder zwei benachbarte Substituenten R ¹³ zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzogruppe, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, bilden,

R ¹⁵ für H ₁ C _1-6 -AIkVl, C _3-8 -CyClOaIkYl, Phenyl, Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine C _1- β-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,

R ^16a für H, C _1- 6-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht, R ^18a für H, C _1- β-Alkyl, C _{3 8} -Cycloalkyl N(C _1-6 -AIkYl) ₂ , NH(C _1-6 -Alkyl), Azetidmyl, Pyrrolidinyl, Pipeπdinyl, 4-(Ci 6Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine -(O) _0/ rCi ₆ -Alkylengruppe gebundenes N(C _{1 6} -Alkyl) ₂ , NH(C _1-6 -Alkyl), Azetidmyl, Pyrrolidinyl, Piperidmyl, 4-(C ₁ . ₆ Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl, Imidazolyl, Tπazolyl, oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,

R ^18b für H, OH, Ci ₆ -Alkyl, Phenyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine C _1-6 -Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,

R ¹⁹ für H, Ci ₆ -Alkyl, C _3-8 -Cycloalkyl, Phenyl, Pyndyl, Thienly, Imidazolyl, Thiazolyl, oder Tπazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, über eine C _1-6 -Alkylengruppe oder (C=O)-Gruppe gebundenes Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, steht,

R ¹²⁰ für H, F, Cl, OH, OCH ₃ , O-CF ₃ , Ci ₆ -Alkyl, CF ₃ , Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,

R ¹²⁶ für H, C _1-6 Alkyl, C _{3 6} Cycloalkyl, Phenyl oder Pyndyl, über eine Ci ₃ - Alkylengruppe gebundenes C _{3 6} Cycloalkyl, Phenyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten steht

Weitere bevorzugte Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen in der der oben gezeigten allgemeinen Formel I die nachfolgend gezeigte Teilstruktur (B)

(B) ausgewählt ist aus einer der folgenden Teilstrukturen B.1. bis B.47.

(B.1.) (B.2.) (B.3.)

(B-8.)

(BJ.)

(B.15.)

(B 16) (B.17)

(B 18.)

(B 24.)

(B 22 ) (B 23)

(B 26.)

(B 25 ) (B 27)

(B.34.)

(B.37.)

(B.38.) (B.39.)

(B.40.) (B.41.)

(B.43.) oder (B.44.)

(B.45.)

(B.47) worin h = O oder 1 ; g = 0 oder 1 ; m = 0 oder 1 ; n = O oder 1 ; o = 0, 1 , 2 oder 3; r = 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2; s = 0 oder 1 ; t = 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 0, 1 , oder 2, mit der Maßgabe, dass wenn s für 0 steht, t ebenfalls für 0 steht;

M ¹ , M ² und M ³ unabhängig voneinander jeweils für N oder CH stehen können, wobei eine Variabel aus M ¹ , M ² und M ³ für N und die anderen beiden für CH stehen;

R ⁸ für H; C _1-6 Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec- Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl; C _3-6 Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;

R ¹⁹ ausgesucht ist aus H; C _1- βAlkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl; C^Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl; jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;

R ³⁴ und R ³⁵ vorzugsweise unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind oder zusammen mit dem sie verbindenden N-Atom eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 4-(C _1-6 Alkyl)-Piperazinyl-Gruppe bilden, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten;

R ³⁸ für H, C _1- β-Alkyl, C _3-6 -Cycloalkyl oder Pyridyl steht;

R ³⁹ ausgesucht ist aus H; C _1-6 Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl; C ₃ - ₆ Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit gleichen oder verschiedenen Substituenten; und R ⁴⁵ für H, C _1-6 -Alkyl, C ₃₆ -Cycloalkyl oder Pyπdyl steht,

R ¹⁹⁰ 0-4 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgesucht sind aus F, Cl, 0-CF ₃ , CF ₃ oder CN

In bestimmten Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen, die eine der oben beschriebenen Te ι strukturen B 1 bis B 46 aufweisen, sind R ⁸ , R ^9a , R ^9b , R ¹⁹ und R ³⁹ jeweils, unabhängig voneinander, H oder Methyl

In den oben gezeigten Teilstrukturen B5 , B6 , B7 , B 8 , B 13 , B 14 , B 19 , B 20 , B 21 , B 24 , B 25 und B 26 steht o vorzugsweise für 0 oder 1, in den Teilstrukturen B 27 und B 28 steht o vorzugsweise für 1 oder 2

In den oben gezeigten Teilstrukturen steht R ¹⁹⁰ , wenn er an eine Phenylgruppe gebunden ist, vorzugsweise für einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, CF ₃ und CN und der vorzugsweise in der 3- oder 4- Position an den Phenylring gebunden ist

Weitere Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen sind solche, die durch die im Folgenden gezeigten allgemeinen Formeln C1-C13 dargestellt werden

C1

C2

C3

C4

C5

C6

C7

C8

C9

C10

C11

C12

C13

worin a für 0, 1 oder 2 steht, a1 für O, 1 oder 2 steht,

A ¹ für CH ₂ , O oder NR ⁵⁰ steht

A ² für CH ₂ , O oder NR ⁵⁰ steht b für 1 , 2, 3 oder 4 steht

und die übrigen Reste, Variablen und Indices die hierin im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und deren bevorzugten Ausführungsformen beschriebenen Bedeutungen haben.

In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind dies Verbindungen gemäß den vorstehenden allgemeinen Formeln C1 bis C13, worin - sofern in der jeweiligen allgemeinen Formel vorhanden,

a für 0, 1 oder 2 steht, a1 für 0, 1 oder 2 steht, A ¹ für CH ₂ , O oder NR ⁵⁰ steht A ² für CH ₂ , O oder NR ⁵⁰ steht b für 1, 2, 3 oder 4 steht

c, d, e und f, jeweils unabhängig voneinander, für 0 oder 1 stehen s für 1 steht,

t für 1 , 2 oder 3 steht,

u und v, unabhängig voneinander, für 0 oder 1 stehen,

R ¹ für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Methoxy, CF ₃ , OCF ₃ , F, Cl und Br substituiert ist,

R ⁸ für H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, oder für über eine gebundenes Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert, steht,

R ¹² abwesend ist oder für 1 , 2, 3 oder 4 Reste ausgewählt aus F und Methyl steht,

R ¹³ und R ²⁷ jeweils unabhängig voneinander abwesend sind oder für 1 , 2, 3 oder 4 Reste ausgewählt aus F und Methyl stehen oder für eine anellierte, unsubstituierte oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten substituierte Benzogruppe stehen,

R ^18a für H, C _{1 6} -Alkyl, C _3-8 -Cycloalkyl, N(C _1-6 -Alkyl) ₂ , NH(d. ₆ -Alkyl), Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pipendinyl, 4-(Ci ₆ Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über eine -(O) ₀ /i-Ci.6- Alkylengruppe gebundenes N(C _1-6 -Alkyl) ₂ , NH(Ci 6-Alkyl), Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pipendinyl, 4-(Ci. ₆ Alkyl)-Pιperazιnyl, Phenyl, Imidazolyl, Triazolyl, oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,

R ^18b für H, OH, C _1-6 -Alkyl, Phenyl, Pyndyl .Thienyl oder Thiazolyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über eine C _1-6 -Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyndyl, O-Phenyl, 0-Pyrιdyl, Thienyl oder Thiazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci ₆ -Alkylen-NH(C=O) verbrucktes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht

R ¹⁹ für H, C _1-6 -Alkyl, C ₃ s-Cycloalkyl, Pipendinyl, oder für über (C=0)o-i verbundenes C^-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Pyπmidinyl oder Imidazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über eine Ci s- Alkylengruppe gebundenes Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyπmidinyl, Triazolyl oder Imidazolyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,

R ²⁰⁰ für 0-4 Substituenten steht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus F, Cl, -CF ₃ und -0-CF ₃ , insbesondere für F oder CF ₃ steht, und/oder zwei benachbarte Reste R ²⁰⁰ bilden zusammen ein anelliertes Aryl oder Heteroaryl, insbesondere eine Benzog ruppe

In weiterhin bevorzugten Ausfuhrungsformen der erfindungsgemaßen Verbindungen gemäß den vorstehenden allgemeinen Formeln C1 bis C13 sind folgende Kombinationen erfüllt, namhch

a steht für 0, A ¹ für CH ₂ , a1 für 0 und A ² für CH ₂ , a steht für 0, A ¹ für CH ₂ , a1 für 1 und A ² für CH ₂ , a steht für 1 , A ¹ für CH ₂ , a1 für 0 und A ² für CH ₂ , a steht für 1 , A ¹ für CH ₂ , a1 für 0 und A ² für O, a steht für 0, A ¹ für CH ₂ , a1 für 2 und A ² für CH ₂ , a steht für 1 , A ¹ für CH ₂ , a1 für 1 und A ² für CH ₂ oder a steht für 2, A ¹ für CH ₂ , a1 für 0 und A ² für CH ₂

In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemaßen substituierten Verbindungen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 72 (S)-4-(1-(3-(1-(2,6-Dιchlor-4-(Trιfluormethyl)phenylsulfon yl)pyrrolιdιn-2- yl)propylsulfonyl)pιpeπdιn-4-yloxy)pyπdιn

(S)-4-(1-(3-(1-(4-Fluor-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pyrro lιdιn-2-

73 yl)propylsulfonyl)pιperιdιn-4-yloxy)pyπdιπ

74 3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn- 2- yl)propylsulfonyl)-9-(pyπdιn-4-yl)-3 9-dιazaspιro[5 5]undecan

3-(3-((S)-1-(4-Methylnaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdι n-2-

75 yl)propylsulfonyl)-9-(pyrιdιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan

3-(3-((S)-1-(5-Chlornaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdιn -2-

76 yl)propylsulfonyl)-9-(pyrιdιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan

3-(3-((S)-1-(4-Methoxynaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιd� �n-2-

77 yl)propylsulfonyl)-9-(pyπdιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[55]und ecan

3-(3-((S)-1-(4-Fluornaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdιn -2-

78 yl)propylsulfonyl)-9-(pyπdιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan

3-(3-((S)-1-(4-Chlornaphthalιn-1-ylsulfonyl)pyrrolιdιn -2-

79 yl)propylsulfonyl)-9-(pyndιn-4-yl)-3,9-dιazaspιro[5 5]undecan

(1R,3s,5S)-8-(1-(3-((S)-1-(4-Methoxy-2,6-

80 dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn-2-yl)propylsulfonyl)aze tιdιn-3-yl)-3- (pyπdιn-4-yloxy)-8-azabιcyclo[3 2 1]octan

(1R,3s,5S)-8-(1-(3-((S)-1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl )pyrrolιdιn-2-

81 yl)propylsulfonyl)azetιdιn-3-yl)-3-(pyπdιn-4-yloxy)-8- azabιcyclo[32 1]octan

82 2-(3-((S)-1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιd ιn-2- yl)propylsulfonyl)-7-(pyπdιn-4-yl)-2,7-dιazaspιro[4 4]nonan

2-(3-((S)-1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pyrrolιdιn- 2-

83 yl)propylsulfonyl)-7-(pyπdιn-4-yl)-2,7-dιazaspιro[44]no� �aπ

84 2 (3-((S)-1-(4-Methoxy-2,5-dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιdι n-2- yl)propylsulfonyl)-7-(pyπdιn-4-yl)-2,7-dιazaspιro[44]no� �an

85 (S)-2-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pyrrolιd ιn-2- yl)propylsulfonyl)-8-(pyndιn-4-yl)-2,8-dιazaspιro[4 5]decan

86 3-(3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)pro pylsulfonyl)-9- (pyrιdιn-4-yl)-3 9-dιazaspιro[5 5]undecan

3-(3-(1-(4-Methoxy-2 6-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-

87 yl)propylsulfonyl)-9-(pyrιdιn-3-yl)-9-(2-(pyrrolιdιn-1-y l)ethoxy)-3- azaspιro[5 5]undecan

ggf in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere, jeweils in Form ihrer Basen und/oder physiologisch vertraglichen Salze, insbesondere der Hydrochloπd-Salze

Die oben verwendete Nummeπerung der einzelnen Ausfuhrungsformen der erfin- dungsgemaßen Verbindungen wird in den nachfolgenden Erläuterungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere in der Beschreibung der Beispiele, beibehalten Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugweise eine antagonistische Wirkung am humanen B1 R- Rezeptor oder dem B1 R-Rezeptor der Ratte auf In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die erfindungsgemaßen Verbindungen eine antagonistische Wirkung sowohl am humanen B1 R- Rezeptor (hB1 R) als auch am B1 R-Rezeptor der Ratte (rB1 R) auf.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im FLIPR-Assay bei einer Konzentration von 10 μM am humanen B1 R-Rezeptor und/ oder am B1 R-Rezeptor der Ratte eine Inhibition von mindestens 15%, 25%, 50%, 70%, 80% oder 90 % auf Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, die eine Inhibition am humanen B1 R-Rezeptor und am B1 R-Rezeptor der Ratte von mindestens 70%, insbesondere von mindestens 80% und insbesondere bevorzugt von mindestens 90% bei einer Konzentration von 10 μM aufweisen

Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit ektopisch expnmierenden Zelllinien (CHO K1 Zellen) und mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensιtiven Farbstoffs (Fluo-4) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) quantifiziert werden. Die Angabe in % Aktivierung wird bezogen auf das Ca ²⁺ -Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg ⁹ -Bradyki- nin (0,5 nM), bzw. Des-Arg ⁹ -Bradykιnin (100 nM). Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca ²⁺ -Eιnstroms nach der Zugabe des Agonisten. Angegeben werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition.

Vorzugsweise wirken die erfindungsgemäßen Substanzen beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten B1 R, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/ oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe. Die erfindungsgemaßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungs- gemaßen Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe, so auch Tragermaterialien, Füllstoffe, Losungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/ oder Bindemittel und können als flussige Arzneiformen in Form von Injektionslosungen, Tropfen oder Safte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Spruhpflaster oder Aerosolen verabreicht werden Die Auswahl der Hilfsstoffe etc sowie die einzusetzenden Mengen derselben hangen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, nasal, buccal, rektal oder topisch, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhaute oder in die Augen, appliziert werden soll Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln Granulaten, Tropfen, Saften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Losungen, Suspensionen, leicht re- konstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays Erfindungsgemaße substituierte Disulfonamide in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Haupenetration fordernden Mitteln, sind geeignete perkutane Apphkationszubereitungen Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide verzögert freisetzen Die erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z B Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden Prinzipiell können den erfindungsgemaßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, insbesondere 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemaßen Verbindung appliziert

In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsge- maßes substituiertes Disulfonamid als reines Diastereomer und/ oder Enantiomer, als Razemat oder als mcht-aquimolare oder aquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vor B1 R ist insbesondere am Schmerzgeschehen beteiligt Entsprechend können die erfind ungsgemaßen substituierten Disulfonamide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz oder Entzundungsschmerz, verwendet werden

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz Eine bestimmte Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung zumindest eines der erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzundungsschmerz

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamids zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz oder Entzundungsschmerz

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, zum Beispiel Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease oder zystische Fibrose, entzündlichen Darmerkrankungen, beispielsweise Ulcerative Colitis oder CD/Crohn's disease, neurologischen Erkrankungen, beispielsweise Multiple Sklerose oder Neurodegeneration, Entzündungen der Haut, beispielsweise atopische Dermatitis, Psoriasis oder bakterielle Infektionen, rheumatischen Erkrankungen, beispielsweise rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, zum Beispiel nach Herzinfarkt oder Schlaganfall, Fettleibigkeit, und als Angiognese-Inhibitor Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamids zur Behandlung einer der vorstehend genannten Indikationen Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Disulfonamid als reines Diastereomer und/ oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-aquimolare oder aquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vorliegt

Em weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Saugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung insbesondere von Schmerzen, insbesondere von akuten, viszeralen, neuropathischen oder chronischem Schmerzen oder Entzundungsschmerzen benotigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis eines emndungsgemaßen substituierten Disulfonamids, oder eines erfindungsgemaßen Arzneimittels

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide wie in der Beschreibung sowie den Beispielen ausgeführt

Verfahren

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen substituierten Disulfonamide wie in der Beschreibung sowie den Beispielen ausgeführt

Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen

Abkürzungen

AIBN = N,N-Azobιsιsobutyronιtrιl DBU = 1 ,8-Dιazabιcyclo(5 4 0)undec-7-en DEAD = Diethylazodicarboxylat DIAD = Dnsopropylazodicarboxylat DIBAL-H = Dnsobutylaluminiumhydrid DIPEA = N,N-N,N-Dιιsopropylethylamιn EPHP = N-Ethylpιpeπdιnιum-hypophosphιt eq = Äquivalente h = Stunden

LAH = Lithiualuminiumhydrid

LHMDS = Lithiumhexamethyldisilazid

MEK = Methyl Ethyl Keton min = Minuten

Ms = Methansulfonyl

NMP = N-Methylpyrrolιdon

Oxone ^® = 2KHSO ₅ KHSO ₄ K ₂ SO ₄

PFP = Pentafluorphenol

TMSCI = Tπmethylsilylchlorid

Die Schutzgruppe (PG) ist eine geeignete Stickstoffschutzgruppe, vorzugsweise tert - Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), Benzyl (Bn) oder p-Methoxybenzyl (PMB)

Schutzgruppen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Literatur- Methoden eingeführt und abgespalten werden, wie beispielsweise in Philip J Kocienski, Protectmg Groups, 3rd Edition, Georg Thieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13- 135603-0) oder Peter G M Wuts, Theodora W Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13 978-0-471- 69754-1) beschrieben

Die Trennung von Diastereomeren und/oder Enantiomeren kann ebenfalls nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Umkπstallisation, Chromatographie oder insbesondere HPLC-Chromatographie bzw Kristallisation mit einer gegebenenfalls chiralen Saure oder Base und Trennung der Salze oder chirale HPLC-Chromatographie (Fogassy et al , Optical resolution methods, Org Biomol Chem 2006, 4, 3011-3030)

Dem Fachmann ist ersichtlich, dass die Abfolge einiger Reaktionschritte ggf abgeändert werden kann Die eingesetzen Aminoalkohole, Verbindungen der allgemeinen Formeln (A) und (F), sind kommerziell verfügbar oder literaturbekannt. Nicht kommerziell verfügbare Aminoalkohole der allgemeinen Formeln (A) und (F) können analog zu literaturbekannten Synthesen beispielsweise aus den entsprechenden Carbonsäureestern oder Carbonsäuren unter Verwendung von Metallhydriden, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Diboran oder Boran Komplexen, als Reduktionsmittel hergestellt werden. Die eingesetzen Aminbausteine (RRNH) sind kommerziell verfügbar, literaturbekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.

Methode 1

(A)

(C)

(E) I (I)

In den vorstehend genannten Formeln (A)-(E) und (I) steht b1 für 0, 1 oder 2 und der Rest NRR für die Gruppierung -(NR ⁸ ) _s -(CR ^9a R ^9b ) _t -AR ¹⁰ R ¹¹ .

In Methode 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel (A) in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Imidazol, Pyridin oder 4-(Dimethylamino)-pyridin, ggf. auch in Gegenwart von Triphenylphoshin (oder entsprechenden polymergebundenen oder fluorierten Varianten) in einer lodierung vorzugsweise mit lod, Natriumiodid oder Kaliumiodid in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Acetonitril, Toluol, Benzol oder Pyridin, bei einer Temperatur von vorzugsweise -20 ^c C bis Rückflusstemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B) umgesetzt. Alternativ kann die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (A) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B) sequentiell in zwei Stufen erfolgen, wobei der Alkohol (A) zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, N,N-Dimethylformamid oder Pyridin, ggf. auch in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise 4-(Dimethylamino)-pyridin, Pyridin, N ₁ N-N ₁ N- Diisopropylethylamin (DIPEA) oder Triethylamin, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid, mit einem geeigneten Reagenz oder Reagenzgemisch, beispielweise Tetrabromkohlenstoff / Triphenylphosphin, Methansulfonylchlorid oder p- Toluolsulfonylchlorid bei einer Temperatur von vorzugsweise -20 ⁰ C bis Rückflusstemperatur in eine geeignete Abgangsgruppe überführt wird. Diese wird anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines geeigneten jodhaltigen Salzes, beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumiodid, bei einer Temperatur von vorzugsweise -20 ⁰ C bis 200 ⁰ C, ggf. in einer Mikrowelle, in Verbindungen der allgemeinen Formel (B) überführt.

Anschließend werden Verbindungen der allgemeinen Formel (B) in einer intermolekularen radikalischen Addition mit Pentafluorphenyl-vinylsulfonat in Gegenwart eines Chain Carriers, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tri-n-butylzinnhydrid, Tristrimethylsilylsilan oder N-Ethylpiperidinium- hypophosphit (EPHP), sowie in Gegenwart eines geeigneten Radikalinitiators, beispielsweise Triethylboran (plus Luft) oder AIBN (plus Wärme), ggf. zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumborhydrid, in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Toluol oder 1 ,4-Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 ⁰ C und Rückflusstemperatur, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (C) umgesetzt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (C) werden mit Aminen (RRNH) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N.N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dichlormethan, NMP, Methanol, Wasser oder deren Gemischen, in Gegenwart wenigstens einer geeigneten Base, beispielsweise DBU, Triethylamin, Natriumhydrid, LHMDS, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Ammonium Salzes, beispielsweise Tetraalkylammoniumhalogenide, insbesondere Tetra-n-butylammoniumchlorid, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 ⁰ C bis 200 ⁰ C, ggf. in einer Mikrowelle, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (D) umgesetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (E) werden durch Abspaltung der entsprechenden Schutzgruppe (PG) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (D) erhalten.

Bevorzugte Schutzgruppen können wie folgt abgespalten werden: BOC-Schutzgruppen können in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Diethylether, Tetra hydrofu ran, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, 1 ,4-Dioxan, Ethylacetat und Dimethylformamid mit einer Säure vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trifluoressigsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure und Schwefelsäure bei Temperaturen von vorzugsweise 0 ⁰ C bis Rückflusstemperatur abgespalten werden. Cbz-Schutzgruppen können unter sauren Bedingungen abgespalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem HBr/Eisessig-Gemisch, einem Gemisch aus Trifluoressigsäure in 1 ,4-Dioxan / Wasser oder HCl in Methanol oder Ethanol. Geeignet sind auch Reagenzien wie beispielsweise Trimethylsilyliodid in Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Acetonitril, BF ₃ - Etherat unter Zusatz von Ethanthiol bzw. Me ₂ S in Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan, ein Gemisch aus Aluminiumchlorid / Anisol in einem Gemisch aus Dichlormethan und Nitromethan oder Triethylsilan/PdCb in Methanol unter Zugabe von Triethylamin. Eine weitere Methode ist die hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppe unter erhöhtem Druck oder drucklos mit Hilfe von Katalysatoren wie beispielsweise Pd auf Kohle, Pd(OH) ₂ , PdCI ₂ , Raney-Nickel oder PtO ₂ in Lösungsmitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Ethylacetat oder Chloroform gegebenfalls unter Zugabe von HCl, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (E) werden in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolaten R ¹ SO ₂ X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und deren Gemischen bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 ⁰ C bis Rückflusstemperatur zu den sulfonylierten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt.

Methode 2

(H)

(I)

In den vorstehend genannten Formeln (F), (G), (H), (J) und (I) steht b1 für 0, 1 oder 2 und der Rest NRR für die Gruppierung -(NR ⁸ ) _s -(CR ^9a R ^9b ) _t -AR ¹⁰ R ¹¹ .

In Methode 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formel (F) in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloπden, -bromiden oder -pentafluorphenolaten R ¹ SO ₂ X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausKaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Triethylamin, Pyπdin, 4-(Dimethylamino)-pyridin, Diethylamin oder DBU ₁ vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und deren Gemischen bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 ⁰ C bis Rύckflusstemperatur zu den sulfonylierten Verbindungen der allgemeinen Formel (G) umgesetzt

Verbindungen der allgemeinen Formel (G) werden anschließend in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Imidazol, Pyridin oder 4-(Dimethylamιno)-pyridin, ggf auch in Gegenwart von Tnphenylphoshin (oder entsprechenden polymergebundenen oder fluorierten Varianten) in einer lodierung mit lod, Natriumiodid oder Kaliumiodid in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Acetonitril, Toluol, Benzol oder Pyridin, bei einer Temperatur von vorzugsweise -20 ⁰ C bis Ruckflusstemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel (H) umgesetzt. Alternativ kann die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (G) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (H) sequentiell in zwei Stufen erfolgen, wobei der Alkohol (G) zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, N,N-Dιmethylformamid oder Pyridin, ggf auch in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise 4-(Dιmethylamιno)-pyridin, Pyridin, N ₁ N-N ₁ N- Diisopropylethylamin (DIPEA) oder Triethylamin, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammonιumbromid, mit einem geeigneten Reagenz oder Reagenzgemisch, beispielweise Tetrabromkohlenstoff / Tπphenylphosphin, Methansulfonylchlorid oder p- Toluolsulfonylchlorid bei einer Temperatur von vorzugsweise -20 ⁰ C bis Rύckflusstemperatur in eine geeignete Abgangsgruppe überfuhrt wird. Diese wird anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines geeigneten jodhaltigen Salzes, beispielswesie Natriumiodid oder Kaliumiodid, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumiodιd, bei einer Temperatur von vorzugsweise -20 ⁰ C bis 200 ⁰ C, ggf. in einer Mikrowelle, in Verbindungen der allgemeinen Formel (H) überfuhrt Anschließend werden Verbindungen der allgemeinen Formel (H) in einer intermolekularen radikahschen Addition mit Pentafluorphenyl-vinylsulfonat in Gegenwart eines Chain Carners, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tri-n-butylzinnhydπd, Tristπmethylsilylsilan oder N-Ethylpιpeπdιnιum- hypophosphit (EPHP), sowie in Gegenwart eines geeigneten Radikaiinitiators, beispielsweise Tπethylboran (plus Luft) oder AIBN (plus Warme), ggf zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumborhydrid, in wenigstens einem geeigneten Losungsmittel vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Toluol oder 1 ,4-Dιoxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 ⁰ C und Ruckflusstemperatur, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (J) umgesetzt

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (J) werden mit Ammen (RRNH) in einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dιmethylformamιd, Tetrahydrofuran, Toluol, Dichlormethan, NMP, Methanol, Wasser oder deren Gemischen, in Gegenwart wenigstens einer geeigneten Base, beispielsweise DBU, Tnethylamin, Natriumhydrid, LHMDS, ggf zusatzlich in Gegenwart eines Ammonium Salzes, beispielsweise Tetraalkylammoniumhalogenide, insbesondere Tetra-n-butylammonιumchlorιd, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 ⁰ C bis 200 ⁰ C, ggf in einer Mikrowelle, zu den erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt

Methode 3

(F) (G) (S)

(L)

(K) (O)

(D

In den vorstehend genannten Formeln (F), (G), (K), (L), (M), (N) und (I) steht b1 für O, 1 , 2, 3 oder 4, der Rest NRR für die Gruppierung -(NR ⁸ ) _s -(CR ^9a R ^9b ) _r AR ¹⁰ R ¹¹ und X für Halogen (bevorzugt Brom, lod) oder OSO ₂ R (wobei R für Phenyl, ToIyI, Trifluormethyl oder Methyl steht, bevorzugt für Methyl).

In Methode 3 werden Verbindungen der allgemeinen Formel (F) in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolaten R ¹ SO ₂ X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA), Tnethylamin, Pyπdin, 4-(Dιmethylamιno)-pyrιdιn, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Losungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitnl, Dichlormethan oder Tetrahydrofu ran, bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 ⁰ C bis Ruckflusstemperatur, zu den sulfonylierten Verbindungen der allgemeinen Formel (G) umgesetzt

Verbindungen der allgemeinen Formel (G) können im Falle von b1 > 1 und R ^5a und R ^5b = H ggf in Verbindungen der allgemeinen Formel (Q) überfuhrt werden Hierzu werden Verbindungen der allgemeinen Formel (G) nach dem Fachmann bekannten Oxaidationsmethoden, wie beispielsweise die Jones, Corey-Kim, Sarett oder Swern Oxidation, umgesetzt Typische Reaktionsbedingungen für die Jones Oxidation sind Cr ₂ C> ₃ in H ₂ SO ₄ in Losungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, typische Bedingungen für die Corey-Kim Oxidation sind N-Chlorsuccιnιmιd und Dimethylsulfid in beispielsweise Toluol, wogegen in der Sarett Oxidation Collms Reagenz (Crθ ₃ ^* 2 Pyπdin) verwendet wird Die Swern Oxidation wird in Gegenwart eines Gemisches aus Oxalylchloπd und DMSO in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Tnethylamin oder Pyπdin durchgeführt Ebenso Verwendung finden TEMPO / p-(Dιacetoxyιod)toluol in Losungsmitteln wie beispielsweise Chloroform oder Cyclohexan, oder Corey's Reagenz (Pyπdiniumchlorchromat) in Losungsmitteln wie beispielsweise DCM, sowie in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natnumacetat oder Natnumhydrogencarbonat Desweitern kann die Oxidation in Gegenwart von Mnθ ₂ in einem geeigneten Losungsmittel wie beispielsweise DCM durchgeführt werden

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (Q) werden in einer Wittig- Horner Reaktion in Gegenwart von Ethyl 2-(dιmethoxyphosphoryl)acetat und Basen wie beispielsweise NaH, K ₂ CO ₃ , Natrium ethanolat, Kalium tert-Butylat, Lithium dnsopropylamid oder n-Butyllιthιum in Losungsmitteln wie beispielsweise Wasser, THF, Diethylether, Hexan, Benzol, Toluol, 1 ,2-Dιmethoxyethan, DMF oder DMSO, ggf in Gegenwart von MgBr ₂ , Tπethylamin oder HMPT, in Verbindungen der allgemeinen Formel (R) überfuhrt

Alternativ können die Aldehyde der allgemeinen Formel (Q) in einer Wittig-Homer Reaktion in Gegenwart von Methyl oder Ethyl 2-(dιethylphosphιno)acetat und Basen wie beispielsweise NaH, K ₂ CO ₃ , Natrium ethanolat, Kalium tert-Butylat, Lithium diisopropylamid oder n-Butyllithium in Losungsmitteln wie beispielsweise Wasser, THF, Diethylether, Hexan, Benzol, Toluol, 1 ,2-Dιmethoxyethan, DMF oder DMSO ₁ ggf in Gegenwart von MgBr ₂ , Tπethylamin oder HMPT ₁ zu einem um einen CH ₂ - Spacer erweiterten Aldehyd umgesetzt werden Diese Stufe kann ggf mehrmals wiederholt werden, um b1 um jeweils ein CH ₂ zu erweitern Der so erhaltene Aldehyd kann anschließend nach dem Fachmann bekannten Reduktionsmethoden in der entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel (G) überfuhrt werden

Verbindungen der allgemeinen Formel (R), welche aus Verbindungen der allgemeinen Formel (Q) erhalten werden können, werden anschließend in einer Hydrogenolyse in Gegenwart eines homogenen oder heterogenen Katalysators oder durch Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (S) umgesetzt Ein geeigneter homogener Katalysator ist beispielsweise Tπs(trιphenylphosphan)rhodιum chlorid in Losungsmitteln wie beispielsweise Benzol or Toluol Als heterogene Katalysatoren können Pt/C, Palladium/C, Raney Nickel oder Pt ₂ O in Losungsmitteln wie beispielsweise Essigsaure, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Hexan, Chloroform oder deren Gemischen, ggf in Gegenwart von Sauren, wie beispielsweise Schwefelsaure oder Salzsaure, verwendet werden Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise L- Selectnd, welches in Losungsmitteln, wie beispielsweise THF, Verwendung findet

Die Carbonsaureester Funktionalität der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (S) werden anschließend zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (G) (b1 = 3) reduziert Hierzu dienen Reduktionmittel wie beispielsweise LiBH ₄ oder NaBH ₄ in Losungsmiteln wie beispielsweise Diethylether, Toluol, THF, Wasser, Methanol, Ethanol oder deren Gemischen ggf in Gegenwart von Boronsaureestern Ebenso Verwendung finden Zn(BH ₄ ) ₂ in in Losungsmitteln wie beispielsweise DME oder BH ₃ -Me ₂ S Komplex in Losungsmitteln wie beispielsweise THF oder DCM Desweiteren können Aluminiumhydride, wie beispielsweise DIBAH oder LAH in Losungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, Benzol, Toluol, THF, DCM, DME, Hexan oder deren Gemischen, zur Reduktion des Carbonsaureesters verwendet werden Anschließend werden Verbindungen der allgemeinen Formel (G) in wenigstens einem Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, 1 ,4-Dιoxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitnl und N ₁ N- Dimethylformamid mit einem Sulfonylchloπd, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonylchloπd, Tπfluormethylsulfonylchlorid, p- Tolylsulfonylchloπd und wenigstens einer Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Casiumcarbonat, Calciumcarbonat, Kahumcarbonat, Tπethylamin, N,N-Dιιsopropylethylamιn (DIPEΞA) und Pyπdin bei Temperaturen von vorzugsweise 0 ⁰ C bis 80 ⁰ C zu Verbindungen der allgemeinen Formel (K) [X = OSO ₂ R] umgesetzt

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (K) [X = OSO ₂ R] können anschließend optional in einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon oder N,N-Dιmethylformamιd in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Halogenhaitigen Salzes, beispielswesie Natπumiodid, Kaliumiodid, eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra- n-butylammonιumιodιd, Tetra-n-butylammonιumbromιd oder Tetra-n- butylammoniumchloπd, bei einer Temperatur von vorzugsweise -20 ⁰ C bis 200 ⁰ C, ggf in einer Mikrowelle, in Verbindungen der allgemeinen Formel (K) [X = Halogen] überfuhrt werden

Alternativ werden Verbindungen der allgemeinen Formel (G), ggf in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Imidazol, Pyπdin, N,N-N,N-Dιιsopropylethylamιn (DIPEA), Tπethylamin oder 4-(Dιmethylamιno)-pyrιdιn, ggf auch in Gegenwart von Tπphenylphoshin (oder entsprechenden polymergebundenen oder fluorierten Varianten) und/oder in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammonιumbromιd, in einer Halogenierung mit lod, Natπumiodid, Kaliumiodid, Tetrabromkohlenstoff / Triphenylphosphin, PCI ₃ , PBr ₃ oder alternativen dem Fachmann bekannten Halogenierungsreagenzien in wenigstens einem geeigneten Losungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton, Diethylether, Acetonitnl, N,N-Dιmethylformamιd, Toluol, Benzol oder Pyndin, bei einer Temperatur von vorzugsweise -20 ⁰ C bis Ruckflusstemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel (K) [X = Halogen] umgesetzt Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (K) werden in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dimethylformamid, 1 ,4-Dioxan, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran in einer Thio-Mitsunobu in Gegenwart von DEAD oder DIAD und Triphenylphosphin (oder entsprechenden polymergebundenen oder fluorierten Varianten), oder aber auch in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise CS ₂ CO ₃ oder DBU, ggf. zusätzlich in Gegenwart eines Tetraalkylammonium Salzes, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid, mit Thiolessigsäure oder entsprechenden Salzen dieser Säure, wie beispielsweise Kaliumthioacetat, vorzugsweise bei Temperaturen von vorzugsweise -20 ⁰ C bis 150 ⁰ C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (L) umgesetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (L) werden anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Methanol oder Wasser in Gegenwart von Chlorgas, oder einer geeigneten Säure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ggf. in Kombination mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid oder Oxone ^® , ggf. zusätzlich in Gegenwart von Kaliumacetat, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 ⁰ C bis 150 ⁰ C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (M) umgesetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (M) werden in wenigstens einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, N- Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol in Gegenwart eines Chlonerungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phorsphorpentachlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise bei Temperaturen von vorzugsweise -20 ⁰ C bis 150°C, zu Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel (N) umgesetzt.

Alternativ können Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (N) in 2 Stufen via Verbindungen der allgemeinen Formel (O) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (K) erhalten werden. Hierzu werden Verbindungen der allgemeinen Formel (K) werden in einem geeigneten Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder tert- Butanol in Gegenwart von Na ₂ SOa, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 ⁰ C bis 200 ⁰ C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (O) umgesetzt, welche anschließend in wenigstens einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N,N-Dιmethylformamιd, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol in Gegenwart eines Chlorierungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxalylchlorid, Phosphoroxychloπd, Phorsphorpentachlond oder Thionylchloπd, vorzugsweise bei Temperaturen von vorzugsweise -20 ⁰ C bis 150°C, zu Sulfonylchlonden der allgemeinen Formel (N) umgesetzt werden

Verbindungen der allgemeinen Formel (N) werden schließlich in einer Sulfonylierung mit Ammen (RRNH) ggf in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natπumhydrogencarbonat, N,N-Dιιsopropylethylamιn (DIPEA), Triethylamin, Pyridin, 4-(Dιmethylamιno)-pyπdιn, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Losungsmittel, beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und deren Gemischen, bei einer Temperatur von 0 ⁰ C bis Ruckflusstemperatur zu den erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt

Pharmakologische Methoden

1. Funktionelle Untersuchung am Bradykinin Rezeptor 1 (B1R)

Die agonistische bzw antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden Gemäß diesem Assay wird der Ca ²⁺ -Eιnstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca ²⁺ -sensιtιven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert

2. Methode:

Es werden Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen) verwendet, die stabil mit dem humanen B1 R-Gen (hB1 R-Zellen) bzw dem B1 R-Gen der Ratte (rB1 R-Zellen), transfiziert sind Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland oder Greiner, Fπckenhausen, Deutschland) in einer Dichte von 20 000 - 35 000 Zellen/Loch ausplattiert Über Nacht werden die Zellen bei 37 ⁰ C und 5 % CO ₂ in Kulturmedium (hB1 R-Zellen Nutπent Mixture Ham ^' s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder DMEM, Sigma-Aldπch, Taufkirchen, Deutschland, rB1 R-Zellen D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Deutschland) belassen Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2,13 μM Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank s buffered sahne Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 2,5 mM Probenecid (Sigma-Aldπch, Taufkirchen Deutschland) und 10 mM HEPES (Sigma-Aldπch, Taufkirchen, Deutschland) für 60 min bei 37 ⁰ C beladen Anschließend werden die Platten 2 x mit HBSS-Puffer gewaschen und mit HBSS-Puffer versetzt, der zusatzlich 0,1 % BSA (bovines Serumalbumm, Sigma-Aldπch, Taufkirchen Deutschland), 5,6 mM Glucose und 0 05 % Gelatine (Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) enthalt Nach einer weiteren Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten zur Ca ²⁺ -Messung im FLIPR eingesetzt Alternativ wird mit Puffer A (15 mM HEPES, 80 mM NaCI, 5 mM KCl, 1 ,2 mM CaCI ₂ , 0,7 mM MgSO ₄ , 2g/L Glucose, 2,5 mM Probeneeid) gewaschen und mit Puffer A versetzt mit 2,5 μM Fluo-4 und 0,025 % Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) beladen. Danach werden die Zellen 2 x mit Puffer A gewaschen und für 30 Minuten mit Puffer A, der zusätzlich 0,05 % BSA und 0,05 % Gelatine enthält bei Raumtemperatur inkubiert und danach zur Ca ²⁺ -Messung im FLIPR eingesetzt.

Die Ca ²⁺ -abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λ _ex = 488 nm, λ _em = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.

3. FLIPR-Assay:

Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden

Testsubstanzen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca ²⁺ -Einstrom mit der

Kontrolle (hB1 R: Lys-Des-Arg ⁹ -Bradykinin >= 50 nM; rB1 R: Des-Arg ⁹ -Bradykinin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das

Ca ²⁺ -Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg ⁹ -Bradykinin (>= 50 nM), bzw. Des-Arg ⁹ -

Bradykinin (10 μM).

Nach 10-20 Minuten Inkubation werden Lys-Des-Arg ⁹ -Bradykinin (hB1 R) bzw. Des-

Arg ⁹ - Bradykinin (rB1 R) in der Konzentration des ECso appliziert und ebenfalls der

Einstrom von Ca ²⁺ ermittelt.

Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca ²⁺ -Einstroms. Es werden %

Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet.

Zur Bestimmung des IC ₅ o-Wertes werden die Substanzen in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Es werden Zweifach- oder Dreifach-Bestimmungen (n=2 oder n=3) durchgeführt und diese in mindestens einem weiteren unabhängigen Experiment wiederholt (N>=2).

Vorzugsweise weisen die Verbindungen eine B1 R antagonistische Wirkung am humanen Rezeptor und/oder am Ratten-Rezeptor auf. Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, ohne den allgemeinen Erfindungsgedanken einzuschränken.

Beispiele:

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, ABCR, Fulcrum, FrontierScientific, Milestone etc.) bezogen. Die Reaktionen wurden z.T. unter Inertgas (Stickstoff) durchgeführt. Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln sind stets im Verhältnis Volumen / Volumen angegeben.

Eingesetzte Mengenäquivalente der Reagenzien, sowie Lösungsmittelmengen, Reaktionstemperaturen und -Zeiten können bei unterschiedlichen Reaktionen, die nach derselben Methode durchgeführt wurden, leicht variieren. Aufarbeitungs- und Aufreinigungsmethoden wurden den charakteristischen Eigenschaften der Verbindungen entsprechend angepasst.

Die Analytik der Verbindungen erfolgte durch Massenspektroskopie (HPLC-MS) und / oder NMR:

• NMR Analytik wurde auf einem Bruker 440 MHz bzw. 600 MHz. Gerät vermessen.

• Material und Methoden für die HPLC-MS Analytik: HPLC: Waters Alliance 2795 mit PDA Waters 2998; MS: Micromass Quattro Micro™ API; Säule: Waters Atlantis ^® T3, 3 μm, 100 A, 2,1 x 30 mm; Säulentemperatur: 40 ⁰ C, Eluent A: gereinigtes Wasser + 0,1 % Ameisensäure; Eluent B: Acetonitril (gradient grade) + 0,1% Ameisensäure; Gradient: 0% B bis 100% B in 8,8 min, 100% B für 0,4 min, 100% B bis 0% B in 0,01 min, 0% B für 0,8 min; Fluss: 1 ,0 ml/min; Ionisation: ES+, 25 V; Ansatz: 100 μl/min 70% Methanol + 0,2% Ameisensäure; UV: 200 - 400 nm. Herstellung der nicht-kommerziell erworbenen eingesetzten Edukte:

1. Aminoalkohole:

Herstellung von (2S,4S)-tert-Butyl 4-Fluor-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- carboxylat

N-Boc-cιs-4-fluor-L-prolιn (2 g, 8,575 mmol) wurde in Tetra hydrofu ran (20 ml) gelost gekühlt und bei 0 ⁰ C langsam mit Borwasserstoff-Tetrahydrofuran-Komplex (1 mol/l, 12,86 ml) versetzt Das Reaktionsgemisch erwärmte sich langsam auf Raumtemperatur, nach 3 h rühren wurde es wieder auf 0 ⁰ C gekühlt, Wasser (5 ml) wurde langsam zugetropft, Kaliumcarbonat (2 g, 14,477 mmol) wurde zugegeben und es wurde 30 mm gerührt Nach der Phasentrennung wurde die wassπge Phase mit Diethylether (3 x 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Diethylether / Hexan (4 1 ) gereinigt Ausbeute 1 ,73 g, 92%

2. Amine:

Herstellung von 2-(Piperazin-1 -yl)thiazol

2-Bromthιazol (15 g, 91 ,45 mmol) und Piperazin (27,6 g, 320 mmol) wurden in 1- Butanol (290 ml) gelost, 5 h refluxiert und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Der Niederschlag wurde abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt und der Ruckstand mit gesättigter Natπumcarbonatlosung (100 ml) versetzt Es wurde mit Dichlormethan (2 x 80 ml) extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatofraphisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol (1 1) gereinigt Ausbeute 14,2 g (91 %) Herstellung von 4-(Piperidin-4-yloxy)pyridin Dihydrochlorid

KX ₀ XJ ^2HCI Stufe (i): tert-Butyl 4-(pyridin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat

Zu einer Lösung von 4-Hydroxypyridin (3 g, 31 ,546 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden bei Raumtemperatur tert-Butyl-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat (6,348 g, 31 ,546 mmol) und Triphenylphosphin (10,256 g, 39,432 mmol) hinzugegeben. Anschließend wurde Diisopropyl-azodicarboxylat (7,66 ml, 39,432 mmol) hinzugetropft und das Gemisch dann 15 h bei 55 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt (50 ml) und mit Ethylacetat (4 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Anschließend wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan (4:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4,11 g (46%)

Stufe (ii): 4-(Piperidin-4-yloxy)pyridin Dihydrochlorid

Zu einer Lösung tert-Butyl 4-(pyridin-3-yloxy)piperidin-1-carboxylat (4,1 g, 14,727 mmol) in Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff (47 ml, 59 mmol, 1 ,25 mol/l in Methanol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in ein wenig Ethanol aufgenommen und mit Diethylether versetzt. Anschließend wurde 30 min im Eisbad gekühlt und der entstandene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,46 g (93%)

Herstellung von 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol

Stufe (i): 1-Benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (Apparatur 1 I-Dreιhalskolben mit Stickstoff-Ballon) Magnesium (5,7 g) wurde in wasserfreiem Ether (125 ml) vorgelegt, 1 ,1-Dιbromethan (0,5 g) und Isopropylchlond (17,3 ml) wurden zugetropft und es wurde 15 min gerührt um das Magnesium zu initiieren Eine Losung aus 3-Brompyrιdιn (25 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde über 20 min bei 40 ⁰ C zugetropft, dann wurde 2 h refluxiert Abschliessend wurde über 20 min bei 40 ⁰ C eine Losung aus 1-Benzylpιperιdιn-4-on (30 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Dunnschichtchromatographische Kontrolle 10% Methanol in Chloroform Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 ⁰ C mit Wasser (50 ml) hydrolysiert und über Cehte filtriert Es wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Alox neutral) mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt Ausbeute 8,2 g (19%)

Stufe (ii): 4-(Pyridin-3-yl)piperidin-4-ol

(Apparatur 1 I-Dreιhalskolben mit Kuhler) Zu einer Losung aus 1 -Benzyl-4-(pyrιdιn-3- yl)pιperιdιn-4-ol (32 g) in Methanol (220 ml) wurde Palladium auf Kohle (10%, katalytische Menge) gegeben, gefolgt von Ammoniumformat-Losung (22,7 g in 50 ml Wasser) Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 68°C refluxiert Dunnschichtchromatographische Kontrolle 20% Methanol in Chloroform Es wurde über Cehte filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt Der Ruckstand wurde mit Aceton (100 ml) gewaschen um die gewünschte Verbindung sauber zu erhalten Ausbeute 17,3 g (81 %)

Herstellung von 3-(Pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid

Stufe (i): tert-ßutyl 9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat tert-Butyl 3,9 dιazaspιro[5 5]undecan-3-carboxylat (1 g, 3,931 mmol), 4- Chlorpyπdiniumchloπd (1 ,765 g, 11 ,794 mmol) und Tπethylamin (2,2 ml, 15,725 mmol) wurden in 1-Butanol (50 ml) 15 h refluxiert Gesattigte Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und Ethylacetat (80 ml) wurden zugegeben, Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan / Methanol / Ammoniak (25% aq) 400 / 40 / 40 / 1 gereinigt. Ausbeute: 0,52 g (39%)

[Alternativ kann diese Umsetzung auch mit 4-Fluorpyridin (oder dem entsprechenden Hydrochlorid) durchgeführt werden. Desweiteren kann die Zielverbindung alternativ via Hartwig-Buchwald Kupplung mit 4-Brompyridin in Gegenwart eines geeigneten Palladium Katalysators wie z.B. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium / (S)-(-)-2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1 ,1'-binapthyl in Toluol und in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Natrium tert-Butylat, bei 90 ⁰ C hergestellt werden.]

Stufe (ii): 3-(Pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid tert-Butyl 9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (0,52 g, 1 ,569 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 mol/l, 6,3 ml) versetzt und 1 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethanol (3 ml) aufgenommen und gekühlt. Aceton (80 ml) wurde zugegeben und 30 min im Eisbad gerührt. Der Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,4 g (83%)

[Alternativ kann die Schutzgruppenabspaltung auch mit einem Überschuss Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei Temparaturen zwischen 0 ⁰ C und Raumtemperatur durchgeführt werden ]

Herstellung von (1 R.Ss.δSJ-S-fPyridin^-yloxyJ-δ-azabicycloIS^.IJoctan Dihydrochlorid

Stufe (i): (1R,3R,5S)-tert-Butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat und (1R,3s,5S)-tert-Butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat

Boc-Nortropinon (2,5 g, 11 ,097 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit einem Eisbad gekühlt. Unter Schutzgas wurde langsam Natriumborhydrid (1 ,26 g, 33,291 mmol) zugegeben Nach 4 h Ruhren bei Raumtemperatur wurde mit gesättigter Natπumhydrogencarbonatlosung (30 ml) hydrolysiert, Methanol unter Vakuum entfernt und die wassrige Phase mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieseigel) mit Ethylacetat / Methanol / Dichlormethan / Ammoniak (25% aq) (400 40 40 1) gereinigt Dabei wurden die Isomere getrennt, diese wurde per NMR Analytik zugeordnet Ausbeute endo 53% [in Stufe (ιι) weiter umgesetzt], exo 25%

Stufe (M): (1 R,3s,5S)-tert-Butyl 3-(pyridin-4-yloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8- carboxylat

(1 R,3r,5S)-tert-Butyl 3-hydroxy-8-azabιcyclo[3 2 1]octan-8-carboxylat (1 eq) wurde in Tetrahydrofuran (50 eq) gelost und 4-Hydroxypyπdιn (1 eq) und Tπphenylphosphin (1 ,25 eq) wurden zugegeben Danach wurde Dnsopropylazodicarboxylat (1 ,25 eq) zugetropft und das Reaktionsgemisch auf 55°C erwärmt Nach 15 h wurde Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt, der Ruckstand in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit wassπger Chlorwasserstoff-Losung (2 x 40 ml, 1 mol/l) extrahiert Die wassrige Phase wurde mit Natriumhydroxid-Losung alkalisiert (pH = 8) und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml) Diese organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Hexan (3 1) gereinigt Ausbeute 65%

[Das andere Isomer kann analog aus dem entsprechenden exo-Produkt aus Stufe (ι) erhalten werden ]

Stufe (iii): (1 R.Ss.δSJ-S-fPyridin^-yloxyJ-δ-azabicyclop^.iloctan Dihydrochlorid

(1 R,3s,5S)-tert-Butyl 3-(pyrιdιn-4-yloxy)-8-azabιcyclo[3 2 1]octan-8-carboxylat (1 eq) wurde in Chlorwasserstoff in Methanol (4 eq, 1 ,25 mol/l) gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min refluxiert Das Losungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Ruckstand in ein wenig Ethanol (5 ml) aufgenommen und dann mit Aceton (30 ml) versetzt Es wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann Diethylether (20 ml) hinzugegeben. Der Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 90%

[Das andere Isomer kann analog aus dem entsprechenden exo-Produkt aus Stufe (i) analog zu Stufe (ii) und (iii) erhalten werden.]

Herstellung von 9-(Pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid

Stufe (i): 1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure

Zu Piperidin-4-carbonsäure (25 g) in THF (75 ml) wurde Wasser (75 ml) gegeben, gefolgt von Natriumbicarbonat (30,8 g). Das Gemisch wurde auf to 0 ⁰ C gekühlt und Cbz Chlorid (38,9 ml) hinzugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das organische Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgenommen, mit Ethylacetat (2 χ 150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter wässriger HCl Lösung sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Ausbeute: 48,5 g (96%)

Stufe (ii): 1-Benzyl 4-methyl piperidin-1 ,4-dicarboxylat

1-(Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure (48,5 g) in Methanol (485 ml) wurde auf 0 ⁰ C gekühlt und Thionylchlorid (13,34 ml) hinzugetropft. Das Gemisch wurde anschließend 20 min refluxiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Methanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser (15 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung extrahiert, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Ausbeute: 38 g (67%)

Stufe (iii): Benzyl 4-formylpiperidin-1-carboxylat Eine Lösung 1-Benzyl 4-methyl piperidin-1 ,4-dicarboxylat (10 g) in Toluol (100 ml) unter Stickstoff wurde auf -78°C gekühlt. Anschließend wurde DIBAL-H (60,9 ml) bei -78°C hinzugetropft und das Gemisch 1 h bei dieser Temperatur gerührt (DC- Kontrolle). Aufgrund unvollständiger Umsetzung wurde weitere 0.2 eq DIBAL-H hinzugegeben und weitere 30 min gerührt (DC-Kontrolle: etwas Edukt und der entsprechende Alkohol waren zu erkennen). Zu dem Reaktionsgemisch wurden langsam bei -78°C Methanol (40 ml), gefolgt von ges. Natriumchloridlösung (40 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 20% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 4,3 g (49%)

Stufe (iv): Benzyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undec-7-en-3-carboxylat

Methylvinylketon (1.64 ml), Ethanol (5 ml) and Wasser (5 ml) wurden zu Benzyl 4- formylpiperidin-1-carboxylat (5 g) gegeben. Anschließend wurde das Gemisch zu einer kochenden Lösung Kaliumhydroxid (0,22 g) in Ethanol (10 ml) gegeben und das resultierende Reaktionsgemisch 1 h refluxiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch auf Wasser (25 ml) gegeben und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 25% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 2,8 g (46%)

Stufe (v): tert-Butyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat

Boc-Anhydrid (9,4 ml) und Kaliumcarbonat (7,56 g) wurden zu Benzyl 9-oxo-3- azaspiro[5.5]undec-7-en-3-carboxylat (8,2 g) in EtOH / Wasser (9:1 ) (200 ml) gegeben. Anschließend wurde Pd/C (1 g) hinzugegeben und 4 h bei 80 psi hydrogenolysiert (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch über Celite filtriert und mit Ethanol und Ethylacetat nachgespült. Das Filtrat wurde getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 20% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 2,92 g, 40%

Stufe (vi): tert-Butyl 9-hydroxy-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat tert-Butyl 9-oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 ,5 g) wurde in THF (7,5 ml) gelöst und auf -5°C gekühlt. Anschließend wurde NaBH ₄ (0,212 g) hinzugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt (DC- Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde zu dem Gemisch Essigsäure gegeben und das Methanol anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 30% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 1 ,2 g (80%)

Stufe (vii): tert-Butyl 9-(pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat

Zu Natriumhydrid (0,89 g) in DMSO (20 ml) wurde 4-Chlorpyridin Hydrochlorid (1 ,3 g) gegeben und das Gemisch 10 min gerührt. Anschließend wurde tert-Butyl 9-hydroxy- 3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (2,0 g) in DMSO (20 ml) langsam hinzugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt (DC-Kontrolle: Umsetzung ca. 30 - 35 %). Eine katalytische Menge Natriumiodid wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 8 h bei 80 ⁰ C gerührt (DC-Kontrolle). Zu dem Reaktionsgemisch wurde Methanol und NaHCθ ₃ Lösung gegeben und 20 min gerührt. Dann wurde mit Ethylacetat extrahiert und wiederum mit NaHCO ₃ Lösung und kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 70% Ethylacetat / Hexan). Ausbeute: 1 ,0 g (40%)

Stufe (viii): 9-(Pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid tert-Butyl 9-(pyridin-4-yloxy)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat (1 g, 2,886 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 mol/l, 11 ,5 ml) versetzt und 30 min refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in einer geringen Menge Ethanol gelöst. Anschließend wurde Aceton (ca 25 ml) hinzugegeben, das Gemisch 30 min bei 0 ⁰ C gerührt und schließlich der entstandene Feststoff abgesogen Ausbeute 0,96 g (>99%)

Herstellung von 9-(3,3-Difiuorazetidin-1 -yl)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid

Stufe (i): tert-Butyl 9-(3,3-difluorazetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxylat

Zu 3,3-Dιfluorazetιdιn Hydrochloπd (0,484 g, 3,74 mmol) und Tπethylamin (0,52 ml, 3,74 mmol) in 1 ,2-Dιchlorethan (15 ml) wurde tert-Butyl 9-oxo-3- azaspιro[5 5]undecan-3-carboxylat (Synthese siehe oben) (1 g, 3,74 mmol) hinzugegeben Das Gemisch wurde 5 min gerührt und anschließend mit Natriumtriacetoxyborhydπd (1 ,1 g, 5,23 mmol) versetzt und 3 d bei Raumtemepartur gerührt Es wurde gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung hinzugegeben und nach Phasentrennung wurde die wassnge Phase mit Dichlormethan (2 x) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloπdlosung (1 x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Ausbeute 1 ,26 g (98%)

Stufe (ii): 9-(3,3-Difluorazetidin-1-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan Dihydrochlorid tert-Butyl 9-(3,3-dιfluorazetιdιn-1 -yl)-3-azaspιro[5 5]undecan-3-carboxylat (1 ,26 g, 3,66 mmol) wurde in Chlorwasserstoff in Methanol (1 25 mol/l, 29 ml) gelost und 45 min refluxiert Das Losungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Ruckstand in einer geringen Menge Ethanol gelost Anschließend wurde durch Zugabe von Aceton ein Feststoff ausgefallt Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann Diethylether hinzugegeben und weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt Der entstandene Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet Ausbeute 1 ,1 g (95%)

Herstellung von 2-(Pyridin-4-yl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan Dihydrochlorid

Stufe (i) : tert-Butyl 7-(pyridin-4-yl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-carboxylat tert-ButyI-2,7-Dιaza-spιro[4 4]nonan-2-carbonsaure (4,419 mmol, 1 eq) und N-Ethyl- dusopropylamin (17,674 mmol, 4 eq) wurden in 2-Propanol (8 ml) gelost, 4- Chorpyπdin (13,256 mmol, 3 eq) wurde dazugegeben und das Gemisch für 16 h auf 90 ⁰ C erhitzt Gesattigte Natriumhyrogencarbonatlosung (20 ml) wurde zugegeben und die Phasen getrennt Die wassnge Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 20 ml), die vereingten org Phasen mit gesattigte Natriumchloridlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Nach saulenchromatischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol / Ammoniak (25% aq) 100 100 25 1) erhielt man das gewünschte Produkt als hellbraunes Ol Ausbeute 0,67 g (50%)

Stufe (ii): 2-(Pyridin-4-yl)-2,7-diazaspiro[4.4]nonan Dihydrochlorid tert-Butyl 7-(pyrιdιn-4-yl)-2,7-dιazaspιro[4 4]nonan-2-carboxylat (2,208 mmol, 1 eq) wurde 30 min mit Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 M, 6 eq) auf Siedetemperatur erhitzt Das Methanol wurde unter Vakuum eingeengt, der Ruckstand in Ethanol p a (5 ml) gelost und mit Aceton p a (25 ml) versetzt Das Gemisch wurde 30 min bei 0 ⁰ C gerührt und ein heller Niederschlag fiel aus Dieser wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet um das gewünschte produkt zu erhalten Ausbeute 0,55 g (90%)

Herstellung von 8-(Pyridin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan Dihydrochlorid

Stufe (i): tert-Butyl 8-(pyrιdιn-4-yl)-2,8-diazaspιro[4.5]decan-2-carboxylat tert-Butyl-2,8-dιazaspιro[4 5]decane-2-carboxylat (10 403 mmol, 1 eq) und N-Ethyl- dnsopropylamin (41 608 mmol, 4 eq) wurden in 2-Propanol (20 ml) gelost 4- Chlorpyridin (31 ,206 mmol, 3 eq) wurde dazugegeben und das Gemisch für 16 h auf 9O ⁰ C erhitzt Gesattigte Natriumhyrogencarbonatlosung (50 ml) wurde zugegeben und die Phasen getrennt Die wassnge Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 50 ml), die vereingten org Phasen mit gesattigte Natriumchloridlosung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Nach saulenchromatischer Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol / Ammoniak (25% aq) 100 100 25 1) erhielt man das gewünschte Produkt als gelbes Ol Ausbeute 1 ,8 g (55%)

Stufe (ii): 8-(Pyιϊdin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan Dihydrochlorid tert-Butyl 8-(pyrιdιn-4-yl)-2,8-dιazaspιro[4 5]decan-2-carboxylat (5,671 mmol, 1 eq) wurde in Ethanol p a (20 ml) gelost und anschließend Acetylchlond (28,355 mmol, 3 eq) bei 0 ⁰ C zugegeben Das gemisch wurde 16 h bei 25°C gerührt Danach wurde das Losemittel unter Vakuum eingeengt und der Ruckstand im Hochvakuum getrocknet um das gewünschte Produkt zu erhalten Ausbeute 1 ,48 g (90%)

Herstellung von (1 R,3s,5S)-8-(Azetidin-3-yl)-3-pyridιn-4-yloxy-8-azabicyclo [3.2.1]octan Trihydrochlorid

Stufe (i): 3-[(1 R,3s,5S)-3-Pyridιn-4-yloxy-8-azabιcyclo[3.2.1]octan-8-yl]- azetidin- 1 -carbonsäure tert-butyl ester

(1 R,3s,5S)-3-(Pyrιdιn-4-yloxy)-8-azabιcyclo[3 2 1]octan Dihydrochlorid (Synthese siehe oben) (2,535 mmol, 1 eq) wurde in 1 ,2-Dιchlorethan (10 ml) und Tπethylamin (5,07 mmol, 2 eq) gelost und 1-Boc-3-azetιdιnon (2,535 mmol, 1 eq) wurde zugegeben Das gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wurde Natπumtπacetoxyborhydrid (3,549 mmol, 1 ,4 eq) portionsweise zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt Gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung (20 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden zugegeben und die Phasen getrennt Die wassπge Phase wurde mit Dichlormethan (1x 20 ml) gewaschen Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natπumchloridlosung (1 x 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat / Hexan / Methanol 12 2 1) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten Ausbeute 47%

Stufe (ii): (1R,3s,5S)-8-(Azetidin-3-yl)-3-pyridin-4-yloxy-8-azabicyclo[ 3.2.1]octan Trihydrochlorid

3-[(1 R,3s,5S)-3-Pyrιdιn-4-yloxy-8-azabιcyclo[3 2 1]octan-8-yl]-azetιdιn-1 -carbonsaure tert-butyl ester (1 ,168 mmol, 1 eq) wurde in Chlorwasserstoff in Methanol (1 ,25 M, 10 eq) gelost und 30 min auf Siedetemperatur erhitzt Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurde das Methanol unter vermindertem Druck konzentriert Der Ruckstandwurde in Ethanol / Aceton (20 ml, 1 5) aufgenommen und mit Diethylether (20 ml) wurde ein Feststoff ausgefallt Dieser wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet um das gewünschte Produkt zu erhalten Ausbeute 95%

Herstellung von 9-(Pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)-3- azaspiro[5.5]undecan

Step-1 : tert-Butyl 9-hydroxy-9-(pyridiπ-3-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxylat

3-Brompyrιdin (22,47 mmol, 2 eq) wurde in Diethylether (10 ml) gelost und bei -78°C in eine Losung aus n-BuLι (24,7 mmol, 2,2 eq) in Diehtylether (70 ml) getropft Die resultierende Mischung wurde 30 mm gerührt tert-Butyl 9-oxo-3- azaspιro[5 5]undecan-3-carboxylat (Synthese siehe oben) (11 ,23 mmol, 1 eq) wurde in Diethylether (10 ml) gelost, langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch dann für 1 h bei -78°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur aufgetaut, Ethylacetat (150 ml) und Wasser (80 ml) zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 70 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (2% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 19%

Step-2: tert-Butyl 9-(pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3- azaspiro[5.5]undecan-3-carboxylat

Eine Mischung aus tert-Butyl 9-hydroxy-9-(pyridin-3-yl)-3-azaspiro[5.5]undecan-3- carboxylat (2,25 mmol, 1 eq), 1-(2-Brom-ethyl)-pyrrolidin Hydrochlorid (3,375 mmol, 1.5 eq), trockenem KOH Pulver (1 1 ,25 mmol, 5 eq) und katalytischen Mengen von 18-Krone-6 in Toluol (25 ml) wurde für 12 h auf Siedetemperatur erhitzt. Toluol wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit dest. Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (4% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 52%

Stufe (iii): 9-(Pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)-3-azaspiro[5.5]undecan tert-Butyl 9-(pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3-azaspiro[5. 5]undecan-3- carboxylat (0.33 mmol, 1 eq) wurde in Dichlormethan (3,5 ml) gelöst. Bei 0 ⁰ C wurde TFA (0,7 ml) zugegeben und die Mischung 1 h bei 25°C gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert und das so erhaltene gewünschte Produkt ohne weitere Aufreiniung in die nächste Stufe eingesetzt.

2. Sulfonylchloride / PFP-Ester:

Herstellung von 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid: Stufe (ia) und Perfluorphenyl 4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonat: Stufe (ib)

Stufe (ia): 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid

Zu einer auf 0 ⁰ C gekühlten Lösung 3,5-Dimethylanisol (5 g, 36,71 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde Chlorsulfonsäure (12 ml, 184 mmol) in Dichlormethan (60 ml) langsam über 10 min hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min gerührt und anschließend langsam in Eiswasser (300 ml) getropft und solange gerührt bis das Eis geschmolzen war. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum eingeengt.

[Bemerkung: Das Verhältnis Anisol / Chlorschwefelsäure kann ohne Verluste bezüglich der Ausbeute auf 1 / 2,3 reduziert werden.]

Stufe (ib): Perfluorphenyl 4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonat

Eine Lösung Pentafluorphenol (6,75 g, 36,71 mmol) und Triethylamin (10,2 ml, 73,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung des hergestellten Sulfonylchlorides in Dichlormethan (50 ml) langsam hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gegeben, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether / Dichlormethan (20:1 :1) gereinigt. Ausbeute: 8,42 g (60 %)

Synthese der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen

Beispiel 32

(S)-1-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrroli din-2- yl)propylsulfonyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin

Stufe (i): (S)-tert-Butyl 2-(iodmethyl)pyrrolidin-1-carboxylat

(S)-(-)-N-Boc-Prolιnol (10 g, 49,7 mmol), Imidazol (6,76 g, 99,4 mmol) und Tπphenylphosphin (19,5 g, 74,5 mmol) wurden in Diethylether (210 ml) und Acetonitril (80 ml) gelost und unter Schutzgas auf 0 ⁰ C gekühlt lod (17,7 g, 70 mmol) wurde bei dieser Temperatur portionsweise zugegeben Die gelbe Suspension wurde 15 h gerührt, dabei auf Raumtemperatur erwärmt Zugabe von Natπumthiosulfatlosung (50 ml, 5 mol/l), 5 min rühren, Phasen wurden getrennt Die wassπge Phase wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kupfersulfatlosung (30 ml, 5%) und Natriumchloridlosung (30 ml, gesattigt) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether (6 1) gereinigt Ausbeute: 10,57 g (68%)

Stufe (M): (S)-tert-Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolidin-1- carboxylat

1-Ethylpiperidin Hypophosphit (30 g, 168 mmol) wurde unter Schutzgas in den Reaktionskolben eingewogen, Dichlormethan (100 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt, bei 10 ⁰ C wurde 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl-1- ethylensulfonat (5,06 g, 18,5 mmol) [Org. Lett; 2002; 4(15); 2549 - 2551] und (S)- Tert-butyl 2-(iodmethyl)pyrrolidin-1-carboxylat (5,22 g, 16,8 mmol) zugegeben. Triethylboranlösung (1 ,6 ml, 1 mol/l) wurde zugegeben, dann wurde 5 sec Druckluft durchgeleitet. Nach 5 min rühren wurde die Triethylboranlösung-Druckluft-Zugabe mit gleicher Menge wiederholt. Das Kühlbad wurde entfernt, 10 min gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether (2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 2,81 g (36%)

Stufe (iii): (S)-tert-Butyl 2-(3-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1- ylsulfonyl)propyl)pyrrolidin-1-carboxylat

(S)-tert-Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolidin-1-carboxylat (2,8 g, 6,099 mmol) und 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin (1 ,676 g, 9,148 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, unter Schutzgas mit 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en (2,7 ml, 18,297 mmol) versetzt und 2 h refluxiert. Es wurde Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (je 50 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger

Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Dichlormethan / Ammoniak (25% aq) (300:100:50:1) gereinigt. Ausbeute: quantitativ Stufe (iv): (S)-1 -(1-Methylpiperidin-4-yl)-4-(3-(pyrrolidin-2- yl)propylsulfonyl)piperazin Hydrochlorid

(S)-tert-Butyl 2-(3-(4-(1-methylpιpeπdιn-4-yl)pιperazιn-1-ylsulfonyl)p ropyl)pyrrolιdιn-1- carboxylat (0,27 g, 0,589 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff in Methanol (5 ml, 1 ,25 mol/l) versetzt und refluxiert Nach 1 h wurde die Suspension mit Ethylacetat (10 ml) und Diethylether (20 ml) versetzt, 1 h im Eisbad gerührt, der Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet Ausbeute 0,22 g (79%)

Stufe (v): (S)-1-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin -2- yl)propylsulfonyl)-4-(1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin (Beispiel 32)

(S)-1-(1-Methylpιperιdιn-4-yl)-4-(3-(pyrrolιdιn-2-yl )propylsulfonyl)pιperazιn Tπhydrochlorid (0,3 g, 0,643 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) und Tπethylamin (0,4 ml, 2,894 mmol) gelost, mit 4-Methoxy-2,6-trιmethylbenzolsulfonsaurechloπd (0,77 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natπumhydrogencarbonatlosung (10 ml) versetzt, Phasen wurden getrennt Die wassrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol / Ammoniak (25% aq) (200 400 50 1) gereinigt Ausbeute 0,17 g (47%) MS, m/z 557,2 (MH ⁺ )

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus den entsprechenden Edukten in enger Anlehnung an das für das Beispiel 32 beschriebene Verfahren hergestellt Die Reaktionstemperaturen und eingesetzten Mengenaquivalente der Reagenzien können bei analogen Umsetzungen abweichen Der jeweilige Reaktionsverlauf wurde dunnschichtchromatographisch verfolgt [Stufe (ιι) bis (v)] und hierauf basierend die Reaktionszeiten entsprechend angepasst Die eingesetzten Edukte sind kommerziell verfugbar oder wurden wie beschrieben hergestellt Zu Stufe (iv):

Für die Schutzgruppenabspaltung wurde alternativ zu Chlorwasserstoff in Methanol bei Beispiel 15 Trifluoressigsäure (5 eq) in Dichlormethan (1ml / 0,1mmol) verwendet.

Für die Schutzgruppenabspaltung mit Chlorwasserstoff in Methanol variierte die Aufarbeitung bei einigen Beispielen insofern, dass

(i) alternativ zur Ethylacetat/Diethylether-Zugabe zur Reaktionslösung zur

Ausfällung (nach Einengen unter Vakuum) auch

Methylethylketon/Diethylether/Ethanol (5:5: 1 ); Methylethylketon/Ethanol

(10: 1), Diethylether /Ethanol (10:1), Ethylacetat/Diethylether (1 :4) oder andere geeignete Lösungmittel / Lösungsmittelgemische verwendet wurden; (ii) in einigen Fällen das entstandene Hydrochlorid direkt aus der methanolischen Reaktionslösung abgesaugt und mit Diethylether gewaschen oder (iii) keine Ausfällung des Hydrochlorides vorgenommen wurde, sondern das

Reaktionsgemisch unter Vakuum getrocknet.

Zu Stufe (v):

(i) Die jeweils eingesetzte Menge Triethylamin wurde der Stöchiometrie des eingesetzten Amin Hydrochlorides (x HCl) bzw. Trifluoracetats angepasst. (ii) Alternativ zu Tetrahydrofuran wurden bei einigen Beispielen auch

Dichlormethan bzw. Pyridin als Lösungsmittel verwendet (bevorzugtes

Lösungsmittel war Dichlormethan). (iii) Bei einigen Beispielen wurde im Anschluß in Gegenwart von HCl in

Methanol oder Chlortrimethylsilan in einem geeigneten Lösungsmittel bzw.

Lösungsmittelgemisch, bei Temperaturen zwischen 0 ⁰ C und

Raumtemperatur, das entsprechende Hydrochlorid (xHCI) gefällt. [MH] ^*

[MH] ^*

[MH] ^* [MH] ^*

[MH] ^*

[MH] ^*

[MH]'

[MH] ^*

[MH] ^* [MH] ^* [MH]*

Beispiel 21

* ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) G ppm 1 60 (m, 1 H) 1 70 - 1 78 (m, 2 H) 2 00 - 2 09 (m, 1 H) 2 23 - 2 31 (m, 1 H) 2 97 (t, J=9 06 Hz, 1 H) 3 10 - 3 17 (m, 2 H) 3 24 - 3 30 (m, 1 H) 3 25 - 3 31 (m, 4 H) 3 43 (td, J=8 88, 3 40 Hz, 1 H) 3 52 - 3 58 (m, 1 H) 3 79 (d, J=5 29 Hz, 4 H) 7 24 (d, J=7 55 Hz, 2 H) 7 57 (t, J=7 93 Hz, 1 H) 7 94 (dd, J=7 93, 2 64 Hz, 2 H) 8 30 (d, J=6 80 Hz, 2 H) 13 71 (s, 1 H)

(a) Alternative AAV Stufe (in) Das Amin (freie Base oder entsprechendes Hydrochlond (xHCI)) (1 ,2 eq) wurde in THF oder THF/DMF (5 2) gelost mit N ₁ N- Dusopropylethylamin (3 eq) versetzt und anschließend 30 min bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde (S)-tert-Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolιdιn-1- carboxylat (1 eq), gelost in THF, zugegeben gefolgt von 1 ,8- Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en ( 2,5 eq) und das Reaktionsgemisch bis zu 3 d bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Ruckstand in gesattiger Natπumhydrogencarbonatlosung und Ethylacetat aufgenommen Die Phasen wurden getrennt und die wassπge Phase mit Ethylacetat (2 x) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesattiger Natriumchloπdlosung (1 x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) gereinigt

Herstellung weiterer erfindungsgemäßen Beispielverbindungen aus (S)-tert- Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolidin-1-carboxylat

(H)

Stufe (i): (S)-tert-Butyl 2-(3-(perfluorphenoxysulfonyl)propyl)pyrrolidin-1-carboxylat (siehe Beipsiel 32, Stufe (ii)) (1 eq) und Amin (2 eq) wurden in Tetra hydrofu ran gelost, unter Schutzgas mit 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (3 eq) versetzt und 1 h refluxiert. Für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Ethylacetat und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel, Ethylacetat / Methanol / Dichlormethan, 50:50:1) gereinigt.

Stufe (ii): Das soeben hergestellte Boc-Amin (1 eq) wurde in Methanol gelöst, unter Eiskühlung mit Acetylchlorid (5 eq) versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt Der Ansatz wurde unter Vakuum konzentriert.

Stufe (iii), AAV-1 : Das entsprechende Amin Dihydrochlorid (-0,5 mmol) wurde in Dichlormethan (3,0 ml) und Pyridin (6,0 ml) gelöst, mit dem gewünschten Sulfonylchloπd (~0,9 mmol) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, viermal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung (30 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieseigel, Ethylacetat / Hexan Gradient 80 20 zu 90 10) gereinigt

Stufe (iii), AAV-2: Das entsprechende Amin Dihydrochlorid (~0 25 mmol, 1 eq) wurde in eine Mischung aus Dichlormethan (2,6 ml) und Tπethylamin (4 eq) gelost, mit dem gewünschten Sulfonylchlond (2 eq) versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter

Natriumhydrogencarbonatlosung (3,0 ml) versetzt, Phasen wurden getrennt Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung (3,0 ml) gewaschen, zum Trocknen über eine Magnesiumsulfat-Fertigkartusche gegeben, diese mit 2,0 ml Dichlormethan gespult und die vereinigten organischen Phasen unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan / Methanol Gradient 99 1 auf 96 4) gereinigt

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus den entsprechenden Edukten in enger Anlehnung an die soeben beschriebenen Verfahrenhergestellt Die Reaktionstemperaturen und eingesetzten Mengenaquivalente der Reagenzien können bei analogen Umsetzungen abweichen Der jeweilige Reaktionsverlauf wurde dunnschichtchromatographisch verfolgt und hierauf basierend die Reaktionszeiten entsprechend angepasst

o

(a) Aufarbeitung: Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum eingeengt, dreimal mit Dichlormethan (5 ml) und Toluol (2 ml) aufgenommen und unter Vakuum eingeengt Der Ruckstand wurde mit gesättigter Natπumhydrogencarbonatlösung (10 ml) aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt

Beispiel 26

1-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2 -yl)propylsulfonyl)-4-

(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin

(III)

Stufe (i): Perfluorphenyl 4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonat

3,5-Dimethylanisol (3 g, 22,026 mmol) wurde in Dichlormethan (60 ml) vorgelegt und gekühlt, bei 0 ⁰ C wurde langsam eine Lösung aus Chlorschwefelsäure (7,3 ml, 110,13 mmol) in Dichlormethan (60 ml) zugetropft. Nach 10 min rühren im Kühlbad wurde die Reaktionslösung in 300ml Eiswasser getropft, Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan (60 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Währenddessen wurde Pentafluorphenol (4,05 g, 22,026 mmol) in Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (6,1 ml, 44,053 mmol) gelöst und 30 min gerührt. Das frisch hergestellte, einrotierte Sulfonylchlorid wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und langsam zugetropft. Nachdem 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloπd-Lösung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan /Diethylether / Dichlormethan (20 1 2) gereinigt Ausbeute 6,06 g (71%)

Stufe (ii): (1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methan ol

Perfluorphenyl 4-methoxy-2,6-dιmethylbenzolsulfonat (1 g, 2,616 mmol), 2- (Hydroxymethyl)-pιperιdιn (1 ,61 g, 13,079 mmol) und Tetrabutylammoniumchloπd (1 ,45 g, 5,231 mmol) wurden in N,N-Dιmethylformamιd (10 ml) gelost und 1 h bei 11O ⁰ C gerührt Das Losungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Ruckstand in Ethylacetat gelost, mit Ammoniumchlorid-Losung (10 %, 20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Diethylether / Hexan / Dichlormethan (1 1 1) gereinigt Ausbeute 0,63 g (76%)

Stufe (iii): (1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)meth yl methanesulfonat

Natπumhydπd (0,346 g, 8,679 mmol, 60%), mit Hexan gewaschen und mit Schutzgas getrocknet, wurde unter Schutzgas in N,N-Dιmethylformamιd (10 ml) vorgelegt, (1-(4- Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)methano l (1 ,36 g, 4,34 mmol) wurde zugegeben, dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt Tπethylamin (1 ,8 ml, 13,019 mmol) wurde zugegeben, die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und Methansulfonylchlond (0,838 ml, 10,849 mmol) in N,N-Dιmethylformamιd (10 ml) langsam zugetropft Nach 1 h rühren bei Raumtemperatur wurden 5 ml Wasser zugegeben und das Losungsmittel unter Vakuum entfernt Der Ruckstand wurde in gesättigter Natnumhydrogencarbonat-Losung (20 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt und die wassnge Phase mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlosung (40 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Diethylether / Hexan / Dichlormethan (1 1 1) gereinigt Ausbeute 1 ,66 g (97%) Stufe (iv): 2-(lodmethyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperi din

(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)m ethyl methansulfonat (0,25 g, 0,639 mmol) und Natriumiodid (0,383 g, 2,554 mmol) wurden in Aceton (7 ml) gelöst und 1 h in der Mikrowelle (CEM Discover) auf 120 ⁰ C erhitzt (100 Watt). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Natriumthiosulfatlösung (20 ml, 5 mol/l) und Diethylether (40 ml) gelöst, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether / Dichlormethan (3:1 :1) gereinigt. Ausbeute: 0,2 g (74%)

Stufe (v): Perfluorphenyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin- 2-yl)propan-1 -sulfonat

1-Ethylpiperidin Hypophosphit (1 ,184 g, 6,614 mmol) wurde unter Schutzgas in den Reaktionskolben eingewogen, Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt, bei 0 ⁰ C wurde 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl-1 - ethylensulfonat (0,218 g, 0,794 mmol) [Org. Lett.; 2002; 4(15); 2549 - 2551] und 2- (lodmethyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pipehdin (0,28 g, 0,661 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Triethylboranlösung (0,03 ml, 1 mol/l) versetzt, dann wurde 10 sec Druckluft durchgeleitet. Nach 5 min rühren wurde die Triethylboranlösung-Druckluft-Zugabe mit gleicher Menge wiederholt. Nach dünnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Triethylboran-Lsg-Druckluft- Zugabe mit gleicher Menge nochmal wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gekühltem Wasser (10 ml) und gekühlter, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lsg (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether /Dichlormethan (6:1 :1) gereinigt Ausbeute:50 mg (13%)

Stufe (vi): 1 -(3-(1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pipeιϊdin-2- yl)propylsulfonyl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin (Beispiel 26)

Perfluorphenyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)pr opan-1- sulfonat (40 mg, 0,07 mmol) und 1-(1-Methyl-4-piperidinyl)piperazin (25 mg, 0,14 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, unter Schutzgas mit 1 ,8- Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en (0,03 ml, 0,21 mmol) versetzt, 1 h refluxiert und 15 h bei Raumtemperatur gerührt Es wurde Dichlormethan und gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung Oe 10 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wassnge Phasen mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Ammoniak (25% aq) (200 100 1) gereinigt Ausbeute 18 mg (45%) MS, m/z = 571 ,3 [MH] ⁺

Beispiel 39

1-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-3-(2-(4-(2-(p yrrolidin-1- yl)ethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)ethyl)piperidin

M

Stufe (i): tert-Butyl 3-(methylsulfonyloxy)piperidin-1-carboxylat i-Boc-3-hydroxypιpeπdιn (0,5 g, 2,49 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelost, mit Tπethylamin (0,75 g, 7,46 mmol) versetzt und gekühlt Methansulfonsaurechloπd (0,23 ml, 3 mmol) wurde zugegeben, 10 min im Eisbad gerührt, dann wurde gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung (10 ml) zugegeben sowie Ethylacetat (10 ml) Phasentrennung, die wassπge Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natπumchloridlosung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Ausbeute 0,54 g (77%)

Stufe (ιi): tert-Butyl 3-iodpiperidin-i-carboxylat tert-Butyl 3-(methylsulfonyloxy)pιperιdιn-1-carboxylat (0,54 g, 1 ,94 mmol) und Natπumiodid (0,87 g, 5,8 mmol) wurden in Aceton (10 ml) gelost und 6 h unter Schutzgas refluxiert, dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung in drei Portionen in der Mikrowelle (CEM Discover) erhitzt 10 min 100 ⁰ C 150 Watt, 15 min 150 ⁰ C 200 Watt, 20 min 100 ⁰ C 150 Watt Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurden die drei Portionen vereinigt, Natriumthiosulfatlosung (20 ml, 5 mol/l) wurde zugegeben, die Phasen getrennt und die wassnge Phase mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloπdlosung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether (3 1 ) gereinigt Ausbeute 0,14 g (23%)

Stufe (iii): tert-Butyl 3-(2-(perfluorphenoxysulfonyl)ethyl)piperidin-1 -carboxylat

1-Ethylpιpeπdιn Hypophosphit (7,49 g, 41 ,8 mmol) wurde unter Schutzgas in den Reaktionskolben eingewogen, Dichlormethan (38 ml) wurde zugegeben Die Losung wurde mit Eiswasser gekühlt, bei 0°C wurde 2,3,4,5,6-PentafluorphenyM - ethylensulfonat (1 ,38 g, 5,02 mmol) [Org Lett , 2002, 4(15), 2549 - 2551] und tert-Butyl 3-lodpιperιdιn-1-carboxylat (1 ,3 g, 4 18 mmol) zugegeben Die Reaktionsmischung wurde mit Tπethylboranlosung (0,21 ml, 1 mol/l) versetzt, dann wurde 10 sec Druckluft durchgeleitet Nach 5 min rühren wurde die Tπethylboranlosung-Druckluft- Zugabe mit gleicher Menge wiederholt 5 min rühren, dann wurde die

Tπethylboranlosung-Druckluft-Zugabe mit gleicher Menge wiederholt Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml), Natnumhydrogeπcarbonatlosung (20 ml, gesattigte 50% verdünnt) und gesättigter Natriumchloridlosung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether (3 1) gereinigt Ausbeute 0,5 g (26%)

Stufe (iv): tert-Butyl 3-(2-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)piperidin-1- ylsulfonyl)ethyl)piperidin-1-carboxylat tert-Butyl 3-(2-(perfluorphenoxysulfonyl)ethyl)pιperιdιn-1-carboxyla t (0,5 g, 1 ,09 mmol) und 4-(2-Pyrrolιdιnoethyl)pιperιdιn (0,4 g, 2,18 mmol) wurden in Tetrahydrofran (10 ml) gelost, unter Schutzgas mit 1 ,8-Dιazabιcyclo[5 4 0]undec-7-en (0,5 ml, 3,27 mmol) versetzt und 2 h refluxiert Es wurde Ethylacetat und gesattigte Natπumhydrogencarbonatlosung Oe 20 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wassrige Phase mit Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesattiger Natriumchloridlosung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Ammoniak (25% aq) (300 100 1) gereinigt Ausbeute 0,32 g (64%)

Stufe (v): 1 -(2-(Piperidin-3-yl)ethylsulfonyl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethyl)pipeιϊdin Dihydrochlorid tert-Butyl 3-(2-(4-(2-(Pyrrolιdιn-1 -yl)ethyl)pιpeπdιn-1 -ylsulfonyl)ethyl)pιperιdιn-1 - carboxylat (0,26 g, 0 57 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelost, mit Chlorwasserstoff in Methanol (4,5 ml, 1 ,25 mol/l) versetzt und refluxiert Nach 1 h wurde unter Vakuum eingeengt, der Ruckstand in Ethanol (5 ml) aufgenommen und mit Diethylether ein Niederschlag ausgefallt Die Suspension wurde 1 h im Eisbad gerührt, der Niederschlag abgesogen, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet Ausbeute 0,19 g (77%) Stufe (vi): 1-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)-3-(2-(4-(2-(pyrr olidin-1- yl)ethyl)piperidin-1-ylsulfonyl)ethyl)piperidin (Beispiel 39)

1-(2-(Piperidin-3-yl)ethylsulfonyl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl )ethyl)piperidin Dihydrochlorid (0,15 g, 0,35 mmol) wurde unter Schutzgas in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,15 ml, 1 ,05 mmol) sowie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylchlorid (0,1 g, 0,42 mmol) versetzt. Es wurde 2 h refluxiert, dann wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Ammoniak (25% aq) (300:100:1) gereinigt und mit 1 ,2 eq Trimethylchlorsilan wurde aus ethanol/etherischer Lösung das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 0,15 g (70%) MS, m/z = 570,3 [MH] ⁺

Beispiel 37

1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-4-((1-(3-(trifluormethyl)pheny lsulfonyl)piperidin-2- yl)methylsulfonyl)piperazin

Sulfonvlchlorid

Stufe (i): (1 -(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methanol

Zu einer gekühlten Lösung (0 ⁰ C) von 2-Pιpeπdinmethanol (40 mmol, 1 ,1 eq) in Dichlormethan (160 ml) und Tπethylamin (2,5 eq) wurde 3- (Tπfluormethyl)benzolsulfonsäurechloπd (1 eq), gelöst in Dichlormethan (65 ml), getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kuhlbad entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung laut dünnschichtchromatographischer Kontrolle (90 mm) gerührt. Es wurde Chlorwasserstoff-Losung (0,5 mol/l, 75 ml) zugegeben, 15 mm gerührt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Ausbeute: 28% Stufe (ii): (1 -(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methyl methansulfonat

Zu einer gekühlten Losung (0°C) von (1-(3-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)methanol (1 ,1 eq) in Dichlormethan (4 ml/mmol) und Tnethylamin (2,5 eq) wurde Methansulfonylchloπd (1 eq), gelost in Dichlormethan (2 ml/mmol), getropft Nach vollständiger Zugabe wurde das Kuhlbad entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung laut dunnschichtchromatographischer Kontrolle gerührt Es wurde Chlorwasserstoff- Losung (0,5 mol/l, 2 ml/mmol) zugegeben, 15 mm gerührt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Ausbeute 43%

Stufe (iii): S-(1 -(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methyl ethanthioat

(1-(3-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)m ethyl methansulfonat (0,24 g, 0,598 mmol) wurde in N,N-Dιmethylformamιd (trocken, 1 ml) gelost und mit Tetrabutylammoniumbromid (19 mg, 0,059 mmol) und Kaliumthioacetat (103 mg, 0,897 mmol) versetzt Die Reaktionsmischung wurde auf 50 ⁰ C erwärmt und bei dieser Temperatur 16 h gerührt Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Wasser hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml) Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Ethylacetat (9 1) gereinigt Ausbeute 40%

Stufe (iv): (1-(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methansulfonsäure

S-(1-(3-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl )methyl ethanthioat (0,1 g, 0,263 mmol) wurde in Dichlormethan (1 ml) und Wasser (0,1 ml) gelost, gekühlt und es wurde bis zur Gelbfärbung des Reaktionsgemisches Chlorgas eingeleitet Um überschüssiges Chlorgas zu entfernen wurde die Reaktionsmischung mit Argon gespult, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter

Natπumchloπdlosung gewaschen Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt

Stufe (v): (1-(3-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methansu lfonyl chlorid

(1-(3-(Trιfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)m ethansulfonsäure wurde in Benzol (3 ml) gelöst, Thionylchloπd (0,034 ml) wurde zugegeben und 4 h refluxiert Nach abkühlen wurde unter Vakuum eingeengt und das Rohprodukt ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt

Stufe (vi): 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-4-((1-(3-

(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methylsulfo nyl)piperazin (Beispiel 37)

1-(1-Methyl-4-pιperιdιnyl)pιperazιn (1 ,126 mmol) wurde in Dichlormethan (7 ml) gelost, im Eisbad gekühlt, mit Tπethylamin (2,8 mmol) sowie (1-(3- (Tπfluormethyl)phenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)methansulfo nsaurechloπd (gelost in Dichlormethan (3 ml)) versetzt Es wurde 16 h gerührt, dabei langsam auf Raumtemperatur erwarmen lassen Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet sowie unter Vakuum eingeengt Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (Kieselgel) mit Dichlormethan / Methanol (19 1) gereinigt Ausbeute 30% MS, R, = 2 4 mm, m/z = 553,0 [MHf

Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführte Beispielverbindung wurde aus den entsprechenden Edukten in enger Anlehnung an das für das Beispiel 37 beschriebene Verfahren hergestellt

Bei Beispiel 38 wurde nach der Saulenchromatographie (nach Stufe (vi)) aus 1 ,4- Dioxan-Losung mit Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dιoxan ein Hydrochloπd gefallt

Beispiel 74

3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2 -yl)propylsulfonyl)-9-

(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan

Stufe (i): (1 (4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methano l

Eine Lösung aus Triethylamin (2,5 eq) und 4-Methoxy-2,6- dimethylbenzolsulfonylchlorid (13,04 mmol, 1 eq) in DCM (10 ml) wurde bei 0 ⁰ C zu einer Losung Pipeπdin-2-ylmethanol (13,04 mmol) in DCM (30 ml) hinzugetropft und das Gemisch 30 min bei 0 ⁰ C gerührt. Dann wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Gemisch mit DCM (50ml) versetzt und mit Wasser und ges. Natriumchloridlόsung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt. Ausbeute: 3,2 g (79%) Stufe (M): 1 -(4-Hydroxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-carbaldeh yd

1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl )methanol (6,39 mmol) wurde nach Standard Swem-Oxidations-Bedingungen in den entsprechenden Aldehyd (Rohausbeute 2,1g - ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt) überführt

Stufe (iii): (E)-Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)acrylat

Eine Lösung Wittig-Salz (6,95 mmol, 1 ,2 eq) in THF (20 ml) wurde bei 0 ⁰ C zu einer Suspension Natriumhydrid (6,95 mmol, 1 ,2 eq) in THF (20 ml) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt Anschließend wurde eine Lösung 1-(4-Hydroxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperιdιn-2-carbaldehyd (5,79 mmol) in THF (10 ml) hinzugegeben und weitere 30 min gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Es wurde Wasser hinzugegeben, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und ges Natriumchloridlösung gewaschen Die organische Phase wurde getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkon zentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) aufgereinigt Ausbeute: 72,5%

Stufe (iv): Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propanoat

Eine entgaste Losung (E)-Ethyl 3-(1 -(4-methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdin- 2-yl)acrylat (4,19 mmol) in MeOH wurde mit Pd(OH) ₂ (0,4 g) als Katalysator hydrogenolysiert Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt

Stufe (v): 3-(1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan -1 -ol

Eine Losung Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)propanoat (3,39 mmol, 1 eq) in THF (10 ml) wurde langsam bei 0 ⁰ C zu einer Suspension LAH (7,47 mmol, 2,2 eq) in THF (7,5 ml) und das Gemisch 30 min gerührt Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt Dann wurde ein Wasser / THF Gemisch hinzugegeben, über Cehte filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (0,88 g) wurde ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt.

Stufe (vi): 2-(3-Brompropyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pip eridin

PBr ₃ (2,64 mmol, 1 ,5 eq) wurde bei 0°C zu einer Lösung 3-(1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-ol (1 ,76 mmol, 1 eq) in DMF (6 ml) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Anschließend wurde Wasser (20 ml) hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) aufgereinigt. Ausbeute: 25%

Stufe (vii) & (viii): 3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propan-1-sulfonylchlorid

(vii) Eine Lösung Na ₂ SO ₃ (0,53 mmol, 1 ,2 eq) in Wasser (4 ml) wurde zu 2-(3- Brompropyl)-1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidi n (0,45 mmol, 1 eq) in EtOH (4 ml) gegeben, das resultierende Gemisch 4h refluxiert und anschließend unter Vakuum eingeengt.

(viii) Der Rückstand wurde in Toluol (6 ml) aufgenommen und SO ₂ CI ₂ (3 ml) hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 3 h refluxiert und anschließend unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt.

Stufe (ix): 3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propylsulfonyl)-9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undec an (Beispiel 74)

3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl )propan-1-sulfonylchlorid (1 ,3 mmol, 1 eq) in DCM (5 ml) wurde bei 0 ⁰ C zu einer Lösung 3-(Pyridin-4-yl)-3,9- diazaspiro[5.5]undecan (1 ,56 mmol, 1.2eq) und DIPEA (5,2 eq) gegeben und das Gemisch 30 min gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und unter Vakuum aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) aufgereinigt. Ausbeute. 0,4 g (50%)

MS, R, = 3,8 min, m/z = 614,9 [MH] ⁺

Beispiel 86

3-(3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)pr opylsulfonyl)-9-

(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan

Stufe (i): (1 -(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methanol

Bei O ⁰ C wurde Pιperιdιn-2-yl-methanol (17,39 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (20 ml) und Tπethylamin (43,47 mmol, 2,5 eq) gelost und mit einer Losung aus 2-Chlor-6- methyl-benzolsulfonylchlorid (17,39 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (65 ml) tropfenweise versetzt Die Reaktionslosung wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wurde 0,5 M HCl (75 ml) zugegeben und das Gemisch weitere 15 min gerührt Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene unter vermindertem Druck konzentriert Ausbeute 90%

Stufe (ii): 1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-carbaldehyd

Oxalylchloπd (3,3 mmol, 2 eq) wurde in Dichlormethan gelost und bei -78°C wurde unter Argon DMSO (4 eq) zugegeben und das Reaktionsgemisch dann bei dieser Temperatur 15 min gerührt (1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)methanol (1 ,65 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelost und bei -78X zu der Reaktionslosung getropft Das resultierende Gemisch wurde 1 h gerührt Anschließend wurde Tπethylamin (8,25 mmol, 5 eq) zugegeben, die Reaktionslosung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt Dann wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloπdlosung (10 ml), Wasser (2 x 20 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (10 ml) gewaschen Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt Ausbeute 80%

Stufe (iii): (E)-Ethyl 3-(1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)acrylat

NaH (60%ιg, 60 mg) wurde bei 0 ⁰ C in THF (5 ml) suspensiert, anschließend Tnethylphosphonoacetat (1 ,29 mmol, 1 ,3 eq) in THF (2 ml) zugegeben und das Gemisch 30 mm bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 0 ⁰ C gekühlt und 1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-carbaldehyd (0,99 mmol, 1 eq) in THF (2 ml) wurde zugetropft Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktion wurde mit einer eiskalter Natriumchloπdlosung (2 ml) hydrohsiert und mit Ethylacetat extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (2 x 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (50% Ethylacetat in Hexan) gereinigt Ausbeute 59%

Stufe (iv): Ethyl 3-(1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidιn-2-yl)propano at

(E)-Ethyl 3-(1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-yl)acryla t (1 g) wurde in Methanol (25 ml) gelost, die Mischung mit Argon entgast und anschließend mit 10% Pd/C (500 mg) versetzt Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 h bei Normaldruck hydriert Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und der Ruckstand mit Methanol gewaschen Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Ausbeute 90%

Stufe (v): 3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidιn-2-yl)propan- 1-ol

LAH (5,36 mmol, 2 eq) wurde in THF (10 ml) bei 0 ⁰ C vorgelegt, langsam mit einer

Losung aus Ethyl 3-(1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-yl)propa noat (5,36 mmol, 2 eq) in THF (10 ml) versetzt und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit THF / Wasser (1 :1) hydrolisiert, über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert.

Stufe (vi): 2-(3-Brompropyl)-1 -(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin

PBr ₃ (3,8 mmol, 1 ,5 eq) wurde bei 0 ⁰ C in eine Lösung aus 3-(1-(2-Chlor-6- methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-ol (2,53 mmol, 1 eq) in DMF (6 ml) getropft und die Mischung 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 25%

Stufe (vii) & (viii): 3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1 - sulfonyl chlorid

2-(3-Brompropyl)-1-(2-chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperi din (0,93 mmol, 1 eq) wurde in Ethanol (8 ml) gelöst, mit einer Lösung aus Na ₂ SO ₃ (1 ,16 mmol) in Wasser (4 ml) versetzt und 4 h auf Siedetemperatur erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockene reduziert, der Rückstand in Toluol (15 ml) aufgenommen und SO2CI2 (6 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 h auf Rückfluss erhitzt und anschließend wurde bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 40%

Stufe (ix): 3-(3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperϊdin-2- yl)propylsulfonyl)-9-(pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undec an

3-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propa n-1-sulfonyl chlorid (0,43 mmol, 1 eq) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit einer Lösung aus 3- (Pyridin-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan (0,43 mmol, 1 eq) und DIPEA (2,15 mmol, 5 eq) in Dichlormethan bei 0 ⁰ C versetzt. Die resultierende Mischung wurde 30 min gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 h gerührt. Dann wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und die organische Phase mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (10%

Methanol in Dichlomnethan) gereinigt.

Ausbeute: 50%

MS, R _t = 3,9 min, m/z = 609,3 [MH] ⁺ .

Beispiel 87

3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2 -yl)propylsulfonyl)-9-

(pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3-azaspiro[5 .5]undecan

Stufe (i): (1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)meth anol

Bei 0 ⁰ C wurde Piperidin-2-yl-methanol (60,77 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (150 ml) und Triethylamin (151 ,92 mmol, 2,5 eq) gelöst und mit einer Lösung aus 4-Methoxy- 2,6-dimethyl-benzolsulfonylchlorid (60,77 mmol, 1 eq) in Dichlormethan (50 ml) tropfenweise bei 0 ⁰ C versetzt. Die Reaktionslösung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (5-20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 63% Stufe (ii): 1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-carbalde hyd

DMSO (12,76 mmol, 4 eq) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelost, bei -78°C wurde unter Stickstoff Oxalylchlond (6,38 mmol, 2 eq) zugegeben und dann bei dieser Temperatur 30 min gerührt (1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2- yl)methanol (3,1 mmol, 1 eq) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelost, bei -78°C zur Reaktionslosung getropft und diese dann 30 min gerührt Tπethylamin (12,76 mmol, 5 eq) wurde zugegeben, die Reaktionslosung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt Wasser (20 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und es wurde mit Dichlormethan (3 x 60 ml) extrahiert Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt Ausbeute 90%

Stufe (iii): (E)-Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)acrylat

Eine Losung aus Tπethylphosphonoacetat (3,8 mmol, 1 ,2 eq) in THF (12 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Suspension von NaH (3,8 mmol, 1 ,2 eq) in THF (12 ml) gegeben und die Mischung 30 min gerührt Anschließend wurde 1-(4-Methoxy- 2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιpeπdιn-2-carbaldehyd (3,2 mmol) in THF (6 ml) zugegeben und weitere 30 min gerührt Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 12 h gerührt Dann wurde mit Wasser hydrohsiert und mit Ethylacetat extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (5-20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt Ausbeute 40%

Stufe (iv): Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propanoat

(E)-Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2-y l)acrylat (1 ,28 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelost, die Mischung mit Argon entgast und mit Pd(OH) ₂ (125 mg) versetzt Anschließend wurde 4-6 h bei Normaldruck hydriert Nach dunnschichtchromatographischer Kontrolle wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und der Ruckstand mit Methanol gewaschen Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Ausbeute 89%

Stufe (v): 3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)pr opan-1-ol

LAH (2,52 mmol, 2,2 eq) wurde in THF (5 ml) bei 0 ⁰ C vorgelegt und langsam mit einer Losung aus Ethyl 3-(1-(4-methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn-2- yl)propanoat (1 ,14 mmol, 1 eq) in THF (5 ml) versetzt Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktion wurde mit wassπger Na2SO4 Losung hydrohsiert, über Celite filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert Ausbeute 100%

Stufe (vi): 3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)pr opyl methansulfonat

3-(1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn- 2-yl)propan-1-ol (1 ,19 mmol, 1 eq) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelost und Triethylamin (2,99 mmol, 2,5 eq) und Methansulfonsaurechlond (1 ,43 mmol, 1 ,2 eq) bei 0 ⁰ C zugegeben Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlosung (8 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt Ausbeute 89%

Stufe (vii) & (viii): 3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propan-1-sulfonyl Chlorid

3-(1-(4-Methoxy-2,6-dιmethylphenylsulfonyl)pιperιdιn- 2-yl)propyl methansulfonat (1 ,07 mmol, 1 eq) wurde in Ethanol (7 ml) gelost, mit einer Losung aus Na ₂ SO ₃ (1 ,28 mmol, 1 ,2 eq) in Wasser (7 ml) versetzt und die Mischung 4 h auf Siedetemperatur erhitzt Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene reduziert, der Ruckstand inToluol / DMF (15 ml / 0,1 ml) aufgenommen und SO ₂ CI ₂ (0,5 ml) zugegeben Die resultierende Reaktionsmischung wurde 4 h auf Ruckfluss erhitzt, anschließend wurde bis zur Trockene konzentriert Der Ruckstand wurde in Ethylacetat (30 ml) aufgenommen, mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloπdlosung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (2-15% Ethylacetat in Hexan) gereinigt. Ausbeute: 22%

Step-9: 3-(3-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)propylsulfonyl)-9-(pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)et hoxy)-3- azaspiro[5.5]undecan

9-(Pyridin-3-yl)-9-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-3-azaspiro [5.5]undecan (0,26 mmol, 1 Äq) wurde in Dichlormethan (3 ml) bei 0 ⁰ C gelöst, Triethylamin (1 ,04 mmol, 4 eq) wurde zugegeben und die Mischung mit 3-(1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)propan-1-sulfonyl chlorid (0,26 mmol, 1 eq), gelöst in Dichlormethan (2 ml), versetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (1-5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 47% MS, R ₁ = 3,6 min, m/z = 731 ,5 [MH] ⁺ .

Pharmakologische Daten

Die pharmakologischen Daten wurden wie obenstehend beschrieben bestimmt. Beispielhaft werden in der untenstehenden Tabelle die folgenden Daten angegeben: