Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Imidazopyridinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-, neurologischen und zentralnervösen sowie metabolischen Erkrankungen.

Der a-2B Adrenorezeptor (ADRA2B) gehört zur Gruppe der Adrenorezeptoren, die von den natürlichen Botenstoffen Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden und somit für die durch Adrenalin und Noradrenalin vermittelten Effekte verantwortlich sind. Der a-2B Adrenorezeptor ist ein G-Protein gekoppelter Rezeptor (GPCR), der mit dem inhibitorischen Gori-Signalweg assoziiert ist.

Der Rezeptor ist zentral im Gehirn sowie peripher auf glatten Gefäßmuskelzellen exprimiert und vermittelt zentral Natriumretention sowie periphere Vasokonstriktion (Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 2002; 283: R287-295). Ebenfalls hoch exprimiert ist der Rezeptor in der Niere (Clin Sei (Lond). 2005; 109(5):431 -7), wo er möglicherweise eine Rolle bei der Nierendurchblutung und Diurese spielt (International Journal of Cardiology 2004; 97:367-372.

Wie bei vielen G-Protein gekoppelten Rezeptoren induzieren auch beim ADRA2B die endogenen Agonisten eine GRK- (G-Protein Rezeptor Kinase) abhängige Phosphorylierung, welche zur Desensibilisierung und Internalisierung des Rezeptors führt. Diese Desensibilisierung und Internalisierung des Rezeptors führt bei anhaltender Stimulation des Rezeptors mit dem Agonisten zur verminderten Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade (G-Protein-Aktivierung) und somit verminderter Ansprechbarkeit der Zelle auf den Agonisten. Bei der genetischen DD -Variante des ADRA2B liegt eine Deletion von 3 Glutaminsäuren im 3. intrazellulären Loop des Rezeptors vor, wodurch die Agonist-induzierte Rezeptorphosphorylierung und -desensitisierung vermindert wird. Daraus resultiert eine verlängerte Aktivierung des Rezeptors und der Signalkaskade nach Agonist- Stimulation (Cell Commun Signal. 2011 ; 9(1): 5).

Eine Reihe von Studien haben eine signifikante Assoziation der ADRA2B DD -Variante mit dem Auftreten von bestimmten Erkrankungen aufgezeigt. In der Normalbevölkerung tragen je nach ethnischer Zugehörigkeit 20-30% der Menschen die DD-Variante des Rezeptors. Bei Patienten mit Herzerkrankungen erhöht sich dabei der Anteil der Träger der DD-Variante auf fast 50%. So ist die DD- Variante signifikant assoziiert mit dem Auftreten von Myokardinfarkten und plötzlichem Herztod beim Menschen (J Am Coli Cardiol. 2003; 41(2): 190-4; J Am Coli Cardiol. 2001; 37(6): 1516-22). Basierend auf in vitro Befunden einer verlängerten Aktivität der DD-Variante wird davon ausgegangen, dass die DD-Variante durch die verlängerte Rezeptoraktivierung zu einer verminderten Funktion von kleinen Koronargefäßen und einer endothelialen Dysfunktion führt (Clin Sei (Lond). 2002; 103(5):517-24; Clin Sei (Lond). 2003; 104(5):509-20). Der DD Genotyp des ADRA2B wird deshalb als genetischer Risikofaktor bei obigen Erkrankungen betrachtet.

Weiterhin ist die DD-Variante des ADRA2B signifikant assoziiert mit dem Auftreten von ischämischen Schlaganfällen. Hierbei scheint ebenfalls eine Funktionsstörung der kleinen Gefäße zugrunde zu liegen (Clin Neurol Neurosurg. 2013; 115(1):26-31). Diese Assoziationsstudien (genetischen Daten) weisen auf eine pathomechanistische Bedeutung des ADRA2B Rezeptors - unabhängig vom Genotyp - bei ischämischen Erkrankungen, insbesondere ischämischen Herzerkrankungen hin.

Ebenfalls assoziiert mit der DD-Variante des ADRA2B ist das Auftreten von posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD), bedingt durch die verstärkte Erinnerung von traumatischen Erlebnissen (Nat Neurosci. 2007; 10(9): 1137-9; Neurobiol Learn Mem. 2014; 112:75-86). Noradrenalin ist als Neurotransmitter in die Verarbeitung emotionaler Erinnerungsprozesse involviert. Die DD-Variante des ADRA2B Rezeptors resultiert vermutlich in einer verstärkten Wirkung von Noradrenalin als Antwort auf emotionale Ereignisse, was zu einer verstärkten Amygdala Aktivierung führt sowie einer verstärkten emotionalen Erinnerung. Eine erhöhte Amygdala Aktivierung korreliert bei Patienten mit PTSD mit der Schwere der Symptome. (Li et al., Psychopharmacology 2015; Rasch et al PNAS 2009; van Stegeren, Acta Psychologica, 2008). Diese Effekte werden durch zentrale ADRA2B Rezeptoren und dadurch beeinflusste noradrenerge Signaltransduktion vermittelt.

Auch konnte eine Assoziation der DD-Variante mit dem frühen Auftreten von Typ2 Diabetes nachgewiesen werden (Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 424-427). Eine Inhibition des ADRA2B Rezeptors stellt somit eine vielversprechende Behandlungsoption für Herz-Kreislauf-, neurologische und zentralnervöse sowie metabolische Erkrankungen dar.

Im Bereich der Herz-Kreislauferkrankungen liegt ein großer Bedarf für neue Behandlungsmethoden vor. Morbidität und Mortalität nach einem Herzinfarkt sind auch bei der heute zur Verfügung stehenden Therapie weiterhin hoch. Trotz rascher Wiedereröffnung des Herzkranzgefäßes (Reperfusion, percutaneous coronary Intervention (PCI)) ist die Mortalität in Folge eines Herzinfarktes hoch: 7% -11 % der Patienten versterben in Folge des Infarktes und 22% der Patienten suchen innerhalb eines Jahres das Krankenhaus wegen einer Herzinsuffizienz als Folge des Infarktes auf (Freisinger et al., European Heart Journal (2014) 35, 979-988).

Die Unterbrechung des Blutflusses während eines Myokardinfarktes führt zum Zelltod im Bereich des Versorgungsgebietes des entsprechenden Koronargefäßes. Obwohl es allgemein akzeptiert ist, dass die Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes, und somit die Wiederherstellung des Blutflusses, zur Rettung des betroffenen Herzgewebes unabdingbar ist, kommt es paradoxerweise durch den wieder einsetzenden Blutfluss ebenfalls zu Gewebsschädigungen, die dem eigentlichen Vorteil der Wiederdurchblutung entgegenwirken. 50% der endgültigen Infarktgrösse können auf diesen sogenannten Reperfusionsschaden zurückgeführt werden (Fröhlich et al, European Heart Journal 2013,34). Ein gestörter Blutfluss in kleinen Koronargefäßen (mikrovaskuläre Dysfunction), trotz Wiedereröffnung des eigentlichen Verschlusses im epicardialen Gefäß, trägt zum Reperfusionsschaden und somit zur finalen Infarktgröße bei.

Neue therapeutische Strategien zur Reduktion der Infarktgröße und zum Erhalt der Herzfunktion sind notwendig, um das Überleben der Patienten zu verbessern und um das Entstehen einer Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt zu verhindern.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Identifizierung und Bereitstellung neuer, niedermole- kularer Verbindungen, die als potente Antagonisten des ADRA2B Rezeptors wirken und so zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-, neurologischen und zentralnervösen sowie metabolischen Erkrankungen geeignet sind.

Eine weitere Aufgabe besteht darin ADRA2B Antagonisten zum Einsatz bei Myokardmfarktpatienten zu identifizieren insbesondere zur Reduktion des Reperfusionsschadens. ADRA2B Inhibitoren sind beispielsweise in der WO 03/008387 und in der WO2010/033393 beschrieben. In der WO2009/47506 und in WO2009/47522 sind Imidazopyridincarboxamide als

Tyrosinkinaseinhibitoren offenbart.

Aus der EP 1277754; sind Imidazopyridinderivate bekannt, die als Phosphatidylinositol-3-kinase (P13K) Inhibitoren wirken und somit als antitumor Agentien eingesetzt werden können. In der WO 2008/027812 sind Imidazopyridine und Imidazopyrimidin Derivate veröffentlicht, die als Cannabinoid-Rezeptor Liganden, eg CB2 Liganden wirken. in der WO 2008/134553 werden bicyclische Verbindungen beschrieben, die unter anderem zur Behandlung von Schmerz eingesetzt werden können.

Imidazopyridinderivate als Modulatoren der TNF Aktivität werden in der WO 2014/009295 beschrieben.

Im Stand der Technik sind jedoch die hier beschriebenen und definierten Imidazopyridinamide gemäß der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung nicht beschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweisen, die die Aufgabe der vorliegenden Erfindung lösen. Insbesondere wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ADRA2B Antagonisten sind. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer guten Löslichkeit für parenterale Applikationsformen (Europäisches Arzneibuch 6. Ausgabe, Grundwerk (Ph.Eur. 6.0), S. 1024) und erschliessen damit neue Behandlungsmöglichkeiten. Somit eignen sich die genannten Verbindungen insbesondere zur akuten Therapie wie z.B. akuter Gabe während einer perkutanen koronaren Intervention, sowie auch andern akuten Situationen, die zur Minderperfusion und Organschädigung (Herz, Niere, Hirn) führen können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)

(I),

in welcher einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel

steht, worin

* die Verknüpfungsstelle bedeutet,

R ¹ , R ² , und R ^3a , R ^3b unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Amino, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Phenoxy und Piperidin-lyl stehen, wobei Phenoxy und Piperidin-lyl, mit (Ci-C4)-Alkyl und/ oder Fluor substituiert sein können und wobei die Alkylgruppen in (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(Ci-C4)- alkylamino jeweils bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein können,

R ⁴ für (Ci-C4)-Alkyl steht, das bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein kann oder für eine Gruppe der Formel CH ₂ CN, CH ₂ CONH ₂ steht, D für einen Heteroaromaten der Formel

steht, worin

** die Verknüpfungsstelle bedeutet, R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C i)-Alkyl oder (Ci-C i)-Alkoxy stehen, wobei (Ci-C i)-Alkyl und (Ci-C i)-Alkoxy jeweils bis zu fünfmal mit Fluor substituiert sein können, L für CH ₂ , n für die Zahl 0, 1 ,2 oder 3 und

X für ein physiologisch unbedenkliches Anion steht, sowie die, Solvate, Salze und Solvate der Salze der Verbindungen der Formel (I).

Die vorliegende Erfindung umfasst auch zweckmäßige Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie Metabolite, Hydrate, Solvate, Prodrugs, Salze, insbesondere pharmazeutisch unbedenkliche Salze, und/oder Copräzipitate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) liegen bereits in Salzform vor können jedoch noch weitere Additionssalze bilden. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Der Begriff„pharmazeutisch unbedenkliches Salz" bezieht sich auf ein anorganisches oder organisches Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung. Siehe beispielsweise S. M. Berge, et al.„Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1 -19. - -

Bei einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Salz der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es sich beispielsweise um ein Säure -Additionssalz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung handeln, wie ein Säure -Additionssalz mit einer anorganischen Säure oder„Mineralsäure", beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Dischwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Acetessigsäure, Brenztraubensäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Hexansäure, Heptansäure, Undecansäure, Laurylsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoe- säure, Camphersäure, Zimtsäure, Cyclopentanpropionsäure, Diglukonsäure, 3-Hydroxy-2- naphthoesäure, Nicotinsäure, Pamoasäure, Pektinsäure, 3-Phenylpropionsäure, Pivalinsäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, Itaconsäure, Trifluormethansulfonsäure, Dodecylschwefelsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, 2- Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Adipinsäure, Alginsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, D-Glukonsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Glukoheptansäure, Glycerophosphorsäure, Asparaginsäure, Sulfosalicylsäure oder Thiocyansäure.

Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass Säureadditionssalze der beanspruchten Verbindungen durch Umsetzung der Verbindungen mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure nach einer Reihe bekannter Methoden hergestellt werden können. Die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als einzelne Salze oder als Gemisch dieser Salze in einem beliebigen Verhältnis ein.

Physiologisch unbedenkliche Anionen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Anionen von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. der Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Bevorzugt sind Anionen der folgenden Säuren, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure. Besonders bevorzugt sind Anionen der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereo- mere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin- Basen erfolgen.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Bei den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können die positiv geladenen Aza- Heteroaromaten neben der dargestellten Formel A auch in den jeweiligen mesomeren Grenzstrukturen vorliegen, welche mit der Darstellung A umfasst sein sollen insbesondere folgende Grenzstruktur:

+

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als isotopische Varianten vorliegen. Die Erfindung umfasst daher eine oder mehrere isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Der Begriff "isotopische Variante" einer Verbindung oder eines Reagenzes ist definiert als eine Verbindung mit einem unnatürlichen Anteil eines oder mehrerer der Isotope, aus denen eine derartige Verbindung aufgebaut ist.

Der Begriff "isotopische Variante der Verbindung der allgemeinen Formel (I)" ist definiert als eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem unnatürlichen Anteil eines oder mehrerer der Isotope, aus denen eine derartige Verbindung aufgebaut ist.

Unter dem Ausdruck "unnatürlicher Anteil" ist ein Anteil eines derartigen Isotops zu verstehen, der höher als dessen natürliche Häufigkeit ist. Die in diesem Zusammenhang anzuwendenden natürlichen Häufigkeiten von Isotopen finden sich in "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998. - -

Beispiele für derartige Isotope sind stabile und radioaktive Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ^U C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁵ I, ¹²⁹ I bzw. ¹³¹ I.

Im Hinblick auf die Behandlung und/oder Prophylaxe der hier angegebenen Störungen enthalten die isotopischen Variante(n) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise Deuterium ("deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I)")· Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in die ein oder mehrere radioaktive Isotope, wie ³ H oder ¹⁴ C, eingebaut sind, sind beispielsweise bei Arzneistoff- und/oder Substratsgewebeverteilungsstudien von Nutzen. Diese Isotope sind wegen ihrer leichten Einbaubarkeit und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. In eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können Positronen emittierende Isotope wie ¹⁸ F oder ^U C eingebaut werden. Diese isotopischen Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung bei in-vivo-Bildgebungsanwendungen. Deuteriumhaltige und ¹³ C- haltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Rahmen präklinischer oder klinischer Studien bei Massenspektrometrie-Analysen verwendet werden. Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Allgemeinen nach dem Fachmann bekannten Verfahren wie den in den hier beschriebenen Schemata und/oder Beispielen beschrieben hergestellt werden, indem man ein Reagenz durch eine isotopische Variante des Reagenzes, vorzugsweise ein deuteriumhaltiges Reagenz, ersetzt. Je nach den gewünschten Deuterierungsstellen kann in einigen Fällen Deuterium aus D ₂ O entweder direkt in die Verbindungen oder in Reagenzien, die für die Synthese derartiger Verbindungen verwendet werden können, eingebaut werden. Ein nützliches Reagenz zum Einbau von Deuterium in Moleküle ist auch Deuteriumgas. Eine schnelle Route zum Einbau von Deuterium ist die katalytische Deuterierung von olef mischen Bindungen und acetylenischen Bindungen. Zum direkten Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium in funktionelle Gruppen enthaltenden Kohlenwasserstoffen können auch Metallkatalysatoren (d.h. Pd, Pt und Rh) in Gegenwart von Deuteriumgas verwendet werden. Verschiedene deuterierte Reagenzien und Synthesebausteine sind im Handel von Firmen wie beispielsweise C/D/N Isotopes, Quebec, Kanada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; und CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA, erhältlich.

Der Begriff "deuteriumhaltige Verbindung der allgemeinen Formel (I)" ist definiert als eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Deuteriumatome ersetzt sind und in der die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I) höher ist als die natürliche Häufigkeit von Deuterium, die etwa 0,015% beträgt. Insbesondere ist in einer deuteriumhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I) höher als 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% oder 80%, vorzugsweise höher als 90%, 95%, 96% oder 97%, noch weiter bevorzugt höher als 98% oder 99% in dieser Position bzw. diesen Positionen. Es - - versteht sich, dass die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position von der Häufigkeit von Deuterium in anderen deuterierten Positionen unabhängig ist.

Durch den selektiven Einbau eines oder mehrerer Deuteriumatome in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können die physikalisch-chemischen Eigenschaften (wie beispielsweise Acidität [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 4490], Basizität [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc,

2005, 127, 9641], Lipophilie [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) und/oder das Stoffwechselprofil des Moleküls verändert und Veränderungen des Verhältnisses von Stammverbindung zu Metaboliten oder der gebildeten Mengen von Metaboliten verursacht werden. Derartige Veränderungen können zu bestimmten therapeutischen Vorteilen führen und daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Es ist über verringerte Stoffwechselraten und Stoffwechselumschaltung, bei der sich das Verhältnis von Metaboliten ändert, berichtet worden (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Diese Veränderungen der Exposition gegenüber Stammverbindung und Metaboliten können wichtige Konsequenzen hinsichtlich Pharmakodynamik, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer deuteriumhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) haben. In einigen Fällen wird durch den Deuteriumersatz die Bildung eines unerwünschten oder toxischen Metaboliten verringert oder eliminiert und die Bildung eines gewünschten Metaboliten verstärkt (z.B. Nevirapin: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). In anderen Fällen besteht der Haupteffekt der Deuterierung darin, die Geschwindigkeit der systemischen Clearance zu verringern. Dadurch wird die biologische Halbwertszeit der Verbindung erhöht. Zu den potentiellen klinischen Vorteilen gehören die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition mit verringerten Spitzenspiegeln und erhöhten Talspiegeln. Dies könnte je nach der Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Beziehung der jeweiligen Verbindung zu geringeren Nebenwirkungen und erhöhter Wirksamkeit führen. Beispiele für diesen Deuterium-Effekt sind ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) und Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363). Es ist auch noch über weitere Fälle berichtet worden, bei denen verringerte Verstoffwechslungsraten zu einer Erhöhung der Arzneistoffexposition ohne Änderung der Rate der systemischen Clearance führen (z.B. Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drag. Res.,

2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Deuterierte Arzneistoffe, die diesen Effekt zeigen, können verringerte Dosierangsanforderangen haben (z.B. geringere Zahl von Dosen oder niedrigere Dosierung zur Erzielung der gewünschten Wirkung) und/oder zu geringeren Metabolitenbelastungen führen.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mehrere potenzielle Angriffsstellen für die Verstoffwechslung aufweisen. Zur Optimierung der oben beschriebenen Effekte auf die physikalischchemischen Eigenschaften und das Stoffwechselprofil können deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem bestimmten Muster eines oder mehrerer Deuterium- Wasserstoff- Austausche gewählt werden. Insbesondere ist/sind das Deuteriumatom/die Deuteriumatome - - deuteriumhaltiger Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) an ein Kohlenstoffatom gebunden und/oder steht/stehen in den Positionen der Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei denen es sich um Angriffsstellen für Verstoffwechslungsenzyme wie z.B. Cytochrom P450 handelt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungs gemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl bzw (Ci-C i)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl und Isopropyl. Besonders bevorzugt ist Methyl.

Alkoxy bzw. (C1-C4) -Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert. -Butoxy. Bevorzugt sind Methoxy und Ethoxy. Besonders bevorzugt ist Methoxy.

Mono-fCi -C4 -alkylamino bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Aminogruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise können die Folgenden erwähnt werden: Methylamino, Ethylamino,n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, .yeoButylamino und tert-Butylamino. Besonders bevorzugt ist Methylamino.

Di-(C 1 -C4 - alkylamino bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Aminogruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise können die Folgenden erwähnt werden: NN- Dimethylamino, NN-diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl- N-methylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, NN-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert-Butyl-N-methylamino. Besonders bevorzugt ist Dimethylamino.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. - -

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.

Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R ¹ , R ² , und R ^3a , R ^3b unabhängig voneinander für eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff, Ethylamino, Dimethylamino, Methylamino, Amino, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, t-Butyl, Isopropyl, Phenoxy oder Piperidin-l -yl stehen,

R ⁴ für Methyl steht, R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Methoxy stehen, n für die Zahl 1 oder 2 steht, X für, Bromid, Chlorid oder Formiat steht und A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel

steht, worin * die Verknüpfungsstelle bedeutet,

D für einen Heteroaromaten der Formel

steht, worin die Verknüpf ngsstelle bedeutet und

L für CH ₂ steht sowie deren Solvate , Salze und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R ¹ für Wasserstoff oder Methylamino steht,

R ² für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ^3a , R ^3b für Wasserstoff stehen,

R ⁴ für Methyl steht,

R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander für Methyl, Methoxy oder Wasserstoff stehen, n für die Zahl 1 oder 2 steht,

X für, Bromid, Chlorid oder Formiat steht und

A für einen positiv geladenen Aza-Heteroaromaten der Formel

steht, worin * die Verknüpfungsstelle bedeutet,

D für einen Heteroaromaten der Formel

steht, worin ** die Verknüpfungsstelle bedeutet und L für CH ₂ steht, sowie deren Solvate , Salze und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus l-[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid

2-[( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)methyl]-l - methylimidazo[l ,2-a]pyridin-l -iumformiat

- -

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumchlorid

l-[2-({[3-(l,4-Dimethyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridi n-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat

1 -[2-( { [3 -(2-Methoxypyridin-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl] -4- (methylamino)pyridiniumformiat

2-[({[3-(2-Methoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)methy^ methylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-l -iumfonniat

H2-({[3-(2-Methoxypyn^lin-3-yl)imidaz

(methylamino)pyridiniumformiat

1 -[2-( { [3 -(4-Methoxypyridin-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl] -4- (methylamino)pyridiniumbromid - -

sowie deren Solvate, Salze und Solvate der Salze.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) oder dessen korrespondierende Carbonsäure

in welcher D die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Kondensationsmittel wie beispielsweise l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin mit einer Verbindung der Formel (III)

A-(L) _n -NH ₂ (III) in welcher A, L und n die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III)— »■ (I) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlorethylen, Chloroform oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, NN-Dimethylformamid, NN-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Pyridin eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Dichlormethan verwendet.

Als Kondensationsmittel für die Amidbildung in dem Verfahrensschritt (II) + (III)—> (I) eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclo- - 7 - hexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-l,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-feri.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-l -ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propan- phosphonsäureanhydrid (T3P), l -Chlor-NN,2-trimethylpropl -en-l-amin, Cyanophosphonsäurediethyl- ester, Bis-(2-oxo-3 -oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phospho- nium-hexafluorophosphat, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoro borat (TBTU), 0-(Benzo- triazol-1 -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)- 1,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,NN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu). Bevorzugt wird EDC, HATU, DCC und T3P verwendet. Besonders bevorzugt wird EDC verwendet. Als Basen für die Amidbildung in dem Verfahrensschritt (II) + (III)— »■ (I) eignen sich beispielsweise Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin (TEA), N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin oder NN-Diiso- propylethylamin (DIPEA) oder 4-(Dimethylamino)-pyridin (DMAP). Bevorzugt wird DMAP, TEA und DIPEA verwendet. Besonders bevorzugt wird DMAP verwendet. Die Kondensationen (II) + (III)—> (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Alternativ kann das Carboxylat der Formel (II) auch zunächst in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt werden und dieses dann direkt oder in einer separaten Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Die Bildung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung von (II) bzw der korrespondierenden freien Carbonsäure mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin, sowie optional unter Zusatz von Dimethylformamid, optional in einem geeigneten inerten Lösemittel.

Bei den Kondensationen (II) + (III) — »■ (I) entscheidet die Art der Aufreinigung darüber, welches Gegenanion X ^" man in den erfindungsgemäßen Verbindungen erhält. Wird beispielsweise das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt, wobei Wasser als ein Elutionsmittel verwendet wird, - - welches Ameisensäure enthält, so ergeben sich Formiate. Wird andererseits beispielsweise das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an aminfunktionalisiertem Kieselgel (Firma Biotage, SNAP NH-Cartridge) gereinigt, so erhält man Chloride oder Bromide, abhängig vom Syntheseweg. Wurde die Alkylierung von A ^{1 '} mit phthalimidgeschütztem Chlorethylamin (IV)

zum Baustein (V)

entsprechend der Reaktionsgleichung

A ¹ ' + (IV) -> (V) und die anschließende Entschützung mit Salzsäure durchgeführt (s. auch Schema 1), so erhält man Chloride.

Wurde die Alkylierung mit einem entsprechenden Bromid und die Abspaltung der Schutzgruppe mit Bromwasserstoff durchgeführt, so erhält man Bromide. Die übrigen physiologisch vertretbaren Gegenanionen können aus den Formiaten, Chloriden oder Bromiden mittels Ionenaustauscher erhalten werden.

Die verwendeten Verbindungen sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Das allgemeine Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht: - -

Schema 1 :

Chlorethylamin

und A ¹ für

und *, L, n, D, R ¹ , R ² , R ^3a und R ^3b die oben angegebene Bedeutung haben.

Ein weiteres allgemeines Verfahren wird durch das nachfolgende Schema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht:

worin A ² ' für - -

und *, L, n, D, R ¹ , R ² und R ⁴ die oben angegebene Bedeutung haben.

Eine alternative Verfahrensvariante ist in Schema 3 dargestellt:

Schema 3 :

- -

Detaillierte Vorschriften befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente, chemisch stabile Antagonisten des ADRA2B- Rezeptors dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und pathologischen Prozessen, insbesondere kardiovaskulärer, nephrologischer, neurologischer und zentralnervöser Erkrankungen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems beziehungsweise kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, koronare mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskuläre Obstruktion, no-reflow-Phänomen, Schock, Atherosklerose, Herzhypertrophie, Herzfibrose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, primäres und sekundäres Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, periphere und kardiale Gefäß- erkrankungen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal-insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), - - diastolische Herzinsuffizienz sowie Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz).

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff atriale und ventrikuläre Arrhythmien auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie: Vorhofflimmern, paroxysmales Vorhofflimmern intermittierendes Vorhofflimmern, permanentes Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Sinusarrhythmie, Sinustachykardie, passive Heterotopie, aktive Heterotopie, Ersatzsystolen, Extrasystolen, Reizleitungsstörungen, Sick-sinus-Syndrom, hypersensitiver Karotissinus, Tachykardien, AV-Knoten Reentrytachykardie, atriventrikuläre Reentrytachykardie, WPW-Syndrom (Wolff-Parkinson-White), Mahaim-Tachykardie, verborgene akzessorische Leitungsbahn, permanente junktionale Re- entrytachykardie, fokale atriale Tachykardie, junktional ektope Tachykardie, atriale Reentrytachykardie, Kammertachykardie, Kammerflattern, Kammerflimmern, plötzlicher Herztod.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff koronare Herzerkrankung auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie: ischämische Herzkrankheit, stabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, instabile Angina pectoris, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST- Streckenhebungsinfarkt), ischämische Herz-muskelschädigung, Herzrhythmusstörungen, und Myokardinfarkt.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des zentralnervösen und neurologischen Systems beziehungsweise zentralnervöser und neurologischer Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Depression, Angststörungen, posttraumatische Belastungsstörung, Polyneuropathie, diabetische Polyneuropathie, stress-bedingte Hypertonie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, Volumenmangel (z.B. Dehydratation, Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Katastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterinembolie, akute Bence-Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supravesikal oder subvesikale Abflussbehinderungen, immunlogische Nierenerkrankungen wie - -

Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/ oder akute Nierenerkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch- immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose, sowie Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte akute interstitielle Nierenerkrankungen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz chronische Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, glomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre sowie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membranoproliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, diabetische und nichtdiabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/ oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/ oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrollierter Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sowie Nierenarterienstenose, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetika-nephropathie und renal-tubuläre Azidose zu verstehen. Weiterhin Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte chronische interstitielle Nierenerkrankungen, Metabolisches Syndrom und Dyslipidämie. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der - 5 - chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs Syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), der zystischer Fibrose (CF), von akutem Koronarsyndrom (ACS), Herzmuskelentzündungen (Myokarditis) und anderen autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktives Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Skleroderma, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyper- lipidämien) metabolischen Erkrankungen (Typ 1 und Typ 2 Diabetes, metabolisches Syndrom, Übergewicht, Adipositas), Nephropathie und Neuropathie), Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochenmarktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie bösartige - -

Tumore des lymphoproliferativen Systems wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, chronischer Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis, vielfältige Formen der Arthropathien, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise paraneoplastisches Syndrom, bei Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ophthalmologischen Erkrankungen wie beispielsweise Glaukom, normotensivem Glaukom, Augenhochdruck und deren Kombinationen, von altersbedingter Makuladegeneration (AMD), trockener oder nicht-exsudativer AMD, feuchter oder exsudativer oder neovaskulärer AMD, choroidaler Neovascularization (CNV), Netzhautablösung, diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), diabetischem Makulaödem, diabetische Retinopathie, Netzhautvenenverschluss, choroidalem Netzhautvenenverschluss, Makulaödem, Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, korneale Angiogenese aufgrund von Hypoxie (extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem.

Desweiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erhöhten und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viscoelastischer Retention, intraokularer Entzündung, Anwendung von Kortikosteroiden, Pupillarblock oder idiopathischen Ursachen sowie von erhöhtem Augeninnendruck nach Trabekulektomie und aufgrund von prä-operativen Zusätzen.

Aufgrund ihres biochemischen und pharmakologischen Eigenschaftsprofils eignen sich die erfmdungs- gemäßen Verbindungen besonders zur Behandlung und/oder Prophylaxe akuter Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, diabetische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF), diastolische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (HFrEF systolische Herzinsuffizienz), koronarer Herzerkrankung, stabiler und instabiler Angina pectoris, myokardialer Ischämie, akutem Koronarsyndrom, NSTEMI (nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt), STEMI (ST-Streckenhebungsinfarkt), - 7 - ischämischer Herzmuskelschädigung, Myokardinfarkt, koronarer mikrovaskuläre Dysfunktion, mikrovaskulärer Obstruktion, no-reflow-Phänomen, transitorischer und ischämischer Attacken, ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall, peripherer und kardialer Gefäßerkrankungen, peripherer Durchblutungsstörungen, peripherer arterielle Verschlusskrankheit, primärem und sekundärem Raynaud-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, arterieller pulmonaler Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripheren Arterien, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Reper- fusionsschäden, endothelialer Dysfunktion, ischämischer Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz und Nephropathien und stress-bedingter Hypertonie. Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von akuter Herzinsuffizienz, koronarer Herzerkrankung, Myokardinfarkt, mikrovaskulärer Dysfunktion, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Niereninsuffizienz und Nephropathien.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. - -

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, NEP-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibi- toren, und Kombinationen dieser wie z.B. Sacubitril/Valsartan, desweiteren Nicorandil, Endothelin- Antagonisten, Thromboxan A2 Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta- Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren, Diuretika sowie weitere vasoaktive Wirkstoffe wie z.B. Adenosin und Adenosin Rezeptor Agonisten.

• antiarrhythmische Wirkstoffe, wie beispielsweise und vorzugsweise Natriumkanalblocker, Betarezeptorenblocker, Kaliumkanalblocker, Kalziumantagonisten, If-Kanalblocker, Digitalis, ParaSympatholytika (Vagolytika), Sympathomimetika und andere Antiarrhythmika wie z.B. Adenosin, Adenosinrezeptor Agonisten sowie Vernakalant;

• positiv-inotrope Wirkstoffe, wie z.B. Herzglykoside (Digoxin), beta-adrenerge und dopaminerge Agonisten, wie Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin und Serelaxin;

• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 oder BAY 86-8050, sowie die in WO 2010/105770, WO2011/104322 und WO 2016/071212 beschriebenen Verbindungen;

• Natriuretische Peptide, wie wie beispielsweise und vorzugsweise atriales natriuretisches Peptid (ANP), natriuretisches Peptid Typ B (BNP, Nesiritid) natriuretisches Peptid Typ C (CNP) oder Urodilatin;

• Aktivatoren des kardialen Myosins, wie beispielsweise und vorzugsweise z.B. Omecamtiv Mecarbil (CK-1827452);

• Calcium-Sensitizer, wie beispielsweise und vorzugsweise Levosimendan - -

• Mitochondrien-Funktion /ROS- Produktion betreffende Wirkstoffe, wie beispielhaft B endavia/Elamipritide

• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine, volle oder partielle Adenosin AI Receptor Agonisten wie GS-9667 (früher bekannt als CVT-3619), Capadenoson und Neladenoson;

• Verbindungen die die Herzfrequenz beinflussen, wie z.B. Ivabradin

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, Udenafil, Desantafil, Avanafil, Mirodenafil, Lodenafil oder PF-00489791 ;

• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der plättchen- aggregationshemmenden Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer), der Antikoagulantien bzw. antikoagulatorisch wirksame Substanzen oder der profibrinolytischen Substanzen; · bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Formoterol oder Salmeterol, oder aus der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid;

• anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Gluco- corticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason,

Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason sowie die nicht-steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe (NSAIDs), wie insbesondere Acetylsalicylsäure (Aspirin), Ibuprofen and Naproxen, 5-Aminosalicylic Säure -Derivate, Leukotrien-Antagonists , TNF-alpha-Inhibitoren und Chemokin-Receptor Antagonisten, wie CCR1, 2 und/or 5 Inhibitoren; · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG- CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP- Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. - -

• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;

• Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vor- zugsweise Inhibitoren der Matrix -Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Chymase,

Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12) und Neutrophil-Elastase (HNE), wie z.B. Sivelestat oder DX-890;

• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2b-Rezeptors;

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;

• NO -unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO2014/068099 und 2014/131760 beschriebenen Verbindungen;

• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19780, WO2012/139888 und 2014/012934 beschriebenen Verbindungen;

• Verbindungen, die die Synthese von cGMP steigern, wie beispielsweise sGC Modulatoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Riociguat, Cinaciguat oder Vericiguat; · Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol;

• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise NN'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3- {5-[2-(2- ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl } -harnstoff; · den Glucosestoffwechsel verändernde Wirkstoffe, wie beispielsweise Insuline, Biguanide, Thiazolidinedione, Sulfonylharnstoffe, Acarbose, DPP4 Inhibitoren, GLP-1 Analoga oder SGLT-1 Inhibitoren;

• Neurotransmitter modulierende Wirkstoffe, wie beispielsweise Trizyklische Antidepressiva wie Amitryptilin und Imipramin, Monooxidase (MAO) Hemmer wie Moclobemid, Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahme-Hemmer wie Venlaflaxin, Selektive Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmer wie Sertralin oder Noradrenalin- Serotonin selektive Antidepressiva wie Mirtazepin. - -

• Angstlösende, sedierend und hypnotisch wirksame Substanzen, sogenannte Tranquilizer, wie kurz- bzw. mittellang wirksame Benzodiazepine.

• Schmerzlindernde Mittel wie Opiate

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, TXA2 -Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, Irbesartan, Olmesartan, Eprosartan oder Azil- sartan oder einem dualen Angiotensin AII-Antagonisten/NEP-Inhibitor, wie beispielsweise und vorzugsweise Entresto (LCZ696, Valsartan/Sacubitril), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan, Avosentan, Macitentan, Atrasentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thromboxan A2 -Antagonisten wie besipielhaft und vorzugsweise Seratrodast, oder KP-496. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. - -

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit plättchenaggregationshemmenden Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer), wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticlopidin, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, Tirofiban,PAR-l -Antagonisten wie beispielsweise Vorapaxar, PAR-4 Antagonisten, EP3 -Antagonisten wie beispielsweise DG041 oder Adenosintransporter-Hemmstoffe wie Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dabigatran, Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexan, verabreicht. - -

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU-176b), Darexaban, Betrixaban Otamixaban, Letaxaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, sowie Thrombin-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Dabigatran, dualen Thrombin/Faktor Xa-Inhibitoren wie wie beispielhaft und vorzugsweise Tanogitran oder Faktor XIa-Inhibitoren verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675 verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarine wie Macumar oder Phenprocoumon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit pro fibrino lyrischen Verbindungen wie beispielhaft und vorzugsweise Streptokinase, Urokinase oder Plasminogenaktivator verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA- Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-8-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoproteine- Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), Anacetrapib, JJT-705 oder CETP -Vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. - -

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-lnhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-8-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. - 5 -

Unter Wirkstoffen, die Signaltransduktionskaskaden inhibieren werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezomib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Sorafenib, Regorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt.

Unter Wirkstoffen, die den Glukosestoffwechsel modulieren werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Insuline, einem Sulfonylharnstoff, Acarbose, DPP4 Inhibitoren, GLP-1 Analoga oder SGLT-1 Inhibitor, verstanden.

Unter Wirkstoffen, die Neurotransmitter modulieren werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Trizyklische Antidepressiva, Monoaminoxydase (MAO)-hemmer, Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer (SNR) und Noradrenalin-Serotonin-selektiven Antidepressivum (NaSSa) verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Trizyklischen Antidepressivum wie beispielhaft und vorzugsweise Amitryptilin oder Imipramin verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Monoaminoxydase (MAO)-hemmer wie beispielhaft und vorzugsweise Mocolobemid

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem selektiven Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer (SNRI) wie beispielhaft und vorzugsweise Venlafaxin verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem selektive Serotonin-Wiederaufnahme -Hemmer wie Sertralin verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Noradrenalin-Serotonin-selektiven Antidepressivum (NaSSa) wie beispielhaft und vorzugsweise Mirtazepin verabreicht.

Unter Wirkstoffen mit schmerzlindernde, angstlösende oder sedierende Eigenschaften werden vorzugsweise Verbindugen aus der Klasse der Opiate und Benzodiazepine verstanden. - -

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Opiat wie beispielhaft und vorzugsweise Morphin oder Sufentanil oder Fentanyl verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Benzodiazepin wie beispielhaft und vorzugsweise Midazolam oder Diazepam.

Unter Wirkstoffen, die die Synthese von cGMP steigern, wie beispielsweise sGC Modulatoren, werden vorzugsweise Verbindungen die die lösliche Guanylatzyklase stimulieren oder aktivieren verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit sGC Modulatoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Riociguat, Cinaciguat oder Vericiguat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit vollen oder partiellen Adenosin AI Receptor Agonisten wie GS-9667 (früher bekannt als CVT-3619), Capadenoson und Neladenoson oder Mitochondrien-Funktion /ROS- Produktion betreffende Wirkstoffe, wie beispielhaft Bendavia/Elamipritide verabreicht; Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem TGFbeta Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pirfenidone oder Fresolimumab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem TNFalpha Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Adalimumab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit HIF-PH Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Molidustat oder Roxadustat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Serotonin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise PRX- 08066, eingesetzt.

Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thrombozytenaggregationshemmern, Antikoagulantien, profibrinolytischen Substanzen, den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende sowie die Mitochondrienfunktion/ROS- Produktion beeinflussende Substanzen, Blutdruck senkenden Mittel, Mineralocorticoid Rezeptor-Antagonisten, - 7 -

HMG CoA Reduktase-inhibitoren, den Fettstoffwechsel verändende Mittel, den Glukose-Stoffwechsel verändernde Wirkstoffe und Wirkstoffe zur Angst- und Schmerztherapie wir Benzodiazepine und Opiate.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, und pharmazeutische Zusammensetzungen die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, intravitreal oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Augentropfen, Augensalben, Augenbäder, okulare Inserte, Ohrentropfen, -sprays, -pulver, -Spülungen, -tampons, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. - -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a.

• Füll- und Trägerstoffe (beispielsweise Cellulose, mikrokristalline Cellulose wie z.B. Avicel®, Laktose, Mannitol, Stärke, Calciumphosphate wie z.B. Di-Cafos®),

• Salbengrundlagen (beispielsweise Vaselin, Paraffine, Triglyceride, Wachse, Wollwachs, Wollwachsalkohole, Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglycole),

• Suppositoriengrundlagen (zum Beispiel Polyethylenglycole, Kakaobutter, Hartfett),

• Lösungsmittel (z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Glycerol, Propylenglycol, mittelkettige Triglyceride fette Öle, flüssige Polyethylenglycole, Paraffine),

• Tenside, Emulgatoren, Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Lecithin, Phospholipide, Fettalkohole wie z.B. Lanette®, Sorbitanfettsäureester wie z.B. Span®, Polyoxy-ethylen-Sorbitanfettsäureester wie z.B. Tween®, Polyoxyethylen-Fettsäureglyceride wie z.B. Cremophor®, Polyoxethlyen-Fettsäureester, Polyoxethlyen-Fettalkoholether, Glycerolfettsäureester, Poloxamere wie z.B. Pluronic®),

• Puffersubstanzen sowie Säuren und Basen (beispielsweise Phosphate, Carbonate, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Natronlauge, Ammoniumcarbonat, Trometamol, Triethanolamin),

• Isotonisierungsmittel (beispielsweise Glucose, Natriumchlorid),

• Adsorptionsmittel (beispielsweise hochdisperse Siliciumdioxide), · Viskositätserhöhende Mittel, Gelbildner, Verdickungs- bzw. Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Stärke, Carbomere, Polyacrylsäuren wie z.B. Carbopol®, Alginate, Gelatine),

• Sprengmittel (beispielsweise modifizierte Stärke, Carboxymethylcellulose-Natrium, Natrium- stärkeglycolat wie z.B. Explotab®, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose-Natrium wie z.B. AcDiSol®),

• Fließregulier-, Schmier-, Gleit- und Formtrennmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, hochdisperse Siliciumdioxide wie z.B. Aerosil®), - -

• Überzugsmittel (beispielsweise Zucker, Schellac) sowie Filmbildemittel für sich schnell oder modifiziert auflösende Filme bzw. Diffusionsmembranen (beispielsweise Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon®, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthtalat, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B. Eudragit®),

• Kapselmaterialien (z.B. Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose),

• Synthetische Polymere (beispielsweise Polylactide, Polyglycolide, Polyacrylate, Polymethacrylate wie z.B Eudragit®, Polyvinylpyrrolidone wie z.B. Kollidon®, Polyvinylalcohole, Polyvinylacetate, Polyethylenoxide, Polyethylenglycole und deren Copolymere und Blockcopolymere), · Weichmacher (beispielsweise Polyethylenglycole, Propylenglykol, Glycerol, Triacetin, Triacetylcitrat, Dibutylphthalat),

• Penetrationsenhancer,

• Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Natriumascorbat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Propylgallat), · Konservierungsmittel (beispielsweise Parabene, Sorbinsäure, Thiomersal, Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidinacetat, Natriumbenzoat),

• Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide, Titandioxid),

• Aromen, Süßungsmittel, Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Bevorzugt ist die parenterale Applikation. Besonders bevorzugt ist die iv Applikation insbesondere in physiologischer Kochsalzlösung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation. - -

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen und Akronyme:

AAV allgemeine Arbeitsvorschrift

abs. absolut

AIBN Azobis(isobutyronitril)

aq. wässrig, wässrige Lösung

br. breit (bei NMR-Signal)

Bsp. Beispiel

Bu Butyl

c Konzentration

ca. circa, ungefähr

cat. katalytisch

CDI Carbonyldiimidazol

CI chemische Ionisation (bei MS)

CH Cyclohexan

d Dublett (bei NMR)

d Tag(e)

DC Dünnschichtchromatographie

DCM Dichlormethan

dd Dublett von Dublett (bei NMR)

de Diastereomerenüberschuss

DEA Diethylamin

dest. destilliert

DIPEA N,N-Diisopropylethylamin

DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin

DMF N,N-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

dt Dublett von Triplett (bei NMR)

d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)

EDC*HC1 1 -Ethyl-3 -(3 '-dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid - - ee Enantiomerenüberschuss

EE Essigsäureethylester

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

ent enantiomerenrein, Enantiomer

Äq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

GC Gaschromatographie

GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

h Stunde(n)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro- phosphat

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

konz. konzentriert (bei Lösung)

LC Flüssigchromatographie

LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Lit. Literatur( stelle)

m Multiplett (bei NMR)

M molar (bei Lösung)

Me Methyl

min Minute(n)

MTBE Methyl-t-butylether

MS Massenspektrometrie

N normal (Konzentrationsangabe)

NIS N-Iodsuccinimid

NMR Kernresonanzspektrometrie

q (oder quart) Quartett (bei NMR)

qd Quartett von Dublett (bei NMR)

quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)

quintt Quinttett (bei NMR)

rac racemisch, Racemat - -

HPLC-. GC-MS und LC-MS-Methoden

Methode 1 : Instrument: Waters Single Quad MS System; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule : Waters BEH C18 1.7 μιη 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1.0 mL (25%ig Ammoniak)/L, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 92% A -> 0.1 min 92% A -> 1.8 min 5% A -> 3.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.45 mL/min; UV-Detektion: 210 nm (208-400 nm).

Methode 2: Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm. - -

Methode 3: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 um. Methode 4: Instrument: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μπι 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.3 min 90% A— > 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1,20 ml/min; UV-Detektion: 205 - 305 nm.

Methode 5: Gerätetyp MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Gerätetyp HPLC: Agilent 1200SL; Säule: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2.7 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.1%) Trifluoressigsäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 2% B— > 0.3 min 2% B -> 5.0 min 95% B -> 10.0 min 95% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Weitere Angaben:

Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per Chromatographie, vor allem per Säulenchromatographie, werden vorgepackte Kieselgel-Kartuschen, wie z. B. Biotage SNAP Kartuschen, KP-Sil ^® oder KP-NH ^® in Kombination mit einem Biotage-System (SP4 ^® oder Isolera Four ^® ) verwendet. Als Laufmittel finden Gradienten aus Hexan/Ethylacetat oder Dichlormethan/Methanol Anwendung.

Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure oderAmeisensäure enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat oder Formiat -Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen ausreichend basische Funktionalitäten enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem - 5 - jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x Salzsäure", "x CF3COOH", "x Na ⁺ " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.

Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. Weiterhin können die erfindungsgemäßen sekundären Amide als Rotationsisomere/ Isomerengemische, insbesondere bei NMR-Untersuchungen, vorliegen. Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS-Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des 'H-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak-Integration im LC/MS- Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.

Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.

Alle Angaben in 'H-NMR-Spektren geben die Chemischen Verschiebungen 8[ppm] = in ppm an. Die in den folgenden Paragraphen angegebenen Multiplizitäten von Protonensignalen in 'H-NMR- Spektren geben die jeweils beobachtete Signalform wieder und berücksichtigen keine Signalphänomene höherer Ordnung. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt. Stark verbreiterte Signale - z.B. verursacht durch schnelle Rotation von Molekülteilen oder aufgrund von austauschenden Protonen - wurden ebenfalls tentativ zugeordnet (oft als breites Multiplett oder breites Singulett bezeichnet) oder sind nicht aufgeführt.

Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.

Die 'H-NMR-Daten ausgewählter Synthese-Intermediate und Ausführungsbeispiele werden in Form von 'H-NMR-Peaklisten notiert. Zu jedem Signalpeak wird erst der 8[ppm] = -Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die 8[ppm] = -Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet. Die Peakliste eines - -

Beispieles hat daher die Form: δ[ρριη] = i (Intensitäti), 8[ppm] = 2 (Intensität2), ... , δ[ρριη] = ; (Intensität;), ... , 8[ppm] = _n (Intensität _n ).

Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums in cm und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals und ihre relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum gezeigt werden. Die Listen der 'H- NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen 'H-NMR-Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 'H-NMR-Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der Zielverbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und/oder Peaks von Verunreinigungen zeigen. Die Peaks von Stereoisomeren der Targetverbindungen und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindungen (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können somit dabei helfen, die Reproduktion unseres Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt-Fingerabdrucken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks der Zielverbindungen mit bekannten Verfahren (MestreC, ACD- Simulation, oder unter Verwendung von empirisch ausgewerteten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindungen isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen ^l H- NMR-Interpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (vgl. Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1. August 2014 oder http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). In der Peak Picking Routine, die in der Research Disclosure Database Number 605005 beschrieben ist, kann der Parameter "MinimumHeight" zwischen 1% und 4% eingestellt werden. Abhängig von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" auf werte <1% einzustellen.

Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist. - 7 -

AUSGANGSVERBINDUNGEN UND INTERMEDIATE:

Beispiel 1A

Methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat

2-Brom-l,l -dimethoxyethan (140 ml, 1.2 mol) wurde in 365 ml Wasser und konzentrierter Salzsäure (8.5 ml) vorgelegt und für eine Stunde bei 85°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und vorsichtig mit festem Natriumhydrogencarbonat (104 g, 1.23 mol) versetzt (pH-Wert=8). Anschließend wurde Methyl-2-aminoisonicotinat (125 g, 822 mmol) hinzugefügt und die Suspension für drei Stunden bei 100°C gerührt. Die nun vorhandene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die wieder entstandene Suspension wurde abgesaugt, und der Rückstand wurde mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Feststoff (Titelverbindung) wurde bei 40°C über Nacht im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das Filtrat wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand (Titelverbindung) wurde im Hochvakuum getrocknet. Die beiden Titelverbindungsmengen wurden vereinigt. Es wurden insgesamt 108 g (75% d. TL, 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.325 (16.00), 7.317 (3.44), 7.320 (3.29), 7.334 (3.63), 7.337 (3.52), 7.799 (8.51), 8.156 (15.65), 8.650 (5.65), 8.667 (5.53).

Beispiel 2A

Methyl-3-iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat

- -

Methyl-imidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (51.1 g, 290 mmol) wurde in 2.5 1 Acetonitril gelöst. 1- Iodpyrrolidin-2,5-dion (68.5 g, 304 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf 3,5 1 Wasser gegeben, mit festem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und 15 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Feststoff mit Acetonitril aufgeschlämmt und trockengesaugt. Der Feststoff wurde zwei Tage im Vakuum getrocknet. Es wurden insgesamt 81 g (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H] ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.896 (0.56), 3.909 (16.00), 7.453 (1.52), 7.457 (1.59), 7.471 (1.63), 7.475 (1.70), 7.944 (3.59), 8.162 (1.97), 8.436 (2.14), 8.454 (2.16).

Beispiel 3A

3 -(3 ,5-Dimethyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-carbonsäure

Präparative Methode 1 :

Methyl-3-iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (2.80 g, 9.27 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (536 mg, 463 μιηοΐ) wurden in 75 ml 1,2-Dimethoxyethan vorgelegt, und (3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)boronsäure (3.27 g, 23.2 mmol), Kaliumcarbonat (2.56 g, 18.5 mmol) und 37 ml Wasser wurden zugeben. Das Gemisch wurde für 4,5 Stunden bei 75°C gerührt. Es wurde nochmals (3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)boronsäure (653mg, 4.64 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (268 mg, 232 μιηοΐ) zugegeben und für 24 Stunden bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Kieselgelchromatographie (340 g Snap Cartridge Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol 1 : 1 + 0.45% Essigsäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Es wurden insgesamt 1230 mg (52%> d. Th., 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H] ⁺ - -

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.11), 0.008 (1.11), 1.563 (0.48), 1.574 (0.43), 2.128 (15.93), 2.336 (16.00), 3.243 (0.57), 3.896 (0.47), 7.337 (1.56), 7.342 (1.62), 7.355 (1.62), 7.359 (1.70), 7.920 (4.55), 8.195 (2.21), 8.235 (2.02), 8.253 (1.97).

Präparative Methode 2: Methyl-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin -7-carboxylat (3.85 g, 14.2 mmol) wurde in 90 ml Tetrahydrofuran/Methanol vorgelegt, mit Natronlauge (28 ml, 1.0 M, 28 mmol) versetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit 4 normaler Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2,42 g (100 % Reinheit, 66 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.21), 0.008 (1.15), 2.128 (15.97), 2.336 (16.00), 7.340 (1.54), 7.344 (1.56), 7.358 (1.57), 7.362 (1.61), 7.927 (4.93), 8.199 (2.56), 8.241 (2.00), 8.260 (1.89), 13.365 (0.82). Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrührt. Die darin unlöslichen Salze wurden abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde erneut eingeengt und der Rückstand mit Acetonitril verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.35 g (100 % Reinheit, 37 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H] ⁺ Beispiel 4A

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyr idin-7-carboxylat

Methyl-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin -7-carboxylat (680 mg, 2.51 mmol) wurde in 16 ml Tetrahydrofuran/Methanol (3: 1) vorgelegt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung (5.0 ml, 1.0 M, 5.0 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch - 5 - wurde mit 1 normaler Salzsäure neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt, und die unlöslichen Salze wurden verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit Acetonitril verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden insgesamt 630 mg (90% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+2H-Na] ⁺

Beispiel 5A

Methyl-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyri din-7-carboxylat

Methyl-3-iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (50.0 g, 166 mmol) wurde in 2.5 1 N,N- Dimethylformamid vorgelegt. (3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)borsäure (46.7 g, 331 mmol) und Cäsiumfluorid (75.4 g, 497 mmol) wurden hinzugefügt. Durch die Reaktionsmischung wurde für 10 Minuten Argon geleitet. [l,l-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II) (13.5 g, 16.6 mmol) wurde hinzugefügt. Der Ansatz wurde auf 90°C erhitzt und für drei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser und etwas gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie (1500 g Säule; Biotage- Isolera-One®; Gradient Essigsäureethylester in Cyclohexan 20-100%>) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Es wurden insgesamt 32.2 g (72% d. Th., 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H] ⁺ - 5 -

Beispiel 6A fert-Butyl-(imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-ylmethyl)carbamat

l-(Imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)methanamindihydrochloridhyd rat (1.00 g, 4.20 mmol) wurde in 15 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden nacheinander Triethylamin (1.8 ml, 13 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (77.0 mg, 630 μιηοΐ) und Oi-tert- butyldicarbonat (1.0 ml, 4.4 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 422 mg (41% d. Th., 69% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H] ⁺

Beispiel 7A

2- { [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl} - 1 -methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 1 -iumiodid

teri-Butyl-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmethyl)carbamat (963 mg, 3.89 mmol) wurde in 18 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, mit Iodmethan (1.1 ml, 18 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.36 g (87% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.43 min; MS (ESIpos): m/z = 262 - 5 -

Beispiel 8A

2-(Aminomethyl)- 1 -methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 1 -iumiodidhydrochlorid (1 :1 :1)

2- {[(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl} -l -methylimidazo[l,2-a]pyridin-l-iumiodid (1.36 g, 3.49 mmol) wurde in 35 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 4 normaler Salzsäure in Dioxan (8.7 ml, 4.0 M, 35 mmol) versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Der Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 830 mg (73% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.14 min; MS (ESIneg): m/z = 162 [M-I-HC1] ⁺ Beispiel 9A l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(methy lamino)pyridiniumbromid

N-Methylpyridin-4-amin (5.00 g, 46.2 mmol) wurde in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, 2-(2- Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (11.7 g, 46.2 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl-teri-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 13.7 g (82% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br] ⁺ - 5 -

Beispiel 10A

Methyl-3 -( 1 ,4-dimethyl- 1 H-pyrazol-5-yl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-7-carboxylat

H ₃

Methyl-3-iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (250 mg, 828 μmol), l,4-Dimethyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (221 mg, 993 μιηοΐ) und Kaliumcarbonat (377 mg, 2.73 mmol) wurden in 5 ml 1,4-Dioxan vorgelegt, und das Gemisch wurde für 10 Minuten mit Argon entgast. Anschließend wurde [l,l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium- Dichlormethan-Komplex (33.8 mg, 41.4 μιηοΐ) hinzugefügt und über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute aufgebracht und säulenchromatographisch (50 g Biotage Snap Cartridge Ultra®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol-Gradient 2% Methanol -20% Methanol; Fluss: 100ml/min) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Es wurden 122 mg (40% d. Th., 74% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H] ⁺ Beispiel IIA l-(2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid

Br ^~

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(me thylamino)pyridiniumbromid (13.7 g, 37.8 mmol) wurde in 50 ml 48% iger wässriger Bromwasserstofflösung zwei Tage bei 100°C refluxiert. Das - 5 -

Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1 1.5 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1 ): R _t = 0.22 min; MS (ESIpos): m/z = 152 [M-HBr-Br] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (2.31), 0.008 (2.34), 2.524 (1.28), 2.91 1 (15.94), 2.923 (16.00), 4.348 (2.67), 4.363 (4.93), 4.378 (2.67), 6.893 (1.82), 6.900 (2.48).

Beispiel 12A

3 -( 1 ,4-Dimethyl- 1 H-pyrazol-5-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-carbonsäure

Methyl-3-(l ,4-dimethyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-carboxylat (122 mg, 451 μιηοΐ) wurde in 7 ml Tetrahydrofuran/Wasser (3: 1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (21.6 mg, 903 μιηοΐ) versetzt und bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 59 mg (51% d. Th., 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H] ⁺ Beispiel 13A

1 -[3 -( 1 ,3 -Dioxo- 1 ,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl)propyl] -4-(methylamino)pyridiniumbromid

Br

N-Methylpyridin-4-amin (2.00 g, 18.5 mmol) wurde in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2- (3-Brompropyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (4.96 g, 18.5 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Methyl -tert-butylether gewaschen. Der Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.62 g (81% d. Th, 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Br] ⁺ Beispiel 14A

1 -(3-Aminopropyl)-4-(methylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1 : 1 : 1)

l-[3-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propyl]-4-(m ethylamino)pyridiniumbromid (5.62 g, 14.9 mmol) wurde in 21 ml 48%>-iger wässriger Bromwasserstofflösung über Nacht bei 100°C refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.75 g (77%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-HBr-Br] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.01), 2.017 (0.82), 2.035 (2.75), 2.053 (3.90), 2.072 (2.94), 2.090 (0.99), 2.755 (0.47), 2.770 (1.74), 2.786 (2.82), 2.805 (2.84), 2.821 (1.64), 2.835 (0.46), 2.882 (0.57), 2.898 (16.00), 2.910 (15.96), 4.222 (3.36), 4.239 (6.63), 4.256 (3.21), 6.904 (1.78), 6.911 (3.39), 6.924 (6.38), 6.939 (3.56), 6.945 (1.86), 7.839 (2.89), 8.153 (2.85), 8.171 (2.83), 8.356 (2.75), 8.373 (2.78), 8.725 (1.80), 8.736 (1.82). _r

Beispiel 15A

Methyl-3 -( 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-5-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-carboxylat

Methyl-3-iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (250 mg, 828 μmol), l-Ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (221 mg, 993 μιηοΐ) und Kaliumcarbonat (377 mg, 2.73 mmol) wurden in 5 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und 10 Minuten mit Argon entgast. Anschließend wurde [1,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan -Komplex (33.8 mg, 41.4 μιηοΐ) zugegeben, und es wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäurethylester aufgenommen und mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Isolute aufgebracht und säulenchromatographisch (25 g Biotage Snap Cartridge Ultra®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol-Gradient 2% Methanol -10% Methanol) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Es wurden 143 mg (47% d. Th., 73% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H] ⁺ Beispiel 16A

3 -( 1 -Ethyl- 1 H-pyrazol-5-yl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-7-carbonsäure

Methyl-3-(l -ethyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (143 mg, 529 μιηοΐ) wurde in 8 ml Tetrahydrofuran/Wasser (3: 1) vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (25.3 mg, 1.06 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 1 normaler Salzsäure angesäuert. Es wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, eingedampft und mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100%) B; 26 min 5%> B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 39 mg (26% d. Th., 89%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.33 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H] ⁺ Beispiel 17A

Methyl-3 -(2-methoxypyridin-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-carboxylat

Methyl-3-bromimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (150 mg, 588 μιηοΐ), (2-Methoxypyridin-3- yl)boronsäure (135 mg, 882 μιηοΐ) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (6.80 mg, 5.88 μιηοΐ) wurden unter Argon in 6,7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt. Anschließend wurde 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung (1.5 ml, 2.0 M, 2.9 mmol) hinzugefügt und das Gemisch für 75 Minuten bei 130°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ameisensäure angesäuert, durch einen Spritzenfilter filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5%> B; 3 min 5%> B; 20 min 50% B; 23 min 100%) B; 26 min 5% B; Fluss: 50ml/min; 0.1%) Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 30,5 mg (18% d. Th., 100%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H] ⁺ Beispiel 18A

3 -(2-Methoxypyridin-3 -yl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-7-carbonsäure - 5 -

Methyl-3-(2-methoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carb oxylat (30.5 mg, 108 μιηοΐ) wurde in 2,2 ml Tetrahydrofuran/Wasser (3: 1) vorgelegt und mit IM wässriger Lithiumhydroxidlösung (1.1 ml, 1.0 M, 1.1 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit wenig Wasser versetzt und auf einen pH-Wert von 3-4 angesäuert und anschließend mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5%> B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 25,2 mg (87% d. Th., 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H] ⁺ Beispiel 19A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-(methylamino)pyridinium bromid

N-Methylpyridin-3-amin (1.00 g, 9.25 mmol) wurde in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2- (2-Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (2.35 g, 9.25 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingedampft und mit Dichlormethan verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.8 g (54% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br] - 5 -

Ή- MR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.682 (7.73), 2.690 (7.71), 4.135 (2.25), 4.143 (3.24), 4.152 (2.36), 4.689 (2.34), 4.697 (3.14), 4.706 (2.20), 7.185 (1.37), 7.194 (1.35), 7.613 (1.01), 7.628 (1.96), 7.652 (1.73), 7.661 (1.77), 7.666 (1.00), 7.676 (0.93), 7.840 (0.47), 7.854 (16.00), 7.869 (0.40), 8.208 (2.03), 8.217 (1.98), 8.244 (2.94). Beispiel 20A l-(2-An monioethyl)-3-(methylamino)pyridiniumdibromid

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-(me thylamino)pyridiniumbromid (1.80 g, 4.97 mmol) wurde in 6,6 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstofflösung über Nacht bei 100°C refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.7 g (82% d. Th., 75% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (500 MHz, DCOOD) δ [ppm] : 2.906 (1.56), 3.896 (0.56), 4.981 (0.51), 8.116 (3.20), 10.224 (16.00).

Beispiel 21A

4-Amino- 1 -[2-( 1 ,3 -dioxo- 1 ,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl] -2-methylpyridiniumbromid

Br ^~

2-Methylpyridin-4-amin (1.00 g, 9.25 mmol) wurde in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2- (2-Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (2.35 g, 9.25 mmol) versetzt, und es wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde weitestgehend eingedampft und mit Acetonitril verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit -10°C kaltem Acetonitril gewaschen. Es wurden 970 mg (28% - - d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (0.78), 2.475 (5.44), 2.648 (16.00), 4.036 (1.87), 4.051 (3.75), 4.066 (2.06), 4.638 (1.98), 4.653 (3.56), 4.668 (1.81), 6.239 (3.70), 7.483 (0.43), 7.505 (0.93), 7.522 (1.12), 7.528 (1.17), 7.544 (2.36), 7.550 (2.05), 7.606 (3.44), 7.628 (2.01), 7.853 (2.07), 7.864 (2.15), 7.871 (2.47), 7.876 (8.50), 7.884 (8.57), 7.889 (2.67), 7.895 (2.05), 7.900 (0.92), 7.906 (1.10), 7.946 (3.23), 7.952 (3.23).

Beispiel 22A

4-Amino- 1 -(2-ammonioethyl)-2-methylpyridiniumdibromid

4-Amino-l-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]- 2-methylpyridiniumbromid (970 mg, 2.68 mmol) wurde in 3,5 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstofflösung für 30 Stunden bei 100°C refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 900 mg (96% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 152 [M-HBr-Br] ⁺ Beispiel 23A

1 -[3 -( 1 ,3 -Dioxo- 1 ,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl)propyl] -3 -(methylamino)pyridiniumbromid

Br - -

N-Methylpyridin-3-amin (1.00 g, 9.25 mmol) wurde in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, 2-(3- Brompropyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (2.48 g, 9.25 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl -tert- butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2,20 g (63% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Br] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.225 (1.01), 2.241 (3.14), 2.259 (4.36), 2.276 (3.23), 2.293 (1.07), 2.772 (16.00), 2.784 (15.76), 3.649 (4.40), 3.664 (8.09), 3.680 (4.14), 4.503 (3.90), 4.522 (6.20), 4.540 (3.71), 7.193 (2.63), 7.205 (2.53), 7.563 (2.65), 7.567 (2.43), 7.585 (3.54), 7.589 (3.28), 7.700 (2.99), 7.714 (3.28), 7.722 (2.39), 7.736 (2.30), 7.846 (3.32), 7.856 (4.85), 7.859 (4.97), 7.868 (10.50), 7.875 (5.84), 7.877 (5.58), 7.884 (10.44), 7.890 (5.19), 7.894 (4.62), 7.896 (4.30), 7.906 (2.93), 8.156 (5.84), 8.188 (4.27), 8.202 (3.96).

Beispiel 24A

1 -(3 -Ammoniopropyl)-3 -(methylamino)pyridiniumdibrornid

l-[3-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propyl]-3-(m ethylamino)pyridiniumbromid (2.20 g, 5.85 mmol) wurde in 7,7 ml 48%>-iger wässriger Bromwasserstofflösung für 36 Stunden bei 100°C refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 120 mg (6%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.195 (1.43), 2.444 (0.43), 2.459 (0.95), 2.475 (1.49), 2.490 (0.91), 2.791 (14.20), 3.275 (1.06), 3.291 (1.46), 3.306 (1.00), 4.556 (1.53), 4.571 (2.34), 4.586 (1.48), 7.558 (0.61), 7.561 (0.59), 7.576 (1.01), 7.579 (1.04), 7.616 (0.97), 7.622 (0.41), 7.628 (1.02), 7.634 (0.57), 7.646 (0.57), 7.951 (2.14), 7.960 (2.56), 8.116 (16.00), 10.477 (13.24). - -

Beispiel 25A

3 - { [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl} - 1 -methylpyridiniumiodid

teri-Butyl-(pyridin-3-ylmethyl)carbamat (400 mg, 1.92 mmol) und Iodmethan (140 μΐ, 2.3 mmol) wurden in 2,3 ml Aceton in einem geschlossenen Gefäß über Nacht bei 75 °C geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 575 mg (85% d. Th., 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M-I] ⁺ Beispiel 26A

3 -(Aminomethyl) - 1 -methylpyridiniumiodidhydrochlorid (1 :1 :1)

3- {[(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl} -l -methylpyridiniumiodid (572 mg, 1.63 mmol) wurde in 4 ml Dichlormethan vorgelegt, mit Salzsäure in 1,4-Dioxan (4.1 ml, 4.0 M, 16 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde für 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft und dreimal mit Acetonitril aufgenommen und wieder eingedampft. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 415 mg (89%> d. Th, 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (0.56), 0.008 (0.54), 4.264 (4.19), 4.367 (16.00), 8.196 (1.10), 8.211 (1.33), 8.216 (1.38), 8.231 (1.25), 8.719 (1.55), 8.739 (1.60), 8.783 (1.46), 8.999 (1.66), 9.014 (1.60), 9.229 (2.42). - -

Beispiel 27A

4-(Dimethylamino)-l -[2-(l ,3-dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]pyridiniumbromid

N,N-Dimethylpyridin-4-amin (2.00 g, 16.4 mmol) wurde in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, 2- (2-Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (4.16 g, 16.4 mmol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl -tert- butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5.04 g (82% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Br] ⁺ Beispiel 28A

1 -(2-Aminoethyl)-4-(dimethylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1 : 1 : 1)

4-(Dimethylamino)-l -[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]pyridinium bromid (5.04 g, 13.4 mmol) wurde in 19 ml 48%>-iger wässriger Bromwasserstofflösung über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der entstandene Feststoff wurde abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3,55 g (81% d. Th., 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-HBr-Br] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.040 (0.67), 3.172 (1.20), 3.359 (6.47), 3.388 (2.45), 3.419 (13.71), 4.440 (7.12), 4.455 (12.63), 4.470 (6.81), 7.109 (15.57), 7.128 (16.00), 8.109 (6.23), 8.289 (14.04), 8.308 (13.55). - -

Beispiel 29A tert-Butyl-[(4-methylpyridin-2-yl)methyl]carbamat

l-(4-Methylpyridin-2-yl)methanamin (250 mg, 2.05 mmol) wurde in 22 ml Dioxan/Wasser 1/1 vorgelegt, nacheinander mit Kaliumcarbonat (2.83 g, 20.5 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (520 μΐ, 2.3 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde 2x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 415 mg (95 % Reinheit, 87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H] ⁺ Beispiel 30A

2- { [(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl} -1 ,4-dimethylpyridiniumiodid

tert-Butyl-[(4-methylpyridin-2-yl)methyl]carbamat (415 mg, 95 % Reinheit, 1.77 mmol) und Iodmethan (130 μΐ, 2.1 mmol) wurden in 2,1 ml Aceton in einem geschlossenen Gefäß über Nacht bei 75°C geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand 3x mit Acetonitril eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 676 mg (97 % Reinheit, 102 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-I] _r

Beispiel 31A

2-(Aminomethyl)-l,4-dimethylpyridiniumiodidhydrochlorid (1 : 1 :1)

2- {[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl} -l,4-dimethylpyridiniumiodid (676 mg, 1.86 mmol) wurde mit Salzsäure in Dioxan (4.6 ml, 4.0 M, 19 mmol) versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand noch dreimal mit Acetonitril eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 428 mg (100 % Reinheit, 77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 137 [M-I-HC1] Beispiel 32A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-methyl-4-(methylamino)p yridiniumchlorid

Unter Argon wurde N,3-Dimethylpyridin-4-amin (689 mg, 5.64 mmol) in 12 ml N,N- Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2-Chlorethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (1.18 g, 5.64 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether und Essigester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1,14 g (100 % Reinheit, 61 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Cl] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.059 (16.00), 2.911 (8.46), 2.922 (8.56), 3.998 (2.07), 4.010 (2.97), 4.023 (2.39), 4.348 (2.42), 4.362 (2.95), 4.374 (2.12), 6.790 (2.82), 6.808 (2.88), 7.830 (0.78), 7.834 (0.58), 7.842 (1.63), 7.852 (10.91), 7.857 (11.45), 7.866 (1.61), 7.874 (0.54), 7.879 (0.74), 8.047 (0.97), 8.253 (3.63), 8.300 (1.93), 8.318 (1.86). - -

Beispiel 33A

1 -(2-Aminoethyl)-3-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhyd rochlorid (1 :1 : 1)

H

Cl

1 - [2-( 1 ,3 -Dioxo- 1 ,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl] -3 -methyl-4-(methylamino)pyridiniumchlorid (1.14 g, 3.44 mmol) wurde in 5,5 ml konz. Salzsäure (37%-ig in Wasser) über Nacht bei 100°C gerührt. Es wurden weitere 1,5 ml konz. Salzsäure (37%-ig in Wasser) nachgegeben und nochmal über Nacht bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Feststoff aus Tetrahydrofuran/Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 799 mg (95 % Reinheit, 93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-C1-HC1] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.121 (16.00), 2.949 (7.77), 2.961 (7.76), 3.312 (2.76), 3.333 (4.93), 4.481 (2.87), 4.493 (1.53), 6.917 (2.27), 6.935 (2.30), 8.115 (0.93), 8.263 (2.44), 8.352 (1.44), 8.370 (1.39), 8.547 (1.44).

Beispiel 34A 1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-2-methyl-4-(methylamino)p yridiniumchlorid

Unter Argon wurde N,2-Dimethylpyridin-4-amin (895 mg, 7.32 mmol) in 15 ml N,N- Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2-Chlorethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (1.54 g, 7.32 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether und Essigester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wird der Feststoff über Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol/Ameisensäure 100/10/1 bis 100/30/1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft, und der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 313 mg (100 % Reinheit, 13 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - 7 -

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Cl] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.605 (16.00), 2.828 (5.30), 2.840 (5.41), 2.862 (7.91), 2.874 (7.81), 3.943 (3.52), 3.957 (6.36), 3.971 (3.94), 4.370 (2.38), 4.384 (5.06), 4.398 (4.49), 4.412 (1.58), 6.652 (1.30), 6.672 (2.25), 6.685 (1.17), 6.691 (1.14), 6.751 (1.69), 6.841 (2.93), 6.847 (2.78), 7.845 (2.28), 7.856 (3.86), 7.868 (12.91), 7.877 (13.37), 7.888 (3.90), 7.899 (2.22), 7.976 (2.93), 7.994 (2.85), 8.205 (11.61), 8.228 (1.84), 8.712 (1.16).

Beispiel 35A

1 -(2-Aminoethyl)-2-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhyd rochlorid (1 :1 : 1)

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-2-met hyl-4-(methylamino)pyridiniumchlorid (310 mg, 934 μιηοΐ) wurde in 1,5 ml konz. Salzsäure (37%-ig in Wasser) über Nacht bei 100°C gerührt. Es wurden weitere 1,5 ml konz. Salzsäure (37%-ig in Wasser) nachgegeben und nochmal über Nacht bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand aus Tetrahydrofuran/Acetonitril/Methanol umkristallisiert. Es wurden 182 mg (90 % Reinheit, 74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-C1-HC1] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.07), 0.008 (0.91), 2.518 (2.43), 2.591 (2.46), 2.880 (2.68), 2.892 (2.66), 3.229 (0.62), 3.318 (16.00), 3.324 (9.54), 4.392 (0.56), 4.406 (0.75), 4.420 (0.49), 6.847 (0.78).

Beispiel 36A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(ethylamino)pyridiniumc hlorid

- -

N-Ethylpyridin-4-amin (500 mg, 4.09 mmol) wurde in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2- (2-Chlorethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (858 mg, 4.09 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über das Wochenende bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl-tert- butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 849 mg (100 % Reinheit, 62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-Cl] ⁺ Beispiel 37A l-(2-Ammonioethyl)-4-(ethylamino)pyridiniumdichlorid

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(et hylamino)pyridiniumchlorid (848 mg, 2.56 mmol) wurden in 5 ml konz. Salzsäure (37%-ig in Wasser) über Nacht bei 100°C refluxiert. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 543 mg (100 % Reinheit, 89 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (2.58), 1.172 (7.58), 1.190 (16.00), 1.208 (7.59), 2.328 (0.56), 2.670 (0.58), 3.283 (3.50), 3.301 (6.90), 3.332 (5.53), 3.351 (1.33), 4.407 (2.71), 4.420 (3.54), 6.891 (1.65), 6.898 (1.67), 6.909 (1.74), 6.958 (1.93), 6.976 (1.97), 8.130 (1.86), 8.145 (1.52), 8.300 (2.65), 8.317 (2.71), 8.859 (1.14). Beispiel 38A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-ethylpyridiniumbromid - -

Br

3-Ethylpyridin (2.00 g, 18.7 mmol) wurde in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2- Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (4.74 g, 18.7 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Das Ν,Ν-Dimethylformamid wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Methyl-tert-butylether verrührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl- tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5,30 g (100 % Reinheit, 79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br] ⁺ Beispiel 39A 1 -(2-Aminoethyl)-3-ethylpyridiniumbrornidhydrobromid (1 : 1 : 1)

Br H

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-eth ylpyridiniumbromid (5.30 g, 14.7 mmol) wurde in 20 ml konz. Bromwasserstoffsäure (48%-ig in Wasser) über Nacht bei 100°C refluxiert. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3,61 g (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.274 (7.42), 1.293 (16.00), 1.312 (7.71), 2.820 (1.89), 2.839 (5.59), 2.858 (5.48), 2.877 (1.77), 3.383 (4.56), 4.861 (2.70), 4.875 (4.27), 4.890 (2.55), 8.127 (3.08), 8.143 (4.28), 8.147 (4.58), 8.162 (4.07), 8.545 (2.44), 8.565 (2.23), 8.924 (2.40), 8.939 (2.31), 9.056 (3.59). - 7 -

Beispiel 40A

2- { [(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl} -1 -methylpyridiniumiodid

tert-Butyl-(pyridin-2-ylmethyl)carbamat (470 μΐ, 2.4 mmol) und Iodmethan (180 μΐ, 2.9 mmol) wurden in 2,5 ml Aceton im geschlossenen Gefäß über Nacht bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 810 mg (96 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (0.87), 0.008 (0.49), 1.366 (0.77), 1.425 (16.00), 1.487 (0.99), 2.086 (7.32), 2.519 (0.50), 4.290 (12.40), 4.583 (2.42), 4.597 (2.27), 7.887 (0.89), 7.898 (1.23), 7.918 (0.92), 7.988 (0.61), 8.006 (1.06), 8.022 (0.62), 8.551 (0.64), 8.570 (1.10), 8.590 (0.54), 8.972 (1.38), 8.987 (1.31).

Beispiel 41A

2-(Aminomethyl)-l-methylpyridiniumiodidhydrochlorid (1 :1 :1)

2- {[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl} -l -methylpyridiniumiodid (810 mg, 2.31 mmol) wurde in 24 ml Dichlormethan vorgelegt, mit Salzsäure in Dioxan (5.8 ml, 4.0 M, 23 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 627 mg (100 % Reinheit, 95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.25 min; MS (ESIpos): m/z = 123 [M-I-HC1] + Beispiel 42A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(trifluormethyl)pyridin iumbromi

4-(Trifluormethyl)pyridin (310 μΐ, 2.7 mmol) wurde in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2- (2-Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (677 mg, 2.66 mmol) versetzt und 72 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der ölige Rückstand mit Methyl-tert-butylether versetzt und erneut eingeengt. Der nun feste Rückstand wurde mit Methyl-tert-butylether verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 390 mg (100 % Reinheit, 36 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): R _t = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M-Br] ⁺

Beispiel 43A l-(2-Ammonioethyl)-4-(trifluormethyl)pyridiniumdibromid

Br

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(tr ifluormethyl)pyridiniumbromid (390 mg, 972 μιηοΐ) wurde in 5 ml konz. Bromwasserstoffsäure (48%-ig in Wasser) über Nacht bei 100°C refluxiert. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 181 mg (100 % Reinheit, 53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.329 (0.77), 2.671 (0.69), 3.584 (9.46), 5.002 (10.26), 8.043 (6.71), 8.789 (15.09), 8.805 (16.00), 9.428 (11.27), 9.442 (10.28). - 7 -

Beispiel 44A tert-Butyl- [(5 -methylpyridin-2-yl)methyl] carbamat

l-(5-Methylpyridin-2-yl)methanamin (150 mg, 1.23 mmol) wurde in 4,1 ml Natronlauge (IN in Wasser) vorgelegt, bei 0°C mit Di-tert-butyldicarbonat (340 μΐ, 1.5 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester versetzt und 2x mit Wasser und lx mit ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (10 g Biotage Snap Cartridge Ultra®; Biotage-Isolera-One®; CH/EE-Gradient, DC: CH/EE 1/1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft, und der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 168 mg (100 % Reinheit, 62 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H] ⁺ Beispiel 45A 2- { [(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl} -1 ,5-dimethylpyridiniumiodid

tert-Butyl-[(5-methylpyridin-2-yl)methyl]carbamat (372 mg, 78 % Reinheit, 1.31 mmol) und Iodmethan (98 μΐ, 1.6 mmol) wurden in 1,6 ml Aceton in einem geschlossenen Gefäß über Nacht bei 75°C geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand 3x aus Acetonitril eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 597 mg (98 % Reinheit, 123 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M-I] - 7 -

Beispiel 46A

2-(Aminomethyl)-l,5-dimethylpyridiniumiodidhydrochlorid (1 : 1 :1)

2- {[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl} -l,5-dimethylpyridiniumiodid (597 mg, 1.64 mmol) wurde mit Salzsäure in Dioxan (4.1 ml, 4.0 M, 16 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand 3x aus Acetonitril eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 483 mg (95 % Reinheit, 93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 137 [M-I-HC1] ⁺ Beispiel 47A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-methylpyridiniumbromid

3-Methylpyridin (2.00 g, 21.5 mmol) wurde in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2- Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (5.46 g, 21.5 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Das Ν,Ν-Dimethylformamid wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Methyl-tert-butylether verrührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl- tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6,39 g (96 % Reinheit, 82 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 268 [M-Br] ⁺ - 7 -

Beispiel 48A l-(2-Aminoethyl)-3-methylpyridiniumbroniidhydrobroniid (1 :1 :1)

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-met hylpyridiniumbromid (6.39 g, 18.4 mmol) wurde in 25 ml konz. Bromwasserstoffsäure (48%-ig in Wasser) über Nacht bei 100°C refluxiert. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4,55 g (83 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (16.00), 3.544 (1.90), 4.829 (1.79), 4.843 (3.01), 4.857 (1.68), 8.101 (2.52), 8.117 (3.09), 8.121 (3.19), 8.136 (2.60), 8.494 (1.72), 8.514 (1.56), 8.894 (1.57), 8.909 (1.50), 9.016 (2.34).

Beispiel 49A tert-Butyl-[3 -(4-methyl- 1 H-pyrazol- 1 -yl)propyl]carbamat

3-(4-Methyl-lH-pyrazol-l -yl)propan-l-amin (350 mg, 2.51 mmol) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden nacheinander Triethylamin (1.1 ml, 7.5 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (46.1 mg, 377 μιηοΐ) und Di-tert-butyldicarbonat (610 μΐ, 2.6 mmol) zugegeben. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser und ges. NaCl-Lsg gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 537 mg (43 % Reinheit, 39 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 6): R _t = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H] Beispiel 50A l-{3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]propyl} -2,4-dimethyl-lH-pyrazol-2-iumformiat

tert-Butyl-[3-(4-methyl-lH-pyrazol-l-yl)propyl]carbamat (537 mg, 2.24 mmol; 43% Reinheit) und Iodmethan (170 μΐ, 2.7 mmol) wurden in 2,7 ml Aceton in einem geschlossenen Gefäß über Nacht bei 75°C geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 403 mg (70 % Reinheit, 33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.41 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M-I] ⁺ Beispiel 51A

1 -(3-Aminopropyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrazol-2-iurnformiathydroc hlorid (1 :1 : 1)

l- {3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]propyl} -2,4-dimethyl-lH-pyrazol-2-iumformiat (403 mg, 1.06 mmol) wurde mit Salzsäure in Dioxan (2.6 ml, 4.0 M, 11 mmol) versetzt und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand noch dreimal aus Acetonitril eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 331 mg (98 % Reinheit, 97 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.24 min; MS (ESIpos): m/z = 154 [M-I-HC1]

Beispiel 52A - 7 -

Methyl-3 -( 1 -isopropyl- 1 H-pyrazol-5-yl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-7-carboxylat

Unter Argon wurden Methyl-3 -iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (200 mg, 662 μιηοΐ), (1 - Isopropyl-lH-pyrazol-5-yl)borsäure (122 mg, 795 μιηοΐ) und Kaliumcarbonat (302 mg, 2.2 mmol) in 4 ml Dioxan vorgelegt, und das Gemisch wurde 10 Minuten mit Argon entgast. Anschließend wurde [1,1- Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlorme than-Komplex (27.0 mg, 33.1 μιηοΐ) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 110°C gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (10 g Biotage Snap Cartridge Ultra®; Biotage-Isolera-One®; CH/EE- Gradient 12% EE- 100% EE; Fluss: 36 ml/min; DC: CH/EE 1/1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 80 mg (89 % Reinheit, 38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H] ⁺ Beispiel 53A

Lithium-3 -( 1 -isopropyl- 1 H-pyrazol-5-yl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-7-carboxylat

Li ⁺

Methyl-3-(l -isopropyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxyla t (80.0 mg, 89 % Reinheit, 250 μιηοΐ) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran/Wasser 3: 1 vorgelegt, mit Lithiumhydroxid (12.0 mg, 500 μιηοΐ) versetzt und 1,5 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Acetonitril/Wasser gelöst und lyophilisiert. Es wurden 90 mg (100 % Reinheit, 130 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.356 (15.82), 1.373 (16.00), 4.352 (0.43), 4.368 (1.10), 4.385 (1.48), 4.401 (1.09), 4.418 (0.43), 6.606 (3.63), 6.611 (3.85), 7.449 (1.57), 7.468 (1.66), 7.674 (0.65), 7.700 (3.24), 7.704 (3.36), 7.765 (4.34), 7.988 (3.46), 8.004 (1.93). Beispiel 54A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(methylarnino)pyridiniu mchlorid

N-Methylpyridin-4-amin (1.00 g, 9.25 mmol) wurde in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2- Chlorethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (1.94 g, 9.25 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.99 g (100 % Reinheit, 68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Cl ] ⁺

Ή- MR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.857 (16.00), 2.867 (15.78), 3.981 (3.82), 3.991 (4.85), 4.002 (3.96), 4.357 (4.07), 4.368 (4.70), 4.378 (3.51), 6.801 (2.60), 6.806 (2.94), 6.816 (2.64), 6.821 (2.88), 6.882 (3.22), 6.888 (2.82), 6.897 (3.19), 6.903 (2.74), 7.835 (2.94), 7.840 (2.53), 7.844 (4.04), 7.848 (5.05), 7.853 (12.68), 7.861 (12.85), 7.866 (5.22), 7.871 (3.90), 7.874 (2.34), 7.879 (2.71), 8.141 (3.12), 8.145 (3.18), 8.156 (3.02), 8.160 (3.03), 8.350 (2.91), 8.353 (2.83), 8.365 (2.82), 8.368 (2.70), 9.077 (2.07), 9.087 (2.03). Beispiel 55A

1 -(2-Aminoethyl)-4-(methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1 : 1 : 1) - 7 - l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(^ (16.0 g, 50.2 mmol) wurde 2 Tage in 100 ml konz. Salzsäure bei 100°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 12 g (100 % Reinheit, 106 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.892 (15.95), 2.904 (16.00), 3.286 (3.87), 3.299 (3.90), 4.462 (4.14), 4.477 (7.20), 4.491 (3.94), 6.910 (2.46), 6.917 (3.11), 6.928 (2.52), 6.935 (3.26), 6.962 (2.92), 6.968 (2.48), 6.980 (2.92), 6.986 (2.51), 8.188 (3.45), 8.206 (3.36), 8.384 (3.46), 8.402 (3.34), 8.575 (3.87), 9.081 (1.81). Beispiel 56A

3 -Iodimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-carbonsäure

Methyl-3-iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxylat (1.00 g, 3.31 mmol) wurde in 20 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, mit Lithiumhydroxid-Lsg (6.6 ml, 1.0 M, 6.6 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und der wässrige Rückstand mit 4 normaler Salzsäure angesäuert (pH 3). Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Aus dem Filtrat fiel weiterer Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Insgesamt wurden 743 mg (100 % Reinheit, 78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H] ⁺ Beispiel 57A

2-( { [(3 -Iodimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl] amino } methyl)- 1 -methylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 1 - iumiodid

- 7 -

3-Iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carbonsäure (81.4 mg, 283 μιηοΐ) wurde in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 2-(Aminomethyl)-l-methylimidazo[l,2-a]pyridin-l-iumiodidhydr ochlorid (1 : 1 : 1) (92.0 mg, 283 μιηοΐ), l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (81.3 mg, 424 μιηοΐ) und 4- Dimethylaminopyridin (104 mg, 848 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 121 mg (100 % Reinheit, 99 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M-I] ⁺ Beispiel 58A 4-tert-Butyl- 1 -[2-( 1 ,3 -dioxo- 1 ,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]pyridiniumbromid

Br

4-tert-Butylpyridin (540 μΐ, 3.7 mmol) wurde in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2- Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (940 mg, 3.70 mmol) versetzt und über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit Methyl-tert- butylether versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde 48 Stunden im Hochvakuum getrocknet und anschließend erneut mit Methyl-tert-butylether verrührt und eingeengt. Schließlich wurde der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1,06 g (100 % Reinheit, 74 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M-Br] + - -

Beispiel 59A l-(2-Ammonioethyl)-4-tert-butylpyridiniumdibromid

4-tert-Butyl-l -[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]pyridinium bromid (1.06 g, 2.72 mmol) wurde in 14 ml konz. Bromwasserstoffsäure (48%-ig in Wasser) über 48 Stunden bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, verworfen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 799 mg (100 % Reinheit, 86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): R _t = 0.14 min; MS (ESIpos): m/z = 179 [M-H-2Br] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.381 (16.00), 3.522 (0.54), 4.808 (0.43), 4.823 (0.66), 4.837 (0.40), 8.075 (0.41), 8.241 (1.13), 8.258 (1.18), 8.956 (0.88), 8.973 (0.81).

Beispiel 60A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-isopropylpyridiniumbrom id

Br

4-Isopropylpyridin (500 mg, 4.13 mmol) wurde in 5,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2- Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (1.05 g, 4.13 mmol) versetzt und über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit Methyl-tert- butylether verrührt, filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1,28 g (93 % Reinheit, 77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M-Br] - -

Beispiel 61A l-(2-Ammonioethyl)-4-isopropylpyridiniumdibromid

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-iso propylpyridiniumbromid (1.28 g, 3.41 mmol) wurde in 18 ml konz. Bromwasserstoffsäure (48%-ig in Wasser) vorgelegt und 48 Stunden bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, verworfen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran verrührt, filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 920 mg (95 % Reinheit, 79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): R _t = 0.14 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M-HBr-Br] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (0.43), 1.288 (15.93), 1.305 (16.00), 3.220 (0.92), 3.237 (1.20), 3.254 (0.88), 3.376 (1.32), 4.793 (1.41), 4.807 (2.21), 4.822 (1.33), 8.070 (1.24), 8.135 (3.54), 8.152 (3.67), 8.943 (2.76), 8.959 (2.56).

Beispiel 62A 1 -(2- {[(3-Iodimidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino} ethyl)-4-(methylamino)pyridiniumbromid

3-Iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-carbonsäure (550 mg, 1.91 mmol) und l -(2-Aminoethyl)-4- (methylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1 : 1 : 1) (657 mg, 2.10 mmol) wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (549 mg, 2.86 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (700 mg, 5.73 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Isolute® gezogen und mittels Kieselgelchromatographie (28 g Snap Cartridge KP-NH Biotage®; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol-Gradient 10% Methanol bis 40%> Methanol) gereinigt. Die produkthaltigen - -

Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 797 mg (95 % Reinheit, 79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M-Br] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 0.950 (1.15), 0.968 (2.48), 0.986 (1.39), 1.116 (0.45), 1.453 (0.54), 1.470 (0.82), 1.488 (0.58), 2.107 (7.82), 2.136 (0.45), 2.163 (0.59), 2.181 (0.96), 2.199 (0.50), 2.861 (15.62), 2.873 (16.00), 2.943 (10.33), 2.965 (1.51), 2.982 (1.52), 2.997 (0.96), 3.040 (1.42), 3.122 (0.68), 3.162 (1.20), 3.176 (1.24), 3.226 (2.11), 3.706 (4.43), 3.718 (4.65), 3.732 (2.16), 4.304 (3.83), 4.318 (5.58), 4.330 (3.64), 5.756 (0.75), 6.571 (0.92), 6.574 (0.83), 6.587 (1.01), 6.810 (2.49), 6.817 (3.46), 6.828 (2.44), 6.835 (3.81), 6.848 (3.50), 6.854 (2.40), 6.866 (3.32), 6.873 (2.57), 7.361 (3.69), 7.364 (4.05), 7.379 (3.74), 7.382 (4.20), 7.872 (11.63), 8.081 (8.11), 8.106 (3.63), 8.293 (3.37), 8.310 (3.37), 8.395 (5.54), 8.413 (5.27), 8.599 (2.60), 8.611 (2.48), 8.852 (1.67), 8.866 (3.40), 8.881 (1.72).

Beispiel 63A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-ethylpyridiniumbromid

4-Ethylpyridin (530 μΐ, 4.7 mmol) wurde in 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2- Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (1.19 g, 4.67 mmol) versetzt und über Nacht bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Methyl-tert- butylether verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1,35 g (85 % Reinheit, 68 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3): R _t = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 281 [M-Br] ⁺

Beispiel 64A l-(2-Ammonioethyl)-4-ethylpyridiniumdibromid - -

Br

Br

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-eth ylpyridiniumbromid (1.35 g, 3.74 mmol) wurde in 21 ml konz. Bromwasserstoffsäure (48%-ig in Wasser) 48 Stunden bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1,11 g (95 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (1.05), 1.262 (7.42), 1.281 (16.00), 1.300 (7.52), 2.731 (7.67), 2.772 (0.63), 2.891 (9.39), 2.907 (1.82), 2.926 (5.16), 2.945 (5.01), 2.964 (1.57), 3.412 (0.54), 3.485 (1.27), 3.500 (2.39), 3.514 (2.45), 3.526 (1.50), 3.542 (0.93), 3.560 (0.43), 3.637 (0.49), 3.652 (0.87), 3.668 (0.43), 3.971 (1.82), 4.782 (2.02), 4.797 (3.46), 4.810 (1.96), 7.953 (1.42), 8.049 (1.89), 8.089 (5.82), 8.106 (5.78), 8.914 (3.80), 8.930 (3.70).

Beispiel 65A

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-phenoxypyridiniumbromid

Br

3-Phenoxypyridin (500 mg, 2.92 mmol) wurde in 3,8 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, mit 2-(2- Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (742 mg, 2.92 mmol) versetzt und 48 Stunden bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand wurde mit Methyl- tert-butylether verrührt. Das Methyl-tert-butylether wurde abdekantiert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1,1 g (78 % Reinheit, 69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M-Br] - -

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.106 (0.80), 2.328 (0.49), 2.670 (0.44), 2.731 (1.84), 2.766 (0.46), 2.778 (0.44), 2.891 (2.16), 3.853 (0.74), 3.866 (1.03), 3.880 (0.59), 3.932 (0.49), 4.153 (2.44), 4.165 (3.19), 4.177 (2.57), 4.311 (0.54), 4.325 (0.93), 4.338 (0.55), 4.819 (2.60), 4.831 (3.18), 4.843 (2.32), 7.064 (0.70), 7.083 (0.80), 7.107 (4.54), 7.126 (5.46), 7.129 (4.33), 7.197 (0.44), 7.258 (1.22), 7.276 (2.98), 7.295 (1.95), 7.395 (3.84), 7.416 (4.99), 7.434 (3.42), 7.450 (0.48), 7.831 (1.77), 7.848 (1.63), 7.857 (1.39), 7.863 (2.38), 7.866 (2.64), 7.878 (16.00), 7.903 (1.24), 8.115 (1.83), 8.129 (1.93), 8.136 (2.26), 8.151 (2.24), 8.165 (0.97), 8.313 (1.99), 8.318 (1.92), 8.335 (1.56), 8.340 (1.62), 8.371 (0.60), 8.382 (0.74), 8.992 (2.61), 9.008 (2.49), 9.215 (3.17).

Beispiel 66A l-(2-Aminoethyl)-3-phenoxypyridiniumbromid

Br

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-phe noxypyridiniumbromid (1.10 g, 2.59 mmol) wurde in 14 ml konz. Bromwasserstoffsäure (48%-ig in Wasser) für 48 Stunden bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol/T etrahydrofuran verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 593 mg (78 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.150 (0.75), 0.146 (0.60), 1.760 (0.99), 2.328 (0.99), 2.367 (1.04), 2.670 (0.97), 2.710 (0.91), 2.773 (0.63), 2.864 (0.52), 3.531 (7.25), 3.601 (0.99), 3.634 (0.60), 3.650 (1.14), 4.855 (10.05), 6.971 (0.78), 7.098 (0.97), 7.226 (0.80), 7.265 (13.82), 7.285 (16.00), 7.338 (3.84), 7.356 (8.82), 7.375 (5.30), 7.527 (11.00), 7.547 (14.84), 7.567 (7.68), 7.876 (1.08), 8.048 (6.30), 8.169 (4.92), 8.184 (5.20), 8.191 (7.94), 8.206 (8.17), 8.257 (6.68), 8.281 (3.99), 8.829 (5.54), 8.842 (5.33), 9.055 (9.73). - 5 -

Beispiel 67A:

1 -[2-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(piperidin-l -yl)pyridiniumbromid

4-(Piperidin-l-yl)pyridin (500 mg, 3.08 mmol) wurde in 4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid vorgelegt, 2-(2- Bromethyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (783 mg, 3.08 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 110°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 692 mg (100 % Reinheit, 54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M-Br] ⁺ Beispiel 68A:

1 -(2-Ammonioethyl)-4-(piperidin-l -yl)pyridiniumdibromid

Br

l-[2-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(pi peridin-l -yl)pyridiniumbromid (690 mg, 1.66 mmol) wurde in 9 ml wäßriger Bromwasserstoffsäure (48 %ig) 3 Stunden bei 100°C gerührt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wurde erneut in 9 ml wäßriger Bromwasserstoffsäure (48 %ig) aufgenommen und das Gemisch 1.5 Tage bei 110° gerührt. Anschließend wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt und verworfen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 390 mg (64 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - -

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.18), 0.008 (2.12), 1.596 (12.04), 1.605 (10.17), 1.689 (5.81), 1.701 (5.76), 3.333 (5.34), 3.346 (5.36), 3.479 (2.67), 3.542 (0.88), 3.695 (12.37), 3.708 (16.00), 3.722 (12.32), 4.367 (5.26), 4.382 (9.20), 4.396 (4.81), 7.280 (13.14), 7.300 (13.63), 8.011 (5.15), 8.207 (10.12), 8.225 (9.57).

AUSFÜHRUNGSBEISPIELE : Beispiel 1

4-(Dimethylamino)-l -[2-( {[3-(3,5-dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7- yl]carbonyl}amino)ethyl]pyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carb onsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) und l -(2- Aminoethyl)-4-(dimethylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1 : 1 : 1) (63.6 mg, 194 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (71.2 mg, 583 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 ,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und über Nacht aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 50 mg (56% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.114 (10.41), 2.323 (10.60), 3.155 (16.00), 3.748 (1.56), 3.760 (1.60), 4.405 (1.64), 7.005 (2.22), 7.023 (2.22), 7.304 (0.94), 7.321 (0.91), 7.860 (2.03), 8.207 (2.56), 8.339 (1.60), 8.508 (1.17). - 7 -

Beispiel 2

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1 :1 :1)

l-[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)ethyl]-4-

(methylamino)pyridiniumformiat (500 mg, 1.15 mmol) wurde in 1,1 ml 4 N wässriger Salzsäure vorgelegt und für 5 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingedampft. Der Vorgang wurde viermal durchgeführt. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und lyophilisiert. Es wurden 507 mg (96% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HC1-C1] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.173 (15.69), 2.395 (16.00), 2.854 (5.59), 2.866 (5.59), 3.757 (0.80), 3.770 (1.79), 3.783 (1.85), 3.796 (0.88), 4.404 (1.51), 4.416 (2.17), 4.428 (1.38), 6.837 (1.00), 6.843 (1.21), 6.855 (1.07), 6.862 (1.24), 6.917 (0.98), 6.934 (0.97), 7.801 (1.01), 7.814 (0.74), 8.182 (1.32), 8.200 (1.30), 8.379 (1.33), 8.397 (1.32), 8.522 (3.44), 8.635 (1.76), 8.653 (1.67), 9.061 (0.52), 9.732 (0.62).

Beispiel 3

2-[( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)methyl]-l - methylimidazo[l ,2-a]pyridin-l -iumformiat

- -

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) und 2- (Aminomethyl)-l -methylimidazo[l,2-a]pyridin-l -iumiodidhydrochlorid (1 : 1 : 1) (63.3 mg, 194 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μmol) und 4-Dimethylaminopyridin (71.2 mg, 583 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100%) B; 26 min 5%> B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und über Nacht aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 55 mg (62% d. Th., 99% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.007 (0.47), 1.563 (0.49), 2.116 (1.11), 2.124 (16.00), 2.146 (0.71), 2.325 (0.96), 2.333 (15.60), 3.495 (0.42), 3.898 (0.49), 4.073 (13.30), 4.856 (2.06), 4.866 (1.99), 7.442 (1.17), 7.445 (1.18), 7.457 (1.15), 7.460 (1.13), 7.522 (0.76), 7.535 (1.49), 7.549 (0.80), 7.884 (4.49), 8.007 (0.79), 8.025 (1.04), 8.040 (0.88), 8.206 (1.72), 8.225 (1.36), 8.262 (1.61), 8.277 (1.50), 8.352 (2.28), 8.427 (1.67), 8.546 (1.75), 8.899 (1.07), 8.912 (1.03), 10.079 (0.51), 10.089 (0.91), 10.100 (0.48).

Beispiel 4

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat

Präparative Methode 1 :

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (865 mg, 3.36 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (1.16 g, 3.70 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (1.23 g, 10.1 mmol) und l -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (967 mg, 5.04 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei - -

Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Kieselgelchromatographie (110 g Biotage NH-Snap Cartridge ^® ; Biotage-Isolera-One®; Dichlormethan/Methanol-Gradient 2%> Methanol - 40% Methanol; Fluss: 100 ml/min) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Anschließend wurde das Rohprodukt in 10 ml Wasser/Acetonitril gelöst, mit 3 ml Ameisensäure versetzt und 20 min gerührt. Das Gemisch wurde in mehreren Portionen mittels präparativer HPLC (Säule:Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%) Ameisensäure) gereinigt. Man erhielt zwei produkthaltige Fraktionen. Die erste produkthaltige Fraktion wurde eingedampft und lyophilisiert. Es wurden 167 mg (11%> d. Th., 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.114 (15.52), 2.323 (16.00), 2.854 (6.29), 3.714 (2.38), 3.725 (2.45), 4.332 (2.60), 6.835 (1.27), 6.854 (0.92), 6.886 (0.97), 7.290 (1.24), 7.304 (1.20), 7.863 (2.79), 8.119 (1.21), 8.177 (1.95), 8.217 (1.27), 8.228 (1.17), 8.312 (1.39), 8.329 (1.31), 8.541 (1.49). Die zweite produkthaltige Fraktion wurde eingedampft, in 10 ml Acetonitril/Wasser gelöst, mit 3 ml Ameisensäure versetzt und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5%> B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und lyophilisiert. Es wurden 360 mg (25% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M- HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.116 (15.89), 2.325 (16.00), 2.857 (5.52), 2.869 (5.49), 3.700 (1.07), 3.714 (2.07), 3.726 (2.13), 3.740 (1.12), 4.316 (1.56), 4.330 (2.23), 4.342 (1.44), 6.842 (1.29), 6.856 (2.89), 6.873 (1.11), 7.274 (1.48), 7.277 (1.50), 7.295 (1.54), 7.866 (3.76), 8.105 (1.38), 8.123 (1.24), 8.164 (2.85), 8.222 (1.71), 8.240 (1.61), 8.310 (1.37), 8.327 (1.27), 8.449 (1.14), 8.922 (0.42), 9.085 (0.53).

Präparative Methode 2:

Schritt 1 : Beladen des Ionentauschers:

90 ml Amberlite IRA 410 Chloridform wurden in eine Leerkartusche gefüllt. 500 ml einer 1 M wässrigen Natriumformiat-Lösung wurden über den Ionentauscher gegeben, gefolgt von 500 ml Wasser. - -

Schritt 2: Austausch Chlorid/Formiat: l -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumchlorid (1.00 g, 2.34 mmol) wurde in 3 ml Wasser gelöst und über den in Schritt 1 beschriebenen Ionentauscher gegeben. Der Ionentauscher wurde mit 250 ml Wasser nachgewaschen, die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde gedrittelt und mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 787 mg (100 % Reinheit, 77 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.1 15 (15.84), 2.324 (16.00), 2.856 (4.73), 2.868 (4.74), 3.698 (0.94), 3.712 (1.91), 3.724 (1.98), 3.738 (0.99), 4.31 1 (1.51), 4.325 (2.18), 4.337 (1.40), 6.842 (1.55), 6.853 (2.27), 6.860 (1.64), 7.272 (1.35), 7.290 (1.40), 7.864 (3.67), 8.100 (1.35), 8.1 18 (1.15), 8.161 (2.47), 8.220 (1.44), 8.238 (1.40), 8.306 (1.26), 8.323 (1.24), 8.440 (1.95).

Beispiel 5:

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumchlorid

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-carboxylat (2.97 g, 10.64 mmol) und l -(2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdichlorid (2.38 g, 10.64 mmol) wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3.09 g, 16.1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (3.90 g, 31.9 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Isolute® aufgebracht und mittels Säulenchromatographie gereinigt (375 g Biotage Snap Cartridge KP-NH®; Biotage-lsolera-One®; Dichlormethan/Methanol-Gradient 5%> Methanol - 40%> Methanol; Fluss: 150ml/min). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst - - und lyophilisiert. Es wurden 2.55 g (100 % Reinheit, 56 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-Cl ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.118 (15.72), 2.327 (16.00), 2.861 (11.94), 2.943 (0.44), 3.323 (1.28), 4.336 (1.43), 4.349 (2.05), 4.361 (1.30), 6.845 (1.22), 6.864 (2.11), 6.887 (1.07), 7.290 (1.49), 7.293 (1.39), 7.307 (1.50), 7.311 (1.44), 7.868 (5.44), 8.119 (1.20), 8.137 (1.24), 8.190 (2.69), 8.223 (2.08), 8.241 (1.97), 8.319 (1.35), 8.337 (1.24), 9.027 (0.44).

Beispiel 6 l-[2-({[3-(l,4-Dimethyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridi n-7-yl]carbonyl}amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat

3-(l,4-Dimethyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carb onsäure (59.0 mg, 230 μιηοΐ) und l -(2- Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (72.1 mg, 230 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (66.2 mg, 345 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (84.4 mg, 691 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Es wurden 41 mg (39% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (0.95), 0.008 (0.79), 1.069 (0.58), 1.872 (14.04), 2.103 (0.48), 2.144 (0.44), 2.860 (4.76), 3.637 (0.99), 3.652 (16.00), 3.717 (1.54), 3.729 (1.59), 3.901 (0.52), 4.315 (1.25), 4.329 (1.85), 4.341 (1.16), 6.839 (1.01), 6.856 (1.95), 6.874 (0.87), 6.880 (0.79), 7.316 (1.27), 7.334 (1.33), 7.508 (3.86), 7.980 (4.00), 8.046 (1.62), 8.064 (1.52), 8.112 (1.07), 8.129 (1.06), 8.205 (2.13), 8.312 (1.17), 8.330 (1.09), 8.557 (2.73), 9.144 (0.41). - -

Beispiel 7

1 -[3-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)propyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) und l -(3- Aminopropyl)-4-(methylamino)pyridiniumbromidhydrobromid (1 : 1 :1) (63.6 mg, 194 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (71.2 mg, 583 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 41 mg (44% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.035 (0.42), 2.052 (1.54), 2.068 (2.34), 2.085 (1.61), 2.112 (3.08), 2.123 (15.78), 2.152 (0.46), 2.320 (2.82), 2.333 (16.00), 2.849 (6.22), 2.861 (6.05), 3.157 (0.85), 3.300 (0.96), 3.316 (2.41), 3.330 (2.39), 3.346 (0.94), 4.207 (1.77), 4.224 (3.47), 4.241 (1.74), 6.850 (1.17), 6.868 (1.20), 6.912 (1.11), 6.929 (1.14), 7.361 (1.78), 7.381 (1.83), 7.697 (0.70), 7.863 (4.51), 8.163 (1.59), 8.166 (1.67), 8.181 (1.60), 8.184 (1.64), 8.230 (6.07), 8.248 (1.93), 8.364 (1.60), 8.382 (1.59), 8.432 (4.36), 8.943 (0.81), 9.088 (0.47). - -

Beispiel 8

1 -[2-( {[3-(l -Ethyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- (methylamino)pyridiniumformiat

3-(l -Ethyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carbonsäure (39.0 mg, 152 μιηοΐ) und l -(2- Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (47.6 mg, 152 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (43.8 mg, 228 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (55.8 mg, 457 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und über Nacht aus Acetonitril/Wasser lyophilisiert. Es wurden 15 mg (22% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-HC0 ₂ -2H]-

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.68), -0.008 (6.13), 0.008 (5.34), 0.146 (0.68), 1.272 (7.25), 1.290 (16.00), 1.308 (7.36), 2.150 (0.84), 2.328 (1.36), 2.367 (1.00), 2.670 (1.39), 2.710 (1.10), 2.860 (8.27), 2.869 (7.96), 3.714 (3.04), 3.727 (3.12), 4.063 (2.04), 4.081 (6.31), 4.099 (6.21), 4.117 (1.94), 4.323 (3.61), 6.692 (6.31), 6.697 (6.39), 6.838 (3.22), 6.847 (3.46), 6.857 (3.35), 7.319 (2.59), 7.337 (2.67), 7.716 (6.05), 7.720 (6.00), 7.793 (0.60), 8.011 (8.56), 8.100 (2.12), 8.115 (2.33), 8.184 (4.84), 8.280 (3.43), 8.298 (5.18), 8.316 (2.15), 8.559 (5.39), 8.792 (1.28), 9.022 (1.36). - -

Beispiel 9

1 - [2-( { [3 -(2-Methoxypyridin-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl] -4- (methylamino)pyridiniumformiat

3-(2-Methoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carbons� �ure (47.7 mg, 92 % Reinheit, 163 μιηοΐ) und l-(2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (51.1 mg, 163 μιηοΐ) wurden in 5,3 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (46.9 mg, 245 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (59.8 mg, 489 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 49,5 mg (64%> d. Th., 95%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): R _t = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.43), 0.008 (1.23), 2.154 (1.28), 2.857 (4.86), 2.869 (4.85), 2.942 (0.51), 3.715 (1.61), 3.728 (1.56), 3.901 (16.00), 4.315 (1.18), 4.330 (1.65), 4.342 (1.07), 6.837 (0.68), 6.843 (1.17), 6.858 (2.39), 6.874 (1.18), 6.880 (0.69), 7.181 (1.40), 7.193 (1.51), 7.199 (1.44), 7.212 (1.43), 7.263 (1.20), 7.267 (1.20), 7.281 (1.17), 7.285 (1.27), 7.865 (4.02), 7.908 (1.55), 7.913 (1.67), 7.927 (1.59), 7.931 (1.56), 8.110 (1.11), 8.128 (1.21), 8.137 (1.89), 8.156 (3.68), 8.307 (1.14), 8.325 (1.01), 8.340 (1.53), 8.345 (1.56), 8.353 (1.51), 8.358 (1.39), 8.488 (1.48), 8.903 (0.71), 8.915 (0.71), 9.044 (0.51), 9.058 (0.97), 9.071 (0.49). - 5 -

Beispiel 10

3-[( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)methyl]-l - methylpyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) und 3- (Aminomethyl)-l -methylpyridiniumiodidhydrochlorid (1 : 1 : 1) (55.7 mg, 194 μιηοΐ) wurden in 6 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (71.2 mg, 583 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und nochmals mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 78 mg (97% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.23 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.124 (16.00), 2.334 (15.98), 3.431 (0.50), 4.365 (11.33), 4.688 (2.67), 4.702 (2.69), 5.755 (1.65), 7.388 (1.43), 7.392 (1.47), 7.406 (1.46), 7.410 (1.51), 7.891 (5.48), 8.094 (0.88), 8.109 (1.09), 8.114 (1.14), 8.129 (1.01), 8.274 (2.00), 8.292 (1.92), 8.318 (2.71), 8.391 (0.79), 8.537 (1.28), 8.557 (1.17), 8.890 (1.33), 8.905 (1.29), 9.022 (2.16), 9.603 (0.87). - -

Beispiel 11

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-3- (methylamino)pyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (60.0 mg, 233 μιηοΐ) und l-(2- Ammonioethyl)-3-(methylamino)pyridiniumdibromid (73.0 mg, 233 μιηοΐ) wurden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (67.1 mg, 350 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (85.5 mg, 700 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 43 mg (42% d. Th., 99% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.59), -0.008 (4.93), 0.008 (4.93), 0.146 (0.61), 2.115 (15.55), 2.147 (0.75), 2.323 (16.00), 2.366 (0.66), 2.388 (1.51), 2.670 (0.87), 2.710 (0.76), 2.732 (6.20), 2.745 (6.23), 3.845 (1.56), 3.858 (1.61), 4.611 (1.32), 4.624 (1.98), 4.637 (1.27), 7.180 (0.85), 7.190 (0.89), 7.243 (1.42), 7.247 (1.44), 7.261 (1.42), 7.265 (1.51), 7.580 (0.85), 7.602 (1.21), 7.607 (1.27), 7.681 (1.30), 7.695 (1.41), 7.702 (0.90), 7.717 (0.95), 7.871 (4.82), 8.127 (3.70), 8.139 (1.68), 8.154 (1.86), 8.233 (2.00), 8.251 (1.87), 8.378 (0.78), 8.911 (0.76). - 7 -

Beispiel 12

3 -Amino- 1 -[2-( { [3 -(3 ,5-dimethyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7- yl]carbonyl}amino)ethyl]pyridiniumformiat

Es wurden 17 mg (17% d. Th., 100% Reinheit) der Titelverbindung als Nebenprodukt bei der Herstellung von l -[2-({[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin -7- yl]carbonyl}amino)ethyl]-3-(methylamino)pyridiniumformiat erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.81), -0.008 (6.93), 0.008 (6.53), 0.146 (0.81), 2.073 (0.94), 2.114 (15.69), 2.322 (16.00), 2.366 (0.52), 2.670 (0.63), 2.710 (0.54), 2.941 (1.11), 3.805 (1.38), 3.817 (1.44), 4.592 (1.69), 6.634 (1.96), 7.260 (1.09), 7.278 (1.15), 7.547 (0.77), 7.572 (1.25), 7.642 (1.00), 7.656 (1.08), 7.678 (0.67), 7.868 (4.82), 8.102 (1.82), 8.116 (1.44), 8.140 (2.00), 8.223 (1.67), 8.241 (1.56), 8.554 (2.52).

Beispiel 13 4-Amino- 1 -[2-( { [3 -(3 ,5-dimethyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl] -2- methylpyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carb onsäure (60.0 mg, 233 μιηοΐ) und 4- Amino-l -(2-ammonioethyl)-2-methylpyridiniumdibromid (73.0 mg, 233 μιηοΐ) wurden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (67.1 mg, - -

350 μηιοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (85.5 mg, 700 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und nochmals mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 36 mg (34% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.561 (0.80), 1.573 (0.80), 2.118 (15.68), 2.147 (0.98), 2.326 (16.00), 2.352 (0.47), 2.630 (13.63), 2.670 (0.59), 2.709 (0.44), 3.462 (1.08), 3.778 (2.45), 3.792 (2.52), 3.806 (1.26), 3.895 (1.03), 4.558 (1.57), 4.572 (2.78), 4.586 (1.53), 6.331 (2.50), 7.274 (1.43), 7.292 (1.49), 7.511 (0.86), 7.516 (0.86), 7.533 (1.74), 7.538 (1.83), 7.574 (2.11), 7.596 (1.02), 7.874 (3.58), 7.981 (1.04), 8.150 (2.89), 8.235 (1.56), 8.253 (1.48), 8.400 (2.24), 8.408 (2.28).

Beispiel 14

1 -[3-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)propyl]-3- (methylamino)pyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carb onsäure (60.0 mg, 233 μιηοΐ) und l -(3- Ammoniopropyl)-3-(methylamino)pyridiniumdibromid (76.3 mg, 233 μιηοΐ) wurden in 7.5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (67.1 mg, 350 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (85.5 mg, 700 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; - -

Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 42 mg (40% d. Th., 100%) Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-2H-HC0 ₂ ]- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.55), 0.008 (1.43), 2.124 (15.80), 2.146 (1.04), 2.194 (1.14), 2.210 (1.69), 2.227 (1.16), 2.323 (1.25), 2.333 (16.00), 2.524 (0.90), 2.780 (5.84), 2.792 (5.89), 3.357 (5.15), 3.371 (5.15), 4.526 (1.27), 4.543 (2.52), 4.561 (1.23), 7.362 (1.52), 7.383 (1.44), 7.568 (0.90), 7.573 (0.93), 7.590 (1.17), 7.595 (1.21), 7.714 (1.08), 7.728 (1.17), 7.735 (0.85), 7.750 (0.85), 7.867 (4.82), 8.213 (1.52), 8.227 (1.63), 8.239 (5.30), 8.257 (2.60), 8.525 (2.73), 8.948 (0.47). Beispiel 15

2-[( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)methyl]-l,4- dimethylpyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carb onsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) und 2- (Aminomethyl)-l,4-dimethylpyridiniumiodidhydrochlorid (1 : 1 : 1) (58.4 mg, 194 μιηοΐ) wurden in 15 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (71.2 mg, 583 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%) Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 35 mg (98 %> Reinheit, 42 %> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.03), 0.008 (0.81), 2.129 (16.00), 2.329 (1.46), 2.338 (15.97), 2.464 (0.46), 2.579 (10.08), 4.322 (10.68), 4.360 (0.46), 4.890 (2.68), 4.903 (2.71), 5.754 (1.84), 7.425 (1.44), 7.429 (1.49), 7.443 (1.46), 7.447 (1.49), 7.848 (1.19), 7.864 (1.14), 7.905 (5.07), 7.919 (2.28), 8.280 (1.99), 8.298 (1.88), 8.396 (2.62), 8.502 (1.83), 8.850 (2.03), 8.866 (1.97), 9.909 (0.75). - -

Beispiel 16 l-[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo

(methylamino)pyridiniumformiat

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyr idin-7-carboxylat (50.0 mg, 179 μmol) und l-(2-Aminoethyl)-3-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhy drochlorid (1 : 1 : 1) (46.9 mg, 197 μιηοΐ) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (51.5 mg, 269 μmol) und 4-Dimethylaminopyridin (65.6 mg, 537 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen, mit 0.5 ml Ameisensäure versetzt und über einen Zeitraum von 15 Minuten am Rotationsverdampfer bei 50°C abgedampft. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft, der Rückstand in Wasser/Acetonitril gelöst und lyophilisiert. Es wurden 43,3 mg (100 % Reinheit, 54 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.080 (10.98), 2.115 (16.00), 2.146 (0.61), 2.324 (15.78), 2.908 (5.10), 2.915 (4.84), 3.447 (1.02), 3.733 (1.81), 3.744 (1.83), 4.349 (2.08), 6.825 (1.53), 6.843 (1.54), 7.285 (1.34), 7.303 (1.37), 7.861 (2.13), 8.114 (0.63), 8.169 (2.44), 8.215 (1.31), 8.238 (2.79), 8.295 (1.11), 8.312 (1.08), 8.551 (0.77).

Beispiel 17 l-[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)ethyl]-2-methyl-4- (methylamino)pyridiniumformiat - -

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridi n-7-carboxylat (50.0 mg, 179 μιηοΐ) und l-(2-Aminoethyl)-2-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhy drochlorid (1 : 1 : 1) (46.9 mg, 197 μιηοΐ) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (51.5 mg, 269 μmol) und 4-Dimethylaminopyridin (65.6 mg, 537 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen, mit 0,5 ml Ameisensäure versetzt und über einen Zeitraum von 15 Minuten am Rotationsverdampfer bei 50°C abgedampft. Anschließend wurde das Gemisch mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20min 95% B; 26 min 10% B; Fluss: 100 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft, der Rückstand in Wasser/Acetonitril gelöst und lyophilisiert. Es wurden 36 mg (100 % Reinheit, 45 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HC0 ₂ ] ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.39), 0.008 (0.90), 2.074 (0.54), 2.119 (16.00), 2.146 (0.83), 2.327 (15.93), 2.606 (6.17), 2.828 (2.07), 2.849 (3.06), 2.859 (2.53), 3.434 (1.28), 3.692 (2.02), 3.705 (2.00), 4.331 (1.79), 4.344 (1.55), 6.747 (1.60), 6.800 (1.09), 7.291 (1.07), 7.307 (1.06), 7.868 (1.71), 8.024 (0.52), 8.041 (0.59), 8.173 (1.63), 8.229 (1.42), 8.245 (1.28), 8.534 (0.43).

Beispiel 18 l-[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)ethyl]-4- (ethylamino)pyridiniumformiat

- -

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyr idin-7-carboxylat (100 mg, 358 μιηοΐ) und l-(2-Ammonioethyl)-4-(ethylamino)pyridiniumdichlorid (93.8 mg, 394 μιηοΐ) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (103 mg, 537 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (131 mg, 1.07 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5%> B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft, der Rückstand in Wasser/Acetonitril gelöst und lyophilisiert. Es wurden 112 mg (100 % Reinheit, 69 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.05), 0.008 (1.00), 1.136 (3.32), 1.154 (7.09), 1.172 (3.42), 2.115 (15.93), 2.324 (16.00), 3.228 (0.56), 3.246 (1.48), 3.263 (1.75), 3.277 (1.54), 3.295 (0.77), 3.712 (1.57), 3.723 (1.61), 4.325 (1.88), 6.857 (1.83), 6.863 (1.80), 6.875 (1.81), 7.282 (1.31), 7.300 (1.35), 7.862 (4.54), 8.111 (0.97), 8.129 (1.04), 8.171 (2.38), 8.216 (1.74), 8.234 (1.63), 8.281 (1.01), 8.297 (0.96), 8.549 (2.43).

Beispiel 19 l-[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)ethyl]-3- ethylpyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carb onsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) und l -(2- Aminoethyl)-3-ethylpyridiniumbromidhydrobromid (1 : 1 : 1) (60.7 mg, 194 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (71.2 mg, 583 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, - - eingedampft, der Rückstand in Wasser/Acetonitril gelöst und lyophilisiert. Es wurden 67 mg (99 % Reinheit, 79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.125 (3.30), 1.144 (6.98), 1.162 (3.39), 2.108 (15.98), 2.317 (16.00), 2.728 (0.97), 2.747 (2.86), 2.766 (2.79), 2.785 (0.89), 3.434 (0.61), 3.899 (0.76), 3.913 (1.75), 3.926 (1.78), 3.939 (0.79), 4.817 (1.94), 7.271 (1.24), 7.289 (1.28), 7.853 (3.00), 8.019 (0.97), 8.035 (1.22), 8.039 (1.24), 8.055 (1.07), 8.188 (4.11), 8.206 (1.49), 8.457 (1.37), 8.478 (1.25), 8.585 (1.06), 9.008 (1.04), 9.021 (1.01), 9.153 (1.48).

Beispiel 20 2-[( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)methyl]-l - methylpyridiniumformiat

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridi n-7-carboxylat (50.0 mg, 179 μιηοΐ) und 2-(Aminomethyl)-l -methylpyridiniumiodidhydrochlorid (1 : 1 : 1) (51.3 mg, 179 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (51.5 mg, 269 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (65.6 mg, 537 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 40 mg (100 % Reinheit, 55 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.26 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.60), 0.008 (0.54), 2.075 (0.57), 2.130 (16.00), 2.285 (0.57), 2.339 (15.95), 2.942 (0.95), 3.408 (1.20), 4.411 (11.92), 4.951 (2.75), 4.964 (2.70), 7.429 (1.36), 7.432 (1.33), 7.447 (1.37), 7.450 (1.34), 7.906 (4.54), 8.008 (0.75), 8.025 (1.40), 8.042 (0.79), 8.086 (1.51), 8.106 (1.61), 8.283 (1.85), 8.301 (1.75), 8.394 (2.71), 8.495 (1.19), 8.516 (0.98), 8.535 (1.54), 8.554 (0.72), 9.023 (1.57), 9.038 (1.51), 10.094 (0.45). - -

Beispiel 21 l-[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)ethyl]-4- (trifluormethyl)pyridiniumformiat

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyr idin-7-carboxylat (100 mg, 358 μιηοΐ) und l-(2-Ammonioethyl)-4-(trifluormethyl)pyridiniumdibromid (107 mg, 394 μιηοΐ) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (103 mg, 537 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (131 mg, 1.07 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%) Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde nochmal mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5%> B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (91 %> Reinheit, 27 %> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.110 (15.91), 2.122 (2.59), 2.318 (16.00), 2.330 (2.79), 2.891 (0.43), 3.469 (1.48), 3.485 (1.48), 3.935 (1.85), 3.947 (1.88), 4.938 (2.18), 7.232 (1.47), 7.249 (1.51), 7.852 (0.60), 7.865 (4.73), 8.147 (2.95), 8.219 (2.13), 8.237 (2.06), 8.460 (3.96), 8.688 (2.87), 8.703 (2.94), 9.367 (0.52), 9.500 (2.58), 9.515 (2.48). ₅

Beispiel 22

2-[( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)methyl]-l,5- dimethylpyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) und 2- (Aminomethyl)-l,5-dimethylpyridiniumiodidhydrochlorid (1 : 1 :1) (58.4 mg, 194 μιηοΐ) wurden in 6 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (71.2 mg, 583 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%) Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde nochmal mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5%> B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 47 mg (91 %> Reinheit, 52 %> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.42), 0.008 (0.40), 1.398 (0.59), 2.075 (1.24), 2.115 (0.69), 2.122 (1.83), 2.130 (15.87), 2.154 (0.61), 2.323 (0.73), 2.330 (1.75), 2.339 (16.00), 2.431 (0.42), 2.469 (10.38), 4.360 (11.57), 4.899 (2.66), 4.912 (2.67), 7.399 (1.33), 7.403 (1.39), 7.417 (1.38), 7.421 (1.45), 7.908 (4.87), 7.976 (1.90), 7.997 (2.08), 8.288 (2.11), 8.306 (2.01), 8.345 (0.78), 8.364 (3.69), 8.388 (1.21), 8.950 (2.35), 9.758 (0.62). - -

Beispiel 23 l-[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)ethyl]-3- methylpyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) und l-(2- Aminoethyl)-3-methylpyridiniumbromidhydrobromid (1 : 1 : 1) (57.9 mg, 194 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit dem l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (71.2 mg, 583 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft, der Rückstand in Wasser/Acetonitril gelöst und lyophilisiert. Es wurden 53 mg (100 % Reinheit, 65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.140 (16.00), 2.354 (15.94), 2.478 (11.38), 3.892 (0.86), 3.906 (1.85), 3.919 (1.88), 3.933 (0.86), 4.749 (1.52), 4.762 (2.21), 4.775 (1.36), 7.416 (1.00), 7.433 (1.01), 8.017 (1.13), 8.033 (1.30), 8.037 (1.38), 8.052 (1.24), 8.151 (1.57), 8.226 (2.29), 8.414 (1.39), 8.432 (1.34), 8.458 (1.39), 8.478 (1.26), 8.907 (1.48), 8.922 (1.41), 9.068 (2.40), 9.114 (0.81). Beispiel 24 l-[3-( {[3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)propyl]-2,4- dimethyl- 1 H-pyrazol-2-iumformiat - 7 -

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridi n-7-carboxylat (50.0 mg, 179 μιηοΐ) und l-(3-Aminopropyl)-2,4-dimethyl-lH-pyrazol-2-iumformiathydroc hlorid (1 : 1 : 1) (62.6 mg, 197 μιηοΐ) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (51.5 mg, 269 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (65.6 mg, 537 μmol) versetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Ameisensäure gelöst und mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100%) B; 26 min 5%> B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 62 mg (96 %> Reinheit, 76 %> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.087 (11.28), 2.123 (16.00), 2.133 (2.26), 2.150 (2.21), 2.168 (0.51), 2.332 (15.49), 3.356 (1.34), 3.371 (2.57), 3.386 (2.57), 3.401 (1.36), 3.707 (0.43), 4.087 (14.14), 4.472 (1.46), 4.490 (2.84), 4.507 (1.43), 5.755 (3.87), 7.352 (1.26), 7.370 (1.31), 7.870 (4.41), 8.226 (2.59), 8.247 (1.81), 8.265 (1.72), 8.298 (2.94), 8.380 (1.55), 8.418 (2.28), 8.905 (0.54).

Beispiel 25

1 - [2-( { [3 -( 1 -Isopropyl- 1 H-pyrazol-5 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-yl] carbonyl} amino)ethyl] -4- (methylamino)pyridiniumformiat

- -

Lithium-3-(l -isopropyl-lH-pyrazol-5-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carboxyla t (90.0 mg, 326 μιηοΐ) und l-(2-Ammonioethyl)-4-(methylamino)pyridiniumdibromid (112 mg, 358 μιηοΐ) wurden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (93.7 mg, 489 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopridin (119 mg, 977 μmol) versetzt und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden l -(2-Ammonioethyl)-4- (methylamino)pyridiniumdibromid (50.0 mg, 160 μιηοΐ), l -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (50.0 mg, 260 μmol) und 4-Dimethylaminopridin (50.0 mg, 409 μιηοΐ) nachgegeben und für weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 58 mg (97 % Reinheit, 38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M-HC0 ₂ ] ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.39), 0.008 (1.29), 1.360 (15.93), 1.376 (16.00), 2.150 (0.41), 2.857 (5.60), 3.717 (1.83), 3.729 (1.87), 4.330 (2.19), 4.363 (1.18), 4.379 (1.46), 4.396 (1.07), 4.412 (0.41), 6.642 (4.11), 6.647 (4.11), 6.835 (0.97), 6.852 (1.67), 6.866 (0.92), 7.326 (1.13), 7.343 (1.20), 7.733 (3.20), 7.737 (3.09), 7.964 (4.28), 8.110 (1.09), 8.128 (1.10), 8.196 (2.04), 8.214 (1.72), 8.232 (1.53), 8.309 (1.25), 8.327 (1.18), 8.561 (2.45). Beispiel 26

2-[({[3-(2-Methoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl ]carbonyl}amino)methyl]-l- methylimidazo[l ,2-a]pyridin-l -iumformiat

Unter Argon wurden 2-( {[(3-Iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}methyl)-l- methylimidazo[l,2-a]pyridin-l-ium (120 mg, 278 μιηοΐ), (2-Methoxypyridin-3-yl)borsäure (84.9 mg, 555 μιηοΐ), Kaliumcarbonat (115 mg, 833 μιηοΐ) und [1,1 - Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (20.3 mg, 27.8 μιηοΐ) vorgelegt. 3.5 ml entgastes Dioxan/Wasser (4: 1) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt und mit 0,2 ml Ameisensäure versetzt. Das - -

Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: RP, Chromatorex C18, 250 x 30 mm 10 μιη; Fluss: 50 ml/min; Eluent: A= Wasser + 0.1% Ameisensäure, B= Acetonitril; Gradient: 0 min 5% B, 9 min 5% B, 24 min 95% B, 27 min 95 % B, 29 min 10% B; Detektion: 210 nm). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 42 mg (100 % Reinheit, 33 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 3.366 (2.73), 3.904 (16.00), 4.068 (12.78), 4.846 (2.26), 4.859 (2.22), 7.187 (1.47), 7.200 (1.55), 7.206 (1.54), 7.218 (1.52), 7.402 (1.25), 7.420 (1.29), 7.521 (0.80), 7.539 (1.59), 7.555 (0.88), 7.890 (1.49), 7.927 (1.59), 7.931 (1.70), 7.945 (1.56), 7.950 (1.49), 8.009 (0.79), 8.030 (1.11), 8.048 (0.90), 8.188 (1.00), 8.205 (2.59), 8.228 (1.37), 8.319 (1.97), 8.345 (1.66), 8.350 (1.67), 8.358 (1.63), 8.362 (1.52), 8.421 (2.31), 8.887 (1.35), 8.903 (1.30), 9.717 (0.56).

Beispiel 27

1 -[2-( { [3 -(2-Methoxypyridin-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl] -3 -methyl-4- (methylamino)pyridiniumformiat

3-(2-Methoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7 -carbonsäure (60.0 mg, 80 %> Reinheit, 178 μιηοΐ) und l-(2-Aminoethyl)-3-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhy drochlorid (1 :1 : 1) (42.3 mg, 178 μιηοΐ) wurden in 1,9 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (51.1 mg, 267 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (65.1 mg, 533 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100%) B; 26 min 5%> B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 17 mg (100 % Reinheit, 21 %> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-2H-HC0 ₂ ] ^_ - -

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : -0.008 (1.14), 0.008 (0.95), 2.080 (9.55), 2.096 (0.52), 2.151 (1.89), 2.328 (0.45), 2.523 (1.12), 2.670 (0.46), 2.912 (5.24), 2.923 (5.18), 2.941 (0.68), 3.355 (1.82), 3.727 (1.52), 3.739 (1.54), 3.799 (1.03), 3.900 (16.00), 4.318 (1.23), 4.332 (1.79), 4.344 (1.14), 6.845 (1.89), 6.863 (1.91), 7.182 (1.48), 7.194 (1.56), 7.200 (1.54), 7.213 (1.55), 7.251 (1.34), 7.256 (1.32), 7.269 (1.31), 7.274 (1.37), 7.865 (5.03), 7.91 1 (1.61), 7.916 (1.66), 7.929 (1.57), 7.934 (1.51), 7.966 (0.78), 7.977 (0.76), 8.139 (4.14), 8.158 (1.82), 8.214 (2.24), 8.271 (1.15), 8.289 (1.12), 8.341 (1.53), 8.346 (1.55), 8.353 (1.52), 8.358 (1.38), 8.522 (1.17), 9.012 (0.75).

Beispiel 28 l -[2-( {[3-(2-Methoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-yl]carbon yl}amino)ethyl]-2-methyl-4- (methylamino)pyridiniumformiat

3-(2-Methoxypyridin-3-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-carbonsäure (60.0 mg, 80 % Reinheit, 178 μιηοΐ) und l -(2-Aminoethyl)-2-methyl-4-(methylamino)pyridiniumchloridhyd rochlorid (1 : 1 : 1) (42.3 mg, 178 μιηοΐ) wurden in 1 ,9 ml Dichlormethan und 2 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit l -(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (51.1 mg, 267 μιηοΐ) und 4- Dimethylaminopyridin (65.1 mg, 533 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden l -(2-Aminoethyl)-2-methyl-4-

(methylamino)pyridiniumchloridhydrochlorid (1 : 1 : 1) (21 mg, 90 μιηοΐ), 4-Dimethylaminopyridin (32.6 mg, 265 μιηοΐ) und l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (26 mg, 135 μιηοΐ) nachgegeben, und es wurde nochmals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann drei Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1 1 ,7 mg (95 % Reinheit, 14 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M-HCO2] + - -

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 0.925 (0.41), 1.919 (0.57), 2.154 (1.41), 2.611 (5.38), 2.834 (1.98), 2.846 (2.36), 2.854 (3.19), 2.867 (2.99), 3.395 (0.62), 3.689 (1.71), 3.703 (1.76), 3.903 (16.00), 4.325 (1.67), 4.339 (1.47), 6.715 (1.14), 6.724 (1.17), 6.764 (0.42), 6.815 (1.07), 7.183 (1.47), 7.195 (1.58), 7.201 (1.58), 7.214 (1.52), 7.265 (1.21), 7.284 (1.24), 7.872 (5.12), 7.912 (1.63), 7.917 (1.74), 7.931 (1.55), 7.935 (1.59), 8.011 (0.95), 8.029 (0.92), 8.153 (4.06), 8.171 (1.79), 8.206 (0.67), 8.225 (0.55), 8.343 (1.69), 8.347 (1.75), 8.355 (1.68), 8.360 (1.51), 8.446 (2.83), 8.631 (0.64), 9.078 (0.90).

Beispiel 29

4-tert-Butyl-l -[2-( {[3-(3,5-dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7- yl]carbonyl}amino)ethyl]pyridiniuniformiat -ameisensäure (1 : 1 : 1)

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-carb onsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) wurde in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(2-Ammonioethyl)-4-tert-butylpyridiniumdibromid (66.1 mg, 194 μιηοΐ), l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4- Dimethylaminopyridin (95.0 mg, 777 μιηοΐ) versetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.50 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 58 mg (100 % Reinheit, 59 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M-HC0 ₂ - HCO2H]

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.345 (16.00), 2.111 (5.51), 2.319 (5.56), 3.865 (0.60), 3.879 (0.61), 4.748 (0.66), 7.216 (0.47), 7.234 (0.48), 7.867 (1.44), 8.122 (0.88), 8.141 (1.12), 8.159 (1.09), 8.227 (0.61), 8.245 (0.58), 8.345 (0.88), 8.964 (0.95), 8.981 (0.93). - -

Beispiel 30

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- isopropylpyridiniumformiat

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) wurde in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(2-Ammonioethyl)-4-isopropylpyridiniumdibromid (63.4 mg, 194 μιηοΐ), l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4- Dimethylaminopyridin (95.0 mg, 777 μmol) versetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0.1%> Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 14,5 mg (100 % Reinheit, 17 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): R _t = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.248 (13.24), 1.265 (13.42), 2.111 (16.00), 2.319 (15.81), 3.172 (0.84), 3.189 (1.11), 3.206 (0.85), 3.224 (0.42), 3.339 (1.20), 3.871 (1.63), 3.883 (1.67), 4.755 (1.77), 7.238 (1.16), 7.256 (1.19), 7.861 (3.52), 8.031 (2.65), 8.047 (2.78), 8.149 (2.11), 8.212 (1.43), 8.230 (1.38), 8.555 (1.67), 8.998 (2.03), 9.012 (1.66).

Beispiel 31

1 -[2-( { [3 -(4-Methoxypyridin-3 -yl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl] -4- (methylamino)pyridiniumbromid - -

Unter Argon wurden l-(2-{[(3-Iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl )-4- (methylamino)pyridiniumbromid (70.0 mg, 139 μιηοΐ), (4-Methoxypyridin-3-yl)borsäure (42.6 mg, 279 μιηοΐ), Kaliumcarbonat (57.8 mg, 418 μιηοΐ) und [1,1 - Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (10.2 mg, 13.9 μmol) vorgelegt. 2 ml entgastes Dioxan/Wasser (4: 1) wurde zugegeben, und es wurde drei Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt, mit 0,5 ml Ameisensäure versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10%> B; Fluss: 100 ml/min; 0.1%> Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativem DC nachgereinigt (Alox neutral, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10: 1). Es wurden 22,1 mg (95 % Reinheit, 31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.006 (1.46), 2.869 (15.13), 3.714 (1.71), 3.721 (1.74), 3.884 (16.00), 4.313 (1.66), 4.323 (2.29), 4.334 (1.53), 6.833 (1.16), 6.847 (1.39), 6.856 (1.40), 6.870 (1.19), 7.239 (1.62), 7.243 (1.65), 7.254 (1.64), 7.257 (1.69), 7.309 (2.77), 7.321 (2.87), 7.872 (6.30), 8.102 (3.49), 8.116 (3.37), 8.149 (3.08), 8.300 (1.17), 8.315 (1.18), 8.517 (6.03), 8.613 (3.43), 8.624 (3.28), 8.893 (0.83).

Beispiel 32 1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4- ethylpyridiniumformiat

- -

3-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin-7-c arbonsäure (50.0 mg, 194 μιηοΐ) wurde in 2 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(2-Ammonioethyl)-4-ethylpyridiniumdibromid (60.7 mg, 194 μιηοΐ), l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (55.9 mg, 292 μιηοΐ) und 4- Dimethylaminopyridin (95.0 mg, 777 μmol) versetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0,0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5% B; Fluss: 50 ml/min; 0,1%> Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 22 mg (100 % Reinheit, 26 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.221 (3.25), 1.239 (6.82), 1.258 (3.45), 2.111 (15.76), 2.146 (0.47), 2.319 (16.00), 2.864 (1.06), 2.882 (2.98), 2.901 (2.92), 2.920 (1.02), 3.015 (0.47), 3.868 (2.24), 3.880 (2.29), 4.747 (2.38), 7.240 (1.51), 7.257 (1.54), 7.862 (3.91), 7.991 (3.24), 8.007 (3.27), 8.148 (2.56), 8.210 (1.73), 8.228 (1.64), 8.507 (1.84), 8.978 (2.58).

Beispiel 33

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-3- phenoxypyridiniumformiat

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyr idin-7-carboxylat (100 mg, 358 μιηοΐ) und l-(2-Aminoethyl)-3-phenoxypyridiniumbromid (117 mg, 394 μιηοΐ) wurden in 3 ml Dichlormethan vorgelegt, mit l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (103 mg, 537 μιηοΐ) und 4- Dimethylaminopyridin (131 mg, 1.07 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser/Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A=Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0,0 min 5% B; 3 min 5% B; 20 min 50% B; 23 min 100% B; 26 min 5%B ; Fluss: 50m 1/min; 0,1%> Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 103 mg (99 % Reinheit, 57 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. - 5 -

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.112 (15.97), 2.321 (16.00), 3.387 (0.72), 3.893 (1.65), 3.903 (1.60), 4.801 (1.86), 7.124 (3.00), 7.143 (3.62), 7.210 (0.75), 7.229 (1.87), 7.247 (1.21), 7.270 (1.38), 7.287 (1.39), 7.355 (2.45), 7.375 (3.12), 7.394 (1.58), 7.881 (5.10), 8.086 (0.90), 8.102 (0.96), 8.108 (1.12), 8.123 (1.08), 8.177 (2.39), 8.233 (1.89), 8.251 (2.72), 8.266 (0.93), 8.510 (5.33), 8.917 (1.26), 8.931 (1.18), 9.130 (1.90), 9.364 (0.40).

Beispiel 34

4-(Methylamino)-l -[2-( {[3-(2-methylpyridin-3-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7- yl]carbonyl}amino)ethyl]pyridiniumformiat

Unter Argon wurden l-(2-{[(3-Iodimidazo[l,2-a]pyridin-7-yl)carbonyl]amino}ethyl )-4- (methylamino)pyridiniumbromid (70.0 mg, 139 μιηοΐ), (2-Methylpyridin-3-yl)borsäure (38.2 mg, 279 μιηοΐ), Kaliumcarbonat (57.8 mg, 418 μιηοΐ) und [1,1 -

Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (10.2 mg, 13.9 μιηοΐ) vorgelegt. 2 ml entgastes Dioxan/Wasser (1 :)1) wurden zugeben, und es wurde 1,5 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt, mit 0,5 ml Ameisensäure versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 125 x 40 mm, Eluent A= Wasser, B=Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B; 5 min 10% B; 19 min 50% B; 20 min 95% B; 26 min 10%> B; Fluss: 100 ml/min; 0.1%> Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativem DC nachgereinigt (Alox neutral; Eluent: Dichlormethan/Methanol 10: 1). Es wurden 21,3 mg (90 % Reinheit, 32 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ή- MR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 2.309 (1.58), 2.324 (15.42), 2.868 (16.00), 3.718 (2.12), 4.313 (1.85), 4.326 (2.66), 4.339 (1.71), 6.834 (1.42), 6.850 (3.40), 6.866 (1.72), 7.262 (1.84), 7.266 (1.96), 7.280 (1.89), 7.284 (2.02), 7.408 (1.25), 7.420 (1.35), 7.427 (1.40), 7.439 (1.39), 7.837 (1.72), 7.841 (1.84), 7.856 (1.63), 7.860 (1.65), 7.890 (4.98), 7.908 (0.55), 8.103 (3.22), 8.121 (2.99), 8.182 (3.68), 8.298 (1.48), 8.317 (1.58), 8.614 (1.66), 8.618 (1.75), 8.626 (1.69), 8.630 (1.66), 8.911 (0.77). - -

Beispiel 35:

1 -[2-( {[3-(3,5-Dimethyl-l ,2-oxazol-4-yl)imidazo[l ,2-a]pyridin-7-yl]carbonyl} amino)ethyl]-4-(piperidin- 1 -yl)pyridiniumformiat

Natrium-3-(3,5-dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyr idin-7-carboxylat (100 mg, 358 μιηοΐ) und l-(2-Ammonioethyl)-4-(piperidin-l-yl)pyridiniumdibromid (145 mg, 394 μιηοΐ) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt. l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (103 mg, 537 μιηοΐ) und 4-Dimethylaminopyridin (131 mg, 1.07 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm, Eluent A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 5 % B; 3 min 5 % B; 20 min 50 % B; 23 min 100 % B; 26 min 5 % B; Fluss: 50 ml/min; 0.1 % Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 39.8 mg (89 % Reinheit, 20 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M-HC0 ₂ ] ⁺

Ή- MR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] : 1.553 (2.64), 1.560 (2.26), 1.636 (0.62), 1.649 (1.26), 1.659 (1.34), 2.114 (16.00), 2.323 (14.93), 3.627 (2.68), 3.638 (3.37), 3.648 (2.62), 3.743 (1.30), 3.752 (1.31), 4.364 (1.09), 4.374 (1.55), 7.182 (2.05), 7.197 (2.09), 7.310 (1.18), 7.325 (1.33), 7.848 (1.27), 7.862 (0.8).

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Bl In-vitro Bestimmung der antagonistischen Wirkung

Antagonismus auf den a2B Adrenorezeptor (ADRA2B) wurde an einer rekombinanten humanen a2B- Gal6 Rezeptor-Fusionsprotein CHO Zelllinie getestet, die zusätzlich auch rekombinant das Photoprotein mitochondriales Obelin exprimiert. - 7 -

Die Zellen wurden bei 37°C und 5% C02 kultiviert in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium/NUT mix Fl 2 mit L-Glutamin, welches zusätzlich 10% (v/v) inaktiviertes fötales Kälberserum, 1 mM Natriumpyruvat, 0,9 mM Natriumbicarbonat, 50 U/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin, 2,5 μg/ml Amphotericin B und 1 mg/ml Geneticin enthält. Die Zellen wurden mit enzymfreiem Hank's -basierten Zelldissoziationspuffer passagiert. Alle verwendeten Zellkultur-Reagentien stammten von Invitrogen (Carlsbad, USA).

Lumineszenz-Messungen wurden auf weissen 384-Loch Mikrotiterplatten durchgeführt. 2000 Zellen/Loch wurden in einem Volumen von 25 μΐ ausplattiert und für einen Tag bei 30°C und 5% C02 in Zellkultur-Medium mit Coelenterazin (a2B: 5 μg/ml;) kultiviert. Serielle Verdünnungen der Testsubstanzen (10 μΐ) wurden auf die Zellen gegeben. Nach 6 Minuten wurde Noradrenalin auf die Zellen gegeben (35 μΐ; End-Konzentration: EC50 - EC80) und das emittierte Licht wurde für 50 Sekunden mittels einer CCD- (Charge-Coupled Device) Kamera (Hamamatsu Corporation, Shizuoka, Japan) in einer lichtdichten Box gemessen.

Die Testsubstanzen wurden bis zu einer maximalen Konzentration von 10 μΜ getestet. Die IC50-Werte (dargestellt in Tabelle 1) wurden aus den entsprechenden Dosis- Wirkungskurven berechnet.

Tabelle 1:

Beispiel Nr. IC ₅₀ [nM]

1 9

2 19

3 18

4 24

5 13

6 29

7 55

8 57

9 8 Beispiel Nr. ICso [nM]

10 165

1 1 100

12 370

13 200

14 815

15 28

16 36

17 49

18 86

19 205

20 225

21 265

22 275

23 330

24 510

25 545

26 4

27 1 1

28 19

29 47

30 66 - -

B2. Bestimmung der koronaren Flussreserve beim anästhesierten Hund

Zur Bewertung der in vivo Wirksamkeit der Substanzen können hämodynamische Untersuchungen an anästhesierten und analgesierten Hunden durchgeführt werden. Die Narkoseeinleitung erfolgt hierzu mittels Pentobarbital-Natrium und Pancuroniumbromid, die Erhaltung mittels Pentobarbital-Natrium, Fentanyl und ein Raumluft-/Sauerstoffgemisch. Zusätzlich wird Ringer-Laktat-Lösung infundiert.

Zur späteren Bestimmung der koronaren Flussreserve ist eine Quantifizierung des koronaren Blutflusses von Nöten. Dies kann durch Flussmesssonden erfolgen, die um die Koronargefäße platziert werden. Nach intravenöser oder intrakoronarer Gabe eines Dilatators wie Adenosin (i.d.R. 140 μg/kg/min für 5 min. als Infusion) kann die Erhöhung des koronaren Blutflusses in Antwort auf Adenosin mit Hilfe der Flussmesssonden gemessen werden.

Der Vergleich des„Koronarflusses während Adenosin-Gabe" (z.B. peak-Fluss während der Adenosin- Infusion) mit dem„Basalfluss" (gemittelter Fluss aus i.d.R. 3 min. vor Adenosin-Infusion) erlaubt eine Aussage über die koronare Flussreserve, die Menge an Blutvolumen die unter Stress maximal zusätzlich zum basalen Fluss zur Versorgung des Herzmuskels bereitgestellt werden kann. Die koronare Flussreserve (Peakfluss unter Adenosine/ Basalfluss) kann aus diesen Messungen bestimmt werden.

Anschließend wird den Hunden L-NAME (i.d.R. 60 μg/kg/min bei 15 μΐ/kg/min für 60 min. als Dauerinfusion) u.a. zur Blockade der endothelialen NO -Synthase infundiert, um so eine Schädigung des Endothels zu imitieren.

Anschließend wird unter kontinuierlicher weiterer Dauerinfusion von L-NAME die Gabe von Adenosin - wie vorstehend beschrieben - wiederholt, um die Reduktion der koronaren Flussreserve durch die L- - -

NAME-Infusion (die Blockade der NO-Synthase) zu ermitteln. Unter kontinuierlicher weiterer Infusion von L-NAME werden schließlich die Effekte auf die koronare Flussreserve (Adenosin-Infusion wie vorstehend beschrieben) nach vehicle-Applikation und nachfolgend nach Gabe des ADRA2b- Antagonisten ermittelt. Vehicle und ADRA2b -Antagonist werden als„Bolus (50 μΐ/kg) + Infusion (Infusionsrate: 450 μΐ/kg/h)" intravenös appliziert.

B3 Bestimmung der Infarktgröße in der Ratte

Zur Bewertung der in vivo Wirksamkeit der Substanzen kann der Einfluss einer Substanz auf die Größe der Infarktfläche (bezogen auf den minderperfündierten Risikobereich) in der Ratte bestimmt werden, sowie hämodynamische Parameter der Herzfunktion erfasst werden. Dazu werden Tieren, die mit Substanz behandelt wurden mit Tieren verglichen, die nur Placebo erhielten. Grundsätzlich besteht die Methode des akuten Myokardinfarktes in der Ratte aus einer chirurgischen Prozedur (unter Narkose und Analgesie) bei der eine Koronararterie, bevorzugt die LAD (left anterior descending artery) durch einen Faden ligiert und nach einer definierten Okklusionsphase von 30min wieder eröffnet wird. Nach dieser Zeit wird das Gefäß durch Lösen des Fadens wiedereröffnet (Reperfusion des Herzgewebes). Der Thorax des Tieres wird wieder geschlossen und die Muskelschichten sowie die Oberhaut mit Nahtmaterial (Vicryl L 4-0 oder 5-0 (V990H)) zugenäht. In einer finalen Untersuchung unter Narkose und Analgesie erfolgt die Instrumentierung des Tieres (Einführen eines Millarkatheters (2F) über die A. carotis zur Messung der Herzhämodynamik). Die Tiere werden nach Beendigung der Messungen ohne Wiedererwachen durch eine Überdosierung von Betäubungsmitteln (Isofluran >5%, Pentobarbital >200mg/kg) und /oder Blutentzug in tiefer Narkose schmerzlos getötet. Die Bestimmung der "area at risk" (nicht-perfundierter Bereich) sowie der Infarktgröße im Herzen erfolgt post mortem mittels Perfusion mit Evans Blue (0.2%) zur Bestimmung der durch die Okklusion nicht durchbluteten Areale (Area at risk) und anschließendem Nachweis des vitalen Gewebes mittels TTC Färbung (Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC), (Vitalfärbung). B4 Hämodynamische Untersuchungen

Zur Bewertung der in vivo Wirksamkeit der Substanzen können hämodynamische Untersuchungen an der Ratte durchgeführt werden. Dazu werden Ratten (Stamm WiWu) für 3 Tage mit Reserpin (5mg/kg s.c.) vorbehandelt. Dies führt zu einer verstärkten Wirkung adrenerger Agonisten und Antagonisten in den Tieren. In den so vorbehandelten Ratten wird unter Narkose der Blutdruck invasiv gemessen. Die Tiere erhalten zunächst eine i.V. Gabe eines Antagonisten, gefolgt von einer i.v. Applikation des ADRA2 Agonisten Dexmedetomidine 3μg/kg/min (15min). Selektive ADRA2b Antagonisten wirken einer Agonisten induzierten Blutdruckerhöhung dosisabhängig entgegen. - -

B5 PK-Assay iv (intravenous) Studien:

Zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Substanzen können Tieren (z.B. Ratten, Hunde) die jeweiligen Substanzen als Bolus oder Infusion injiziert werden. Die Substanzen werden vorzugsweise in 0.9%ige Natriumchloridlösung, Plasma/Dimethlysulfoxid (99/1), Polyethylenglykol/Ethanol/Wasser im Verhältnis 50/10/40 formuliert (auch andere geeignete Formulierungsmittel sind möglich).

Blutproben können den Tieren über einen Katheter oder Venenpunktion entnommen werden und in Antikoagulans-haltigen (z.B. Lithium-Heparinat oder Kalium-EDTA) Röhrchen aufgefangen werden. Den Testtieren werden an folgenden Zeitpunkten Blutproben abgenommen: 0.033, 0.083, 0.167, 0.25, 0.283, 0.333, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 Stunden nach Verabreichung der Substanz. (Die Abnahme von wenigeren, weiteren oder späteren Zeitpunkten ist ebenfalls möglich.) Die Blutproben werden zur Gewinnung von Plasma zentrifugiert. Der Überstand (Plasma) wird abgenommen und entweder direkt weiter aufbereitet oder zur späteren Probenaufbereitung eingefroren. Zur Probenaufbereitung werden 50 μΕ Plasma mit 250 μΕ Acetonitril (das Fällungsreagens Acetonitril enthält auch den internen Standard ISTD für die spätere analytische Bestimmung) gemischt und dann 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird die Mischung für 3 Minuten bei 16000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abgenommen und mit 500 μΕ eines auf das Laufmittel abgestimmten Puffers versetzt. Die Proben werden anschließend per LC-MS/MS Analytik (z.B. Flüssigchromatographie mit einer Gemini 5μΜ C18 110A 50x3mm (oder 150x3mm) Säule von Phenomenex; Massenspektrometrie mit einem API 5500 oder API 6500; SCIEX, Kanada) zur Bestimmung der Konzentration der Substanz in den einzelnen Proben untersucht.

Außer den Plasmakonzentrationen kann auch das Konzentrationsverhältnis Vollblut zu Plasma für eine jeweilige Substanz bestimmt werden. Dazu wird die Substanz mit einer bestimmten Konzentration für 20 Minuten in Vollblut inkubiert. Anschließend erfolgt die Aufbereitung der Proben wie oben beschrieben zur Bestimmung der Konzentration der Substanz im Plasma. Die eingestellte Konzentration geteilt durch die gemessene Konzentration im Plasma ergibt den Parameter Cb/Cp.

Die pharmakokinetischen Parameter werden durch nichtkompartimentelle Analyse (NCA) berechnet. Die Algorithmen zur Berechnung der Parameter basieren auf Regeln, die in allgemeinen Lehrbüchern der Pharmakokinetik publiziert sind (z.B. Rowland and Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, ISBN 978-0-7817-5009-7).

Die primären pharmakokinetischen Parameter Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) können folgendermaßen berechnet werden: - -

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: i.v.-Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucose-'lösung 5 % und/oder PEG 400-Lösung 30 %) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektions-'behältnisse abgefüllt.