Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.

Bekannter technischer Hintergrund

In der europäischen Patentanmeldung 150586 werden 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl)-benzimidazole offenbart, die im Pyridinteil des Moleküls in 4-Position unter anderem durch Alkylthio- oder Arylthioreste substituiert sein können. Für die beschriebenen Verbindungen wird eine langanhaltende Magensäuresekretionshe mung angegeben. - In der internationalen Patentan¬ meldung W089/03830 ist beschrieben, daß sich dieselben, sowie weitere strukturähnliche Verbindungen zur Behandlung der Osteoporose eignen sollen. - In der internationalen Patentanmeldung W092/12976 werden auf bestimmte Weise substituierte 2-(Pyridylmethylthio- bzw. -sulfinyl)-benzimidazole be¬ schrieben, die gegen Helicobacter-Bakterien wirksam sein sollen und für die weiterhin offenbart ist, daß sie für die Verhütung und Behandlung einer ganzen Reihe von Erkrankungen des Magens geeignet sein sollen.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes

Formelblatt), worin

Rl Wasserstoff, 1 -4C-Al kyl oder l-4C-Al koxy bedeutet,

R2 Wasserstoff, 1-4C-Al kyl , l-4C-Al koxy, Hal ogen , Tri fl uormethyl , ganz oder überwiegend durch Fl uor substituiertes l -4C-Al koxy, Chl ordi fl uor- methoxy, 2-Chl or-l , l , 2-tri fl uorethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünsch- tenfal l s ganz oder tei lwei se durch Fl uor substitui ertes 1-2C-A1 kyl en- dioxy oder Chl ortri fl uorethylendioxy bedeutet,

R3 Wasserstoff, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C- Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder gemein¬ sam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substitu¬ iertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,

R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R5 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,

R6 einen durch R8 und R9 substituierten Heterocyclus bedeutet, der ausge¬ wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxa- zol , Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrazol , 1,2,3-Triazol , 1,2,4-Triazol , Tetrazol , 1,3,4-Thiadiazol , 1,2,4-Thiadiazol , Pyrimidin und Pyridin,

R7 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,

R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen, Guanidino, durch RIO substituiertes 1-4C-A1kyl oder -N(R11)R12 bedeutet,

R9 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,

RIO Hydroxy, l-4C-Alkoxy oder -N(R11)R12 bedeutet, wobei

Rll Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -C0-R13 und

R12 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei

Rll und R12 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,

R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet und p die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und ihre Salze.

1-4C-A1kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.

l-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.

Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.

Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy seien bei¬ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Tri- fluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluor ethoxyrest ge¬ nannt.

Als gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C- Alkylendioxy seien beispielsweise der Methylendioxy- (-0-CH -O-), der Ethy- lendioxy- (-0-CH ₂ -CH ₂ -0-), der 1,1-Difluorethylendioxy- (-0-CF ₂ -CH ₂ -0-), der 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy- (-0-CF ₂ -CF ₂ -0-) und insbesondere der Difluormethylendioxy- (-0-CF ₂ -0-) und der 1,1,2-Trifluorethylendioxyrest (-0-CF ₂ -CHF-0-) genannt.

Wenn R2 und R3 gemeinsam gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeuten, so sind die Substituenten R2 und R3 in Nachbarpositionen - bevorzugt an den Positionen 5 und 6 - am Benzoteil des Benzi idazolringes gebunden.

Die Heterocyclen R6 können über jede denkbare Position an den Rest -C H - m 2m angebunden sein, so daß als Reste R6 beispielsweise genannt seien die Reste: 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 3-Isoxazolyl , 4-Isoxazolyl , 5-Isoxazolyl , 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl , 4-Isothiazolyl , 5-Isothiazolyl , 1-Imidazolyl , 2-Imidazolyl , 4-Imidazolyl , 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-l-yl , l,2,3-Triazol-2-yl, l,2,3-Triazol-4-yl , 1,2,4-Triazol-l-yl , l,2,4-Triazol-3-yl, l,2,4-Triazol-4-yl , Tetrazol-1-yl , Tetrazol-2-yl , Tetrazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl , l,2,4-Thiadiazol-3-yl , 2-Pyridinyl, 4-Pyridinyl und 2-Pyrimidinyl .

Die Substituenten R8 und gegebenenfalls R9 können in den Heterocyclen R6 an jeder denkbaren Position angebunden sein. Als beispielhafte substituierte Heterocyclen R6 seien genannt die Reste: 3-Methyl-2-furyl , 2-Methyl -3-fu- ryl , 5-Methyl-2-furyl, 5-Ethyl-2-furyl , 2-Dimethylaminomethyl-5-methyl-3- furyl , 3-Methoxy-2-furyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl , 5-N-Morpholino- methyl-2-furyl , 5-Methoxymethyl-2-furyl , 5-Hydroxymethyl-2-furyl , 5-N-Pi-

peridinomethy -2-furyl , 5-Chlor-2-furyl , 5-F1uor-2-fury , 5-Methyl-2- thienyl, 5-Chlor-2-thienyl , 3-Methyl -2-thienyl , 3-Amino-2-thienyl , 3-Guani- dino-2-thienyl , 3-Methoxy-2-thienyl , 2-Methyl-3-thienyl , 5-Dimethylamino- methyl-2-thienyl , 5-N-Morpholinomethyl-2-thienyl , 5-Methyl -2-pyrrolyl , 2,5-Dimethyl -1-pyrrolyl , 1,5-Dimethyl -2-pyrrolyl , 1-Methyl -2-pyrrolyl , 2-Amino-4-thiazolyl, 2-Methyl-4-thiazolyl , 2-Amino-5-methyl-4-thiazolyl , 4-Methyl-5-thiazolyl , 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl , 4,5-Dimethyl-2- thiazolyl, 2-Guanidino-4-thiazolyl , 2-Formylamino-4-thiazolyl , 2-N-Mor- pholinomethyl-4-thiazolyl , 4-Methyl-5-oxazolyl , 3-Guanidino-l-pyrazolyl , 3-Guanidino-4-pyrazolyl , 2-Methyl-4-imidazolyl , 5-Methyl-4-imidazolyl , 2-Methyl-l-imidazolyl , 4,5-Dimethyl-2-imidazolyl , 4-Hydroxymethyl-5-me- thyl-1-imidazolyl , 3-Methyl-l-pyrazolyl , 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl , 4-Methoxy-2-pyridinyl , 4-Methoxy-3-methyl -2-pyridinyl und 3,4-Dimethoxy- pyridinyl .

Als Reste - _m H _2m die durch R6 substituiert sind, kommen geradkettige oder verzweigte Reste infrage. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Iso- heptyl- (2-Methylhexyl-) , Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-) , Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pro¬ pyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest. Als beispielhafte Reste

" ^C m ^H 2m" ^{R6 seien} 9 ^{enannt die Reste:} 3-Methyl-2-furyl-methyl , 3-Methyl-2-fu ^¬ ryl-ethyl, 2-Furyl-methyl , 2-Furyl-ethyl , 2-Furyl-propyl , 2-Furyl-butyl , 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl-methyl, 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl-ethyl , 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl-propyl , 2-Methyl-3-furyl-methyl , 2-Methyl-3- furyl-ethyl , 5-N-Morpholino ethyl-2-furyl-methyl , 5-N-Morpholinomethyl- 2-furyl-ethyl , 5-N-Piperidinomethyl-2-furyl-methyl , 5-N-Piperidinomethyl- 2-furyl-ethyl , 3-Methoxy-2-furyl-methyl , 3-Methoxy-2-furyl-ethyl , 3-Amino- 2-thienyl-methyl , 3-Amino-2-thienyl -ethyl , 3-Guanidino-2-thienyl-methyl , 5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl-methyl , 5-N-Morpholinomethyl-2-thienyl- methyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl-methyl , 2-Amino-4-thiazolyl-methyl , 2-Dime- thylaminomethyl-4-thiazolyl-methyl, 2-Guanidino-4-thiazolyl-methyl , 2-N- Morphol inomethyl-4-thiazolyl-methyl , 5-Methyl-4-imidazolyl-methyl , 4-Hy- droxymethyl-5-methyl-l-imidazolyl-methyl , 3-Guanidino-2-thienyl-ethyl , 5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl -ethyl , 5-N-Morphol inomethyl-2-thienyl- ethyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl-ethyl , 2-Amino-4-thiazolyl-ethyl , 2-Dimethyl-

aminomethyl -4-thiazolyl -ethyl , 2-Guanidino-4-thiazolyl -ethyl , 2-N-Morpho- 1inomethyl-4-thiazolyl-ethyl , 5-Methyl-4-imidazolyl-ethyl , 4-Hydroxymethyl- 5-methyl-l-imidazolyl-ethyl, 5-Amino-(l,2,4-thiadiazol-3-yl )-methyl und 5-Amino-(l,2,4-thiadiazol-3-yl)-ethyl .

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 be¬ deutet, alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise ver¬ wendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgli¬ che Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an¬ fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakolo¬ gisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäu¬ re, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxy- benzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin- säure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon- säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2- naphtoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengen¬ verhältnis eingesetzt werden.

Für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet, kommen als Salze auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Ti¬ tan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abwei¬ chenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.

Besonders erwähnenswerte Verbindungen sind in den Unteransprüchen genannt.

Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet,

R2 Wasserstoff, l-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, oder gemeinsam mit R3 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy bedeutet,

R3 Wasserstoff oder gemeinsam mit R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-2C-Alkylendioxy bedeutet,

R4 Wasserstoff bedeutet,

R5 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,

R6 einen durch R8 und R9 substituierten Heterocyclus bedeutet, der ausge¬ wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen, Thiazol, Imi- dazol und Pyridin,

R7 Wasserstoff bedeutet,

R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder durch RIO substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,

R9 Wasserstoff oder l-4C-Alkoxy bedeutet,

RIO -N(R11)R12 bedeutet, wobei

Rll 1-4C-Alkyl und

R12 1-4C-Alkyl bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet, n die Zahl 0 oder 1 bedeutet und p die Zahl 0 bedeutet, und ihre Salze.

Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin

Rl Wasserstoff bedeutet,

R2 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,

R3 Wasserstoff bedeutet,

R4 Wasserstoff bedeutet,

R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,

R6 einen durch R8 und R9 substituierten Heterocyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen, Thiazol,

Imidazol und Pyridin, R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy oder durch RIO substituiertes

1-4C-Alkyl bedeutet, R9 Wasserstoff oder l-4C-Alkoxy bedeutet, RIO -N(R11)R12 bedeutet, wobei

Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:

TABELLE 1

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit den folgenden Substituentenbedeutungen:

Rl R2 R3 R4 R5 R6

2-Furyl

2-Thienyl

3-Thienyl

5-Dimethylaminomethyl-2-furyl

5-Piperidinomethyl-2-furyl

5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl

2-Amino-4-thiazolyl

2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl

2-Guanidino-4-thiazolyl

2-Formylamino-4-thiazolyl

4-Methyl-5-oxazolyl

2-Methyl-4-imidazolyl

5-Methyl-4-imidazolyl

5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl

2-Furyl

2-Furyl

2-Thienyl 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl

Fortsetzung TABELLE 1

Fortsetzung TABELLE 1

Fortsetzung TABELLE 1

Rl R2 R3 R4 R5 R6

Fortsetzung TABELLE 1

Rl R2 R3 R4 R5 R6

und die Salze dieser Verbindungen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Mercaptobenzimidazole der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin Rl, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Picolinderivaten III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R5, R6, R7, m und p die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt und (falls Ver¬ bindungen der Formel I mit n=l die gewünschten Endprodukte sind) anschlies- send die erhaltenen 2-Benzimidazolyl-2-pyridylmethyl-sulfide der Formel I mit n=0 oxydiert und/oder gewünschtenfalls in die Salze überführt.

Bei der vorstehend aufgeführten Umsetzung können die Verbindungen II und III als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Die Umsetzung von II mit III erfolgt in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln (wie Methanol, Isopropanol, Di- methylsulfoxid, Aceton, Dimethylformamid oder Acetonitril) unter Zusatz oder unter Ausschluß von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt. Als solche eignen sich Alkalimetallhy- droxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin.

Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Protonenakzeptor durchgeführt wer¬ den, wobei - je nach Art der Ausgangsverbindungen - gegebenenfalls zunächst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0° und 150°C liegen, wobei in Gegen¬ wart von Protonenakzeptoren Temperaturen zwischen 20° und 80°C und ohne Protonenakzeptoren zwischen 60° und 120°C - insbesondere die Siedetempera¬ tur der verwendeten Lösungsmittel - bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 12 Stunden.

Die Oxidation der Sulfide (Verbindungen der Formel I mit n=0) zu den Sul- foxiden (Verbindungen der Formel I mit n=l) erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden geläufig sind [siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic prepara- tions and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication) , 1980]. Als Oxidationsmittel kom¬ men alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden üblicherweise verwen¬ deten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z.B. Peroxyessig- säure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxybenzoesäure, Peroxy a- leinsäure, Magnesium onoperoxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoe- säure.

Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30° und +20°C. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z.B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C durchgeführt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen oder chlo¬ rierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlor ethan oder Chlo¬ roform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Es- sigsäureisopropylester oder Dioxan, oder in Alkoholen, vorzugsweise Isopro- panol , durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül

sein. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entspre¬ chender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden (siehe z.B. W092/08716).

Die Verbindungen II sind z.B. aus W086/02646, EP 134400 oder EP 127 763 bekannt. Die Verbindungen III mit p=0 können beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben hergestellt werden.

Für Verbindungen III mit p=l werden die entsprechenden 2-Hydroxymethyl-4- mercaptosubstituierten Pyridine beispielsweise mit m-Chlorperoxibenzoesäure zu den Sulfoxiden oxidiert und anschließend beispielsweise mit Thionylchlo- rid chloriert. Umsetzung mit 2-Mercaptobenzimidazolen liefert die Verbin¬ dungen der Formel I mit p=l.

Die zur Herstellung von III benötigten Thiole R6-C H„ -SH können z.B. aus m 2m den entsprechenden Halogenverbindungen analog J. Med. Chem. 14 (1971) 349 hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere dienen die Beispiele auch da¬ zu, Herstellung ausgewählter Ausgangsverbindungen exemplarisch zu be¬ schreiben. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I sowie weitere Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwen¬ dung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung.

Beispiele

Endprodukte

1. 2- 4-(2-Furylmethylthio,-3-methyl-2-Dyridinyllmethyl1thio ^' .-lH-benz- imidazol

Zu einer Lösung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol (1,5 g/10 mMol) in 40 ml Ethanol und 21 ml 1 n Natronlauge wird ein Äquivalent (2,92 g) 2-Chlorme- thyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid (gelöst in 10 ml Wasser) innerhalb von 20 Min. bei 40°C zugetropft. Man rührt anschließend 2 - 3 h bei 50-60°C und weitere 3 - 4 h bei RT, destilliert Ethanol am Ro¬ tationsverdampfer (1 kPa/40 ^β C) ab, extrahiert 3 mal mit je 20 ml Dichlor- methan, wäscht mit 0,1 n Natronlauge, trocknet über Kaliumcarbonat und engt im Vakuum vollständig ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chro atographiert (Dichlormethan/Methanol 20:1 bis 3:1); die gesammelten reinen Fraktionen werden gemeinsam im Vakuum eingeengt und aus Dichlor e- than/Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Anschließend wird aus Methanol/Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 2,61 g (71 %) der Titelverbin¬ dung als farbloser Feststoff vom Schmp. 188-189°C.

2. 2-frf4-(2-Furyl ethylthio,-3-methoχy-2-pyridinyllmethyllthio)-lH-benz- imidazol

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von den Ausgangsverbindungen 2-Mercapto-lH-benzimidazol und 2-Chlormethyl-4- (2-furylmethylthio)-3-methoxypyridin-hydrochlorid nach Chromatographie an Kieselgel und anschließender Kristallisation aus Ethanol/Wasser die Titel- Verbindung als farbloses Pulver vom Schmp. 102-103°C (Ausbeute 68 %) .

3. 2-(rr3-Methyl-4-r2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethy1thio1-2-pyrid iny11me- thyl lthiol-lH-benzimidazol

Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol mit 2-Chlormethyl -3-methyl-4-[2-(4-methyl-5- thiazolyl)-ethylthio]pyridin-hydrochlorid nach Kristallisation aus Dichlor- methan/Diisopropylether die Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 150-152°C.

4. 2-f174-T(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthiol-3-methyl- 2-pyridi- nyllmethyllthio^-lH-benzimidazol

Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol mit 2-Chlormethyl-4-{[(5-dimethylaminome- thyl-2-furyl)methyl]thio}-3-methylpyridin-hydrochlorid nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Triethylamin 9:1:0,1 bis 2:1:0,1) die Titelverbindung.

H NMR (CDC1 ₃ ): δ 2.24 (s, 6H); 2.33 (s, 3H); 3.41 (s, 2H); 4.15 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 6.10-6.21 (m, 2H); 7.10-7.25 ( , 3H); 7.40-7.60 (m, 2H); 8.27 (d, J=5.4 Hz, 1H).

Durch Auflösen in Isopropanol, Zugabe von wäßriger konzentrierter Salz¬ säure, Einengen zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus Me- thanol/Aceton erhält man ein Hydrochloridsalz der Titelverbindung als farbloses Kristallpulver vom Schmp. 218°C (Zers.).

Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

5. 2-f r r3-Methy1 -4- (2-thienylmethyl thio) -2-Dyridiny11methvnthio)-lH- benzimidazol

2-Chlormethyl-3-methyl-4-(2-thienylmethylthio)-pyridin-hy drochlorid, 2-Mer- capto-lH-benzi idazol und Natriumhydroxid in Ethanol werden 20 h bei 25 ^β C umgesetzt. Nach Kristallisation aus Toluol/Methanol wird die TitelVerbin¬ dung isoliert. Ausbeute: 75 %, Schmp. 131-133'C.

6. 2-( r r3-Methyl -4- (3-thienylmethv1 thio) -2-Dyridinyl lmethvnthio)-lH- benzimidazol

2-Chlormethyl-3-methyl-4-(3-thienylmethylthio)-pyridin-hy drochlorid, 2-Mer- capto-lH-benzimidazol und Natriumhydroxid in Ethanol werden 20 h bei 25°C umgesetzt. Nach Kristallisation aus Toluol/Methanol wird die Titelverbin¬ dung isoliert. Ausbeute: 62 %, Schmp. 161-164°C.

7. 2-trr3-Methoχy-4-(2-thienylmethylthiol-2-pyridinyl methyl1thio ^' >-lH- benzimidazol

2-Chlormethyl-3-methoxy-4-(2-thienylmethylthio)-pyridin-h ydrochlorid, 2-Mercapto-lH-benzimidazol und Natriumhydroxid in Ethanol werden 20 h bei 25°C umgesetzt. Nach Kristallisation aus Toluol/Methanol wird die Titelver¬ bindung isoliert. Ausbeute: 56 %, Schmp. 124-127°C.

8. 2-frT4-(2-Thienyl ethylthio)-2-pyridinyllmethyllthio)-lH-benzimidazol

2-Chlormethyl-4-(2-thienylmethylthio)-pyridin-hydrochlori d, 2-Mercapto-lH- benzimidazol und Natriumhydroxid in Ethanol werden 5 h bei 60°C umgesetzt. Nach Kristallisation aus Toluol/Methanol wird die Titelverbindung isoliert. Ausbeute: 69 %, Schmp. 221-222°C (Zers.).

9. 2-(Tr4-(2-Furylmethy1thio)-2-pyridinyl1methy11thio)-lH-benzi midazo1

2-Chlormethyl-4-(2-furyl ethylthio)-pyridin-hydrochlorid, 2-Mercapto-lH- benzimidazol und Natriumhydroxid in Ethanol werden 5 h bei 60°C umgesetzt. Nach Kristallisation aus Toluol/Methanol wird die Titelverbindung isoliert. Ausbeute: 73 %, Schmp. 208-209'C.

10. 5-Methoxy-2-<Tr4-(2-furv1methylthio. -3-methyl-2-pyridinyllmethyllthioV lH-benzimidazol

2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyridin-hydro chlorid, 5-Meth- oxy-2-mercapto-lH-benzimidazol und Natriumhydroxid in Ethanol werden 4 h bei 60 ^β C umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als farblosen Feststoff. Ausbeute: 81 %; Schmp. 106-108°C.

11. 5-Methoχy-2-frr3-methyl-4-r2-f4-methyl-5-thiazo1yl)-ethylth io1-2-pyri- dinylI ethyllthiol-lH-benzimidazol

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-mercapto-lH-benzimidazol mit 2-Chlormethyl-3-methyl-4-[2- (4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]pyridin-hydrochlorid und wäßriger Natron-

lauge die TitelVerbindung als gelbes Öl, aus dem nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise ein Hydrochloridsalz der Titelverbindung als farbloses Pulver vom Schmp. 165°C (Zers.) erhalten wird.

12. 2- r4-f2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-Pyridinyllmethynthio)-lH-b enz- imidazol-dihydrochlorid

Die Verbindung des Beispiels 1 läßt sich auch über das korrespondierende Dihydrochlorid herstellen indem man 2-Mercapto-lH-benzimidazol (1,5 g/10 Mol) in 30 ml Isopropanol mit 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethyl- thio)-3-methylpyridin-hydrochlorid (10 mMol) 5 h unter Rückfluß erhitzt, abkühlt, vom ausgefallenen Feststoff filtriert und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (90 % Ausbeute) als farb¬ losen Feststoff vom Schmp. 208°C (Zers.).

13. 2-(rr4-(2-Furv1methylthio)-3-methy1-2-pyridinynmethyllthio)- 5-tri- fluormethyl-lH-benzimidazol-dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyridin-hydrochl orid mit 2-Mercapto-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol in Isopropanol die Titelver¬ bindung als farblosen Feststoff; Schmp. 173°C (Zers.).

14. 2-frr4-f2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyllmethvnthio ^' .-5-f2,2.2- trifluorethoχy)-lH-benzimidazol -dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Chlor ethyl-4-(2-furyl ethylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid mit 2-Mercapto-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-lH-benzimidazol in Isopropanol die Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 161-163°C (Zers.).

15. 2-2-Dif1uor-6-rr.4-(2-furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyll ethyll- thio)-5H-T1,3ldioxolo-r4,5-flbenzimidazo1-dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 12 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyridin-hydrochl orid mit

2,2-Difluor-6-mercapto-5H-[l,3]dioxolo-[4,5-f]benzimidazol in Isopropanol die Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 180-183°C (Zers.).

16. 2- rr4-f3.4-Dimethoχy-2-pyridinylmethylthio)-3-methyl-2-pyridi nyll- methyl lthio)-lH-benzimidazol

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol mit 2-Chlormethyl-4-[(3,4-dimethoxy)-2-py- ridinylmethylthio)]-3-methylpyridin-hydrochlorid in Ethanol unter Zusatz von Natronlauge ein gelbes Öl. Kristallisation aus Ethylacetat liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 165-167°C.

17. 2-frr4-.2-Pyridinyl-2-ethylthio.-3-methyl-2-pyridinyllmethyl lthio ^" .-1H- benzimidazol

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol mit 2-Chlormethyl-4-(2-pyridinyl-2-ethyl- thio)-3-methylpyridin-hydrochlorid nach Kristallisation aus Diisopropyl- ether die Titelverbindung; Schmp. 147-149°C.

18. 2-(rr4-(3-(Imidazo1-l-yl)propylthiol-3-methy1-2-pyridinyllme thyn- thiol-lH-benzimidazol

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Mercapto-lH-benzimidazol mit 2-Chlormethyl-4-[3-(imidazol-l-yl)pro- pylthio]-3-methylpyridin-hydrochlorid nach Kristallisation aus Diisopro- pylether die Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 145-146 ^β C.

19. 2-(rr4-r3-(2-Methylimidazol-l-y1)propylthiol-3-methv1-2-Pyri dinyll- methylUnio)-lH-benzimidazol

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die Titelver¬ bindung aus 2-Chlormethyl-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)propylthio]-3-meth yl- pyridin-hydrochlorid als gelbes Öl. Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise erhält man daraus ein Hydrochloridsalz der Titelverbindung vom Schmp. 212-215°C (Zers.).

20. 2-(rr4-f2-Fury1methylthio)-3-methyl-2-pyridinyl1methyl1sulfi nyl)-lH- benzimidazol

2-{[[4-(2-Furyl ethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimida- zol (2 mMol) werden in 15 ml Dioxan + NaOH (6 mMol; 2 N) gelöst und mit 2,5 mMol 7-prozentiger Natriumhypochloritlösung bei 20°C versetzt. Man setzt Natriumthiosulfat zu, destilliert Dioxan ab, stellt den pH auf 9, extrahiert mit Dichlormethan und kristallisiert aus Dichlormethan/Diisopro- pylether. Man erhält die Titelverbindung (Ausbeute 80 %) vom Schmp. 173°C (Zers.) als farblosen Feststoff.

Ausgangsverbindungen

A. 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio1-3-methylpyridin-hydrochl orid

a) 2,3-Dimethyl-4-(2-furyl ethylthio)pyridin-N-oxid

Zu 50 ml trockenem Dioxan werden 6 g (60 iges) NaH portionsweise zuge¬ geben, es wird 15 Min. gerührt, 11,7 g (0,11 Mol) 2-Furylmethylmercap- tan werden innerhalb von 20 Min. zudosiert und es wird erneut 30 Min. bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Anschließend tropft man innerhalb von 20 Min. eine Lösung von 14,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-2,3-di- methylpyridin-N-oxid in 100 ml Dioxan zu, rührt die Reaktionsmischung 1 h bei RT, anschließend 1 h bei 70°C und danach noch 1 h bei 100°C. Nach beendeter Umsetzung läßt man abkühlen, verdünnt mit 500 ml Wasser und extrahiert 4 mal mit je 300 ml Ethylacetat. Die vereinigten orga¬ nischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet, eingeengt und durch Zugabe von Diisopropylether kristalli¬ siert. Man erhält 18,8 g (80 % d.Th.) 2,3-Dimethyl-4-(2-furylmethyl- thio)-pyridin-N-oxid] vom Schmp. 111-112°C.

b) 2-Acetoxymethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyridin

18,0 g (0,77 Mol) des unter a) erhaltenden Produktes werden in 100 ml Essigsäureanhydrid erwärmt (100°C) und 2 h gerührt. Nach Einengen im

Vakuum wird der braune, ölige Rückstand in einer Kugelrohrdestilla- tionsapparatur destilliert. Man erhält 17,0 g 2-Acetoxymethy -4-(2-fu- rylmethylthio)-3-methylpyridin, das direkt weiter umgesetzt wird.

c) 4-(2-Furylmethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin

Das Produkt aus b) (17,0 g) wird in 100 ml 2 n Natronlauge und 100 ml Isopropanol 2 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, Isopropa¬ nol abdestilliert und der Rückstand 3 mal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser ge¬ waschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus wenig Toluol kristallisiert. Man erhält 13,4 g (93 %) 4-(2-Furylmethyl- thio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 60-62 ^β C.

d) 2-Chlormethyl-4-(2-furyl ethylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid

10,0 g (0,042 Mol) 4-(2-Furylmethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyri- din werden in Dichlormethan (100 ml) gelöst, bei RT 1,2 Äquivalente Thionylchlorid zugetropft und 20 h bei RT gerührt. Man engt vollständig ein und erhält die Titelverbindung als öligen, allmählich kristallisie¬ renden Rückstand, der gewünschtenfalls auch als Lösung in Ethanol di¬ rekt zur Umsetzung mit substituierten 2-Mercaptobenzimidazolen verwen¬ det werden kann. Zur Reinigung wird aus heißem Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 9,0 g (74 % d.Th.) der Ti¬ telverbindung als farbloses Kristallisat vom Schmp. 159-161 ^β C (Zers.).

B) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-r2-(4-methyl-5-thiazolyl )-ethylthiolpyridin- hvdrochlorid

a) 2,3-Dimethyl-4-[2-(4-methyl -5-thiazolyl)-ethylthio]-pyridin-N-oxid

Nach der in Beispiel Aa) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid mit 5-(2-Mercapto- ethyl)-4-methylthiazol in Gegenwart von Natriumhydrid 2,3-Dimethyl-4- [2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]-pyridin-N-oxid; Schmp.: 135-137°C (Ausbeute: 79 %) .

b) 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylth io]pyridin

Nach der in Beispiel Ab) angegebenen Arbeitsweise erhält man aus Pro¬ dukt Ba) 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-[2-(4-methyl -5-thiazolyl)-ethyl- thio]pyridin als gelbes Öl, das direkt weiter umgesetzt wird.

c) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylth io]pyridin

Nach der unter Ac) angegebenen Arbeitsweise erhält man aus Produkt Bb) die Titelverbindung, die als Rohprodukt ohne Kristallisation direkt weiter umgesetzt wird.

d) 2-Chl ormethyl -3-methyl -4- [2- (4-methyl -5-thi azolyl ) -ethyl thio]pyridin- hydrochlorid

Nach der unter Ad) angegebenen Arbeitsweise erhält man aus Produkt Bc) die Titelverbindung, die als Rohprodukt in Ethanol gelöst wird und di¬ rekt weiter umgesetzt wird.

C) 2-Chlormethyl-4-<T(5-dimethylaminomethyl-2-furylImethyllt hio)-3-methyl- pyridin-hvdrochlorid

a) 4-{[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl]thio}-2-hydroxymet hyl-3-me- thylpyridin

1,5 g (6,4 mol) 5-(2-Furylmethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methyl-pyridin (hergestellt gemäß Beispiel Ac) werden in 40 ml Acetonitril gelöst, mit 1,5 g (8,0 mmol) N,N-Dimethyl-methylenimmonium-iodid versetzt und 4 h bei 80°C gerührt. Nach Abdestillieren des Acetonitrils im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt, mit Natriumcarbonatiösung auf pHIO gestellt und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Kali¬ umcarbonat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlor ethan/Methanol/Triethylamin 4/1/0,1). Man erhält 1,06 g (57 ) der Titelverbindung als gelbes Öl.

H NMR (CDC1 ₃ ) : ppm 2. 13 ( s , 3H) ; 2.25 (s , 6H) ; 3.42 ( s , 2H) ; 4. 19 (s , 2H) ; 4.68 (s , 2H) ; 6.10-6.19 (AB-System, 2H) ; 7. 15 (d, J=5.4 Hz, 1H) ; 8, 23 (d, 1H) .

Nach Auflösung in Diethylether erhält man durch Zugabe von etherischer Salzsäure die Titelverbindung als farbloses, hygroskopisches Dihydro¬ chlorid. Zers. ab 90°C.

b) 2-Chlormethyl-4-{[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl]thio }-3-methyl- pyridin-dihydrochlorid

Nach der unter Ad) angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von der Verbindung des Beispiels Ca) die Titelverbindung als Rohprodukt, das in Ethanol gelöst und direkt weiter umgesetzt wird. Kristallisation aus Isopropanol liefert ein kristallines, farbloses Dihydrochlorid; Schmp. ab 185°C (Zers.).

Auf analoge Weise - wie beispielsweise in den Beispielen Aa) bis Ad) be¬ schrieben - erhält man die Hydrochloride der folgenden Verbindungen:

2-Chlormethyl-3-methyl-4-(2-thienylmethylthio)-pyridin, 2-Chlormethyl-3-me- thyl-4-(3-thienylmethylthio)-pyridin, 2-Chlormethyl-3-methoxy-4-(2-thienyl- methylthio)-pyridin, 2-Chlormethyl-4-(2-thienylmethylthio)-pyridin, 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-pyridin, 2-Chlormethyl-4-[(3,4-dimeth- oxy)-2-pyridinyl-methylthio)]-3-methylpyridin und 2-Chlormethyl-4-[2-pyri- dinyl-2-ethylthio]-3-methylpyridin.

D) 2-Chlormethyl-4-(2-fυrylmethylthio)-3-methoχypyridin-hvdro chlorid

Nach der in bei Aa) bis Ac) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus¬ gehend von 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid das Zwischenprodukt 4-(2-Furylmethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin; Schmp. 56-58°C. Chlorierung mit Thionylchlorid nach der in Beispiel Ad) beschriebenen Arbeitsweise liefert die Titelverbindung als beiges Pulver; Schmp. 135°C (Zers.).

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Sal¬ zen gegen Helicobacter-Bakterien gestattet ihren Einsatz in der Humanmedi¬ zin als Wirkstoffe für die Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobac¬ ter-Bakterien beruhen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behand¬ lung von Säugern, insbesondere Menschen, die an Krankheiten erkrankt sind, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Das Verfahren ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Herstellung von Arz¬ neimitteln, die zur Bekämpfung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.

Von den Hei icobacter-Stämmen, gegenüber denen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam erweisen, sei insbesondere der Stamm Helicobacter py- lori erwähnt.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt: Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksa¬ men Verbindungen der Formel I und ihre Salze (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen

Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Sus¬ pensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vor¬ teilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemit¬ teln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem kön¬ nen beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäu¬ mer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farb¬ stoffe oder Per eationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Die Wirkstoffe können beispielsweise parenteral (z.B. intravenös) oder ins¬ besondere oral appliziert werden.

Im allgemeinen werden in der Humanmedizin die Wirkstoffe in einer Tagesdo¬ sis von etwa 0,2 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, ge¬ gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 6 Einzelgaben zur Erzie¬ lung des gewünschten Ergebnisses verabreicht.

In diesem Zusammenhang ist als erfindungswesentlicher Aspekt besonders zu erwähnen, daß sich die Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 bedeutet, gegenüber Helicobacter-Bakterien bereits bei Verabfolgung solcher Dosen als wirksam erweisen, die unterhalb der Dosen liegen, die zur Erzie¬ lung einer - therapeutischen Zwecken genügenden - Magensäuresekretionshem- mung eingesetzt werden müßten.

Biologische Untersuchungen

Die Verbindungen der Formel I wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori in Anlehnung an die von To oyuki Iwahi et al . (Anti i- crobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) beschriebene Methodik unter Verwendung von Columbia-agar (Oxoid) und bei einer Wachstumsperiode von 4 Tagen untersucht. Für die untersuchten Verbindungen ergaben sich hierbei die in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführten MIC-Werte (die angegebenen Nummern der Verbindungen stimmen mit den Verbindungsnummern in der Be¬ schreibung überein) .

TABELLE 2

Verbindung MIC-Wert

Nr. (og/ml)

1 < 1,0 2 < 1,0

5 < 1,0 6 ≤ 1,0 8 < 1,0 12 ≤ 1,0 16 < 1,0 17 < 1,0 18 < 1,0 19 ≤ 1,0 20 < 1,0

FORMELBLATT

^R6 - ^C m ^H 2m\ _ς /(°>p

(II) (III)