化合物(I)は、優れたレニン阻害活性を有� ��るため、高血圧症、高血圧症に起因する各� ��臓器障害等の予防・治療剤として有用であ� ��。

[発明の詳細な説明]
 本明細書中の「ハロゲン原子」としては、� ��ッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
 本明細書中の「C _1-4 アルキレンジオキシ」としては、例えば、メ チレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメ チレンジオキシ等が挙げられる。
 本明細書中の「C _1-6 アルキル」としては、例えば、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、 イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロ� ��ル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチル ブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブ� ��ル、2-エチルブチル等が挙げられる。
 本明細書中の「C _1-6 アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブ トキシ等が挙げられる。
 本明細書中の「C _1-6 アルコキシ-カルボニル」としては、例えば� �メトキシカルボニル、エトキシカルボニル� �プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボ ニル等が挙げられる。
 本明細書中の「C _1-6 アルキル-カルボニル」としては、例えば、� �セチル、プロパノイル、ブタノイル、イソ� �タノイル、ペンタノイル、イソペンタノイ� �、ヘキサノイル等が挙げられる。
 本明細書中の「ハロゲン化されていてもよ� ��」は、1ないし5個、好ましくは1ないし3個の ハロゲン原子で置換されていてもよいことを 示す。

 本明細書中の「置換基を有していてもよい� ��化水素基」の「炭化水素基」としては、例� ��ば、C _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、C _2-10 アルキニル、C _3-10 シクロアルキル、C _3-10 シクロアルケニル、C _4-10 シクロアルカジエニル、C _6-14 アリール、C _7-13 アラルキル、C _8-13 アリールアルケニル、C _3-10 シクロアルキル-C _1-6 アルキル等が挙げられる。上記C _3-10 シクロアルキル、C _3-10 シクロアルケニルおよびC _4-10 シクロアルカジエニルは、それぞれベンゼン 環と縮合していてもよい。

 本明細書中の「C _1-10 アルキル」としては、例えば、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、 イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロ� ��ル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチル ブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブ� ��ル、2-エチルブチル、ヘプチル、オクチル� �ノニル、デシル等が挙げられる。中でも、C _1-6 アルキルが好ましい。
 本明細書中の「C _2-10 アルケニル」としては、例えば、エテニル、 1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロ ペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル 、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペン テニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチ ル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニ� �、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニ� �等が挙げられる。中でも、C _2-6 アルケニルが好ましい。
 本明細書中の「C _2-10 アルキニル」としては、例えば、エチニル、 1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-� ��チニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペン� ��ニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキ� ��ニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキ� ��ニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オク� ��ニル等が挙げられる。中でも、C _2-6 アルキニルが好ましい。

 本明細書中の「C _3-10 シクロアルキル」としては、例えば、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ クチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2 .2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシ クロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビ� ��クロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、� �ダマンチル等が挙げられる。中でも、C _3-6 シクロアルキルが好ましい。上記C _3-10 シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合してい てもよく、このような縮合基としては、例え ば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フ ルオレニル等が挙げられる。
 本明細書中の「C _3-10 シクロアルケニル」としては、例えば、2-シ� ��ロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イ� �、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセ� ��-1-イル等が挙げられる。上記C _3-10 シクロアルケニルは、ベンゼン環と縮合して いてもよく、このような縮合基としては、例 えば、インデニル等が挙げられる。
 本明細書中の「C _4-10 シクロアルカジエニル」としては、例えば、 2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘ� ��サジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1- イル等が挙げられる。上記C _4-10 シクロアルカジエニルは、ベンゼン環と縮合 していてもよい。

 本明細書中の「C _6-14 アリール」としては、例えば、フェニル、1-� ��フチル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アン スリル等が挙げられる。中でも、C _6-10 アリールが好ましい。さらに好ましくはフェ ニルである。上記C _6-14 アリールは、C _3-10 シクロアルカン(当該C _3-10 シクロアルカンとしては、上記のC _3-10 シクロアルキルに対応する環が挙げられる)� �縮合していてもよく、このような縮合基と� �ては、例えば、テトラヒドロナフチル等が� �げられる。
 本明細書中の「C _7-13 アラルキル」としては、例えば、ベンジル、 フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリル メチル等が挙げられる。
 本明細書中の「C _8-13 アリールアルケニル」としては、例えば、ス チリル等が挙げられる。
 本明細書中の「C _3-10 シクロアルキル-C _1-6 アルキル」としては、例えば、シクロプロピ ルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げら れる。

 該「置換基を有していてもよい炭化水素基� ��の「炭化水素基」は、置換可能な位置に置� ��基(例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3� �)を有していてもよい。置換基が2個以上であ る場合、各置換基は同一でも異なっていても よい。
 該「置換基を有していてもよい炭化水素基� ��の「置換基」としては、例えば以下の置換� ��が挙げられる。
(1)ハロゲン原子;
(2)C _3-10 シクロアルキル(例、シクロプロピル、シク� �ヘキシル);
(3)(i)カルボキシ、
   (ii)ヒドロキシ、
   (iii)(a)ヒドロキシ、および
     (b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル、
   (iv)(a)C _1-6 アルコキシ、
     (b)カルバモイルで置換されていても� �いC _1-6 アルキルおよびC _1-6 アルキルスルホニルから選ばれる置換基でモ ノまたはジ置換されていてもよいカルバモイ ル、
     (c)カルボキシ、
     (d)オキソおよびC _1-6 アルキルから選ばれる1ないし3個の置換基を� ��していてもよい非芳香族複素環基(例、ジオ キソリル)で置換されていてもよいC _1-6 アルコキシ-カルボニル、
     (e)シアノ、および
     (f)オキソで置換されていてもよい非� �香族複素環基(例、オキサジアゾリニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルコキシ、
   (v)(a)ヒドロキシで置換されていてもよい C _1-6 アルキル、および
    (b)C _1-6 アルキルスルホニル
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいカルバモイル、
   (vi)オキソで置換されていてもよい非芳� �族複素環基(例、オキサジアゾリニル)、
   (vii)芳香族複素環基(例、テトラゾリル)� �
   (viii)オキソおよびC _1-6 アルキルから選ばれる1ないし3個の置換基を� ��していてもよい非芳香族複素環基(例、ジオ キソリル)で置換されていてもよいC _1-6 アルコキシ-カルボニル、
   (ix)シアノ、
   (x)スルファモイル、
   (xi)ハロゲン原子、
   (xii)C _1-6 アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル)� ��および
   (xiii)C _1-6 アルキルスルホニルオキシ(例、メチルスル� �ニルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _6-14 アリール(例、フェニル、ナフチル);

(4)(i)ハロゲン原子、
   (ii)(a)ハロゲン原子、
    (b)ヒドロキシ、
    (c)C _6-14 アリール(例、フェニル)、
    (d)C _1-6 アルコキシ、
    (e)C _1-6 アルキル-カルボニルオキシ、および
    (f)C _1-6 アルキルを1ないし3個有していてもよい非芳� ��族複素環基(当該非芳香族複素環基はオキシ ド化されていてもよい。例、テトラヒドロフ リル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル、
   (iii)C _3-6 シクロアルキル、
   (iv)C _6-14 アリール、
   (v)ヒドロキシ、
   (vi)C _1-6 アルコキシ、
   (vii)C _1-6 アルキル-カルボニルでモノまたはジ置換さ� �ていてもよいアミノを有していてもよいC _1-6 アルキル-カルボニル、
   (viii)C _6-14 アリール-カルボニル(例、ベンゾイル)、
   (ix)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
   (x)カルボキシ、
   (xi)ヒドロキシおよびカルバモイルから� �ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ いC _1-6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよ いカルバモイル、
   (xii)C _1-6 アルキルスルホニル、
   (xii)C _6-14 アリールスルホニル、および
   (xiii)シアノ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリ ル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、 ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テト ラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、 キノリル、インドリル、イミダゾリル、ベン ズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル);
(5)(i)ハロゲン原子、
   (ii)(a)ハロゲン原子、
    (b)ヒドロキシ、
    (c)C _6-14 アリール(例、フェニル)、
    (d)C _1-6 アルコキシ、
    (e)C _1-6 アルキル-カルボニルオキシ、および
    (f)C _1-6 アルキルを1ないし3個有していてもよい非芳� ��族複素環基(当該非芳香族複素環基はオキシ ド化されていてもよい。例、テトラヒドロフ リル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル、
   (iii)C _3-6 シクロアルキル、
   (iv)C _6-14 アリール、
   (v)ヒドロキシ、
   (vi)C _1-6 アルコキシ、
   (vii)C _1-6 アルキル-カルボニルでモノまたはジ置換さ� �ていてもよいアミノを有していてもよいC _1-6 アルキル-カルボニル、
   (viii)C _6-14 アリール-カルボニル(例、ベンゾイル)、
   (ix)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
   (x)カルボキシ、
   (xi)ヒドロキシおよびカルバモイルから� �ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ いC _1-6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよ いカルバモイル、
   (xii)C _1-6 アルキルスルホニル、
   (xii)C _6-14 アリールスルホニル、
   (xiii)シアノ、および
   (xiv)オキソ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよい非芳香族複素環基(当該非芳香族複素 環基はオキシド化されていてもよい。例、テ トラヒドロフリル、モルホリニル、チオモル ホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピ ペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル 、1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラニル、チアゾリ� �ニル、オキサジアゾリジニル、1-オキシドチ オモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホ� �ニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロイ� �ダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、� �ヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロベン� �オキサジニル);

(6)(i)(a)ヒドロキシ、
    (b)C _6-14 アリール(例、フェニル)で置換されていても� ��いC _1-6 アルコキシ、
    (c)カルボキシ、
    (d)C _1-6 アルコキシ-カルボニルで置換されていても� �いC _3-10 シクロアルキル(例、シクロプロピル)、
    (e)ハロゲン原子、
    (f) 1)ヒドロキシで置換されていてもよ いC _1-6 アルキル、
     2)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
     3)カルボキシ、
     4)ハロゲン原子、および
     5)C _1-6 アルキルチオ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよい芳香族複素環基(例、フリル、ピリジ ル、インドリル、イミダゾリル、チエニル、 ピラゾリル、ピロリル)、
    (g) 1)C _1-6 アルキルおよびC _1-6 アルキル-カルボニルから選ばれる置換基で� �ノまたはジ置換されていてもよいアミノ、
       2)C _1-4 アルキレンジオキシ、
       3)ヒドロキシ、および
       4)カルボキシで置換されていても� �いC _1-6 アルコキシ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _6-14 アリール(例、フェニル)、
    (h)C _1-6 アルキルチオ、
    (i)C _1-6 アルキルスルホニル、
    (j)C _6-14 アリール(例、フェニル)で置換されていても� ��いC _1-6 アルコキシ-カルボニルでモノまたはジ置換� �れていてもよいアミノ、および
    (k)カルバモイル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-10 アルキル、
  (ii)C _6-14 アリール(例、フェニル)、
  (iii)(a)カルボキシ、
    (b)C _6-14 アリール(例、フェニル)、
    (c)C _1-6 アルキル-カルボニルでモノまたはジ置換さ� �ていてもよいアミノ、
    (d)C _1-6 アルコキシで置換されていてもよいC _1-6 アルコキシ、
    (e)芳香族複素環基(例、チエニル)、
    (f)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
    (g)C _3-10 シクロアルキルでモノまたはジ置換されてい てもよいカルバモイル、および
    (h)非芳香族複素環カルボニル(例、モル ホリニルカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル-カルボニル、
  (iv)C _3-10 シクロアルキル-カルボニル、
  (v)C _6-14 アリール(例、フェニル)を1または2個有して� �てもよいC _1-6 アルコキシ-カルボニル、
  (vi)ハロゲン原子およびC _1-6 アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基� ��有していてもよいC _6-14 アリール-カルボニル(例、ベンゾイル)、
  (vii)C _7-13 アラルキル-カルボニル(例、ベンジルカルボ� ��ル、フェネチルカルボニル)、
  (viii)(a)カルボキシ、
      (b)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、および
      (c)カルバモイル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよ いカルバモイル、
  (ix)C _6-14 アリール-カルバモイル(例、フェニルカルバ� ��イル、1-ナフチルカルバモイル、2-ナフチル カルバモイル)、
  (x)C _7-13 アラルキル-カルバモイル(例、ベンジルカル� ��モイル)、
  (xi)C _1-6 アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル� �エチルスルホニル、イソプロピルスルホニ� �)、
  (xii)C _6-14 アリールスルホニル(例、ベンゼンスルホニ� �、トルエンスルホニル、1-ナフタレンスルホ ニル、2-ナフタレンスルホニル)、
  (xiii)C _7-13 アラルキルスルホニル(例、ベンジルスルホ� �ル)、および
  (xiv)ヒドロキシで置換されていてもよい非 芳香族複素環基(当該非芳香族複素環基はオ� �シド化されていてもよい。例、テトラヒド� �フリル、テトラヒドロピラニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいアミノ;

(7)アミジノ;
(8)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれ る1ないし3個の置換基を有していてもよいC _1-6 アルキル-カルボニル;
(9)ハロゲン原子およびC _6-14 アリール(例、フェニル)から選ばれる1ないし 3個の置換基を有していてもよいC _1-6 アルコキシ-カルボニル;
(10)(i)ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモ� �ルおよび芳香族複素環基(例、フリル)から選 ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ� ��C _1-6 アルキル、
   (ii)C _6-14 アリール(例、フェニル)、
   (iii)C _7-13 アラルキル(例、ベンジル)、および
   (iv)芳香族複素環-C _1-6 アルキル(例、フルフリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換され ていてもよいカルバモイル;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されてい てもよいC _1-6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよ いチオカルバモイル;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されてい てもよいC _1-6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよ いスルファモイル;
(13)カルボキシ;
(14)ヒドロキシ;
(15)(i)ハロゲン原子、
   (ii)カルボキシ、
   (iii)ヒドロキシ、
   (iv)1または2個のヒドロキシを有していて もよいC _1-6 アルコキシ、
   (v)C _1-6 アルキルスルホニルで置換されていてもよい C _6-14 アリール(例、フェニル)、
   (vi)C _3-6 シクロアルキル、
   (vii)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
   (viii)C _1-6 アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル)� ��
   (ix)モノ-またはジ-C _1-6 アルキルアミノ、
   (x)C _1-6 アルキル-カルボニルアミノ、
   (xi)C _1-6 アルキルチオ、
   (xii)C _1-6 アルキルおよびオキソから選ばれる1ないし3� ��の置換基を有していてもよい複素環基(該複 素環基はオキシド化されていてもよい。例、 チアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、 イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピリ ジル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラ ニル、テトラヒドロピラニルなどの5または6� ��複素環基;ベンズイミダゾリル;例、1,1-ジオ� ��シドテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキ シドチオモルホリニル)、および
   (ix)カルバモイルおよびヒドロキシから� �ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよ いC _1-6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよ いカルバモイル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルコキシ;
(16)1ないし3個のハロゲン原子で置換されてい てもよいC _2-6 アルケニルオキシ(例、エテニルオキシ);
(17)オキソを有していてもよく、ベンゼン環� �縮合していてもよいC _3-10 シクロアルキルオキシ(例、シクロヘキシル� �キシ、テトラヒドロナフチルオキシ);
(18)C _7-13 アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ);
(19)(i)ハロゲン原子、
   (ii)シアノ、
   (iii)カルボキシ、ヒドロキシ、C _1-6 アルコキシ-カルボニルおよびモノ-またはジ- C _1-6 アルキルアミノから選ばれる1または2個の置� ��基を有していてもよいC _1-6 アルキル、
   (iv)ハロゲン化されていてもよいC _1-6 アルコキシ(例、メトキシ、トリフルオロメ� �キシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
   (v)C _1-4 アルキレンジオキシ、
   (vi)カルボキシ、
   (vii)C _1-6 アルキル-カルボニル、
   (viii)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
   (ix)5または6員非芳香族複素環カルボニル (例、アゼチジニルカルボニル)、
   (x)カルバモイル、
   (xi)ハロゲン化されていてもよいモノ-ま� ��はジ-C _1-6 アルキル-カルバモイル、
   (xii)C _3-6 シクロアルキル-カルバモイル(例、シクロプ� ��ピルカルバモイル)、
   (xiii)モノ-またはジ-C _1-6 アルキルアミノ、
   (xiv)ハロゲン化されていてもよいC _1-6 アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル� �トリフルオロメチルスルホニル)、および 
   (xv)C _1-6 アルキル、C _1-6 アルキル-カルボニル、C _1-6 アルコキシ-カルボニル、C _1-4 アルキレンジオキシおよびオキソから選ばれ る1または2個の置換基を有していてもよい5ま たは6員複素環基(例、イミダゾリル、ピリダ� ��リル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、� ��ロリジニル、ピペラジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _6-14 アリールオキシ(例、フェニルオキシ、ナフ� �ルオキシ;該C _6-14 アリールはC _3-10 シクロアルカンと縮合していてもよい);

(20)C _3-10 シクロアルキル-C _1-6 アルキルオキシ(例、シクロプロピルメチル� �キシ);
(21)(i)ハロゲン原子、
   (ii)シアノ、
   (iii)ハロゲン化されていてもよいC _1-6 アルキル、
   (iv)C _1-6 アルコキシ-カルボニル-C _1-6 アルキル、
   (v)モノ-またはジ-C _1-6 アルキルアミノ-C _1-6 アルキル(例、ジメチルアミノメチル)、
   (vi)C _6-10 アリール(例、フェニル)、
   (vii)C _1-6 アルコキシ、
   (viii)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
   (ix)カルボキシ、および
   (x)オキソ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよい複素環オキシ(例、ピラゾリルオキシ 、トリアゾリルオキシ、チエニルオキシ、チ アゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、 オキサジアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、 ピリミジニルオキシ等の5または6員芳香族複� ��環オキシ;例、ピペリジニルオキシ、テトラ ヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピ ラニルオキシ、1-オキシドテトラヒドロチオ� ��ラニルオキシ、1,1-ジオキシドテトラヒドロ チオピラニルオキシ等の5または6員非芳香族� ��素環オキシ;ベンゾチエニルオキシ、ベンゾ チアゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキ シ、ジヒドロベンズオキサゾリルオキシ、ベ ンズイソオキサゾリルオキシ、ジヒドロベン ゾフラニルオキシ、ジヒドロキノリルオキシ 、ジヒドロイソキノリルオキシ、テトラヒド ロキノリルオキシ、テトラヒドロイソキノリ ルオキシ、クロメニルオキシ、チエノピリジ ル等の9または10員縮合複素環オキシ;該複素� �はオキシド化されていてもよい。);
(22)C _1-6 アルキル-カルボニルオキシ(例、アセチルオ� ��シ、tert-ブチルカルボニルオキシ);
(23)メルカプト;
(24)1ないし3個のハロゲン原子で置換されてい てもよいC _1-6 アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ);
(25)C _7-20 アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、トリチ� �チオ);
(26)C _6-14 アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチル� �オ);
(27)スルホ;
(28)C _1-6 アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィ� �ル);
(29)C _6-14 アリールスルフィニル(例、フェニルスルフ� �ニル);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されてい てもよいC _1-6 アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル);
(31)C _1-6 アルコキシで置換されていてもよいC _6-14 アリールスルホニル(例、フェニルスルホニ� �);
(32)C _3-10 シクロアルキルスルホニル(例、シクロプロ� �ルスルホニル);
(33)(i)C _1-6 アルキル、
   (ii)C _1-6 アルコキシ、
   (iii)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、および
   (iv)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよい芳香族複素環スルホニル(例、ピリジ ルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、チエ ニルスルホニル、フリルスルホニル、イミダ ゾリルスルホニル);
(34)シアノ;
(35)アジド;
(36)ニトロ;
(37)ニトロソ;
(38)オキソ;

(39)C _6-14 アリール(例、フェニル)で置換されていても� ��いC _1-6 アルキルで置換されていてもよい非芳香族複 素環カルボニル(当該非芳香族複素環はオキ� �ド化されていてもよい。例、モルホリニル� �ルボニル、ピペラジニルカルボニル);
(40)非芳香族複素環カルボニルオキシ(例、ピ� ��リジニルカルボニルオキシ);
(41)1ないし3個のハロゲン原子で置換されてい てもよいC _1-4 アルキレンジオキシ;
(42)C _1-6 アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ イミノ;
(43)(i)ハロゲン原子、
   (ii)カルボキシ、
   (iii)ヒドロキシ、
   (iv)C _1-6 アルコキシ、
   (v)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
   (vi)C _1-6 アルキル-カルボニルオキシ(例、アセチルオ� ��シ、tert-ブチルカルボニルオキシ)、
   (vii)アミノ、
   (viii)ヒドロキシで置換されていてもよい C _1-6 アルキルでモノまたはジ置換されていてもよ いカルバモイル、
   (ix)C _1-6 アルキルで置換されていてもよい非芳香族複 素環基(当該非芳香族複素環基はオキシド化� �れていてもよい。例、ピペリジノ、テトラ� �ドロフリル)、
   (x)非芳香族複素環カルボニル(当該非芳� �族複素環はオキシド化されていてもよい。� �、モルホリニルカルボニル)、
   (xi)C _1-6 アルキルスルホニルで置換されていてもよい C _6-14 アリール(例、フェニル)、
   (xii)C _3-10 シクロアルキル(例、シクロプロピル)、およ� ��
   (xiii)カルボキシおよびC _1-6 アルコキシ-カルボニルから選ばれる1ないし3 個の置換基を有していてもよい芳香族複素環 基(例、フリル)
から選ばれる1ないし5個(好ましくは1ないし3� ��)の置換基を有していてもよいC _1-6 アルキル;
(44)(i)ハロゲン原子、
   (ii)カルボキシ、
   (iii)C _1-6 アルコキシ-カルボニル、
   (iv)カルバモイル、および
   (v)C _1-6 アルコキシ-カルボニルで置換されていても� �いC _6-14 アリール(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _2-6 アルケニル(例、エテニル、1-プロペニル);
(45)(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されて いてもよいC _1-6 アルキル、
   (ii)ヒドロキシ、
   (iii)C _1-6 アルコキシ、および
   (iv)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _7-13 アラルキル(例、ベンジル);
等

 本明細書中の「置換基を有していてもよい� ��状基」の「環状基」としては、例えば、芳� ��族基および非芳香族環状基が挙げられる。
 「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基� ��よび芳香族複素環基が挙げられる。
 該「芳香族炭化水素基」としては、例えば� ��C _6-14 アリール等が挙げられる。
 該「芳香族複素環基」としては、例えば、� ��構成原子として炭素原子以外に酸素原子、� ��黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ� ��子を1ないし4個含有する4ないし7員(好まし� �は5または6員)の単環式芳香族複素環基およ� �縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合� �香族複素環基としては、例えば、これら4な� ��し7員の単環式芳香族複素環基に対応する環 と、1ないし2個の窒素原子を含む5または6員� �香族複素環、1個の硫黄原子を含む5員芳香族 複素環およびベンゼン環から選ばれる1ない� �2個とが縮合した環から由来する基等が挙げ� ��れる。
 「芳香族複素環基」としては、例えば、
フリル(例、2-フリル、3-フリル)、チエニル(� �、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例、2- ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミ� ��ニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル� �5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリ� �ジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2 -ピラジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-� �ロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-� �ミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリ� ��、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラ� ��リル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、チア� �リル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チ� ��ゾリル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾ リル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)� ��オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキ� �ゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリ� �(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリ ル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル (例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オ� �サジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例、 1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾ ール-2-イル)、トリアゾリル(例、1,2,4-トリア� ��ール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2, 3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-� ��ル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリ ル(例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5 -イル)、トリアジニル(例、1,3,5-トリアジン-2- イル、1,3,5-トリアジン-4-イル、1,2,3-トリアジ ン-4-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル)等の4ない� ��7員(好ましくは5または6員)単環式芳香族複� �環基;キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル� �4-キノリル、6-キノリル)、イソキノリル(例� �3-イソキノリル)、キナゾリル(例、2-キナゾ� �ル、4-キナゾリル)、キノキサリル(例、2-キ� �キサリル、6-キノキサリル)、ベンゾフラニ� �(例、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル)� �ベンゾチエニル(例、2-ベンゾチエニル、3-ベ ンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2-� �ンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリ� ��(例、7-ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチ アゾリル(例、2-ベンゾチアゾリル)、ベンズ� �ミダゾリル(例、ベンズイミダゾール-1-イル� ��ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダ� ��ール-5-イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H-1, 2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)、インドリル( 例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、 インドール-3-イル、インドール-5-イル)、イ� �ダゾリル(例、1H-インダゾール-3-イル)、ピロ ロピラジニル(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-� ��ル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)、イミ� �ゾピリジル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2- イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-� �ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)、イミダゾピラ ジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル) 、ピラゾロピリジル(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピ� ��ジン-3-イル)、ピラゾロチエニル(例、2H-ピ� �ゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル)、ピラゾロトリ アジニル(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン -3-イル)等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。

 「非芳香族環状基」としては、非芳香族環� ��炭化水素基および非芳香族複素環基が挙げ� ��れる。
 該「非芳香族環状炭化水素基」としては、� ��えば、それぞれベンゼン環と縮合していて� ��よいC _3-10 シクロアルキル、C _3-10 シクロアルケニル、C _4-10 シクロアルカジエニル等が挙げられる。
 該「非芳香族複素環基」としては、例えば� ��環構成原子として炭素原子以外に酸素原子� ��硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテ� ��原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ま� �くは5または6員)の単環式非芳香族複素環基� �よび縮合非芳香族複素環基が挙げられる。� �縮合非芳香族複素環基としては、例えば、� �れら4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に 対応する環と、1ないし2個の窒素原子を含む5 または6員複素環、1個の硫黄原子を含む5員複 素環およびベンゼン環から選ばれる1ないし2� ��とが縮合した環から由来する基等が挙げら� ��る。
 「非芳香族複素環基」としては、例えば、
ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリ� ��ニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2-ピ ペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニ� �)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモ� �ホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニ ル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-� �ペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、 ヘキサメチレンイミン-1-イル)、オキサゾリ� �ニル(例、オキサゾリジン-2-イル)、チアゾリ ジニル(例、チアゾリジン-2-イル)、イミダゾ� ��ジニル(例、イミダゾリジン-2-イル、イミダ ゾリジン-3-イル)、オキサゾリニル(例、オキ� ��ゾリン-2-イル)、チアゾリニル(例、チアゾ� �ン-2-イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリ ン-2-イル、イミダゾリン-3-イル)、ジオキソ� �ル(例、1,3-ジオキソール-4-イル)、ジオキソ� �ニル(例、1,3-ジオキソラン-4-イル)、ジヒド� �オキサジアゾリル(例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オ� �サジアゾール-3-イル)、2-チオキソ-1,3-オキサ ゾリジン-5-イル、ピラニル(例、4-ピラニル)� �テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロ� �ラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラ� ��ドロピラニル)、チオピラニル(例、4-チオピ ラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2-� �トラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチ オピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル)、 1-オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1-� ��キシドテトラヒドロチオピラン-4-イル)、1,1 -ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1 ,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル )、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフ� ��ン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル)、ピ ラゾリジニル(例、ピラゾリジン-1-イル、ピ� �ゾリジン-3-イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾ リン-1-イル)、テトラヒドロピリミジニル(例� ��テトラヒドロピリミジン-1-イル)、ジヒドロ トリアゾリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリア ゾール-1-イル)、テトラヒドロトリアゾリル(� ��、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール- 1-イル)等の4ないし7員(好ましくは5または6員) 単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-イン ドール-1-イル)、ジヒドロイソインドリル(例� ��1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)、ジ� ��ドロベンゾフラニル(例、2,3-ジヒドロベン� �フラン-5-イル)、ジヒドロベンゾジオキシニ� ��(例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)� �ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4-ジヒ ドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル)、テトラヒ ドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7-テトラヒドロ ベンゾフラン-3-イル)、クロメニル(例、4H-ク� ��メン-2-イル、2H-クロメン-3-イル)、ジヒドロ キノリニル(例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル) 、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4-テトラ ヒドロキノリン-4-イル)、ジヒドロイソキノ� �ニル(例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル)� �テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4-テ� �ラヒドロイソキノリン-4-イル)、ジヒドロフ� ��ラジニル(例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イ� �)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
 上記「環状基」は、置換可能な位置に置換� ��(例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個)� ��有していてもよい。置換基が2個以上である 場合、各置換基は同一でも異なっていてもよ い。該置換基としては、例えば、前記「炭化 水素基」が有していてもよい置換基と同様の 基等が挙げられる。

 本明細書中、「置換基を有していてもよい� ��素環基」の「複素環基」としては、例えば� ��芳香族複素環基および非芳香族複素環基が� ��げられる。
 該「芳香族複素環基」および「非芳香族複� ��環基」としては、「置換基を有していても� ��い環状基」の「環状基」として例示した「� ��香族複素環基」および「非芳香族複素環基� ��と同様の基が挙げられる。
 上記「複素環基」は、置換可能な位置に置� ��基(例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3� �)を有していてもよい。置換基が2個以上であ る場合、各置換基は同一でも異なっていても よい。該置換基としては、例えば、前記「炭 化水素基」が有していてもよい置換基と同様 の基等が挙げられる。

 本明細書中の「置換基を有していてもよい� ��ドロキシ」としては、例えば、(1)ヒドロキ� ��、(2)ヒドロキシの水素原子の代わりに、例� ��ば、前記「置換基を有していてもよい炭化� ��素基」、前記「置換基を有していてもよい� ��素環基」、前記「置換基を有していてもよ� ��炭化水素基」が有していてもよい置換基と� ��て例示した基などを1個有するヒドロキシ等 などが挙げられる。
 「置換基を有していてもよいヒドロキシ」� ��しては、例えば、(1)ヒドロキシ、または(2)� ��換基を有していてもよいC _1-10 アルキル、置換基を有していてもよいC _2-10 アルケニル、置換基を有していてもよいC _3-10 シクロアルキル、置換基を有していてもよい C _3-10 シクロアルケニル、置換基を有していてもよ いC _6-14 アリール、置換基を有していてもよいC _7-13 アラルキル、置換基を有していてもよいC _8-13 アリールアルケニル、置換基を有していても よい複素環基、アシル等から選ばれる置換基 を有するヒドロキシが挙げられる。
 前記C _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルキル、C _3-10 シクロアルケニル、C _6-14 アリール、C _7-13 アラルキルおよびC _8-13 アリールアルケニルは、それぞれ置換可能な 位置に置換基(好ましくは1ないし3個)を有し� �いてもよい。該置換基としては、例えば、� �記「炭化水素基」が有していてもよい置換� �と同様の基が挙げられる。置換基が2個以上� ��ある場合、各置換基は同一でも異なってい� ��もよい。

 本明細書中の「置換基を有していてもよい� ��ミノ」としては、例えば(1)アミノ、(2)アミ� ��の水素原子の代わりに、例えば、前記「置� ��基を有していてもよい炭化水素基」、前記� ��置換基を有していてもよい複素環基」、前� ��「置換基を有していてもよい炭化水素基」� ��有していてもよい置換基として例示した基� ��どを1または2個有するアミノ等が挙げられ� �。
 「置換基を有していてもよいアミノ」とし� ��は、例えば、(1)アミノ、(2)置換基を有して� ��てもよいC _1-10 アルキル、置換基を有していてもよいC _2-10 アルケニル、置換基を有していてもよいC _3-10 シクロアルキル、置換基を有していてもよい C _3-10 シクロアルケニル、置換基を有していてもよ いC _6-14 アリール、置換基を有していてもよいC _7-13 アラルキル、置換基を有していてもよいC _8-13 アリールアルケニル、置換基を有していても よい複素環基、アシル等選ばれる1または2個� ��置換基を有するアミノ等が挙げられる。
 前記C _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルキル、C _3-10 シクロアルケニル、C _6-14 アリール、C _7-13 アラルキルおよびC _8-13 アリールアルケニルは、それぞれ置換可能な 位置に置換基(好ましくは1ないし3個)を有し� �いてもよい。該置換基としては、例えば、� �記「炭化水素基」が有していてもよい置換� �と同様の基が挙げられる。置換基が2個以上� ��ある場合、各置換基は同一でも異なってい� ��もよい。

 本明細書中の「置換基を有していてもよい� ��ルカプト」としては、例えば、(1)メルカプ� ��、(2)メルカプトの水素原子の代わりに、例� ��ば、前記「置換基を有していてもよい炭化� ��素基」、前記「置換基を有していてもよい� ��素環基」、前記「置換基を有していてもよ� ��炭化水素基」が有していてもよい置換基と� ��て例示した基などを1個有するメルカプト等 などが挙げられる。
 「置換基を有していてもよいメルカプト」� ��しては、例えば、(1)メルカプト、または(2)� ��換基を有していてもよいC _1-10 アルキル、置換基を有していてもよいC _2-10 アルケニル、置換基を有していてもよいC _3-10 シクロアルキル、置換基を有していてもよい C _3-10 シクロアルケニル、置換基を有していてもよ いC _6-14 アリール、置換基を有するC _7-13 アラルキル、置換基を有していてもよいC _8-13 アリールアルケニル、置換基を有していても よい複素環基、アシル等から選ばれる置換基 を有していてもよいメルカプトが挙げられる 。
 前記C _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニル、C _3-10 シクロアルキル、C _3-10 シクロアルケニル、C _6-14 アリール、C _7-13 アラルキルおよびC _8-13 アリールアルケニルは、それぞれ置換可能な 位置に置換基(好ましくは1ないし3個)を有し� �いてもよい。該置換基としては、例えば、� �記「炭化水素基」が有していてもよい置換� �と同様の基が挙げられる。置換基が2個以上� ��ある場合、各置換基は同一でも異なってい� ��もよい。

 本明細書中の「アシル」としては、例えば� ��式:-COR ^A 、-CO-OR ^A 、-SO ₂ R ^A 、-SOR ^A 、-CO-NR ^A ’R ^B ’、-CS-NR ^A ’R ^B ’〔式中、R ^A は、水素原子、置換基を有していてもよい炭 化水素基または置換基を有していてもよい複 素環基を示す。R ^A ’およびR ^B ’は、同一または異なってそれぞれ、水素原 子、置換基を有していてもよい炭化水素基ま たは置換基を有していてもよい複素環基を示 すか、R ^A ’およびR ^B ’は、隣接する窒素原子とともに、置換基を 有していてもよい含窒素複素環を形成してい てもよい〕で表される基等が挙げられる。
 R ^A ’およびR ^B ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置 換されていてもよい含窒素複素環」における 「含窒素複素環」としては、例えば、環構成 原子として炭素原子以外に少なくとも1個の� �素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子� �よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1な� ��し2個含有していてもよい5ないし7員含窒素� ��素環が挙げられる。該含窒素複素環として� ��、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、� ��ラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モ� ��ホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
 該含窒素複素環は、置換可能な位置に(好ま しくは1ないし3個、より好ましくは1または2� �)の置換基を有していてもよい。該置換基と� ��ては、例えば、前記「炭化水素基」が有し� ��いてもよい置換基と同様の基が挙げられる� ��置換基が2個以上である場合、各置換基は同 一でも異なっていてもよい。

 「アシル」の好適な例としては、
(1)ホルミル;
(2)カルボキシ;
(3)カルバモイル;
(4)C _1-6 アルキル-カルボニル;
(5)カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモ イル、C _1-6 アルコキシ-カルボニルおよびC _1-6 アルキル-カルボニルオキシから選ばれる1な� ��し3個の置換基を有していてもよいC _1-6 アルコキシ-カルボニル(例、メトキシカルボ� ��ル、エトキシカルボニル、プロポキシカル� ��ニル、tert-ブトキシカルボニル;カルボキシ� ��トキシカルボニル、カルボキシエトキシカ� ��ボニル、カルボキシブトキシカルボニル;カ ルバモイルメトキシカルボニル;チオカルバ� �イルメトキシカルボニル;エトキシカルボニ� ��メトキシカルボニル、エトキシカルボニル� ��トキシカルボニル、メトキシカルボニルブ� ��キシカルボニル、エトキシカルボニルブト� ��シカルボニル;tert-ブチルカルボニルオキシ� ��トキシカルボニル);
(6)C _3-10 シクロアルキル-カルボニル(例、シクロペン� ��ルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル) ;
(7)ハロゲン原子、シアノ、1ないし3個のハロ� ��ン原子で置換されていてもよいC _1-6 アルキル、C _1-6 アルコキシ、カルボキシ、C _1-6 アルコキシ-カルボニル、芳香族複素環基(例� ��テトラゾリル、オキサジアゾリル)、非芳香 族複素環基(例、オキソオキサジアゾリル)お� ��びカルバモイルから選ばれる1ないし3個の� �換基を有していてもよいC _6-14 アリール-カルボニル(例、ベンゾイル、1-ナ� �トイル、2-ナフトイル);
(8)カルボキシ、C _1-6 アルコキシ-カルボニルおよびカルバモイル� �ら選ばれる1ないし3個の置換基を有していて もよいC _6-14 アリールオキシ-カルボニル(例、フェニルオ� ��シカルボニル、ナフチルオキシカルボニル) ;
(9)カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモ イル、C _1-6 アルコキシ-カルボニル、ハロゲン原子、シ� �ノ、ニトロ、C _1-6 アルコキシ、C _1-6 アルキルスルホニルおよびC _1-6 アルキルから選ばれる1ないし3個の置換基を� ��していてもよいC _7-13 アラルキルオキシ-カルボニル(例、ベンジル� ��キシカルボニル、フェネチルオキシカルボ� ��ル;カルボキシベンジルオキシカルボニル;� �トキシカルボニルベンジルオキシカルボニ� �;ビフェニリルメトキシカルボニル);
(10)ハロゲン原子およびC _1-6 アルコキシから選ばれる1ないし3個の置換基� ��有していてもよいC _1-6 アルキルでモノまたはジ置換されたカルバモ イル(例、メチルカルバモイル、エチルカル� �モイル、ジメチルカルバモイル、ジエチル� �ルバモイル、エチルメチルカルバモイル、� �ロピルカルバモイル、イソプロピルカルバ� �イル、ブチルカルバモイル、イソブチルカ� �バモイル、トリフルオロエチルカルバモイ� �、N-メトキシエチル-N-メチルカルバモイル);
(11)カルボキシ、カルバモイルおよびC _1-6 アルコキシ-カルボニルから選ばれる1ないし3 個の置換基を有していてもよいC _1-6 アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル� �カルボキシメチルスルホニル);
(12)C _1-6 アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィ� �ル);
(13)チオカルバモイル;
(14)C _7-13 アラルキル-カルボニル(例、ベンジルカルボ� ��ル、フェネチルカルボニル);
(15)C _1-6 アルキル、C _6-14 アリール、C _7-13 アラルキル、C _1-6 アルコキシ、カルボキシ、C _1-6 アルコキシ-カルボニルおよびカルバモイル� �ら選ばれる1ないし3個の置換基を有していて もよい芳香族複素環(例、フリル、チエニル� �オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾ� �ル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジ� �、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエ� �ル、キノキサリニル)-カルボニル(例、フリ� �カルボニル、チエニルカルボニル、チアゾ� �ルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピ� �ジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、� �ンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカ� �ボニル、キノキサリニルカルボニル);
(16)C _1-6 アルケニル-カルボニル;
等が挙げられる。

 以下、式(I)中の各記号の定義について詳述� ��る。
 R ¹ は置換基を示す。
 R ¹ で示される「置換基」としては、ハロゲン原 子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基、置換基 を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有 していてもよいメルカプト、置換基を有して いてもよいアミノ、シアノ、ニトロ、アシル 等が挙げられる。
 R ¹ として好ましくは、ハロゲン原子、置換基を 有していてもよい炭化水素基、置換基を有し ていてもよいヒドロキシ、置換基を有してい てもよいアミノ等である。より好ましくは、 置換基を有していてもよい炭化水素基である 。さらに好ましくは、置換基を有していても よいC _1-6 アルキル、置換基を有していてもよいC _7-13 アラルキル等である。特に好ましくは、
(a)置換基(例、置換基を有していてもよい炭� �水素基、置換基を有していてもよい複素環� �、置換基を有していてもよい複素環カルボ� �ル)を有していてもよいヒドロキシで置換さ� ��たC _1-6 アルキル、
(b)置換基を有していてもよい複素環基で置換 されたC _1-6 アルキル、
(c)C _7-13 アラルキル
等である。あるいは、
(a)置換基(例、置換基を有していてもよい炭� �水素基、置換基を有していてもよい複素環� �、置換基を有していてもよい複素環カルボ� �ル)を有していてもよいヒドロキシで置換さ� ��たC _1-6 アルキル、
(b)置換基を有していてもよい複素環基で置換 されたC _1-6 アルキル、
(c)置換基(例、置換基を有していてもよい炭� �水素基)を有していてもよいアミノで置換さ� ��たC _1-6 アルキル、
(d)C _7-13 アラルキル
等である。

 R ¹ の別の好適な態様としては、
(1)C _7-13 アラルキル(例、ベンジル);または
(2)(i)(a)C _6-10 アリール(例、フェニル)、および
    (b)ハロゲン化されていてもよいC _1-6 アルキル、C _1-6 アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシか� �選ばれる1ないし3個の置換基を有していても よい5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル )
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいヒドロキシ、
   (ii)オキソを有していてもよい9または10� �縮合複素環基(例、ジヒドロインダゾリル;該 9または10員縮合複素環基はオキシド化されて いてもよい)、および
   (iii)モノ-またはジ-C _6-10 アリールアミノ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル;
等が挙げられる。

 また、R ¹ の別の好適な態様としては、
(1)C _7-13 アラルキル(例、ベンジル);
(2)(i)(a)C _6-10 アリール(例、フェニル)、および
    (b)ハロゲン化されていてもよいC _1-6 アルキル、C _1-6 アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシか� �選ばれる1ないし3個の置換基を有していても よい5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル )
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいヒドロキシ、および
   (ii)オキソを有していてもよい9または10� �縮合複素環基(例、ジヒドロインダゾリル;該 9または10員縮合複素環基はオキシド化されて いてもよい)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル;
等が挙げられる。

 R ² は、置換基を有していてもよい環状基、置換 基を有していてもよいC _1-10 アルキル、置換基を有していてもよいC _2-10 アルケニルまたは置換基を有していてもよい C _2-10 アルキニルを示す。
 前記C _1-10 アルキル、C _2-10 アルケニルおよびC _2-10 アルキニルは、それぞれ置換可能な位置に置 換基(例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3� ��)を有していてもよい。該置換基としては、 例えば、前記「炭化水素基」が有していても よい置換基と同様の基が挙げられる。置換基 が2個以上である場合、各置換基は同一でも� �なっていてもよい。
 R ² として好ましくは、置換基を有していてもよ いC _6-14 アリール等である。
 R ² としてさらに好ましくは、C _6-10 アリール(例、フェニル)等である。

 R ³ は、水素原子、ハロゲン原子、C _1-6 アルキルまたはC _1-6 アルコキシを示す。
 R ³ として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子 、C _1-3 アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、� �ソプロピル)、C _1-3 アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロ� �キシ、イソプロポキシ)等である。さらに好� ��しくは、水素原子等である。

 環Aは、置換基を有していてもよい含窒素複 素環を示す。
 「置換基を有していてもよい含窒素複素環� ��の「含窒素複素環」としては、例えば、環� ��成原子として炭素原子以外に少なくとも1個 の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原 子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし2個含有していてもよい5ないし7員含� �素複素環が挙げられる。該含窒素複素環と� �ては、例えば、ピロール、イミダゾール、� �ラゾール、トリアゾール、ピロリン、イミ� �ゾリン、ピラゾリン、トリアゾリン、オキ� �ゾール、チアゾール、イソキサゾール、イ� �チアゾール、オキサゾリン、チアゾリン、� �ソキサゾリン、イソチアゾリン、ピリジン� �ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ジヒ� �ロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒド� �ピリダジン、ジヒドロピラジン、オキサジ� �(1,2-体、1,3-体、1,4-体)、チアジン(1,2-体、1,3- 体、1,4-体)、ジヒドロオキサジン(1,2-体、1,3-� ��、1,4-体)、ジヒドロチアジン(1,2-体、1,3-体� �1,4-体)等が挙げられる。なお、本発明では、 環Aは、ベンゼン環と縮合部分の二重結合を� �むものとする。

 「置換基を有していてもよい含窒素複素環� ��の「含窒素複素環」は、置換可能な位置に� ��換基(例えば1ないし5個、好ましくは1ないし 3個)を有していてもよい。置換基が2個以上で ある場合、各置換基は同一でも異なっていて もよく、環A内の同一炭素を同時に置換して� �よい。
 「置換基を有していてもよい含窒素複素環� ��の「置換基」としては、例えば、ハロゲン� ��子、置換基を有していてもよい炭化水素基� ��置換基を有していてもよい複素環基、置換� ��を有していてもよいヒドロキシ、置換基を� ��していてもよいアミノ、置換基を有してい� ��もよいメルカプト、オキソ、シアノ、ニト� ��、アシル等が挙げられる。好ましくは、置� ��基を有していてもよい炭化水素基、置換基� ��有していてもよいアミノ、オキソ、アシル� ��である。

 環Aとして好ましくは、置換基を有してい てもよい5または6員含窒素複素環であり、さ� ��に好ましくは、置換基を有していてもよい� ��化水素基、置換基を有していてもよいアミ� ��、オキソおよびアシルから選ばれる置換基� ��有していてもよい5または6員含窒素複素環� �ある。

 環Aの好適な態様としては、
(1)(i)C _1-6 アルコキシ、
   (ii)C _1-6 アルキルを有していてもよい5または6員複素� ��基(例、フリル)、および
   (iii)ヒドロキシを有していてもよいC _1-6 アルケニル-カルボニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル;
(2)モノ-またはジ-C _1-6 アルキルアミノ;
(3)オキソ;および
(4)C _1-6 アルコキシ-カルボニル
から選ばれる1または2個の置換基を有してい� ��もよい5または6員含窒素複素環等が挙げら� �る。

 式

で表される基として、好ましくは、式

〔式中、環Aaは環Aと同意義を示す。〕
で表される基などが挙げられる。

 式

〔式中、環Aaは環Aと同意義を示す。〕
で表される縮合環の例として、例えば、式

〔式中、環Abは環Aと同意義を示す。〕
で表される環などが挙げられる。

 このうち好ましくは、式

〔式中、環Abは環Aと同意義を示す。〕
で表される環などである。
 環Abとして好ましくは、置換基を有してい� �もよい5または6員含窒素複素環であり、さら に好ましくは、置換基を有していてもよい炭 化水素基、置換基を有していてもよいアミノ 、オキソおよびアシルから選ばれる置換基を 有していてもよい5または6員含窒素複素環で� ��る。

 環Abの好適な態様としては、
(1)(i)C _1-6 アルコキシ、
   (ii)C _1-6 アルキルを有していてもよい5または6員複素� ��基(例、フリル)、および
   (iii)ヒドロキシを有していてもよいC _1-6 アルケニル-カルボニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル;
(2)モノ-またはジ-C _1-6 アルキルアミノ;
(3)オキソ;および
(4)C _1-6 アルコキシ-カルボニル
から選ばれる1または2個の置換基を有してい� ��もよい5または6員含窒素複素環等が挙げら� �る。

 環Bは、R ¹ に加えてさらに置換基を有していてもよいピ ペラジンを示す。
 環Bがさらに有していてもよい「置換基」と しては、前記R ¹ で示した置換基等が挙げられる。
 環Bとして好ましくは、式

〔式中、R ¹ は前記と同意義を示す。〕
で表される環である。

 化合物(I)の好ましい例として以下が挙げら� ��る。
[化合物A]
R ¹ が置換基を有していてもよい炭化水素基であ り;
R ² が置換基を有していてもよいC _6-14 アリールであり;
R ³ が水素原子であり;かつ
環Aが、置換基を有していてもよい炭化水素� �、置換基を有していてもよいアミノ、オキ� �およびアシルから選ばれる置換基を有して� �てもよい5または6員含窒素複素環である;
化合物(I)。

[化合物A’]
R ¹ が置換基を有していてもよい炭化水素基であ り;
R ² が置換基を有していてもよいC _6-14 アリールであり;
R ³ が水素原子であり;
式

で表される基が、式

で表される基であり、ここで、環Aaが置換基� ��有していてもよい炭化水素基、置換基を有� ��ていてもよいアミノ、アシルおよびオキソ� ��ら選ばれる置換基を有していてもよい5また は6員含窒素複素環であり;かつ
環Bが、式

〔式中、R ¹ は請求項1と同意義を示す。〕
で表される環である;
化合物(I)。

[化合物B]
 下式で表される化合物:

〔式中、
R ¹ は、
(1)C _7-13 アラルキル(例、ベンジル);または
(2)(i)(a)C _6-10 アリール(例、フェニル)、および
    (b)ハロゲン化されていてもよいC _1-6 アルキル、C _1-6 アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシか� �選ばれる1ないし3個の置換基を有していても よい5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル )
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいヒドロキシ、および
   (ii)オキソを有していてもよい9または10� �縮合複素環基(例、ジヒドロインダゾリル;該 9または10員縮合複素環基はオキシド化されて いてもよい)
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル;
R ² はC _6-10 アリール(例、フェニル);および
環Aaは、
(1)(i)C _1-6 アルコキシ、
   (ii)C _1-6 アルキルを有していてもよい5または6員複素� ��基(例、フリル)、および
   (iii)ヒドロキシを有していてもよいC _1-6 アルケニル-カルボニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル;
(2)モノ-またはジ-C _1-6 アルキルアミノ;
(3)オキソ;および
(4)C _1-6 アルコキシ-カルボニル
から選ばれる1または2個の置換基を有してい� ��もよい5または6員含窒素複素環を示す〕。

[化合物C]
 下式で表される化合物:

〔式中、
R ¹ は、
(1)C _7-13 アラルキル(例、ベンジル);または
(2)(i)(a)C _6-10 アリール(例、フェニル)、および
    (b)ハロゲン化されていてもよいC _1-6 アルキル、C _1-6 アルコキシ-カルボニルおよびカルボキシか� �選ばれる1ないし3個の置換基を有していても よい5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル )
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいヒドロキシ、
   (ii)オキソを有していてもよい9または10� �縮合複素環基(例、ジヒドロインダゾリル;該 9または10員縮合複素環基はオキシド化されて いてもよい)、および
   (iii)モノ-またはジ-C _6-10 アリールアミノ
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル;
R ² はC _6-10 アリール(例、フェニル);および
環Aaは、
(1)(i)C _1-6 アルコキシ、
   (ii)C _1-6 アルキルを有していてもよい5または6員複素� ��基(例、フリル)、および
   (iii)ヒドロキシを有していてもよいC _1-6 アルケニル-カルボニル
から選ばれる1ないし3個の置換基を有してい� ��もよいC _1-6 アルキル;
(2)モノ-またはジ-C _1-6 アルキルアミノ;
(3)オキソ;および
(4)C _1-6 アルコキシ-カルボニル
から選ばれる1または2個の置換基を有してい� ��もよい5または6員含窒素複素環を示す〕。

[化合物D]
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-ブ チルインドリン、6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラ� ��ン-1-イル]カルボニル}-5-フェニル-1H-イミダ� ��ール-1-イル)インドリン、
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-3,4-� ��ヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン、
7-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1,2,3 ,4-テトラヒドロキノリン、
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-� �ンドール、
6-(4-{[(2R)-2-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1- イル]カルボニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール -1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン� ��および
7-(4-{[(2R)-2-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1- イル]カルボニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール -1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、
ならびにそれらの塩。

 化合物(I)の塩としては、例えば、金属塩、� ��ンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸と� ��塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミ� ��酸との塩等が挙げられる。
 金属塩の好適な例としては、例えば、ナト� ��ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カ ルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等 のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が� �げられる。
 有機塩基との塩の好適な例としては、例え� ��、トリメチルアミン、トリエチルアミン、� ��リジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノー ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノ ールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシク ロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレ� �ジアミン等との塩が挙げられる。
 無機酸との塩の好適な例としては、例えば� ��塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等� ��の塩が挙げられる。
 有機酸との塩の好適な例としては、例えば� ��ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸� ��フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸� ��クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンス� ��ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエン� �ルホン酸等との塩が挙げられる。
 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては� ��例えば、アルギニン、リジン、オルニチン� ��との塩が挙げられる。
 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、� ��えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等と� ��塩が挙げられる。
 このうち、薬学的に許容し得る塩が好まし� ��。例えば、化合物内に酸性官能基を有する� ��合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、 カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カ� ��シウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等) 等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合 物内に塩基性官能基を有する場合には、例え ば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸 等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、 フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、 クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-� ��ルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げ� ��れる。

 以下、化合物(I)の製造法について以下に述� ��る。
 化合物(I)は、例えば、以下の反応式で示さ� ��る方法またはこれに準じた方法等により得� ��れる。
 なお、式中の化合物(II)~(VII)は、塩を形成し ている場合も含み、このような塩としては、 例えば、化合物(I)の塩と同様のもの等が挙げ られる。
 また、各工程で得られた化合物は反応液の� ��まか粗製物として次の反応に用いることも� ��きるが、常法に従って反応混合物から単離� ��ることもでき、公知の手段、例えば、転溶� ��濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、� ��結晶、クロマトグラフィー等によって単離� ��精製することができる。

 以下にその反応式の略図を示す。
 略図中の化合物の各記号は前記と同意義を� ��す。RはC _1-4 アルキル、Xは水素原子またはアルカリ金属� �子、PGはN-保護基(例、ベンジル、tert-ブトキ� ��カルボニル、ベンジルオキシカルボニル等) をそれぞれ示す。
(反応1)

 この方法は、R ³ が水素である化合物(IV)の製造に用いられる� �
 化合物(II)は、市販品を用いるか、あるいは 自体公知の方法、例えば、カナディアン ジ� ��ーナル オブ ケミストリー(Can. J. Chem.),195 2年,第30巻,720-724頁等に記載の方法、またはこ れらに準じた方法に従って製造することがで きる。化合物(III)の製造、及び化合物(II)と(II I)の反応による化合物(IV)の製造は、例えば、 ジャーナル オブ オーガニック ケミストリ ー(J. Org. Chem.),1994年,第59巻,7635-7642頁等に記� ��の方法、またはこれらに準じた方法に従っ� ��実施することができる。
 R ³ がハロゲン原子、C _1-6 アルキルまたはC _1-6 アルコキシである化合物(IV)は、自体公知の� �法、例えば、ジャーナル オブ オーガニッ� �� ケミストリー(J. Org. Chem.),2004年,第69巻,882 9-8835頁等に記載の方法、またはこれらに準じ た方法に従って製造することができる。
 得られた化合物(IV)から、さらに所望により 公知のアシル化反応、アルキル化反応、アミ ノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖 延長反応、置換基交換反応等を各々単独ある いは複数組み合わせて行なうことによって化 合物(IV)を修飾することもできる。
 化合物(IV)に対して公知の加水分解反応、例 えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分 解反応を行なうことにより、化合物(V)を製造 することができる。反応は、アルカリ性条件 下でより有利に実施される。本工程でのアル カリとしては、例えば、水酸化リチウム、水 酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好ま しい。アルカリの使用量は、化合物(IV)1モル� ��対し、約1モル~大過剰、好ましくは1~5モル� �ある。
 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う� ��が有利である。溶媒としては、反応が進行� ��る限り特に限定されないが、例えば、メタ� ��ール、エタノール、プロパノール等のアル� ��ール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキ� ��ン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメ� ��ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロ ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ ン等のエーテル類などの溶媒もしくはそれら の混合溶媒などが好ましい。
 反応時間は用いる試薬や溶媒により異なる� ��、通常30分~24時間、好ましくは30分~8時間で� ��る。
 反応温度は通常0~150℃、好ましくは20~80℃で ある。
 反応後、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸など)、� �機酸(例えば、酢酸など)またはイオン交換樹 脂の添加により反応混合物を中和することに よって遊離のカルボン酸である化合物(V)が得 られる(この場合、Xは水素原子である)。また 、反応液をそのまま濃縮することによって、 化合物(V)はカルボン酸のアルカリ金属塩とし て得られる(この場合、Xはリチウム、ナトリ� ��ム、カリウム等のアルカリ金属である)。

(反応2)

 化合物(VII)は、化合物(V)と化合物(VI)との縮� ��反応により製造することができる。化合物( VI)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知 の方法、例えばWO 2003/000181号公報などに記載 の方法、またはこれらに準じた方法に従って 製造することができる。
 Xが水素原子の場合、縮合反応は、通常のペ プチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸 無水物法、混合酸無水物法、N,N’-ジシクロ� �キシルカルボジイミド(DCC)を用いる方法、活 性エステル法、N,N’-カルボニルジイミダゾ� �ル(CDI)を用いる方法、シアノリン酸ジエチル (DEPC)を用いる方法、N-エチル-N’-(3-ジメチル� ��ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HC l)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を� �いる方法等により行なわれる。上記の方法� �は、化合物(V)1モルに対し、化合物(VI)を約1~2 モル、好ましくは約1.0~1.1モル用いる。化合� �(V)1モルに対し、上記方法で使用する試薬を� ��1~2モル、好ましくは約1.1~1.3モル用いる。反 応温度は、通常-10~80℃、好ましくは0~30℃で� �る。
 Xがアルカリ金属の場合、縮合反応は、WSC・ HClとHOBtを用いる方法により有利に行なわれ� �。この方法では、化合物(V)1モルに対し、化� ��物(VI)を約1~2モル、好ましくは約1.0~1.1モル� �いる。化合物(V)1モルに対し、WSC・HClを約1~4� ��ル、好ましくは約1.5~2.5モル用いる。化合物 (V)1モルに対し、HOBtを約1~8モル、好ましくは� ��2.5~5.0モル用いる。反応温度は、通常-10~100� �、好ましくは40~70℃である。
 いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行� ��うことが好ましく、用い得る溶媒としては� ��反応1で例示したハロゲン化炭化水素類、エ ーテル類のほか、N,N-ジメチルホルムアミド� �N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジ� ��チルスルホキシド、ピリジン、アセトニト� ��ルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる� ��
 反応時間は用いる試薬や溶媒により異なる� ��、通常30分~3日間、好ましくは30分~15時間で� ��る。
 上記の反応に、さらに所望により公知の加� ��分解反応、アシル化反応、アルキル化反応� ��アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、� ��素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単� ��あるいは複数組み合わせて行なうことによ� ��ても化合物(VII)を製造できる。
 化合物(I)は、化合物(VII)の保護基PGを除去す ることによって製造される。そのほか、上記 の各反応において、原料化合物が置換基とし てアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル 基を有する場合、これらの基は、ペプチド化 学等で一般的に用いられるような保護基で保 護されていてもよい。この場合、反応後に、 必要に応じて、保護基を除去することにより 目的化合物を得ることができる。これらの保 護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法 、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective� �Groups in Organic Synthesis, 3 ^rd  Ed.」(Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に� �載の方法等に準じて行えばよい。

 アミノ基の保護基としては、例えば、ホル� ��ル基;置換基をそれぞれ有していてもよい、 C _1-6 アルキル-カルボニル基、フェニルカルボニ� �基、C _1-6 アルコキシ-カルボニル基、アリルオキシカ� �ボニル(Alloc)基、フェニルオキシカルボニル� ��、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmo c)基、C _7-10 アラルキル-カルボニル基(例えば、ベンジル� ��ルボニル等)、C _7-10 アラルキルオキシ-カルボニル基(例えば、ベ� ��ジルオキシカルボニル(Cbz)等)、C _7-10 アラルキル基(例えば、ベンジル等)、トリチ� ��基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基� ��N,N-ジメチルアミノメチレン基等が挙げられ る。ここで、置換基としては、例えば、フェ ニル基、ハロゲン原子、C _1-6 アルキル-カルボニル基、ハロゲン原子で置� �されていてもよいC _1-6 アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ� �トリフルオロメトキシ等)、ニトロ基等が用� ��られ、置換基の数は1ないし3個である。
 カルボキシル基の保護基としては、例えば� ��置換基をそれぞれ有していてもよい、C _1-6 アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニ ル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等 が挙げられる。ここで、置換基としては、例 えば、ハロゲン原子、ホルミル基、C _1-6 アルキル-カルボニル基、ハロゲン原子で置� �されていてもよいC _1-6 アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ� �トリフルオロメトキシ等)、ニトロ基等が用� ��られ、置換基の数は1ないし3個である。
 ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、� ��換基をそれぞれ有していてもよい、C _1-6 アルキル基、C _7-20 アラルキル基(例えば、ベンジル、トリチル� �)、ホルミル基、C _1-6 アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C _7-10 アラルキル-カルボニル基(例えば、ベンジル� ��ルボニル等)、2-テトラヒドロピラニル基、� ��トラヒドロフラニル基、トリアルキルシリ� ��基(例えば、トリメチルシリル、tert-ブチル� ��メチルシリル、ジイソプロピルエチルシリ� ��等)等が挙げられる。ここで、置換基として は、例えば、ハロゲン原子、C _1-6 アルキル基、フェニル基、C _7-10 アラルキル基(例えば、ベンジル等)、C _1-6 アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換 基の数は1ないし4個である。
 化合物(I)が遊離化合物として得られた場合� ��は、自体公知の方法あるいはそれに準ずる� ��法によって、目的とする塩に変換すること� ��でき、逆に塩で得られた場合には、自体公� ��の方法あるいはそれに準ずる方法により、� ��離体または目的とする他の塩に変換するこ� ��ができる。

 化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよ� ��。化合物(I)のプロドラッグとは、生体内に� ��ける生理条件下で酵素や胃酸等による反応� ��より化合物(I)に変換する化合物、すなわち� ��素的に酸化、還元、加水分解等を起こして� ��合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加� ��分解等を起こして化合物(I)に変化する化合� ��をいう。
 化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物( I)のアミノ基がアシル化、アルキル化または� ��ン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のア ミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペ ンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキ ソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニ ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジル メチル化、ピバロイルオキシメチル化または tert-ブチル化された化合物等);化合物(I)の水� �基がアシル化、アルキル化、リン酸化また� �ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)の� ��ドロキシル基がアセチル化、パルミトイル� ��、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシ� ��ル化、フマリル化、アラニル化またはジメ� ��ルアミノメチルカルボニル化された化合物� ��);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化� �たはアミド化された化合物(例えば、化合物( I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フ� ��ニルエステル化、カルボキシメチルエステ� ��化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピ� ��ロイルオキシメチルエステル化、エトキシ� ��ルボニルオキシエチルエステル化、フタリ� ��ルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ� �ソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘ� ��シルオキシカルボニルエチルエステル化ま� ��はメチルアミド化された化合物等);等が挙� �られる。これらの化合物は自体公知の方法� �よって化合物(I)から製造することができる� �
 また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書� ��1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163� �から198頁に記載されているような、生理的� �件で化合物(I)に変化するものであってもよ� �。

 化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位� ��異性体、回転異性体等の異性体を有する場� ��には、いずれか一方の異性体も混合物も化� ��物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光� ��異性体が存在する場合には、ラセミ体から� ��割された光学異性体も化合物(I)に包含され� ��。これらの異性体は、自体公知の合成手法� ��分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロ マトグラフィー、再結晶等)、光学分割手法(� ��、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアス� ��レオマー法等)等によりそれぞれを単品とし て得ることができる。
 化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形� ��単一であっても結晶形混合物であっても化� ��物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結� ��化法を適用して、結晶化することによって� ��造することができる。
 化合物(I)は、溶媒和物(例、水和物等)であ� �ても、無溶媒和物(例、非水和物等)であって もよく、いずれも化合物(I)に包含される。
 同位元素(例、 ³ H,  ¹⁴ C,  ³⁵ S, ¹²⁵ I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包� ��される。

 化合物(I)もしくはそのプロドラッグまた� ��その塩(以下、本発明化合物と略称すること がある)は、優れたレニン阻害活性を示す。� �た、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒� ��、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原� ��等)が低く、さらに、水溶性が高く、安定性 、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄等)、� ��効発現の面でも優れているので、医薬とし� ��有用である。

 本発明化合物は、哺乳動物(例えば、マウス 、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ 、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、� �ニン阻害薬として作用し、AIIの生合成を阻� �することによりRA系を抑制する薬剤として有 用であり、RA系に起因する各種の疾患の予防� ��治療剤として有用である。
 このような疾患としては、例えば、高血圧� ��(例、本態性高血圧症、腎血管性高血圧症、 腎実質性高血圧症、原発性アルドステロン症 、クッシング症候群等)、血圧日内変動異常� �心疾患(例、心肥大、急性心不全、うっ血性� ��含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心� ��、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋� ��塞等)、脳血管障害(例、無症候性脳血管障� �、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴� �、高血圧性脳症、脳梗塞等)、脳浮腫、脳循� ��障害、脳血管障害の再発および後遺症(例、 神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動 作障害等)、虚血性末梢循環障害、心筋虚血� �静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、� �疾患(例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症� ��腎不全、ネフローゼ症候群、血栓性微小血� ��症、透析の合併症、放射線照射による腎症� ��含む臓器障害等)、アテローム性を含む動脈 硬化症(例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈� �化症、末梢動脈硬化症等)、血管肥厚、イン� ��ーベンション(例、経皮的冠動脈形成術、ス テント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、 冠注血栓溶解療法等)後の血管肥厚または閉� �および臓器障害、バイパス手術後の血管再� �塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血� �・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応� �眼疾患(例、緑内障、高眼圧症等)、血栓症、 多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り 、その他の循環器系疾患(例、深部静脈血栓� �、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症� �閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、� �イノー病、バージャー病等)、代謝・栄養障� ��(例、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗 性、高インスリン血症、糖尿病性腎症、糖尿 病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、高 脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症 、高カリウム血症、高ナトリウム血症等)、� �謝症候群、神経変性疾患(例、アルツハイマ� ��病、パーキンソン病、クロイツフェルト-ヤ コブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症 、エイズ脳症等)、中枢神経障害(例、脳出血� ��び脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症� ��頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障� ��、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律� ��経機能異常等)、認知症、偏頭痛、記憶障害 、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、 不快精神状態、睡眠障害、不眠症、精神疾患 (例、うつ病、てんかん、アルコール依存症� �)、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形 性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関 節炎;手術・外傷後の炎症;腫脹の緩解;咽頭炎 ;膀胱炎;肺炎;アトピー性皮膚炎;クローン病� �潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患;髄膜炎;炎症 性眼疾患;肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス� �肺結核等の炎症性肺疾患等)、アレルギー疾� ��(例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管ア レルギー、花粉症、アナフィラキシー等)、� �性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎� �膠原病(例、全身性エリテマトーデス、強皮� ��、多発動脈炎等)、肝臓疾患(例、慢性を含� �肝炎、肝硬変等)、門脈圧亢進症、消化器疾� ��(例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、 消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、 胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂等)� �血液・造血器疾患(例、赤血球増加症、血管� ��紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血� ��内凝固症候群、多発性骨髄症等)、骨疾患(� �、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨� �ーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リ� �マチ、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾� �における関節組織の破壊等)、固形腫瘍、腫� ��(例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器(� �、胃、腸等)癌等)、癌及びそれに伴う悪液質 、癌の転移、内分泌疾患(例、アジソン病、� �色細胞腫等)、泌尿器・男性性器疾患(例、膀 胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等 )、婦人科疾患(例、更年期障害、妊娠中毒、� ��宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患� ��性感染症等)、環境・職業性因子による疾患 (例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザ� �光線による障害、高山病等)、呼吸器疾患(例 、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺 血栓・肺塞栓等)、感染症(例、サイトメガロ� ��イルス、インフルエンザウイルス、ヘルペ� ��ウイルス等のウイルス感染症、リケッチア� ��染症、細菌感染症等)、毒血症(例、敗血症� �敗血症性ショック、内毒素性ショック、グ� �ム陰性敗血症、トキシンショック症候群等)� ��耳鼻咽喉疾患(例、メヌエル症候群、耳鳴り 、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等 )、皮膚疾患(例、ケロイド、血管腫、乾癬等) 、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候 群等の全身疾患等が挙げられる。

 本発明化合物は、ACE阻害薬(カプトプリル 、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、 塩酸デラプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キ ナプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル 、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペ リンドプリル、リシノプリル等)、ARB(ロサル� ��ンカリウム、カンデサルタンシレキセチル� ��バルサルタン、TAK-536、TAK-491、イルベサル� �ン、テルミサルタン、エプロサルタン、オ� �メサルタンメドキソミル等)、アルドステロ� ��受容体拮抗薬(スピロノラクトン、エプレレ ノン等)、Caイオンチャネル阻害薬(塩酸ベラ� �ミル、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、� �酸アムロジピン、アゼルニジピン、アラニ� �ピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、� �酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレン� �ピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、� �ェロジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジ� �ン等)、利尿薬(トリクロルメチアジド、ヒド ロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチ アジド、インダパミド、トリパミド、メチク ラン、メフルシド、フロセミド、トリアムテ レン、クロルタリドン等)、β遮断薬(塩酸プ� �プラノロール、アテノロール、酒石酸メト� �ロロール、フマル酸ビソプロロール等)、αβ 遮断薬(カルベジロール等)等の既存の高血圧� ��治療薬と併用して用いることができる。

 さらに、本発明化合物は、抗血栓薬、例� ��ば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシ� ��ム、ワルファリンカルシウム(ワーファリン )、血液凝固因子Xa阻害薬ならびに凝固線溶系 のバランス是正機能を有する薬剤、経口トロ ンビン阻害薬、血栓溶解薬(tPA、ウロキナー� �等)、抗血小板薬[アスピリン、スルフィンピ ラゾン(アンツーラン)、ジピリダモール(ペル サンチン)、塩酸チクロピジン(パナルジン)、 クロピドグレル、シロスタゾール(プレター� �)、GPIIb/IIIa拮抗薬(レオプロ等)]等と併用して も使用できる。また、脂質低下薬またはコレ ステロール低下薬と併用して使用できる。例 えば、スクアレン合成酵素阻害薬(lapaquistat a cetate等)、フィブレート類(クロフィブレート� ��ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル� ��)、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体(ア� �ピモックス及びプロブコール等)、胆汁酸結� ��樹脂(コレスチラミン、コレスチポール等)� �オメガ3系多価不飽和脂肪酸[omega-3 polyunsatura ted fatty acid](EPA(eicosapentaenoic acid;エイコサペ ンタエン酸)、DHA(docosahexaenoic acid;ドコサヘキ サエン酸)、またはその混合物等)、コレステ� ��ール吸収を抑制する化合物(シトステロール やネオマイシン等)、スクアレンエポキシダ� �ゼ阻害薬(NB-598及び類縁化合物等)が挙げられ る。更に別の可能な組み合わせ成分は、オキ シドスクアレン-ラノステロールサイクラー� �、例えば、デカリン誘導体、アザデカリン� �導体及びインダン誘導体等である。HMG-CoA還� ��酵素(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase) 阻害薬(アトロバスタチンカルシウム水和物� �プラバスタチンナトリウム、シンバスタチ� �、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバ� �タチン等)との併用も可能である。

 また、本発明化合物は糖尿病治療薬また� ��その合併症治療薬とも併用して使用できる� ��例えば、インシュリン製剤、インシュリン� ��受性改善薬[塩酸ピオグリタゾン、ロジグリ ダソン等]、α-グルコシダーゼ阻害剤[ボグリ� ��ース、アカルボース、ミグリトール、エミ� ��リテート等]、ビグアナイド剤[フェンホル� �ン、メトホルミン、ブホルミン等]、インス� ��ン分泌促進剤[トルブタミド、グリベンクラ ミド、グリクラジド、ナテグリニド、ミチグ リニド、グリメピリド等]、ジペプチジルペ� �チダーゼIV阻害剤[Alogliptin benzoate、ヴィダグ リプチン(Vidagliptin)(LAF237)、P32/98、サクサグリ プチン(Saxagliptin)(BMS-477118)等]、キネダック、� ��ンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、� ��リミクロン、ダオニール、ノボリン、モノ� ��ード、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン� ��バシルコン、デアメリンS、イスジリン類等 とも併用して使用できる。

 その他、骨疾患治療薬、心筋保護薬、冠動� ��疾患治療薬、慢性心不全治療薬、甲状腺機� ��低下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢� ��腎不全治療薬、婦人科疾患治療薬または感� ��症治療薬を含む他の医薬成分等と共に使用� ��きる。
 投与形態としては、例えば、(1)本発明化合� ��と併用薬物とを同時に製剤化して得られる� ��一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬� ��とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の 同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物 と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2� �の製剤の同一投与経路での時間差をおいて� �投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々� �製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与� ��路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬� ��とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の 異なる投与経路での時間差をおいての投与(� �えば、本発明化合物、その後、併用薬物の� �序での投与、あるいは逆の順序での投与)等� ��挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上� ��いられている用量を基準として適宜選択す� ��ことができる。また、本発明化合物と併用� ��物との配合比は、投与対象、投与ルート、� ��象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選� ��することができる。
 本発明化合物は、例えば、VEGFやTNFα等の遺� ��子治療や各種抗体医療等の治療法と組み合� ��せて使用することもできる。

 本発明化合物は、単独で、または常法(例え ば、日本薬局方記載の方法等)に従って、薬� �学的に許容される担体を混合した医薬組成� �、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティ� ��グ錠を含む)、フィルム剤、散剤、顆粒剤、 カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、 坐剤、徐放剤、貼布剤等として、経口的また は非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に� ��全に投与することができる。
 前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠� ��(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、フィルム� �(口腔内崩壊フィルム剤を含む)、カプセル剤 (ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)� ��顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、� ��剤、懸濁剤等の経口剤;及び注射剤(例:皮下� ��射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔� ��注射剤、点滴剤)、外用剤(例:経皮製剤、軟� ��剤)、坐剤(例:直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット 、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経� ��剤が挙げられる。
 これらの製剤は、速放性製剤または徐放性� ��剤等の放出制御製剤(例:徐放性マイクロカ� �セル)であってもよい。
 本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、� ��成物全体の約0.01ないし100重量%である。

 本発明化合物の投与量は、投与対象、投� ��ルート、疾患等によっても異なるが、例え� ��、高血圧症治療薬として、成人に対し、経� ��薬として投与する場合、有効成分である化� ��物(I)として約0.0005ないし2mg/kg体重、好まし� ��は約0.001ないし1mg/kg体重、さらに好ましく� �約0.001ないし0.5mg/kg体重であって、1日1ない� �数回に分けて投与することができる。

 前記した薬理学的に許容される担体として� ��、製剤素材として慣用の各種有機あるいは� ��機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤� ��おける賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤� ��あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助� ��、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化� ��等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤� ��抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤� ��等の添加物を用いることもできる。
 賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-� �ンニトール、デンプン、コーンスターチ、� �晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げら� �る。
 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マ� ��ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル� ��、コロイドシリカ等が挙げられる。
 結合剤としては、例えば、結晶セルロース� ��白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒ� �ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ� �ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ� �ン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチル� �ルロース、カルボキシメチルセルロースナ� �リウム等が挙げられる。
 崩壊剤としては、例えば、デンプン、カル� ��キシメチルセルロース、カルボキシメチル� ��ルロースカルシウム、カルボキシメチルス� ��ーチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセ� �ロース等が挙げられる。
 溶剤としては、例えば、注射用水、アルコ� ��ル、プロピレングリコール、マクロゴール� ��ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が� ��げられる。
 溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレ� ��グリコール、プロピレングリコール、D-マ� �ニトール、安息香酸ベンジル、エタノール� �トリスアミノメタン、コレステロール、ト� �エタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエ� �酸ナトリウム等が挙げられる。
 懸濁化剤としては、例えば、ステアリルト� ��エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ� ��、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン� ��塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ� ��、モノステアリン酸グリセリン等の界面活� ��剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の 親水性高分子等が挙げられる。
 等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D- ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン 、D-マンニトール等が挙げられる。
 緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸� ��、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げ� ��れる。
 無痛化剤としては、例えば、ベンジルアル� ��ール等が挙げられる。
 防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ� ��息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ� ��ジルアルコール、フェネチルアルコール、� ��ヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
 抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ア� ��コルビン酸、α-トコフェロール等が挙げら� ��る。
 着色剤としては、例えば、水溶性食用ター� ��色素(例:食用赤色2号及び3号、食用黄色4号� �び5号、食用青色1号及び2号等の食用色素)、� ��不溶性レーキ色素(例:前記水溶性食用ター� �色素のアルミニウム塩)、天然色素(例:β-カ� �チン、クロロフィル、ベンガラ)等が挙げら� ��る。
 甘味剤としては、例えば、サッカリンナト� ��ウム、グリチルリチン酸二カリウム、アス� ��ルテーム、ステビア等が挙げられる。

 以下に参考例、実施例、製剤例及び試験例� ��挙げて、本発明を更に具体的に説明するが� ��これによって本発明が限定されるものでは� ��い。なお、参考例及び実施例中で用いられ� ��合成原料のうち、公知化合物については合� ��法の記述を省略した。
 以下の参考例、実施例中の「室温」は通常� ��10℃ないし約35℃を示す。「%」は特記しな� �限り重量パーセントを示す。但し、収率は  mol/mol%を示す。
  ¹ H-NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチ� ��シランを用いてバリアンMERCURY 300(300 MHz)型 スペクトルメーター、あるいはブルッカADVANC E 300(300 MHz)型スペクトルメーターで測定し� �全δ値をppmで示す。
 LC/MSスペクトルは以下の条件により測定し� �。
装置:アジレント1100 HPLC(ギルソン215オートサ ンプラー)/ウォーターズZQ、あるいはウォー� �ーズ2795/ZQ
カラム:資生堂CapcellPak C18 UG120(1.5 mmID × 35� �mmL, S-3μm)
溶媒:A液(0.05 %トリフルオロ酢酸含有水)、B液 (0.04 %トリフルオロ酢酸含有水)グラジエント サイクル:0.00 分(A/B=90/10)、2.00分(A/B=5/95)、2.75 分(A/B=5/95)、2.76分(A/B=90/10)、3.45分(A/B=90/10)
流速:0.5 ml/分
検出:UV(220 nm)
マススペクトル:エレクトロスプレーイオン� �法(ESI)
逆相分取HPLCにはYMC CombiPrep ODS-A(20 mmID × 50  mmL, S-5μm)カラムを取り付けたギルソンUniPoi ntシステムを用い、0.1 % トリフルオロ酢酸� �有アセトニトリル-水(10:90~100:0)、流速25 ml/� �で溶出させた。
 その他の本文中で用いられている略号は下� ��の意味を示す。
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレッ ト、q:カルテット、dd:ダブルダブレット、dt:� ��ブルトリプレット、td:トリプルダブレット� ��m:マルチプレット、br:ブロード。
Boc:tert-ブトキシカルボニル、Cbz:ベンジルオ� �シカルボニル。
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチル� �ルホキシド、THF:テトラヒドロフラン。
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン、HATU:O-(7-ア� �ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テト� ��メチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸� �、HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、NBS: N-ブロモスクシンイミド、TFA:トリフルオロ酢 酸、WSC・HCl:1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プ� ��ピル]カルボジイミド塩酸塩。

参考例1
2-(ホルミルアミノ)-3-フェニルアクリル酸エ� �ル

 水素化ナトリウム(60%油性)(11.62g)をTHF(270ml)� �懸濁してかき混ぜながら、ベンズアルデヒ� �(28.27g)とイソシアノ酢酸エチル(27.39g)のTHF(55m l)溶液を室温で20分間かけて滴下した。室温� �2.5時間かき混ぜた後、反応液を氷冷し、酢� �(45ml)を滴下、10分間かき混ぜた後、氷水に注 いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽 和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:2~ 2:1)で溶出する画分を減圧濃縮することによ� �、目的物(40.27g)を油状物として得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ0.98-1.40 (3H, m), 4.06-4.38 (2H, m), 7.06-7.68  (7H, m), 8.21-8.47 (1H, m)

参考例2
3-ブロモ-2-(ホルミルアミノ)-3-フェニルアク� �ル酸エチル

 2-(ホルミルアミノ)-3-フェニルアクリル酸エ チル(40.27g)を四塩化炭素-クロロホルム(3:1、44 0ml)に溶解して氷冷し、NBS(34.33g)を加えた。0� �で1.5時間、室温で3時間かき混ぜた後、反応� ��を再度氷冷し、トリエチルアミン(19.52g)を� �えた。0℃で20分間、室温で40分間かき混ぜた 後、反応液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧 留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1 :3~1:2)で溶出する画分を減圧濃縮することに� �り、目的物(44.88g)を油状物として得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ0.89-1.45 (3H, m), 3.97-4.46 (2H, m), 6.91 (1H,� �br s), 7.28-7.46 (5H, m), 7.95-8.28 (1H, m)

参考例3
3-ブロモ-2-イソシアノ-3-フェニルアクリル酸� ��チル

 3-ブロモ-2-(ホルミルアミノ)-3-フェニルアク リル酸エチル(16.33g)とトリエチルアミン(13.86g )をジクロロメタン(150ml)に溶解して氷冷し、� ��化ホスホリル(9.24g)を加え、0℃で2時間かき� ��ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、室温で1 時間激しくかき混ぜた後、酢酸エチルで抽出 した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサ� �(1:6)で溶出する画分を30℃以下で減圧濃縮す� ��ことにより、目的物(14.82g)を油状物として� �た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.03-1.42 (3H, m), 4.04-4.42 (2H, m), 7.25-7.56  (5H, m)

参考例4
5-フェニル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-� ��ル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル

 3-ブロモ-2-イソシアノ-3-フェニルアクリル� �エチル(10.00g)、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン- 7-アミン(5.30g)、トリエチルアミン(15.0ml)およ� ��DMF(100ml)の混合物を室温で2日間かき混ぜた� �、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し� �。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸� �グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した� �残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ� �ーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:9~9:1)で溶� ��する画分を減圧濃縮し、結晶を濾取して、� ��的物(4.36g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.27 (3H, t), 1.82-1.95 (2H, m), 2.69 (2H, t),� �3.26 (2H, t,), 3.87 (1H, br s), 4.28 (2H, q), 6.1 1-6.25 (2H, m), 6.80 (1H, d), 7.23-7.36 (5H, m), 7. 65 (1H, s) 
MS (ESI+, m/e) 348 (M+1)

 参考例4に示す方法と同様にして、以下の化 合物(参考例5~8)を得た。
参考例5
5-フェニル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-� ��ル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.29 (3H, t), 1.62-1.76 (1H, m), 1.80-1.92 (1H,� �m), 2.64-2.76 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.13-3.28� �(1H, m), 3.52 (1H, br s), 4.31 (2H, q), 6.50 (1H,  t), 6.77 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.23-7.31 (5H, m) , 7.59 (1H, s)
MS (ESI+, m/e) 348 (M+1)

参考例6
1-(1H-インドール-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダ� ��ール-4-カルボン酸エチル

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.27 (3H, t), 4.29 (2H, q), 6.54 (1H, br s),  6.77-6.85 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.20-7.30 (6H,� �m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.74 (1H, br s), 8.52 (1H,� �br s)
MS (ESI+, m/e) 332 (M+1)

参考例7
1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-フェニル-1 H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.25 (3H, t), 4.29 (2H, q), 6.51 (1H, d), 6.96  (1H, dd), 7.19-7.29 (4H, m), 7.46 (1H, d), 7.55 ( 1H, d), 7.77 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.21 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 333 (M+1)

参考例8
1-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-5-フェニル- 1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.30 (3H, t), 4.31 (2H, q), 7.11 (1H, dd), 7.2 6 (1H, d), 7.23-7.28 (3H, m), 7.29 (1H, br s), 7.5 9 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.77 (1H, s), 8.15 (1H,  s)
MS (ESI+, m/e) 334 (M+1)

参考例9
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-5-フェニ ル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル

 3-ブロモ-2-イソシアノ-3-フェニルアクリル� �エチル(700mg)、インドリン-6-アミン 二塩酸� �(770mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.6ml )およびDMF(7ml)の混合物を室温で4日間かき混� �た後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽� �した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水� �酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去� �た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ� �フィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:4~1:0)� ��溶出する画分を減圧濃縮して、目的物(385mg) を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.32 (3H, t), 2.87-3.03 (2H, m), 3.48-3.62 (2H,� �m), 4.31 (2H, q), 6.05 (1H, br s), 6.27 (1H, s),� �6.35 (1H, d), 6.98 (1H, br s), 7.30 (4H, br s),  7.68 (1H, br s), 8.01 (1H, s)
MS (ESI+, m/e) 334 (M+1)

参考例10
1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル )-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エ� ��ル

 3-ブロモ-2-イソシアノ-3-フェニルアクリル� �エチル(500mg)、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキ� ��ジン-6-アミン(266mg)、トリエチルアミン(745μ l)およびDMF(5ml)の混合物を室温で12時間かき混 ぜた後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:9~1:0 )で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物(647m g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.27 (3H, t), 3.39 (2H, br s), 3.80 (1H, br s ), 4.16-4.32 (4H, m), 6.25-6.34 (2H, m), 6.56-6.69 ( 1H, m), 7.23-7.33 (5H, m), 7.63 (1H, s)
MS (ESI+, m/e) 350 (M+1)

参考例11
1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-カル� ��ン酸エチル

 3-ブロモ-2-イソシアノ-3-フェニルアクリル� �エチル(860mg)、6-アミノ-2H-1,4-ベンゾオキサジ ン-3(4H)-オン(500mg)、トリエチルアミン(2.2ml)お よびDMF(7ml)の混合物を室温で14時間かき混ぜ� �後、飽和重曹水に注ぎ、飽和炭酸カリウム� �溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。� �出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ� �シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残� �物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー� �付し、酢酸エチル-ヘキサン-メタノール(1:4:0 ~9:0:1)で溶出する画分を減圧濃縮して、目的� �(340mg)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.25 (3H, t), 4.30 (2H, q), 4.60 (2H, br s),  6.59 (1H, d), 6.69 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.22-7.3 6 (5H, m), 7.71 (1H, s)
MS (ESI+, m/e) 364 (M+1)

参考例12
(3S)-4-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジ ン-1-カルボン酸 tert-ブチル

 (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カル� ��ン酸 tert-ブチル(15.1g)、ベンズアルデヒド(7 .4g)および酢酸(4.2g)を1,2-ジクロロエタン(200ml) に溶解して氷冷し、トリアセトキシ水素化ホ ウ素ナトリウム(19.3g)を加えた。室温で15時間 かき混ぜたのち、飽和重曹水を加えて中和し 、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキ� �ン(1:4~1:1)で溶出する画分を減圧濃縮するこ� �により、目的物(16.1g)を結晶として得た。
MS (ESI+, m/e) 307 (M+1)

参考例13
(3S)-4-ベンジル-3-({[5-(メトキシカルボニル)ピ� ��ジン-2-イル]オキシ}メチル)ピペラジン-1-カ� ��ボン酸 tert-ブチル

 (3S)-4-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペラ� ��ン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.00g)、水素化� �トリウム(60%油性)(500mg)およびTHF(50ml)の混合� �を室温で1時間かき混ぜた後、氷冷し、6-ク� �ロニコチン酸メチル(1.68g)を加えた。反応液� ��室温でさらに2時間かき混ぜた後、氷水に注 いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ チル-ヘキサン(1:19~3:2)で溶出する画分を減圧� ��縮して、目的物(2.83g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.43 (9H, s), 2.31 (1H, br s), 2.75 (1H, dd),� �2.91 (1H, br s), 3.45 (3H, br s), 3.58 (2H, br s ), 3.91 (3H, s), 3.97-4.09 (1H, m), 4.50 (1H, d),  4.63 (1H, br s), 6.78 (1H, d), 7.21-7.36 (5H, m),  8.15 (1H, dd), 8.80 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)

 参考例13に示す方法と同様にして、以下の� �合物(参考例14)を得た。
参考例14
(3S)-4-ベンジル-3-({[5-(メトキシカルボニル)-4-( トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ} メチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.42 (9H, d), 2.32 (1H, br s), 2.66-2.79 (1H,  m), 2.83-2.96 (1H, m), 3.42 (2H, br s), 3.55 (2H,  br s), 3.68 (1H, br s), 3.91-4.05 (4H, m), 4.49-4.5 8 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.20-7.34 (6H, m), 8. 75 (1H, s)
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)

参考例15
(3S)-3-({[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イ� ��]オキシ}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸 te rt-ブチル

 (3S)-4-ベンジル-3-({[5-(メトキシカルボニル)� �リジン-2-イル]オキシ}メチル)ピペラジン-1-� �ルボン酸 tert-ブチル(1.00g)をメタノール(30ml) に溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素(50%含水) (150mg)を加え、常温常圧で1時間接触還元した� ��触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、目的� ��(747mg)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.47 (9H, s), 1.91 (1H, br s), 2.81 (1H, dd),� �3.08 (2H, td), 2.96-3.12 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3. 91 (4H, s), 4.30 (1H, d), 4.36 (1H, d), 6.78 (1H,� �d), 8.16 (1H, dd), 8.80 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 352 (M+1)

 参考例15に示す方法と同様にして、以下の� �合物(参考例16)を得た。
参考例16
(3S)-3-({[5-(メトキシカルボニル)-4-(トリフルオ ロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)ピ� �ラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.48 (9H, s), 2.70-2.85 (2H, m), 2.99-3.13 (3H,� �m), 3.73 (3H, s), 3.89-4.05 (1H, m), 4.31-4.39 (1H,  m), 4.36 (1H, d), 4.42 (1H, d), 7.07-7.14 (1H, m) , 7.26 (1H, s), 8.74-8.83 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 420 (M+1)

参考例17
(2R)-4-ベンジル-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラ� ��ン-1-カルボン酸 tert-ブチル

 2-[(2R)-4-ベンジルピペラジン-2-イル]エタノ� �ル(8.19g)をTHF(80ml)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブ� ��ル(8.52g)を少しずつ加え、室温で3時間かき� �ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物を� �リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し� �酢酸エチル-ヘキサン(1:1~1.5:1)で溶出する画� �を減圧濃縮して、目的物(11.72g)を油状物とし て得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.46 (9H, s), 2.01 (1H, dt), 2.20-2.24 (1H, m),  2.25 (1H, dd), 2.68-2.72 (2H, m), 3.01 (1H, dt),  3.37-3.60 (4H, m), 3.85-3.98 (3H, m), 4.26-4.30 (1H,� �m), 7.25-7.34 (5H, m)
MS (ESI+, m/e) 321 (M+1)

参考例18
(2R)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カル� ��ン酸 tert-ブチル

 (2R)-4-ベンジル-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペ� �ジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(13.33g)をメタ� �ール(135ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム-炭 素(50%含水)(4.0g)を加え、5.0kgf/cm ² 、室温で4時間中圧接触還元した。触媒を濾� �し、濾液を減圧濃縮することにより、目的� �(9.44g)を油状物として得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.47 (9H, s), 1.68 (1H, br s), 2.07-2.11 (1H,  m), 2.36-2.40 (3H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.85-2.96  (3H, m), 3.38-3.42 (1H, m), 3.66 (1H, dt), 3.82-3.86  (1H, m), 4.24 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 231 (M+1)

参考例19
(2R)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1,4-ジ� �ルボン酸 1-tert-ブチル 4-ベンジル

 (2R)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カ� �ボン酸 tert-ブチル(9.44g)をジオキサン(90ml)に 溶解して氷冷し、炭酸ナトリウム(4.78g)の水(4 5ml)溶液とクロロギ酸ベンジル(7.34g)を加えた� ��室温で2時間かき混ぜた後、反応液を水に注 ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、酢酸エチル-ヘキサン(1:1~2:1)で溶出する画� �を減圧濃縮することにより、目的物(14.17g)を 油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 265 (M+1-“Boc”)

参考例20
(2R)-2-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピ ペラジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 4-ベ ンジル

 (2R)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1,4-ジ カルボン酸 1-tert-ブチル 4-ベンジル(14.17g)と トリエチルアミン(5.90g)をTHF(80ml)に溶解して� �冷し、塩化メタンスルホニル(5.57g)を加えた� ��室温で2時間かき混ぜた後、反応液を水に注 ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、結晶を濾取 して、目的物(15.54g)を得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.47 (9H, s), 1.88-2.04 (2H, m), 2.93-2.98 (5H , m), 3.95-4.33 (7H, m), 5.10 (1H, d), 5.17 (1H, d ), 7.30-7.39 (5H, m)
MS (ESI+, m/e) 343 (M+1-“Boc”)

参考例21
(2R)-2-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1,4-ジ� �ルボン酸 1-tert-ブチル 4-ベンジル

 (2R)-2-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}� ��ペラジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 4-� ��ンジル(708mg)、フェノール(188mg)、炭酸カリ� �ム(332mg)、ヨウ化カリウム(133mg)およびDMF(16ml) の混合物を65℃で15時間かき混ぜた後、水に� �ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と� �和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ� �ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物� �塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ� �に付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:2)で溶出す� �画分を減圧濃縮することにより、目的物(591m g)を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 441 (M+1)

参考例22
(3R)-3-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1-カル� ��ン酸ベンジル

 (2R)-2-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1,4-ジ カルボン酸 1-tert-ブチル 4-ベンジル(585mg)を� ��クロロメタン(2ml)に溶解し、TFA(4ml)を加えて 室温で50分間かき混ぜた。反応液を少しずつ� ��和重曹水-飽和食塩水(1:1)に注ぎ、炭酸カリ� ��ムを少しずつ加えて塩基性とした後、酢酸� ��チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗� ��し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒� ��減圧留去することにより、目的物(435mg)を油 状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 341 (M+1)

参考例23
(2R)-2-[2-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾー� �-1-イル)エチル]ピペラジン-1,4-ジカルボン酸� �1-tert-ブチル 4-ベンジル

 (2R)-2-{2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}� ��ペラジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 4-� ��ンジル(700mg)、1,2-ジヒドロ-3H-インダゾール- 3-オン(212mg)、炭酸カリウム(450mg)およびDMF(6ml) の混合物を80℃で3時間かき混ぜた後、シリカ ゲル上で不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:9~1:0)� �溶出する画分を減圧濃縮して、目的物(423mg)� ��得た。
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ1.36 (9H, s), 2.05 (1H, s), 2.19 (1H, br s),  2.89 (1H, br s), 3.08 (2H, br s), 4.05-4.16 (1H, m ), 4.12 (1H, d), 4.41 (2H, br s), 5.14 (2H, s), 7 .07 (1H, td), 7.25-7.39 (9H, m), 7.65 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 481 (M+1)

参考例24
(3R)-3-[2-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾー� �-1-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸ベン ジル 塩酸塩

 (2R)-2-[2-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾー ル-1-イル)エチル]ピペラジン-1,4-ジカルボン� � 1-tert-ブチル 4-ベンジル(415mg)および2規定� �化水素-酢酸エチル溶液の混合物を室温で4時 間かき混ぜた後、減圧濃縮して、目的物(325mg )を得た。
MS (ESI+, m/e) 381 (M+1)

参考例25
(3R)-3-ベンジル-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドー� ��-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]� ��ルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ� �ル

 1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-5-フェ� ��ル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(536mg )、水酸化リチウム一水和物(135mg)、エタノー� ��(8ml)および水(8ml)の混合物を80℃で13時間か� �混ぜた後、減圧濃縮した。残留物に(3R)-3-ベ� ��ジルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(49 0mg)、WSC・HCl(620mg)、HOBt(1.25g)およびDMF(15ml)を� �え、50℃で12時間かき混ぜた後、飽和重曹水� ��注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽� ��食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで� ��燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリ� ��ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢� ��エチル-ヘキサン-メタノール(1:9:0~17:0:3)で溶 出する画分を減圧濃縮して、目的物(484mg)を� �た。
MS (ESI+, m/e) 564 (M+1)

 参考例25に示す方法と同様にして、以下の� �合物(参考例26~31)を得た。
参考例26
(3R)-3-ベンジル-4-{[5-フェニル-1-(1,2,3,4-テトラ� ��ドロキノリン-8-イル)-1H-イミダゾール-4-イ� �]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-� �チル

MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)

参考例27
(3R)-3-ベンジル-4-{[5-フェニル-1-(1,2,3,4-テトラ� ��ドロキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イ� �]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-� �チル

MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)

参考例28
(3R)-3-ベンジル-4-{[1-(1H-インドール-6-イル)-5-� �ェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}� �ペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)

参考例29
(3R)-4-{[1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-フ� �ニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}-3-� �ンジルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)

参考例30
(3S)-4-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン -6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カ ルボニル}-3-({[5-(メトキシカルボニル)ピリジ� ��-2-イル]オキシ}メチル)ピペラジン-1-カルボ� ��酸 tert-ブチル

MS (ESI+, m/e) 655 (M+1)

参考例31
(3S)-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-5- フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル} -3-({[5-(メトキシカルボニル)-4-(トリフルオロ� ��チル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)ピペラ ジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

MS (ESI+, m/e) 707 (M+1)

参考例32
(3R)-3-ベンジル-4-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ オキサジン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾー� ��-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン� � tert-ブチル

 1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イ� ��)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸� �チル(640mg)、水酸化リチウム一水和物(190mg)、 エタノール(6ml)および水(6ml)の混合物を80℃で 2時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物� �(3R)-3-ベンジルピペラジン-1-カルボン酸 tert- ブチル(600mg)、WSC・HCl(700mg)、HOBt(1.40g)およびDM F(8ml)を加え、50℃で10時間かき混ぜた後、飽� �重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽� �液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ� �ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに� �し、酢酸エチル-ヘキサン-メタノール(1:9:0~19 :0:1)で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物� ��逆相分取HPLCに付し(精製条件は前述)、目的� ��分を飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽� ��した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水� ��酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去� ��て、目的物(697mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)

参考例33
(3R)-3-ベンジル-4-{[1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1 ,4-ベンゾオキサジン-6-イル)-5-フェニル-1H-イ� ��ダゾール-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-� �ルボン酸 tert-ブチル

 1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサ� ��ン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-カ� �ボン酸エチル(335mg)、水酸化リチウム一水和� ��(100mg)、エタノール(4ml)および水(4ml)の混合� �を80℃で18時間かき混ぜた後、減圧濃縮した� ��残留物に(3R)-3-ベンジルピペラジン-1-カルボ ン酸 tert-ブチル(306mg)、WSC・HCl(355mg)、HOBt(706m g)およびDMF(8ml)を加え、50℃で6時間かき混ぜ� �後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出� �た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫� �マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し� �。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ� �ィーに付し、酢酸エチル-メタノール(1:0~17:3) で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物(346mg )を得た。
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)

参考例34
(3S)-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-5- フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル} -3-({[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]� ��キシ}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-� ��チル および
(3S)-4-{[1-(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール- 6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カ� ��ボニル}-3-({[5-(メトキシカルボニル)ピリジ� �-2-イル]オキシ}メチル)ピペラジン-1-カルボ� �酸 tert-ブチル

 1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-5-フェ� ��ル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(220mg )、水酸化リチウム一水和物(50mg)、エタノー� �(5ml)および水(5ml)の混合物を80℃で2時間かき� ��ぜた後、減圧濃縮した。残留物に(3S)-3-({[5-( メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]オキシ} メチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル( 255mg)、WSC・HCl(255mg)、HOBt(505mg)およびDMF(5ml)を� ��え、50℃で10時間かき混ぜた後、飽和重曹水 に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢 酸エチル-メタノール(1:0~9:1)で溶出した。低� �性画分を減圧濃縮して前者(72mg)を、高極性� �分を減圧濃縮して後者(103mg)をそれぞれ得た� ��
MS (ESI+, m/e) 639 (M+1)
MS (ESI+, m/e) 667 (M+1)

参考例35
(3R)-3-ベンジル-4-({1-[2-(ジメチルアミノ)-1,3-ベ ンゾオキサゾール-5-イル]-5-フェニル-1H-イミ� ��ゾール-4-イル}カルボニル)ピペラジン-1-カ� �ボン酸 tert-ブチル

 1-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-5-フェニ� �-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(213mg)、 水酸化リチウム一水和物(67mg)、エタノール(5m l)および水(5ml)の混合物を80℃で10時間かき混� ��た後、減圧濃縮した。残留物に(3R)-3-ベンジ ルピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(212mg)� ��WSC・HCl(245mg)、HOBt(490mg)およびDMF(6ml)を加え� �50℃で10時間かき混ぜた後、飽和重曹水に注� ��、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食� ��水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥� ��、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ� ��カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ� ��ル-メタノール(1:0~17:3)で溶出する画分を減� �濃縮して、目的物(144mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 607 (M+1)

参考例36
(3R)-3-ベンジル-4-{[1-(1-ブチル-2,3-ジヒドロ-1H-� ��ンドール-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾー� �-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸  tert-ブチル

 (3R)-3-ベンジル-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インド� �ル-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル ]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ チル(150mg)、ブチルアルデヒド(40mg)、酢酸(1.0m l)および1,2-ジクロロエタン(30ml)の混合物を室 温で1時間かき混ぜた後、トリアセトキシ水� �化ホウ素ナトリウム(260mg)を加えて室温でさ� ��に10時間かき混ぜた。反応液を1規定水酸化� ��トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出� ��た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫� ��マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し� ��。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1:4~1:0)で 溶出する画分を減圧濃縮して、目的物(56mg)を 得た。
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)

 参考例36に示す方法と同様にして、以下の� �合物(参考例37~40)を得た。
参考例37
(3R)-3-ベンジル-4-{[1-(1-ブチル-1,2,3,4-テトラヒ� ��ロキノリン-7-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾ� �ル-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン 酸 tert-ブチル

MS (ESI+, m/e) 634 (M+1)

参考例38
(3R)-3-ベンジル-4-{[1-(1-ブチル-1,2,3,4-テトラヒ� ��ロキノリン-8-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾ� �ル-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン 酸 tert-ブチル

MS (ESI+, m/e) 634 (M+1)

参考例39
(3R)-3-ベンジル-4-[(1-{1-[3-(5-メチル-2-フリル)ブ チル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル}-5-� ��ェニル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]� ��ペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

MS (ESI+, m/e) 714 (M+1)

参考例40
(3R)-3-ベンジル-4-({1-[4-(2-クロロエチル)-3,4-ジ� ��ドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]-5-フェ� ��ル-1H-イミダゾール-4-イル}カルボニル)ピペ� ��ジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

MS (ESI+, m/e) 643 (M+1)

参考例41
6-(4-{[(2R)-2-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニ� ��)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-5-フェニル- 1H-イミダゾール-1-イル)インドリン-1-カルボ� �酸エチル

 (3R)-3-ベンジル-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インド� �ル-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル ]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ チル(200mg)、クロロギ酸エチル(90μl)、DMAP(115mg )およびジクロロメタン(5ml)の混合物を室温で 13時間かき混ぜた後、水に注ぎ、酢酸エチル� ��抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、� ��水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧� ��去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ� ��グラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(1: 9~1:0)で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物 (155mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)

参考例42
(3R)-3-ベンジル-4-[(1-{4-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒ ドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-3,4-ジ� ��ドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}-5-フェ� ��ル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル]ピペ� ��ジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

 (3R)-3-ベンジル-4-({1-[4-(2-クロロエチル)-3,4-� �ヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]-5-フ� �ニル-1H-イミダゾール-4-イル}カルボニル)ピ� �ラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(43mg)、フタ� ��イミドカリウム(20mg)およびDMF(2ml)の混合物� �80℃で8時間かき混ぜた後、飽和重曹水に注� �、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食� �水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥� �、溶媒を減圧留去して、目的物(75mg)を得た� �
MS (ESI+, m/e) 753 (M+1)

参考例43
(3R)-3-ベンジル-4-({1-[4-(2-メトキシエチル)-3-オ キソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-� �ル]-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル}カル� �ニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル

 (3R)-3-ベンジル-4-{[1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H -1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)-5-フェニル-1H-� �ミダゾール-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1- カルボン酸 tert-ブチル(100mg)、水素化ナトリ� ��ム(60%油性)(20mg)およびTHF(3ml)の混合物を室温 で1時間かき混ぜた後、1-ブロモ-2-メトキシエ タン(25μl)を加えた。反応液を65℃でさらに13� ��間かき混ぜた後、室温まで冷却し、飽和重� ��水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液� ��飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ� ��で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を� ��リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し� ��酢酸エチル-ヘキサン-メタノール(1:1:0~9:0:1)� ��溶出する画分を減圧濃縮して、目的物(59.1mg )を得た。
MS (ESI+, m/e) 652 (M+1)

参考例44
(3R)-3-(2-フェノキシエチル)-4-{[5-フェニル-1-(1, 2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-1H-イミダ� ��ール-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カル� �ン酸ベンジル

 5-フェニル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7 -イル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(10 5mg)、水酸化リチウム一水和物(20mg)、エタノ� �ル(3ml)および水(1ml)の混合物を80℃で2時間か� ��混ぜた後、減圧濃縮した。残留物に(3R)-3-(2- フェノキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸� �ンジル(102mg)、WSC・HCl(115mg)、HOBt(230mg)およびD MF(3ml)を加えて60℃で1時間かき混ぜた後、飽� �重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽� �液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ� �ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに� �し、酢酸エチル-ヘキサン-メタノール(1:9:0~17 :0:3)で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物( 79mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 642 (M+1)

参考例45
(3R)-4-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン -6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カ ルボニル}-3-(2-フェノキシエチル)ピペラジン- 1-カルボン酸ベンジル

 1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イ� ��)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸� �チル(88mg)、水酸化リチウム一水和物(16mg)、� �タノール(2ml)および水(2ml)の混合物を80℃で2� ��間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物に( 3R)-3-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1-カル� �ン酸ベンジル(85mg)、WSC・HCl(100mg)、HOBt(200mg)� �よびDMF(4ml)を加えて50℃で2時間かき混ぜた後 、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した 。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーに付し、酢酸エチル-ヘキサン-メタノール( 3:17:0~9:0:1)で溶出する画分を減圧濃縮して、� �的物(127mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 644 (M+1)

 参考例45に示す方法と同様にして、以下の� �合物(参考例46~47)を得た。
参考例46
(3R)-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-5- フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル} -3-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1-カルボ� �酸ベンジル

MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)

参考例47
(3R)-3-[2-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾー� �-1-イル)エチル]-4-{[5-フェニル-1-(1,2,3,4-テト� �ヒドロキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イ ル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸ベン� ��ル

MS (ESI+, m/e) 682 (M+1)

参考例48
[(2R)-4-ベンジル-3,6-ジオキソピペラジン-2-イ� �]酢酸

 [(2R)-4-ベンジル-3,6-ジオキソピペラジン-2-イ ル]酢酸ベンジル(2.00g)をメタノ-ル(40ml)に溶解 し、20%水酸化パラジウム-炭素(50%含水)(500mg)� �加え、常温常圧で17時間接触還元した。触媒 を濾去し、濾液を減圧濃縮、結晶を濾取して 、目的物(1.41g)を得た。
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.68 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 3.78 (2H, q),  4.24 (1H, s), 4.36 (1H, d), 4.69 (1H, d), 7.27-7.36  (5H, m), 8.22 (1H, s), 12.50 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 263 (M+1)

参考例49
2-[(2R)-4-ベンジル-3,6-ジオキソピペラジン-2-イ ル]-N-フェニルアセトアミド

 [(2R)-4-ベンジル-3,6-ジオキソピペラジン-2-イ ル]酢酸(262mg)、アニリン(102mg)およびHATU(570mg)� ��ピリジン(5ml)に溶解し、室温で1時間かき混� ��た。反応液に1規定塩酸(40ml)を加え、析出し た結晶を濾取し、水洗した後減圧乾燥して、 目的物(320mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 338 (M+1)

参考例50
N-{2-[(2R)-4-ベンジルピペラジン-2-イル]エチル} アニリン

 2-[(2R)-4-ベンジル-3,6-ジオキソピペラジン-2-� ��ル]-N-フェニルアセトアミド(320mg)とTHF(10ml)� �混合物を氷冷し、水素化リチウムアルミニ� �ム(216mg)を少しずつ加えた。室温で30分間、60 ℃で15時間かき混ぜた後、-78℃に冷却し、エ� ��ノール-酢酸エチル(1:1、1ml)と1規定水酸化ナ トリウム水溶液(2ml)を順次滴下した。滴下終� ��後、室温で40分間かき混ぜ、不溶物を濾去� �、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩� �で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後� �溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリ� �ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢� �エチルで溶出する画分を減圧濃縮すること� �より、目的物(145mg)を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 296 (M+1)

 参考例45に示す方法と同様にして、以下の� �合物(参考例51~52)を得た。
参考例51
N-[2-((2R)-4-ベンジル-1-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベ ンゾオキサジン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダ� ��ール-4-イル]カルボニル}ピペラジン-2-イル)� ��チル]アニリン

MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)

参考例52
N-[2-((2R)-4-ベンジル-1-{[5-フェニル-1-(1,2,3,4-テ� ��ラヒドロキノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4 -イル]カルボニル}ピペラジン-2-イル)エチル]� ��ニリン

MS (ESI+, m/e) 597 (M+1)

実施例1
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)イン ドリン

 (3R)-3-ベンジル-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インド� �ル-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル ]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ チル(55mg)、TFA(1ml)およびジクロロメタン(1ml)� �溶液を室温で2時間かき混ぜた後、減圧濃縮� ��た。残留物を酢酸エチルに溶解して飽和重� ��水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ� ��リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残� ��物を逆相分取HPLCに付し(精製条件は前述)、� ��的画分を飽和重曹水で希釈して酢酸エチル� ��抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、� ��水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留� ��することにより、目的物(13mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 464 (M+1)

実施例2
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-ブ チルインドリン

 (3R)-3-ベンジル-4-{[1-(1-ブチル-2,3-ジヒドロ-1H -インドール-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾー ル-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン� �� tert-ブチル(55mg)、TFA(1ml)およびジクロロメ� ��ン(1ml)の溶液を室温で2時間かき混ぜた後、� ��圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し� ��飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無� ��硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去� ��た。残留物を逆相分取HPLCに付し(精製条件� �前述)、目的画分を飽和重曹水で希釈して酢� ��エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で� ��浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒� ��減圧留去することにより、目的物(8mg)を得� �。
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)

 実施例2に示す方法と同様にして、以下の化 合物(実施例3~4)を得た。
実施例3
7-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-ブ チル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン

MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)

実施例4
8-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-ブ チル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン

MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)

実施例5
7-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-[3- (5-メチル-2-フリル)ブチル]-1,2,3,4-テトラヒド� ��キノリン 及び 1-[7-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペ� ��ジン-1-イル]カルボニル}-5-フェニル-1H-イミ� ��ゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イ ル]-7-ヒドロキシ-3-メチルオクタ-5-エン-4-オ� �

 (3R)-3-ベンジル-4-[(1-{1-[3-(5-メチル-2-フリル)� ��チル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル}-5 -フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル ]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(57mg)、T FA(1ml)およびジクロロメタン(1ml)の溶液を室温 で2時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留� �を酢酸エチルに溶解して飽和重曹水、飽和� �塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで� �燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を逆相� �取HPLCに付し(精製条件は前述)、目的画分を� �れぞれ集め、飽和重曹水で希釈して酢酸エ� �ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄� �、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減� �留去することにより、前者(11mg)及び後者(24mg )をそれぞれ得た。
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
MS (ESI+, m/e) 632 (M+1)

実施例6(実施例1の化合物の二塩酸塩)
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)イン ドリン 二塩酸塩

 (3R)-3-ベンジル-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インド� �ル-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル ]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ チル(304mg)および2規定塩化水素-酢酸エチル溶 液(4ml)の溶液を室温で2時間かき混ぜた後、ジ エチルエーテル(10ml)を加えた。結晶を濾取し 、ジエチルエーテルで洗浄した。粗結晶を逆 相分取HPLCに付し(精製条件は前述)、目的画分 を飽和重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残 留物に2規定塩化水素-酢酸エチル溶液(4ml)を� �えて室温で2時間かき混ぜた後、ジエチルエ� ��テル(10ml)を加えた。結晶を濾取し、ジエチ� ��エーテルで洗浄して、目的物(106mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 464 (M+1)

実施例7
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-3,4-� ��ヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン 二塩酸塩

 (3R)-3-ベンジル-4-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベン� ��オキサジン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾ� �ル-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボン 酸 tert-ブチル(250mg)および2規定塩化水素-酢� �エチル溶液(6ml)の溶液を室温で2時間かき混� �た後、ジエチルエーテル(12ml)を加えた。結� �を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、� �的物(226mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)

実施例8
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-2H-1, 4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン 塩酸塩

 (3R)-3-ベンジル-4-{[1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H -1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)-5-フェニル-1H-� �ミダゾール-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1- カルボン酸 tert-ブチル(229mg)および2規定塩化 水素-酢酸エチル溶液(4ml)の溶液を室温で2時� �かき混ぜた後、ジエチルエーテル(10ml)を加� �た。結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗� �して、目的物(202mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)

 実施例8に示す方法と同様にして、以下の化 合物(実施例9~18)を得た。
実施例9
7-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1,2,3 ,4-テトラヒドロキノリン 二塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 478 (M+1)

実施例10
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-� �ンドール 二塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 462 (M+1)

実施例11
5-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-� �ンゾイミダゾール 三塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 463 (M+1)

実施例12
5-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-� ��メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン 二 塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 507 (M+1)

実施例13
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(2- メトキシエチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H) -オン 塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 552 (M+1)

実施例14
6-(4-{[(2R)-2-ベンジルピペラジン-1-イル]カルボ ニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)イン ドリン-1-カルボン酸エチル 二塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 536 (M+1)

実施例15
6-[((2S)-1-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサ� �ン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)メトキシ]ニ� �チン酸メチル 四塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)

実施例16
6-[((2S)-1-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル )-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニ ル}ピペラジン-2-イル)メトキシ]ニコチン酸メ チル 四塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 539 (M+1)

実施例17
6-[((2S)-1-{[1-(1-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドー ル-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル] カルボニル}ピペラジン-2-イル)メトキシ]ニコ チン酸メチル 四塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)

実施例18
6-[((2S)-1-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル )-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニ ル}ピペラジン-2-イル)メトキシ]-4-(トリフル� �ロメチル)ニコチン酸メチル 四塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 607 (M+1)

実施例19
6-[((2S)-1-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサ� �ン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)メトキシ]ニ� �チン酸

 6-[((2S)-1-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサ ジン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イ� ��]カルボニル}ピペラジン-2-イル)メトキシ]ニ コチン酸メチル 四塩酸塩(540mg)、水酸化リチ ウム一水和物(320mg)、メタノール(4ml)および水 (4ml)の混合物を室温で3日間かき混ぜた後、メ タノールを減圧留去した。残留水溶液に1規� �塩酸を加えてpH6~8に調節し、析出した結晶を 濾取して、目的物(207mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)

 実施例19に示す方法と同様にして、以下の� �合物(実施例20~21)を得た。
実施例20
6-[((2S)-1-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル )-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニ ル}ピペラジン-2-イル)メトキシ]ニコチン酸

MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)

実施例21
6-[((2S)-1-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル )-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニ ル}ピペラジン-2-イル)メトキシ]-4-(トリフル� �ロメチル)ニコチン酸

MS (ESI+, m/e) 593 (M+1)

実施例22
6-(4-{[(2R)-2-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1- イル]カルボニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール -1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン� �二塩酸塩

 (3R)-4-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ� ��-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]� ��ルボニル}-3-(2-フェノキシエチル)ピペラジ� �-1-カルボン酸ベンジル(125mg)、4規定水酸化ナ トリウム水溶液(1ml)およびエタノール(3ml)の� �合物を70℃で10時間かき混ぜた後、飽和重曹� ��に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を� ��和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで� ��燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を逆相� ��取HPLCに付し(精製条件は前述)、目的画分を� ��和重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した� ��抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ� ��リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留� ��を2規定塩化水素-酢酸エチル溶液で処理し� �、目的物(40mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)

実施例23
7-(4-{[(2R)-2-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1- イル]カルボニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール -1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン 二塩酸 塩

 (3R)-3-(2-フェノキシエチル)-4-{[5-フェニル-1-( 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-1H-イミ� �ゾール-4-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カル ボン酸ベンジル(75mg)をメタノール(3ml)に溶解� ��、20%水酸化パラジウム-炭素(50%含水)(50mg)を� ��え、常温常圧で8時間接触還元した。触媒を 濾去し、濾液を減圧濃縮し、残留物を2規定� �化水素-酢酸エチル溶液で処理して、目的物( 36mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)

 実施例23に示す方法と同様にして、以下の� �合物(実施例24)を得た。
実施例24
1-[2-((2R)-1-{[5-フェニル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ� ��ノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]カル� ��ニル}ピペラジン-2-イル)エチル]-1,2-ジヒド� �-3H-インダゾール-3-オン 三塩酸塩

MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)

実施例25
6-(4-{[(2R)-2-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1- イル]カルボニル}-5-フェニル-1H-イミダゾール -1-イル)インドリン トリフルオロ酢酸塩 お� ��び 6-(4-{[(2R)-2-(2-フェノキシエチル)ピペラ� �ン-1-イル]カルボニル}-5-フェニル-1H-イミダ� �ール-1-イル)-1H-インドール トリフルオロ酢� ��塩

 (3R)-4-{[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)- 5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニ� �}-3-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1-カルボ ン酸ベンジル(35mg)をメタノール(3ml)に溶解し� ��20%水酸化パラジウム-炭素(50%含水)(50mg)を加� ��、常温常圧で8時間接触還元した。触媒を濾 去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相分 取HPLCに付し(精製条件は前述)、目的画分をそ れぞれ減圧濃縮することにより、前者(5mg)及� ��後者(3mg)をそれぞれ得た。
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)
MS (ESI+, m/e) 492 (M+1)

 実施例23に示す方法と同様にして、以下の� �合物(実施例26~27)を得た。ただし、最終物は2 規定塩化水素-酢酸エチル溶液による処理を� �略し、遊離化合物のアモルファスとして単� �した。
実施例26
N-[2-((2R)-1-{[1-(3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサ ジン-6-イル)-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イ� ��]カルボニル}ピペラジン-2-イル)エチル]アニ リン

MS (ESI+, m/e) 509 (M+1)

実施例27
N-[2-((2R)-1-{[5-フェニル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ� ��ノリン-7-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]カル� ��ニル}ピペラジン-2-イル)エチル]アニリン

MS (ESI+, m/e) 507 (M+1)

製剤例1
(1)実施例1の化合物             10.0g
(2)乳糖                      70.0g
(3)コーンスターチ               50.0g
(4)可溶性デンプン                7.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム          3 .0g
 実施例1の化合物10.0gとステアリン酸マグネ� ��ウム3.0gを可溶性デンプンの水溶液70ml(可溶� ��デンプンとして7.0g)で顆粒化した後、乾燥� �、乳糖70.0gおよびコーンスターチ50.0gと混合� ��る(乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン およびステアリン酸マグネシウムはいずれも 第十四改正日本薬局方適合品)。混合物を圧� �して錠剤を得る。

試験例1
 ヒトレニンは動物細胞にプレプロレニン(1-4 06)を発現させ、培養上清に含まれるプロレニ ン(24-406)をトリプシン処理し、活性型(67-406)� �取得することとした。
(1)レニン発現ベクターの構築
 ヒトレニンをHEK293細胞で発現させるための� ��ラスミドDNAは以下のように作製した。ヒト� ��臓cDNA(クロンテック社 Marathon Ready cDNA)を� �型として、2種類の合成DNA(5'-AAGCTTATGGATGGATGGAGA -3':配列番号1、および5'-GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC-3':配 列番号2)を用いてPCRを行い、得られた断片をT OPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用い� ��クローニングした。得られた断片をHindIIIと BamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニング� �、ヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNA  (pcDNA3.1(+)/hREN) とした。
(2)アンジオテンシノーゲン発現ベクターの構 築
 ヒトアンジオテンシノーゲンをHEK293細胞で� ��現させるためのプラスミドDNAは以下のよう� ��作製した。ヒト肝臓cDNA(クロンテック社 Mar athon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA( 5'-AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3':配列番号3、およ� ��5'-GGATCCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCC ACGC-3':配列番号4)を用いてPCRを行い、得られ� �断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社 )を用いてクローニングした。得られた断片� �HindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクロー ニングし、ヒトアンジオテンシノーゲンのC� �端にFLAGタグが付いた発現用プラスミドDNA(pcD NA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAG)とした。次にpcDNA3.1(+) /hAngiotensinogen-FLAGを鋳型として、2種類の合成D NA(5'-CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3':配列番� �5、および5'-TTGGATCCTCATGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGCGG-3': 配列番号6)を用いてPCRを行い、得られた断片� ��TOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用� ��てクローニングした。得られた断片をHindIII とBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニン� �し、ヒトアンジオテンシノーゲン発現用プ� �スミドDNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen)とした。

(3)プレプロレニンの発現およびプロレニン(24 -406)の精製
 ヒト型プレプロレニンの発現はFreeStyle 293  Expression System(インビトロジェン社)を用いて� ��った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニ ュアルに従い、上記(1)で構築したヒトプレプ ロレニン発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hREN)を 用いてFreeStyle 293-F細胞による一過性発現を� �った。トランスフェクションした後、37℃、 8% CO ₂ 、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の 培養液を2,000rpm、10分間遠心分離を行い、プ� �レニン(24-406)を含む培養上清を回収した。培 養上清をPM10膜(ミリポア社)を用いて限外ろ過 濃縮を行い約50mlまで濃縮した後、20mMトリス- 塩酸(pH8.0)に対して透析を行った。透析液を20 mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡化したRESOURCE Q 6ml� ��ラム(GEヘルスケア社)に毎分3mlの流速で添加 し、プロレニン(24-406)を吸着させた。平衡化� ��用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから0.4Mの塩� ��ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行っ� ��。プロレニン(24-406)を含む画分を集め、ビ� �スピン20(分画分子量10,000、ビバサイエンス� �)を用いて約2mlまで濃縮を行った。
 濃縮液を0.15M塩化ナトリウムを含む20mMトリ� ��-塩酸(pH8.0)で平衡化したHiLoad 16/60 Superdex 2 00pg(GEヘルスケア社)を用いて毎分1.4mlの流速� �ゲルろ過クロマトグラフィーを行い、プロ� �ニン(24-406)精製品3.6mgを得た。
(4)活性型レニン(67-406)の精製
 0.1Mトリス-塩酸(pH8.0) 5.2mlに溶解したプロレ ニン(24-406) 3.6mgにトリプシン(ロッシュ・ダ� �アグノスティックス社)12μgを加え28℃で55分� ��反応を行い、レニンの活性化を行った。反� ��後に固定化トリプシンインヒビター(ピアス 社)0.4mlを加え、活性化に用いたトリプシンを 吸着除去した。活性型レニンを含む反応液を ビバスピン20(分画分子量10,000、ビバサイエン ス社)を用いて濃縮し、20mMトリス-塩酸(pH8.0)� �希釈した。希釈液を20mMトリス-塩酸(pH8.0)で� �衡化したTSKgel DEAE-5PWカラム(7.5mmI.D.×75mm、東 ソー社)に毎分1mlの流速で添加し、活性型レ� �ン(67-406)を吸着させた。平衡化に用いた緩衝 液で洗浄した後、0Mから0.3Mの塩化ナトリウム 直線濃度勾配により溶出を行い、活性型レニ ン(67-406)精製品1.5mgを得た。

(5)アンジオテンシノーゲンの精製
 ヒト型アンジオテンシノーゲンの発現はFree Style 293 Expression System(インビトロジェン社)� ��用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添 付のマニュアルに従い、上記(2)で構築したヒ トアンジオテンシノーゲン発現用プラスミド DNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen)を用いてFreeStyle 293- F細胞による一過性発現を行った。トランス� �ェクションした後、37℃、8% CO ₂ 、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の 培養液を2,000rpm、10分間遠心分離を行い、ア� �ジオテンシノーゲンを含む培養上清を回収� �た。培養上清に30%飽和濃度の硫酸アンモニ� �ムを添加し、十分に攪拌したのちに8,000rpm、 20分間遠心分離を行った。得られた上清は、3 0%飽和硫酸アンモニウムを含む50mMトリス-塩� �(pH8.0)で平衡化したトヨパールブチル650M(2x5cm 、東ソー社)に毎分25mlの流速で添加し吸着さ� ��た。平衡化緩衝液で洗浄した後に、平衡化� ��用いた緩衝液から20mMトリス-塩酸(pH8.0)への� ��線濃度勾配により溶出を行った。アンジオ� ��ンシノーゲンを含む溶出液をビバスピン20(� ��画分子量10,000、ビバサイエンス社)を用いた 濃縮・希釈を繰り返し、緩衝液を20mMトリス-� ��酸(pH8.0)に置換した。次いで50mM塩化ナトリ� �ムを含む20mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡化したRE SOURCE Q 6mlカラム(アマシャムバイオサイエン ス社)に毎分6mlの流速で添加し、アンジオテ� �シノーゲンを吸着させた。平衡化緩衝液で� �浄した後に50mMから400mMの塩化ナトリウム直� �濃度勾配により溶出を行った。アンジオテ� �シノーゲンを含む画分を集め、ビバスピン20 (分画分子量10,000、ビバサイエンス社)を用い� ��約2mlまで濃縮を行った。濃縮液を0.15M塩化� �トリウムを含む20mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡� �したHiLoad 26/60 Superdex 200pg(GEヘルスケア社)� ��用いて毎分2.0mlの流速でゲルろ過クロマト� �ラフィーを行い、アンジオテンシノーゲン� �製品7.0mgを得た。
(6)レニン阻害値の測定A
 レニン活性測定の基質にはヒトアンジオテ� ��シノーゲンの部分配列(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro -Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Glu-NH ₂ :配列番号7)を参考に作成したペプチドのN-末� ��に、epsilon aminocaproic acid(Acp)をリンカーと� �て結合させ、蛍光試薬Fluorescein isothiocyanate  (FITC)で蛍光ラベルしたものを基質ペプチド(FI TC-Acp-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-G ln-Arg-NH ₂ :配列番号8)として使用した。384穴黒色プレー ト(ナルジェヌンク社)の各ウェルに試験化合� ��(100%DMSOを含む)を2μlそれぞれ添加した。反� �用緩衝液〔20mMクエン酸-クエン酸ナトリウム (pH6.0)〕で レニンを4.7nMとなるように希釈し� ��各ウェルに30μl添加した。37℃で10分間静置� ��、25μMの基質ペプチド溶液を8μlずつ各ウェ� ��に添加し反応を開始した。37℃で30分間静置 後、反応停止液〔200mM トリス-塩酸(pH8.0)、0.0 4% Triton-X 100、0.4%Coating 3 reagent(キャリパー� ��イフサイエンス社)、1μM CGP-29287(バッケム� �)〕を各ウェルに40μl添加し反応を停止した� �
 基質ペプチド、生成物ペプチドをマイクロ� ��ップ型キャピラリー電気泳動システム250HTS( キャリパーライフサイエンス社)により分離� �、蛍光検出(励起波長457nm、測定波長530nm)さ� �たそれぞれのピーク高の比から反応率〔(生� ��物のピーク高)/(生成物のピーク高+基質のピ ーク高)×100(%)]を算出し、レニン活性の指標� �した。
 100% DMSOのみを添加したウェルの反応率を阻 害率0%、10μMのCGP-29287を添加したウェルの反� �率を阻害率100%として、試験化合物(100%DMSOを� ��む)を添加したウェルのレニン阻害活性を算 出した。
 結果を表1に示す。

 表1の結果から、本発明の化合物(I)は、IC ₅₀ 値が1μM以下の優れたレニン阻害活性を有す� �ことがわかる。

(7)レニン阻害値の測定B
 レニン活性測定の基質には上記(5)に記した� ��ンジオテンシノーゲンを用いた。384穴プレ� ��ト(エイビージーン社)の各ウェルに試験化� �物(100% DMSOを含む)を1μlそれぞれ添加した。� ��応用緩衝液〔20mM リン酸ナトリウム(pH7.4)〕 でレニンを57pMとなるように希釈して各ウェ� �に14μl添加した。37℃で10分間静置後、6μMの� ��質アンジオテンシノーゲン溶液を5μlずつ各 ウェルに添加し反応を開始した。37℃で30分� �静置後、反応停止液〔20mM トリス-塩酸(pH7.4) 、150mM 塩化ナトリウム、0.1%BSA、0.05% Tween20� �1μM CGP-29287〕を各ウェルに20μl添加し反応を 停止し、酵素反応溶液とした。酵素反応によ り生成したアンジオテンシンI量を、以下に� �す酵素免疫測定法(Enzyme immuno assay:EIA)によ� �定量した。
 384穴黒色プレート(ヌンク社)にPBSで5,000倍に 希釈した抗アンジオテンシンI抗体(Peninsula La boratories社)を各ウェルに25μl加え、4℃で一晩� ��置して抗体をプレートに固定した。次に抗� ��溶液を除去後、各ウェルに1% BSAを含むPBS溶 液100μlを加え、室温で2時間放置してブロッ� �ングを行った。ブロッキング溶液を除去し� �100μlの0.05%Tween20-PBSで5回洗浄後、各ウェルに 酵素反応溶液または緩衝液〔20mM トリス-塩� �(pH7.4)、150mM 塩化ナトリウム、0.1%BSA、0.05% T ween20〕で0.156~10nMに調製したアンジオテンシ� �I標準液(和光純薬)を10μlずつ分注し、次いで 緩衝液〔20mM トリス-塩酸(pH7.4)、150mM 塩化ナ トリウム、0.01%BSA、0.05% Tween20〕で1.6nMに調製 したビオチン化アンジオテンシンI溶液(AnaSpec 社)15μlを各ウェルに添加し、プレートミキサ ーで攪拌後、室温で1時間放置した。次に各� �ェルから溶液を除去し、100μlの0.05% Tween20-PB Sで5回洗浄後、各ウェルに緩衝液〔20mM トリ� ��-塩酸(pH7.4)、150mM 塩化ナトリウム、0.1%BSA、 0.05% Tween20〕で100ng/mlに希釈したホースラデ� �ッシュペルオキシダーゼStreptavidin(PIERCE Biote cnology社)25μlを添加して室温で30分間放置した 。各ウェルから溶液を除去し100μlの0.05% Tween 20-PBSで5回洗浄後、SuperSignal ELISA femto Maximum� �Sensitivity Substrate(PIERCE Biotecnology社)25μlを添� ��しEnVision(パーキンエルマー社)で発光強度を 測定した。アンジオテンシンI標準液が入っ� �ウェルの発光強度から検量線を描き、酵素� �応により生成したアンジオテンシンI量を算� ��し、レニン活性の指標とした。
 100% DMSOのみを添加したウェルの反応率を阻 害率0%、アンジオテンシンIを含まないウェル の反応率を阻害率100%として、試験化合物(100% DMSOを含む)を添加したウェルのレニン阻害活� ��を算出した。
(8)結果
 上記(6)または(7)の方法により実施例化合物1 ~27を測定した結果、全ての化合物は、1μMの� �度で70%以上のレニン阻害活性を示した。
 これより、本発明の化合物(I)は優れたレニ� ��阻害活性を有することがわかる。

配列表のフリーテキスト
〔配列番号:1〕プライマー
〔配列番号:2〕プライマー
〔配列番号:3〕プライマー
〔配列番号:4〕プライマー
〔配列番号:5〕プライマー
〔配列番号:6〕プライマー
〔配列番号:7〕ヒトアンジオテンシノーゲン� ��部分配列
〔配列番号:8〕レニンの基質ペプチド