Область техники

Данное изобретение относится к новым замещенным метил-аминам, к новым антагонистам серотониновых 5-НТ ₆ рецепторов, к новым активным компонентам, фармацевтическим композициям, терапевтическим коктейлям, способу лечения и молекулярным инструментам. В основе фармакологического эффекта новых активных компонентов лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ ₆ рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности БА, болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнетивных расстройств и ожирения.

Предшествующий уровень техники

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ ₆ рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств является перспективным направлением для получения новых лекарств [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 1 1 :283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge ^' rard С, Martres М.- Р., Lefe ^' vre К., Miquel М.-С, Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-HT ₆ receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207 -219]. Кроме того показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-HT ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем^ включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ ₆ рецепторов в формировании нормальной или «патологической» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизве дения [Foley A.G., Murphy К. J., Hirst W.D., Gallagher

H. C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB- 271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-l -ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT ₆ receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46: 1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham

I. A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT6 receptor antagonists reverse delay- dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47: 195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ ₆ рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ ₆ рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 1 1 :283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («молекулярных инструментов»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ ₆ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гантингтона, шизофрении (антипсихотики), и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1 ) [http://integrity.prous.com].

Таблица 1. Антагонисты 5-НТ ₆ рецепторов как лекарственные кандидаты.

Клиническая фаза Терапевтическая

Лекарство Разработчик

испытаний группа тм Лечение болезни

Dimebon Фаза III Medivation (USA)

Альцгеймера Таблица 1

Лечение

SGS-518 Фаза II Lilly, Saegis когнитивных заболеваний

Лечение болезни

SB-742457 Фаза II GlaxoSmith line Альцгеймера;

Антипсихотик

Лечение болезни

Dimebon* Фаза I/IIa Medivation (USA)

Гангтинтона

Dimebon* Фаза II (Россия) Шизофрения

Лечение избыточного веса;

Антипсихотик;

PRX-07034 Фаза I Epix Pharm.

Лечение когнитивных заболеваний

SB-737050A Фаза II GlaxoSmithKline Антипсихотик

Лечение

BVT-74316 Фаза I Biovitrum

избыточного веса

Лечение болезни

SAM-315 Фаза I Wyeth Pharm.

Альцгеймера

Лечение

SYN-1 14 Фаза I Roche, Synosis Ther. когнитивных заболеваний

Антипсихотик;

Лечение

BGC-20-761 Предклиника BTG (London)

огнитивных заболеваний

FMPO Предклиника Lilly Антипсихотик

Dimebon ^{I M} Предклиника (Россия) Лечение инсульта

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish СТ. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P. J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT ₆ receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 1 1 :283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-HT ₆ receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ ₆ рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-НТ ₆ рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1 ) [http://integrity.prous.com].

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5- НТ ₆ рецепторов, представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга заболеваний ЦНС. В том числе невралогических и нейродегенеративных заболеваний и когнетивных расстройств.

В литературе имеются значительное число публикаций посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклам, в том числе лигандам серотониновых 5-НТ ₆ рецепторов. Так, например, известны замещенные 1 -(2- аминоэтил)-4-арилсульфонил-пираз� �лы [WO 2003057674 А1 ], 7-амино-З-сульфонил- пиразоло[ 1 ,5-а]пиримидины [ЕР 941994 А1 , 1999] и некоторые замещенные метиламины [WO00037452A1 , WO00138316 А2. ЕР00930302А2, WO00198279 А2].

С целью разработки новых высокоэффективных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных метил-аминов в результате чего найдены новые метил-амины представляющие собой антагонисты 5-НТ ₆ рецепторов, новый активный компонент для фармацевтических композиций и проверена возможность его использования для предупреждения и лечения заболеваний ЦНС.

Раскрытие изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения. «Агонисты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1 -12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокс и, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R _k ^a R _k+ , ^a N-, R _k ^a R _k+ , ^a NC(=0)-, R _k ^a R _k+ , ^a NC(=S)-, R _k ^a R _k +i ^a S0 ₂ -, где R _k ^a и R _k+ i ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители амино группы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R _k ^a и R _k+ i ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R _k ^a и R _k +i ^a 4 - 7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, этил, пропил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет- бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R^R _k +i^-, R _k ^a R _k +i ^a NC(=0)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилсульфонил» означает арил-SO группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилсульфанил» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилсульфанил групп являются фенилсульфанил и 2-нафтилсульфанил.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, анелированный циклоалкениларил, анелированный циклоалкиларил, анелированный гетероциклиларил, анелированный гетероциклениларил, гетероарил, анелированный циклоалкилгетероарил, анелированный циклоалкенилгетероарил, анелированный гетероцикленилгетероарил и анелированный гетероциклилгетероарил.

«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4п + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4п + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным до Ν-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуран-2-ил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1 ,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1 ,2-а]пиридинил, имидазо[2, 1 -Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. «Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой.

«Заместитель» означает химический радикал который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель амино группы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лиганды» (от латинского ligo — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода.

«Сульфанил» означает R-S- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Сульфонил» означает R-S0 ₂ - группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или R _k ^a _k+ i ^a , значение которых определено в данном разделе. «Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения может содержать активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты. бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1 -19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтил аммоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых замещенных метил-аминов, обладающих активностью по отношению к 5-НТ6 рецепторам. Поставленная цель достигается замещенными метил-аминами общей формулы 1 и их кристаллическими формами, поликристаллическими формами и фармацевтически приемлемыми солями,

1

где:

W представляет собой нафталин, индолизин или хинолин;

R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;

R2 представляет собой водород, фтор, метил, фенил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пиридил пиперазин-1 -ил или 4-метилпиперазин- 1 -ил;

R3 представляет собой метил;

или

W представляет собой бензол, R3 имеет вышеуказанное значение;

R1 представляет собой 3-С1, R2 представляет собой З-пиперазин-1 -ил или 3-(4- метилпиперазин- 1 -ил);

или

R1 представляет собой водород,

R2 представляет собой фенил или пиридил;

или

R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;

R2 представляет собой 4-пиперазин-1 -ил или 4-(4-метилпиперазин-1 -ил);

или

W представляет собой оксазол, R3 представляет собой необязательно замещенный метил;

R1 представляет собой хлор или фтор,

R2 представляет собой метил,

или

R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;

R2 представляет собой пиперазин-1 -ил, 4-метилпиперазин-1 -ил,

или

R1 представляет собой хлор, фтор или метил; R2 представляет собой фуран-2-ил,

или

R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;

R2 представляет собой фуран-2-ил,

R3 представляет собой (тетрагидрофуран-2-ил)метил,

или

R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;

R2 представляет собой тиофен-2-ил,

R3 представляет 2-метоксиэтил,

или

R1 представляет собой хлор или фтор.

R2 представляет собой тиофен-2-ил,

R3 представляет собой метил.

Предпочтительными метил-аминами являются соединения 1.1 - 1.8, в которых W представляет собой необязательно замещенные 1 ,2-фенилен (1.1); 1 ,2-нафталинен (1.2.1, 1.2.2, 1.3); 1 ,2-индолизинен (1.4.1, 1.4.2); 3,4-хинолинен (1.5 и 1.7), 5,6- хинолинен (1.6) или 4,5-оксазолен (1.8),

где Rl и R2 имеют вышеуказанное значение для соответствующего значения W.

Предпочтительными метил-аминами являются также соединения общей формулы 1.1-1.8, в которых Rl = Н, 3-F или 3-С1.

Предпочтительными метил-аминами являются также соединения общей формулы 1.1-1.8, в которых R2 представляет собой водород, метил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин- 1 -ил.

Более предпочтительными метил-аминами общей формулы 1.1 являются:

метил-[3-(пиперазин-1-ил-6-(3-хлорф� �нилсульфонил)фенил]-амин 1.1(2),

метил- -(4-метил-пиперазин-1-ил)-6-(3-хлорфе� �илсульфонил)фенил]-амин 1.1(5),

1.1(2): R1 = 3-CI, R2' = Н.

1.1(5): R1 = 3-CI, R ₂ ' = СН ₃ .

1.1(2,5)

метил-(4-пиперазин-1-ил-6-фенилсу� �ьфонилфенил)-амин 1.1(7),

метил-[4-пиперазин-1-ил-6-(3-хлорфе нилсульфонил)фенил]-амин 1.1(8),

метил-[4-пиперазин-1-ил-6-(3-фторфе нилсульфонил)фенил]-амин 1.1(9),

метил-[4-(4-миетилпиперазин-1-ил)-6 -фенилсульфонилфенил)-амин 1.1(10),

метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(3-хлорфенилсульфонил)фенил] -амин 1.1(11), метил-[4-4-метилпиперазин-1-ил)-6-(3-ф торфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(12),

Ы-метил- -[4-(фенилсульфонил)-1,1'-бифенил-3-и� �]амин 1.1(13),

метил-(5-пиридин-3-ил-2-фенилсуль� �онилфенил)-амина 1.1(14).

1.1(13) ¹ - ¹ < ¹⁴ >

Более предпочтительными метил-аминами общей формулы 1.2.1 и 1.2.2 являются:

метил-(4-пиперазин-1 -ил-2-фенилсульфонилнафталин-1 -ил)-амин 1.2.1(1),

метил-[4-пиперазин-1 -ил-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафтал ин- 1 -ил]-амин 1.2.1(2), метил-[4-пиперазин-1 -ил-2-(3-фторфенилсульфонил)нафтал ин-1 -ил]-амин 1.2.1(3), метил-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил )-2-фенилсул ьфонилнафталин- 1 -ил)-амин 1.2.1 (4), метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафта� �ин-1 -ил]-амин 1.2.1(5),

метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(3-фторфенилсульфонил)нафта� �ин-1 -ил]-амин 1.2.1(6),

метил-(5-пиперазин- 1 -ил-2-фенилсульфонилнафталин- 1 -ил)-амин 1.2.2(1 ),

метил-[5-пиперазин-1 -ил-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафтал ин- 1 -ил]-амин 1.2.2(2), метил-[5-пиперазин- 1 -ил-2-(3-фторфенилсульфонил)нафтал ин-1 -ил]-амин 1.2.2(3), метил-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-фенилсульфонилнафталин-1 -ил]-амин 1.2.2(4), метил-[5-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафта� �ин-1 -ил]-амин 1.2.2(5),

метил-[5-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-2-(3-фторфенилсульфонил)нафта� �ин- 1 -ил]-амин 1.2.2(6), .

Более предпочтительными метил-аминами общей формулы 1.3 являются:

метил-(4-пиперазин-1 -ил-1 -фенилсульфонилнафталин-2-ил)-ами н 1.3(1),

метил-[4-пиперазин-1 -ил-1 -(1 -хлорфенилсульфонил)нафталин-2-и� �]-амин 1.3(2), метил-[4-пиперазин- 1 -ил- 1 -( 1 -фторфенилсульфонил)нафталин-2-и� �]-амин 1.3(3), метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -фенилсульфонилнафталин-2-ил]-ами н 1.3(4), метил-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил)- 1 -(3-хлорфенилсульфонил)нафталин-2- ил]-амин 1.3(5), метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -(3-фторфенилсульфонил)нафталин-2- ил]- амин 1.3 6).

.

Более предпочтительными метил-аминами общей формулы 1.4.1 и 1.4.2 являются: метил-( 1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам ин 1.4.1(1),

метил-[1 -(3-хлорфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.1(2),

метил-[1 -(3-фторфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.1(3),

метил-(3 -метил- 1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам ин 1.4.1 (4).

метил-[3-метил-1-(3-хлорфенилсуль� �онил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.1(5),

метил-[3-метил- 1 -(3-фторфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.1(6),

метил-(3-пиперазин- 1 -ил- 1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам ин 1.4.1 (7),

метил-[3-пиперазин- 1 -ил- 1 -(3-хлорфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.1(8), метил-[3-пиперазин-1 -ил- 1 -(3-фторфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.1(9), метил-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)- 1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил]-ам ин 1.4.1(10), метил-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)- 1 -(3-хлорфенилсульфонилиндолизин-2 -ил]-амин 1.4.1(11),

метил-[3-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-1 -(3-фторфенилсульфонилиндолизин-2 -ил]-амин 1.4.1(12), 1.4.1(1): : Rl =R2= H,

1 .4.1 (10): Rl -H, R2 = 4- етилпиперазин-1 -ил; 1.4.1(1 1 ): Rl = 3-CI, R2 = 4-метилпиперазин-1 -ил; 1.4.1(1-12) 1.4.1 (12): Rl=3-F, И^-метилпиперазин-1 -ил. метил-(5-метил-1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам ин 1.4.2(1),

метил-[5-метил-1 -(3-хлорфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.2(2),

метил-[5-метил- 1 -(3-фторфенилсульфонил )индолизин-2-ил]-амин 1.4.2(3),

метил-(5-пиперазин-1 -ил-1-фенилсульфонилиндолизин-2-и� �)-амин 1.4.2(4),

метил-[5-пиперазин-1 -ил-1 -(3-хлорфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.2(5), метил-[5-пиперазин-1-ил-1 -(3-фторфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.2(6), метил-[5-(4-метилпиперазин- 1 -ил)- 1 -фенилсульфонил индолизин-2-ил]-амин 1.4.2(7), метил-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -(3-хлорфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.2(8),

метил-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -(3-фторфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.2(9),

-ил; н-1 -ил;

1.4.2(9): Rl =3-F, R2=4-мeτилπиπepaзин-l -ил.

1.4.2(1-9)

Более предпочтительными метил-аминами общей формулы 1.5 являются:

метил-(8-пиперазин-1 -ил-3-фенилсульфонилхинолин-4-ил)-� �мин 1.5(1),

метил-[8-пиперазин-1 -ил-3-(3-хлорфенилсульфонил)хиноли н-4-ил]-амин 1.5(2), метил-[8-пиперазин-1 -ил-3-(3-фторфенилсульфонил)хиноли н-4-ил]-амин 1.5(3), метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фе нилсульфонилхинолин-4-ил]-амин 1.5(4), метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(3-� �лорфенилсульфонил)хинолин-4-ил]-� �мин

1.5(5),

метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-( 3-фторфенилсульфонил)хинолин-4-ил ]-амин 1.5(6)

.

Более предпочтительными метил-аминами общей формулы 1.6 являются: метил-(8-пиперазин-1 -ил-5-фенилсульфонилхинолин-6-ил)-� �мин 1.6(1),

метил-[8-пиперазин-1 -ил-5-(3-хлорфенилсульфонил)хиноли н-6-ил]-амин 1.6(2), метил-[8-пиперазин- 1 -ил-5-(3-фторфенилсульфонил)хиноли н-6-ил]-амин 1.6(3), метил-[8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-фенилсульфонилхинолин-6-ил]- амин 1.6(4), метил-[8-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-5-(3-хлорфенилсульфонил)хинол� �н-6-ил]-амин 1.6(5),

метил-[8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-(3-фторфенилсульфонил)хинол� �н-6-ил]-амин 1.6(6

1.6(1-6)

Более предпочтительными метил-аминами общей формулы 1.7 являются: метил-(8-пиперазин-1 -ил-4-фенилсульфонилхинолин-3-ил)-� �мин 1.7(1),

метил-[8-пиперазин-1 -ил-4-(3-хлорфенилсульфонил)хиноли н-3-ил]-амин 1.7(2), метил-[8-пиперазин-1 -ил-4-(3-фторфенилсульфонил)хиноли н-3-ил]-амин 1.7(3), метил-[8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-фенилсульфонилхинолин-3-ил]- амин 1.7(4), метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(3-� �лорфенилсульфонил)хинолин-3-ил]-� �мин

1.7(5),

метил-[8-(4-метилпиперазин- 1-ил)-4-(3-фторфенилсульфонил)хинол ин-3-ил]-амин

1.7(6),

.

Более предпочтительными метил-аминами общей формулы 1.8 являются:

метил-[2-метил-4-(3-хлорфенилсуль� �онил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(2),

метил-[2-метил-4-(3-фторфенилсуль� �онил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(3),

метил-(2-пиперазин- 1 -ил-4-фенилсульфонилоксазол-5-ил)-� �мин 1.8(4),

метил-[2-пиперазин-1 -ил-4-(3-хлорфенилсульфонил)оксазо л-5-ил]-амин 1.8(5), метил-[2-пиперазин- 1 -ил-4-(3-фторфенилсульфонил)оксазо л-5-ил]-амин 1.8(6), метил-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-фенилсульфонилоксазол-5-ил]- амин 1.8(7), метил-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-(3-хлорфенилсульфонил)оксаз� �л-5-ил]-амин

1.8(8),

метил-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-( 3-фторфенилсульфонил)оксазол-5-ил ]-амин

1.8(9),

-ил; н- 1 -ил;

8.(9): R1 --3-F. R2=4-мeτилπиπepaзин-l -ил. 1.8(2-9)

Замещенные метил-амины общей формулы 1 получены с использованием общеизвестных реакций. В случае, если в результате реакций образуется преимущественно один продукт, его выделяют из реакционной массы и подвергают очистке известными методами, например перекристаллизацией или хроматографией. Если же образуется смесь двух продуктов реакции, то их разделяют, например, с помощью препаративной хроматографии.

Метил-(3-пиперазин- 1 -ил-6-фенилсульфонилфенил)-амин 1.1 (2) получают, исходя из 2-нитро1 ,4-дифторбензола 2(1) по схеме 1 представленной ниже.

Схема 1.

По аналогичной схеме с использованием Ν-метилпиперазина получают соединение 1.1(5). Соединения 1.1(7)-1.1(12) синтезируют по такой же схеме, а в качестве исходного реагента используют 2,4-дифторнитробензол.

Метил-(4-фенилсульфонил-дифенил-3- ил)-амин 1.1(13) получают, исходя из 2- нитро-4-иод-хлорбензола 4( 1 ) по схеме 2, представленной ниже.

Схема 2.

Метил-(5-пиридин-3-ил-2-фенилсульфо нилфенил)-амин 1.1(14) получают исходя из З-нитро-4-фенилсульфонил-иодбенз� �ла 4(3) по схеме 3, представленной ниже.

Схема 3.

Метил-(4-пиперазин-1 -ил-2-фенилсульфонилнафталин- 1 -ил)-амин 1.2.1(1 ) и его аналоги 1.2.1(2) - 1.2.1(3) получают, исходя из 2,4-дихлорнафталин-1 -амина по схеме 4, представленной ниже:

Схема 4.

10(1 )

где Rl принимает значения H, F, CI.

Соединения 1.2.1(4)-1.2.1(6) получают по той же схеме с использованием N- метилпиперазина. Метил-(5-пиперазин- 1 -ил-2-фенилсульфонилнафталин- 1 -ил)-амин 1.2.2(1) и его аналоги 1.2.2(2)-1.2.2(6) получают, исходя из N-(2-6poM-5- нитронафталин-1 -ил)ацетамида по схеме 5, представленной ниже:

Схема 5.

R ₂ 1.2.2(1) R ₂ = H, Me

где Rl имеет вышеуказанное значение.

Соединения общей формулы 1.3 - 1.3(1)- 1.3(6) получают, исходя из 1,4-дихлор- 2-нитронафталина в соответствии со схемой 6, приведенной ниже:

Схема 6.

12(4) R ^' ₂ =Boc, Me 12(5) R ₂ =Boc,Me 12(6) ₂ =KMe

R ₂ =H, Me

1.3(1-6) где Rl имеет вышеуказанное значение.

Метил-(1-фенилсульфонилиндолизин -2-ил)-амин 1.4.1(1) получают, исходя из (хлорметил)пиридина 6(1) по схеме 7, представленной ниже.

Схема 7.

6(5) 1.4.1(1) R =H

где R имеет вышеуказанное значение.

По аналогичной схеме с использованием соответствующих замещенных тиофенолов получают соединения 1.4.1(2) и 1.4.1(3). Метил-(3-метил- 1 - фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам� �н 1.4.1(4) получают, исходя из 6(6) по нижеприведенной схеме 8.

Схема 8.

где R имеет вышеуказанное значение.

Аналогичным образом, исходя из 3-хлор- и 3-фтор-тиофенолов, получают соединения 1.4.1(5) и 1.4.1(6). Соединения 1.4.1(7) - 1.4.1(9) получают,

1 -(фенилсульфонил)индолизин-2-карб оксилата, согласно схеме 9

Схема 9.

(10) 6 (11) 6 (12)

6(13) 1.4.1(7)

где R1 имеет вышеуказанное значение.

По аналогичной схеме при использовании 2-хлор-М-(2-хлорэтил)-1М- метилэтиламина получают соединения 1.4.1(10)-1.4.1( 12).

Для синтеза соединений 1.4.2(4) - 1.4.2(9) в качестве исходного используют 2- (хлорметил)-б-фторпиридин, который в результате цепи превращений, описанных схемой 7, превращают в 5-фтор- -метил- 1 -(фенилсульфонил)индолизин-2-амин , последний при взаимодействии с Вос-пиперидином и последующем снятии защитной группы, по аналогии с превращениями, описанными схемой 13, дает соответствующие соединения 1.4.2(4)-1.4.2(6), а привзаимодействии с Ν-метилпиперидином дает соединения 1.4.2(7)-1.4.2(9).

Метил-(8-пиперазин- 1 -ил-3-фенилсульфонилхинолин-4-ил)-� �мин 1.5(1) и метил- (3-фенилсульфонил-8-фторхинолин-4-� �л)-амин 1.5(8) получают, исходя из 3-фтор- анилина 7(1 ) по схеме 10:

Схема 10

Метил-(3-фенилсульфонилхинолин-4-� �л)-амин 1.5(7) получают, исходя анилина 8(1 ) по схеме 1 1 , представленной ниже:

Схема 1 1

W

27

8(6) 8(7) 8(8) 1.5(7)

где

Rl имеет вышеуказанное значение.

Соединения общей формулы 1.6 - 1.6( 1 )-1.6(6) синтезируют, исходя из 5,8- дихлор-6-нитрохинолина в соответствии со схемой 12:

Схема 12

имеет вышеуказанное значение. Соединения общей формулы 1.7 - 1.7(1)- 1.7(6) синтезируют, исходя из 4-хлор-8 фтор-З-нитрохинолина в соответствии со схемой 13:

Схема 13

R ₂ = H, Me

1.7(1-6) где Rl имеет вышеуказанное значение.

Замещенные метил-(5-фенилсульфонилоксазол-4-� �л)-амины 1.8 получают, исходя из амидов 9(1 ) по схеме 14:

Схема 14.

9(1) 9(2) 9(3)

9(4) 1 -8

где R2 представляет собой метил, 4-ацетилпиперазин-1 -ил.

Предметом данного изобретения являются антагонисты серотониновых 5-НТ ₆ рецепторов, представляющие собой замещенные метил-амины общей формулы 1 , возможно также в кристаллическом виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

Предметом данного изобретения является активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющий собой, по крайней мере, один замещенный метил-амин общей формулы 1, возможно в кристаллическом виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, обладающий свойством антагониста серотониновых 5-НТ ₆ рецепторов.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для профилактики и лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с 5-НТ ₆ рецепторами, в том числе когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, содержащая активный компонент, представляющий собой, по крайней мере, один замещенный метил-амин общей формулы 1, возможно в кристаллическом виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, в фармацевтически эффективном количестве. Более предпочтительной является указанная выше фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

Более предпочтительной является также указанная выше фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических расстройств, шизофрении, тревожных расстройств, для улучшения умственных способностей, а также для профилактики и лечения ожирения.

Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с субстанцией общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом данного изобретения является способ профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ ₆ рецепторами, который заключается во введении пациенту указанных выше активного компонента или фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция или активный компонент могут вводиться перорально или парентерально, например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно. Клиническая дозировка активного компонента или фармацевтической композиции у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг активного компонента общей формулы 1, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).

Предметом данного изобретения являются также «молекулярные инструменты» для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-НТ ₆ рецепторы, представляющие собой замещенные метил-амины общей формулы 1, возможно также в кристаллическом виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение поясняется чертежами.

Фиг. 1. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру.

Фиг. 2. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием соединений 1.1(9)^ 1.5(1) и 1.8.(7) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, в течение которого животные находятся в светлой камере.

Фиг. 3. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной скополамином, под действием соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Число заходов в темную камеру. Фиг. 4. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной МК-801 , под действием соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, через которое животные делают первый заход в темную камеру.

Фиг. 5. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной МК-801 , под действием соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Время, в течение которого животные находятся в светлой камере.

Фиг. 6. Улучшение памяти у самцов мышей линии BALB/c, нарушенной МК-801 , под действием соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) и препаратами сравнения (такрин и мемантин) в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Число заходов в темную камеру.

Фиг. 7. Поведение самцов мышей линии BALB/c под действием соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Отношение числа заходов в открытые рукава к числу заходов во все рукава.

Фиг. 8. Поведение самцов мышей линии BALB/c под действием соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Число дефекаций.

Фиг. 9. Поведение самцов мышей линии BALB/c под действием соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) и препаратами сравнения (буспирон и лоразепам) в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Общее число заходов в рукава. Фиг. 10. Результаты теста проверки аппетита у крыс.

Фиг. 11. Влияние изучаемых соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) на препульсное торможение вздрагивания в ответ на акустический стимул. Отличие от группы, получавшей плацебо: * - по LS-тесту Фишера; & - по критерию Хи-квадрат.

Фиг. 12. Продолжительность депрессивно-подобного поведения и плавания мышей в центре и на периферии бассейна в тесте Порсолта (средняя величина ± стандартная ошибка) после введения мышам в течение 4 дней в дозе 1 мг/кг соединений 1.1(9),

1.5(1) и 1.8(7). Отличие от группы, получавшей плацебо: * - р<0,05.

Фиг. 13. Результаты испытаний соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) в тесте подвешивания мышей за хвост.

Лучший вариант осуществления изобретения Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают, данное изобретение.

Пример 1. Синтез метил-[3-пиперазин-1 -ил-6-(3-хлорфенилсульфонил)фенил]- амина гидрохлорида 1.1(2)ΉΟ. Соединения 2(3)-2(6) получают по методикам приведенным в US2004/0014966A1. Схема 1.

Смесь т ет.-бутил-3-(3-метиламино)-4-(фенилс� �льфонилфенил)пиперазин-1 - карбоксилата 2(6) (218 мг, 0.5 ммоль), 50% водного раствора гидроксида натрия (0.13 г), толуола (0.22 мл), диметилсульфата (53 мкл, 0.55 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида ( 10 мг, 0.033 ммоль) перемешивают 12 часов. Затем реакционную смесь выливают в 5% водный раствор соляной кислоты (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Продукт реакции 2(7) выделяют при помощи HPLC, растворяют в небольшом количестве метанола, добавляют эквивалентное количество 0,2 М раствора хлористого водорода в метаноле, продукт реакции 1.1(2)ΉΟ осаждают эфиром и отфильтровывают. Выход 97%. LCMS (М+1 ) 367; Ή ЯМЯ (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.80 (с, ЗН), 3.06 (м, 2Н), 3.14 (д,д, J ,=3.5r _u , J ₂ =4.5 Гц, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 4.52 (с, 2Н), 5.82 (т, J,=0.39 Гц, J ₂ = 0.42 Гц, J ₃ = 8.8 Гц, 1 Н), 7.06 (с, 1 Н), 7.17 (с, 1Н), 7.29 (д, J ₍ = 0.51 Гц, J ₂ = 8.04 Гц, 1 Н), 7.53 (с, Ш), 7.81 (с, Ш), 7.90 (с, 1 Н);

Аналогичным образом, исходя из 3-хлор-тиофенола 2(2) и Ν-метил-пиперазина получают соединене 1.1(5), а исходным веществом в синтезе соединений 1.1(7)-1.1(9) является 2,4-дифтор-нитробензол. Метил-[3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-6-(3- хлорфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(5), LCMS (МЫ ) 351 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.30 (м, ЗН), 2.52 (м, 2Н), 2.59 (д.д, J, = 4.5 Гц, J ₂ - 3.5 Гц, 2Н), 2.8 (с, ЗН), 3.1 1 (м, 2Н), 3.18 (м, 2Н), 5.82 (д.д, J, = 13.2 Гц, J ₂ = 0.42 Гц, 1 Н), 6.39 (с, 1 Н), 7.07 (т, J = 13.3 Гц, 1 Н), 7.18 (д.д., J, = 8.8 Гц, J ₂ = 1 .9 Гц, 1 Н), 7.29 (уш.с, 1 Н), 7.53 (с, 1 Н), 7.81 (с, 1 Н), 7.90 (д, J, = 13.2 Гц, J ₂ - 2.46 Гц, 1 Н), 9.0 (с, 1 Н); метил-(4-пиперазин- 1 -ил-6- фенилсульфонилфенил)-амин 1.1(7), LCMS (М+1 ) 368; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.8 (с, 1 Н), 3.05 (м, 2Н), 3.14 (д.д, J, = 4.5 Гц, J ₂ = 3.5 Гц, 2Н), 3.35 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 4.52 (д, 2Н), 5.83 (д, J = 0.42 Гц, Ш), 7.10 (д.д, J, = 1 .9 Гц, J ₂ = 0.42 Гц, 1 Н), 7.17 (д.д, J, = 8.8 Гц, = 1.9, Ш), 7.37 (т, J, = 7.58 Гц, J ₂ = 1.47 Гц, 1 Н), 7.65 (д, J = 7.58, 1 Н), 7.79 (д.д, Ji = 7.53 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н); метил-[4-пиперазин-1 -ил-6-(3- хлорфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(8), LCMS (М+1 ) 337; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 52.8 (с, ЗН), 3.05 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.34 (м. 2Н), 3.42 (м, 2Н), 4.52 (д, 2Н), 5.83 (д, J = 0.42 Гц, 1 H), 7.06 (д.д, J, = 1.9 Гц, J ₂ = 0.42 Гц, 1 H), 7.19 (д.д, J, = 8.8 Гц, J ₂ = 1.9 Гц, 1 H), 7.29 (т, J, = 8.04Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 H), 7.52 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 H), 7.8 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, J ₃ = 1.69 Гц, 1 H), 7.90 (д, J = 2.46, 1 H); метил-[4-пиперазин- 1 -ил-6-(3-фторфенилсульфонил)фенил]- амин 1.1(9), LCMS (M+l ) 321 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.8 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.04 (д.д, J, = 7.5 Гц, J ₂ = 4.5 Гц, 2Н), 3.14 (д.д, J, = 4.5 Гц, J ₂ = 3.5 Гц, 2Н), 3.33 (м, 2Н), 3.42 (д, J = 13.2, 2Н), 4.52 (с, 2Н), 5.83 (д, J = 0.42 Гц, 1 Н), 7.12 (с, 1 Н), 7.18 (т, J, = 8.8 Гц, J ₂ = 1.9 Гц, Ш), 7.27 (м, 1Н), 7.33 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, Щ), 7.62 (д, J = 1.74 Гц, Ш), 7.70 (д, J = 1.74 Гц, 1 Н). метил-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-6-фенилсульфонилфенил)-амин 1.1(10), LCMS (М+1) 346; 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.29 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 2.8 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.1 1 (м, 2Н), 3.18 (м, 2Н), 5.83 (д, J = 0.42 Гц, 1 Н), 6.39 (с, 1 Н), 7.1 1 (с, 1 Н), 7.18 (т, J, - 8.80 Гц, J ₂ = 1.90 Гц, 2Н), 7.38 (м, 2Н), 7.65 (д, J = 7.58 Гц, 1 Н), 7.79 (т, J, = 7.53 Гц. J ₂ = 1 .25 Гц, 2Н); метил-[4-(4- метилпиперазин-1 -ил)-6-(3-хлорфенилсульфонил)фенил] -амин 1.1(11), LCMS (М+1 ) 380; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.29 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 2.8 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ - 0.39 Гц, ЗН), 3.1 1 (м, 2Н), 3.18 (м, 2Н), 5.84 (д, J = 0.42 Гц, 1 Н), 6.39 (с, 1 Н), 7.06 (с, 1 Н), 7.20 (т, J , = 8.80 Гц, J ₂ = 1.90 Гц, 1 Н), 7.29 (т, J, = 8.04 Гц, h = 0.51 Гц, 1 Н), 7.52 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 7.80 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 7.89 (с, 1 Н) ;

метил-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-6-(3-фторфенилсульфонил)фенил] -амин 1.1(12), LCMS (М+1 ) 364; Ή ЯМР (DMSO-D6. 400 МГц) δ 2.29 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 2.8 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ - 0.39 Гц, ЗН), 3.1 1 (м, 2Н), 3.18 (м, 2Н), 5.84 (д, J = 0.42 Гц, 1 Н), 6.39 (с, 1Н), 7.13 (с, Ш), 7.19 (м, 2Н), 7.26 (м, 1 Н), 7.33 (т, J, = 8.24 Гц, = 0.51 Гц, 1 Н), 7.59 (д, J = 1 .74 Гц, 1 Н), 7.69 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н).

Пример 2. Синтез Ы-метил-1Ч-[4-(фенилсульфонил)-1 , Г-бифенил-3-ил]амина 1.1(13). Схема 2.

Раствор 1 -хлор-4-йод-2-нитробензола 4(1) (5.64 г, 0.02 моль) и фенилсульфината натрия 4(2) (3.28 г, 0.02 моль) в диметилформамиде (80 мл) перемешивают 12 часов при 120°С. Затем охлаждают, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Смесь разделяют при помощи колоночной хроматографии, элюент - этилацетат:гексан 1 :4. Получают 2.4 г (30,6%) 4-йод-2-нитро-1 -(фенилсульфонил)бензола 4(3). Через смесь фенилбороновой кислоты (186.5 мг, 1.52 ммоль) и карбоната натрия (406.8 мг, 3.83 ммоль) в водном этаноле (воды 3.8 мл, этанола 13.7 мл) при перемешивании пробулькивают аргон при 90°С в течение 30 минут, затем охлаждают до 80°С и к реакционной смеси добавляют соединение 4(3) (732.2 мг, 1.89 ммоль) в токе аргона, инертный газ пропускают еще 10 минут, затем добавляют бис- трифенилфосфинпалладийдихлорид (33.9 мг), пропускают аргон еще 5 минут. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при 85°С в атмосфере аргона, охлаждают, постепенно сформировавшийся осадок отфильтровывают. Осадок суспендируют в дихлорметане, вновь отфильтровывают, маточный раствор упаривают досуха. К остатку добавляют этилацетат и продукт реакции отфильтровывают, что дает 340 мг (52.7%) З-нитро-4-фенилсульфонилбифенил 4(4), который восстанавливают до амина 4(5) железом. Порошок железа (260 мг, 4.65 ммоль) прибавляют небольшими порциями при перемешивании к суспензии соединения 4(4) (315 мг, 0.93 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл). Смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов, охлаждают, добавляют воду, выпавший осадок фильтровывают, сушат, промывают смесью этилацетат : гексан 7:3, что дает 185 мг (64 %) 4-(фенилсульфонил)бифенил-3-амина 4(5).

Смесь соединения 4(5) (175 мг, 0.57 ммоль) и муравьиной кислоты (0.5 мл) кипятят 1 час и упаривают досуха. К остатку прибавляют хлороформ, промывают 10% раствором гидрокарбоната натрия, водой, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Перекристаллизация из гексана дает 130 мг (67.7%) N-(4- фенилсульфонил)бифенил-3-ил)форм� �мида 4(6).

К смеси соединения 4(6) (127 мг, 0.377 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2.3 мл) добавляют боран-метил-сульфидный комплекс (0.57 мл, 1.13 ммоль, 2М). Смесь перемешивают 12 часов при 20°С. Промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, сушат над Na ₂ S0 , отфильтровывают, упаривают досуха. Продукт реакции - Ы-метил-К-[4-

(фенилсульфонил)-1 , -бифенил-3-ил]амин 1.1(13) выделяют при помощи HPLC. LCMS (М+1 ) 324; Ή NMR(CDC1 ₃ , 400МГц) δ 7.94 (т. 6.8Гц, ЗН), 7.57 (т, 1=6.$Гц, ЗН), 7.45 (м, 5Н), 6.96 (дд, J,=8.4ru, т ₂ =1.6Гц, 1 Н), 6.83 (с, 1 Н), 6.45 (к, J=4.8rX 1 Н), 2.93 (д, J=4.8r _U , ЗН).

Пример 3. Синтез метил-(5-пиридин-3-ил-2-фенилсульфо нилфенил)-амина 1.1(14). Схема 3. Через смесь 3-пиридинбороновой кислоты (187 мг, 1.53 ммоль) и карбоната натрия (408 мг, 3.84 ммоль) в водном этаноле (воды 3.74 мл, этанола 14.96 мл) при перемешивании пропускают аргон при 90°С в течение 30 минут и охлаждают до 80°С. К реакционной смеси добавляют 4-йод-2-нитро-1 -(фенилсульфонил)-бензол 4(3) (734 мг, 1.9 ммоль) в токе аргона, инертный газ пропускают в течение 10 минут, затем добавляют бис-трифенилфосфинпалладийдихл� �рид (34 мг) и аргон пропускают в течение еще 5 минут. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при 85°С в атмосфере аргона, затем охлаждают, добавляют воду и выпавший осадок отфильтровывают. Продукт реакции экстрагируют из маточного раствора дихлорметаном, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Осадок суспендируют в дихлорметане, вновь отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток промывают диэтиловым эфиром, что дает 460 мг (70.5%) 3-(3-нитро-4- (фенилсульфонил)фенил)пиридина 5(1).

Порошок железа (444 мг, 7.94 ммоль) прибавляют небольшими порциями к перемешиваемой суспензии соединения 5(1) (540 мг, 1.58 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл). Смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов, охлаждают, добавляют воду и продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают. Остаток промывают смесью этилацетат : гексан 7:3, что дает 290 мг (59%) 2-(фенилсульфонил)-5-(пиридин-3-ил)ф енил-амина 5(2). (Синтез осуществяляют по методике, приведенной в Heterocycles 1996, Vol. 43, I. 2, p. 471 -474).

Смесь соединения 5(2) (280 мг, 0.91 ммоль) и муравьиной кислоты (0.71 мл) кипятят 1 час, охлаждают, добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия до рН = 7. Выпавший осадок отфильтровывают, что дает 270 мг (87 %) Л ^,' -(2-(фенилсульфонил)- 5-(пиридин-3-ил)фенил)формамида 5(3).

К смеси соединения 5(3) (252 мг, 0.75 ммоль) в сухом толуоле (2 мл) добавляют диизобутилалюминийгидрид ( 1.1 мл, 1 .7 ммоль, 1 .5 М). Смесь перемешивают в течение суток при 20°С. Промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Продукт реакции - Л^-метил-2-(фенилсульфонил)-5-(пири� �ин-3-ил)фениламин 1.1(14) выделяют при помощи HPLC. LCMS (M i l ) 325; Ή NMR (DMSO-D6, 400 МГц) δ 8.90 (с, 1Н), 8.60 (с, 1 Н), 8.01 (м, 4Н), 7.60 (м, 4Н), 7.06 (д, J = 6 Гц, 1 Н), 6.94 (с, 1 Н), 6.50 (с, Ш), 2.89 (с, ЗН). Пример 4. Общий метод синтеза замещенных метил-(4-пиперазин-1 -ил-2- фенилсульфонилнафталин-1-ил)-ами� �ов 1.2.1(1)-1.2.1(3). Схема 4.

Раствор соединения 10(1 ) (23.32 г, 0.1 1 моль) в ледяной уксусной кислоте добавляют в течение часа к перемешиваемой суспензии тетрагидрата натрий пербората (91.3 г, 5 экв.), температура которой поддерживается в интервале 50-60°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение двух часов, до полного выделения бората натрия. Смесь охлаждают до комнатной температуры, неорганическую соль отфильтровывают и добавляют ледяную воду. Сырое нитросоединение отфильтровывают и очищают хроматографией на короткой колонке, получают 19.69 г (74%) соединения 10(2).

Раствор 2,4-дихлор-1 -нитронафталина (19.36 г, 0.08 моль) и фенилсульфината натрия 4(2) (13.12 г, 0.08 моль) в диметилформамиде (320 мл) перемешивают в течение 12 часов при 50°С. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают, выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Смесь разделяют с помощью колоночной хроматографии, элюент - этилацетатггексан 1 :4. Получают 8.4 г (30,6%) соединения 10(3).

Раствор 4-хлор-1 -нитро-2-(фенилсульфонил)нафталин а (6.74 г, 0.02 моль) 10(3) и Вос-пиперазина (3.72 г, 0.02 моль) в диметилформамиде (80 мл) перемешивают в течение 12 часов при 120°С. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают, выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Смесь разделяют с помощью колоночной хроматографии, элюент - этилацетаттексан 1 :4, получают 4.37 г (43.5%) соединения 10(4). Полученный трет-бутил 4-(4-нитро-3-(фенилсульфонил)нафтал ин-1 - ил)пиперазин-1 -карбоксилат 10(4) восстанавливают железом.

Порошок железа (2.61 г, 0.0466 моль) небольшими порциями прибавляют к перемешиваемой суспензии соединения 10(4) (4.62 г, 0.0093 моль) в уксусной кислоте (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов, охлаждают, разбавляют водой; выпавший осадок отфильтровывают, получают 3.35 г (77%) соединения 10(5).

Смесь трет.-бутип 4-(4-амино-3-(фенилсульфонил)нафтал ин-1 -ил)пиперазин-1 - карбоксилата 10(5) (2.34 г, 0.5 ммоль), 50% водного раствора NaOH (0.13 г), толуола (0.22 мл), диметилсульфата (53 мкл, 0.55 ммоль) и тетрабутиламмоний бромида (10 мг, 0.033 ммоль) перемешивают в течение 12 часов. Затем реакционную смесь выливают в 5% водный раствор соляной кислоты ( 10 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Продукт реакции - соединение 10(6) выделяют с помощью HPLC, растворяют в небольшом количестве метанола, добавляют эквивалентное количество 0.2 М раствора хлористого водорода в метаноле. Продукт реакции 1.2.1(1) ^' НС1 осаждают эфиром и отфильтровывают. Выход 97%. LCMS (М+1 ) 367; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 3.06 (т, J, = 7.5 Гц, h = 4.5 Гц, 2Н), 3.14 (т, J, = 4.5 Гц, J ₂ = 3.5 Гц, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 3.69 (с, ЗН), 5.45 (с, 2Н), 7.21 (д.д, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 7.0 Гц, 1 Н), 7.30 (с, 1 Н), 7.38 (с, 1 Н), 7.65 (д, J = 7.58 Гц, 1 Н), 7.80 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 8.12 (т, J, = 2.18 Гц, J ₂ = 0.6 Гц, 1 Н), 8.29 (д, J = 0.16, 1 Н).

Используя м-хлор- и м-фтор- замещенные фенилсульфинаты натрия (R ¹ = CI, F), аналогично были получены соединения 1.2.1(2) и 1.2.1(3), соответственно; метил-[4- пиперазин-1 -ил-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафтал ин- 1 -ил]-амин 1.2.1(2), LCMS (М+1 ) 401 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 3.06 (м, 2Н), 3.14 (т, J, = 4.5 Гц, J ₂ = 3.5 Гц, 2Н), 3.41 (м, 2Н), 3.50 (д, J = 4.5 Гц, 2Н), 3.69 (с, ЗН), 5.45 (с, 2Н), 7.22 (м, 1 Н), 7.30 (т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.53 (м, 1 Н), 7.79 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 7.89 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н), 8.12 (д, J = 2.18 Гц, 1 Н), 8.29 (м, 1 Н); метил-[4-пиперазин-1 -ил-2-(3- фторфенилсульфонил)нафталин- 1 -ил]-амин 1.2.1(3), LCMS (М+1 ) 385; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 3.06 (д.д, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 2Н), 3.15 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 3.69 (с, ЗН), 5.45 (с, 2Н), 7.22 (д.д, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 7.0 Гц. 1 Н), 7.27 (м, Ш), 7.30 (д.д, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.33 (д.д, J , = 8.24 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.60 (д, J = 1.74, 1 Н), 7.69 (т, J , = 7.53 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 8.12 (м, 1 Н), 8.29 (м, 1 Н).

По приведенному выше методу получают соединения 1.2.1(4)-1.2.1(6), используя е вместо Вос-пиперазина Ν-метилпиперазин. Метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2- фенилсульфонилнафталин- 1 -ил)-амин 1.2.1(4), LCMS (М+1 ) 396; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.34 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 3.25 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35, ЗН), 7.27 (м, ЗН), 7.38 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 0.55 Гц, Ш), 7.65 (д, J = 7.58, 1 Н), 7.79 (д, J = 7.58, 2Н), 8.12 (д, J = 2.18 Гц, 1 Н), 8.24 (с, 1 Н), 8.29 (т, J| = 8.16 Гц, J ₂ = 0.60 Гц, 1 Н); метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(3- хлорфенилсульфонил)нафталин-1 -ил]-амин 1.2.1(5), LCMS (М+1 ) 430; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.34 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 3.25 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35, ЗН). 7.19 (т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, 1 Н), 7.29 (т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, 1 Н), 7.30 (т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, Ш), 7.51 (т, J, = 8.04 Гц, h = 2.46 Гц, 1 Н), 7.78 (д, J = 7.53 Гц, 1 Н), 7.88 (с, 1 Н), 8.12 (д, J = 0.60, 1 Н), 8.24 (с, Ш), 8.29 (м, 1 H); метил-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-2-(3- фторфенилсульфонил)нафталин- 1 -ил]-амин 1.2.1(6), LCMS (М+1 ) 414; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) б 2.34 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 3.25 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35, ЗН), 7.21 (т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, Ш), 7.27 (т, J , = 8.24 Гц, J ₂ = 1 .74 Гц, 1 Н), 7.30 (м, 2Н), 7.60 (с, 1 Н), 7.71 (д.д, J, - 7.53 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 8.1 1 (д, J = 0.60, 1 Н), 8.24 (с, 1 Н), 8.29 (м, 1 Н).

Пример 5. Общий метод синтеза замещенных метил-(5-пиперазин- 1 -ил-2- фенилсульфонилнафталин- 1 -ил)-аминов 1.2.2 - соединений 1.2.2( 1 )-1.2.2(6). Схема 5.

1\[-(2-Бром-5-нитронафталин- 1 -ил)ацетамид 1 1 ( 1 ) (8.2 г, 30.7 ммоль) добавляют к суспензии 60% NaH ( 1 .6 мг, 40 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при 50°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней йодистый метил (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 5 часов. Реакционный раствор выливают на ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соленой водой и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент гексан/этил ацетат, 4: 1 до 3 :2, что дает 9.9 г (96%) соединения 11 (2).

Смесь Ы-(2-бром-5-нитронафталин- 1 -ил)-Ы-метилацетамида 11 (2) (7.83 г, 0.024 моль), фенилсульфината Na ( 19.92 г, 0.12 моль), CuJ (22.95 г, 0. 12 моль) в NMP ( 100 мл) нагревают в токе аргона при 150°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют метанолом и отфильтровывают. Фильтрат упаривают и очищают колоночной флэш хроматографией, элюент CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH OH, получают 7.29 г (78%) соединения 11(3). Полученный Ν-метил- Ы-(5-нитро-2-(фенилсульфонил)нафта� �ин-1 -ил)ацетамид 11(3) восстанавливают железом.

Порошок железа (5.22 г, 0.0932 моль) небольшими порциями прибавляют к перемешиваемой суспензии соединения 11(3) (7.15 г, 0.0186 моль) в уксусной кислоте (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов, охлаждают, разбавляют водой; выпавший осадок отфильтровывают, что дает 5.07 г (77%) соединения 11(4).

Смесь К-(5-амино-2-(фенилсульфонил)нафта� �ин- 1 -ил)-Ы-метилацетамида 11 (4) (3.54 г, 1 ммоль), бис-(2-хлорэтил)-амина гидрохлорида (0.18 г, 1 ммоль), К ₂ СОз (0.14 г, 1 ммоль), KJ (0.08 г, 0.5 ммоль) и //-бутилового спирта (5 мл) перемешивают при кипении в течение 72 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Очистку осуществляют методом флэш хроматографии, элюент - дихлорметан:2И метанольный аммиак 96:4, получают 3.64 г (86%) соединения 11(5) R 2 = Н.

Раствор Ы-метил-Ы-(2-(фенилсульфонил)-5-(пип еразин- 1 -ил)нафталин- 1 - ил)ацетамида 11(5) (1.2 г, 2.8 ммоль), концентрированной соляной кислоты (16.1 мл), в смеси воды (16.1 мл) и этанола (16.1 мл) кипятят в течение 7 часов при перемешивании. После окончания реакции реакционный раствор охлаждают, выливают в 10% раствор КОН (100 мл) и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaCl и сушат над Na ₂ S0.4. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают методом HPLC, что дает 0.9 г (82%) соединения 1.2.2(1) R ₂ = Н. LCMS (МЫ) 382; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 3.06 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.50 (с, 1Н), 3.69 (с, Ш), 5.45 (с, 2Н), 6.91 (д.д, J, = 7.89 Гц, J ₂ = 1.16 Гц, 1Н), 7.13 (д, J = 8.27 Гц, 1Н), 7.38 (д.д, J, = 7.58 Гц, J ₂ =1.47 Гц, 1Н), 7.65 о = 7.58Гц, 1Н), 7.78 (м, 1Н), 7.92 (д, J = 8.7 Гц, 1Н), 8.23 (м, 1 Н), 8.29 (м, 1Н).

Используя м-хлор- и м-фтор- замещенные фенилсульфинаты натрия (R ¹ = CI, F), а также 2-хлор- -(2-хлорэтил)- -метилэтиламин, аналогично были получены соединения 1.2.2(2) - 1.2.2(6); метил-[5-пиперазин-1-ил-2-(3- хлорфенилсульфонил)нафталин- 1 -ил]-амин 1.2.2(2), LCMS (МЫ) 416; Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 3.06 (м, 2Н), 3.16 (д.д, J, = 4.50 Гц, J ₂ =3.50 Гц, 2Н), 3.41 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 3.69 (с, ЗН), 5.45 (с, 2Н), 6.91 (д.д, J, = 7.89 Гц, J ₂ = 1.16 Гц, 1Н), 7.15 (д, J = 8.27 Гц, Ш), 7.29 (д.д, J| = 8.04 Гц, J ₂ = 0.51Гц, 1Н), 7.53 (м, 1Н), 7.79 (д.д, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1Н), 7.91 (м, 1Н), 8.19 (д, J = 8.7 Гц.1Н), 8.29 (д. J - 8.27 Гц, 1Н), метил-[5- пиперазин-1-ил-2-(3-фторфенилсульф� �нил)нафталин-1-ил]-амин 1.2.2(3), LCMS (М+1) 400; ^! Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 53.06 (м, 2Н), 3.16 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 3.69 (с, ЗН), 5.45 (с, 2Н), 6.91 (д.д, J, = 7.89 Гц, J ₂ = 1.16 Гц, 1Н), 7.13 (д, J = 8.27 Гц, 1Н), 7.27 (м, 1Н), 7.60 (м, 1Н), 7.69 (д.д, J, = 7.53 Гц, 1Н), 7.91 (м, 1Н), 8.23 (м, 1Н), 8.28 (д, J = 8.70 Гц, 1Н), метил-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2- фенилсульфонилнафталин-1-ил]-ами� � 1.2.2(4), LCMS (МЫ) 396; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.34 (д.д, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (т, J, = 7.50 Гц, J ₂ = 4.50 Гц, 2Н), 2.59 (т, J, = 4.50 Гц, J ₂ = 3.50 Гц, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 3.27 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.93 (д, J = 7.89 Гц, 1Н), 7.15 (д, J = 8.27 Гц, 1Н), 7.38 (д, J = 8.27 Гц, 1Н), 7.63 (д, J = 7.58 Гц, 1Н), 7.78 (т, J, =7.53 Гц, J ₂ -2.15 Гц, 1Н), 7.91 (д.д, J, =8.70 Гц, J ₂ = 0.60 Гц, 1Н), 8.21(м, 1Н), 8.24 (м, Ш), 8.28 (м, 1Н); метил-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафта� �ин-1-ил]-амин 1.2.2(5), LCMS (M+l) 430; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.34 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (т, J, = 7.50 Гц, J ₂ = 4.50 Гц, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 3.27 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.92 (м, 1 Н), 7.13 (д, J - 13.35 Гц, 1 Н), 7.29 (д, J = 8.04 Гц, 1 Н), 7.53(м, Ш), 7.79 (д.д, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 7.88 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н), 7.91(м, Ш), 8.18 (м, 1 Н), 8.24 (м, Ш), 8.29 (м, 1 Н); метил-[5-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-2-( 3-фторфенилсульфонил)нафталин- 1 -ил]-амин 1.2.2(6), LCMS (М+1 ) 414; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.34 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ =-- 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 3.19 (м, 2Н), 3.27 (д, J = 10.83 Гц. 2Н), 3.69 (д, J = 13.35 Гц. ЗН), 6.93 (д, J = 7.89 Гц, 1 Н), 7.13 (д, J = 8.27 Гц, 1 Н), 7.27 (м, 1 Н), 7.33 (д.д, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, Ш), 7.60 (д, J = 1.74 Гц, 1Н), 7.70(д.д, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1Н), 8.23 (м, 1 Н), 8.28 (м, 1Н), 8.29 (т, J, = 8.27 Гц, J ₂ = 1.16 Гц, ЗН).

Пример 6. Общий метод получения замещенных метил-(4-пиперазин-1 - ил- 1- фенилсульфонилнафталин-2-ил)-ами� �ов 1.3 - 1.3(1 -6). Схема 6.

Раствор 1 ,4-дихлор-2-нитронафталина 12(1 ) (4.84 г, 0.02 моль) и фенилсульфината натрия 4(2) (3.28 г, 0.02 моль) в диметилформамиде (80 мл) перемешивают в течение 12 часов при 50°С. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают, выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Смесь разделяют с помощью колоночной хроматографии, элюент - этилацетатхексан 1 :4. Получают 4.8 г (69%) соединения 12(2).

Раствор 4-хлор-2-нитро- 1-(фенилсульфонил)нафталина 12(2) (4.8 г, 0.014 моль) и Лоопиперазина (2.65 г, 0.014 моль) в диметилформамиде (60 мл) перемешивают в течение 12 часов при 120°С. По окончании реакции смесь охлаждают, выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Смесь разделяют с помощью колоночной хроматографии, элюент - этилацетат:гексан 1 :4, получают 4.8 _^ г (52%) соединения 12(3) (R ₂ = Вое). Полученный т ет. -бутил 4-(3-нитро-4-(фенилсульфонил)нафтал ин-1 - ил)пиперазин-1 -карбоксилат 12(3) восстанавливают железом.

Порошок железа (2.7 г, 0.048 моль) небольшими порциями прибавляют к перемешиваемой суспензии соединения 12(3) (4.8 г, 0.0096 моль) в уксусной кислоте (30 мл). Реакционную смесь выдерживают при 70°С в течение 3 часов при перемешивании, охлаждают, разбавляют водой; выпавший осадок отфильтровывают, получают 2.34 г (63%) соединения 12(4). Смесь трет. -бутил 4-(3-амино-4-(фенилсульфонил)нафтал ин-1 -ил)пиперазин-1 - карбоксилата 12(4) (1.5 г, 3 ммоль) и муравьиной кислоты (1.5 мл) кипятят в течение 1 часа и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, раствор промывают 10% водным раствором NaHC0 ₃ . Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Продукт реакции кристаллизуют из гексана, получают 1.34 г (90.5%) соединения 12(5).

Раствор отрет. -бутил 4-(3-формамидо-4-(фенилсульфонил)на фталин- 1 - ил)пиперазин-1 -карбоксилата 12(5) (1.2 г, 2.4 ммоль) в диоксане (3 мл) выливают в 5% водный раствор соляной кислоты (20 мл), выдерживают в течение 15 минут и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Продукт реакции выделяют методом HPLC, получают 0.89 г (94%)соединения 12(6).

К смеси N-( 1 -(фенилсульфонил)-4-(пиперазин- 1 -ил)нафталин-2-ил)формамида 12(6) (0.89 г, 2.2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (17 мл) добавляют боран-метил- сульфидный комплекс (3.3 мл, 6.6 ммоль, 2М) и полученную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Добавляют насыщенный раствор NaHC0 ₃ и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 , отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Конечный продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получают 0.54 г (64.9%) соединения 1.3(1 ). LCMS (М+1 ) 382; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39Гц, ЗН), 3.06 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 6.02 (м, 2Н), 6.06 (м, 1Н), 7.3 1 (д, J - 7.00 Гц, 2Н), 7.38 (м, 2Н), 7.61 (д.д, J, = 7.58 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 7.67 (м, 1 Н), 7.78 (д.д, J, = 8.70 Гц, J ₂ = 1.40 Гц, 1 Н), 7.83(м, 2Н), 8.40 (т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, 1 Н).

Используя м-хлор- и м-фтор- замещенные фенилсульфинаты натрия (R ¹ = CI, F), а также Ν-метилпиперазин, аналогично получают соединения 1.3(2) - 1.3(6); метил-[4- пиперазин- 1 -ил- 1 -( 1 -хлорфенилсульфонил)нафталин-2-и� �]-амин 1.3(2), LCMS (М+ 1 ) 416; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ - 0.39 Гц, ЗН), 3.08 (м, 2Н), 3.13 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.48 (м, 2Н), 6.02 (м, 2Н), 6.06 (м, 1 Н), 7.29 (д, J = 7.00 Гц, 2Н), 7.52 (т, J, - 8.04 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1Н), 7.67 (м, 1 Н), 7.79 (д.д, J , = 8.70 Гц, J ₂ = 1.40 Гц, 1 Н), 7.86 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н), 8.41 (т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, Ш); метил-[4- пиперазин-1-ил

-1 -(1 -фторфенилсульфонил)нафталин-2-и� �]-амин 1.3(3), LCMS (М+1 ) 400; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.06 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.42 (м, 2H), 3.50 (м, 2Н), 6.02 (т, J, = 4.50 Гц, J ₂ = 1.52 Гц, 2Н), 6.06 (д.д, J, = 7.50 Гц, J ₂ = 4.50 Гц, 1Н), 7.31 (м, ЗН), 7.58 (м, 1 Н), 7.67 (м, 2Н), 7.78 (д.д, J , = 8.70 Гц, J ₂ = 1.40 Гц, 1 Н), 8.42(т, Ji = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, 1 Н); метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 - фенилсульфонилнафталин-2-ил]-ами� � 1.3(4), LCMS (М+1) 396; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.34 (т, J, = 13.35 Гц, h = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, = 0.39 Гц, ЗН), 3.15 (м, 2Н), 3.28 (м, 2Н), 6.07 (с. 1 Н), 7.31 (т, J, = 7.00 Гц, J ₂ = 1.43 Гц, 2Н), 7.38 (т, J, = 7.58 Гц, J ₂ = 1.47 Гц, 2Н), 7.67 (м, 2Н), 7.83 (д, J = 7.53 Гц, 2Н), 8.40(т, Ji = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, 1 Н); метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 -(3- хлорфенилсульфонил)нафталин-2-ил ]-амин 1.3(5), LCMS (М+1 ) 430; Ή ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 2.34 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.60 (м, 2Н), 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, ] ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.16 (м, 2Н), 3.27 (м, 2Н), 6.07 (с, 1 Н), 7.28 (т, J, = 8.04 Гц, = 1.69 Гц, 2Н), 7.31 (т, J, = 7.00, Гц, J ₂ = 0.1 Гц, 2Н), 7.53 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н),7.67 (м, 1 Н), 7.83 (д. J = 7.53 Гц, 2Н), 7.87 (с, 1 Н), 8.42(т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 2.18 Гц, 1 Н); метил-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)- 1 -(3-фторфенилсульфонил)нафталин-2- ил]- амин 1.3(6), LCMS (М+1 ) 414; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.34 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.60 (м, 2Н), 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.19 (м, 2Н), 3.27 (м, 2Н), 6.07 (с, 1 Н), 7.26 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 2Н), 7.32 (м, 2Н), 7.59 (т, J, = 8.04 Гц, = 1.69 Гц, Ш), 7.69 (д, J - 7.53 Гц, 1 Н), 7.80 (д, J = 8.70 Гц, 1 Н), 8.42(т, J, = 8.16 Гц, .1 ₂ = 2.18 Гц, 1 Н);

Пример 7. Синтез метил-( 1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам ина 1.4.1(1). Схема 7.

К раствору 2-хлорметилпиридина 6(1) ( 1.13 г, 0.017 моль) в абсолютном диметилформамиде (28 мл) прибавляют тиофенол 2(2) (2.77 г, 0.025 моль), затем карбонат цезия (24.65 г, 0.075 моль) и каталитическое количество фторида цезия. Реакционную массу перемешивают в токе аргона при 50 - 60°С в течение 2 часов и оставляют на ночь при 20°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, продукт экстрагируют хлористым метиленом, сушат MgS0 и растворитель упаривают в вакууме. Получают 3.2 г (95%) 2-фенилсульфанилметилпиридина 6(2), выход.

К раствору соединения 6(2) (3.06 г, 0.0152 моль) в сухом хлористом метилене (82.6 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют порциями метахлорпербензойную кислоту (5.7 г, 0.033 моль), поддерживая температуру в интервале -5 - 0°С. По окончании прибавления реакционную массу перемешивают при этой температуре 6 часов, разбавляют этилацетатом (98 мл) и насыщенным раствором NaHC0 ₃ (152 мл), органический слой отделяют, промывают дополнительно насыщенным раствором NaHC0 ₃ , сушат Na ₂ S0 ₄ , растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают флеш- хроматографией (элюент СНС1 ₃ -этилацетат, 5: 1 ). Получают 2 г (57%) 2- (фенилсульфонилметил)-пиридина 6(3).

К раствору сульфона 6(3) ( 1 .87 г, 0.008 моль) в тетрагидрофуране (26.8 мл) прибавляют этилбром пиру ват (4.52 г, 0.026 моль), реакционную массу перемешивают при кипячении в течение 18 часов, при этом выпадает осадок соли, реакционную массу охлаждают, прибавляют поташ (2.2 г, 0.016 моль) и полученную смесь кипятят в течение 24 часов, охлаждают, разбавляют в 5 раз водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1.85 г (70%) этил 1 - (фенилсульфонил)индолизин-2-карб� �ксилата 6(4).

К суспензии эфира 6(4) (1.65 г, 0.005 моль) в метаноле (6.25 мл) прибавляют раствор КОН (0.35 г, 0.00625 моль) в воде (6.25 мл), реакционную массу перемешивают при 50°С до полного растворения осадка (около 8 часов), охлаждают, разбавляют водой, подкисляют концентрированным раствором НС1, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1.02 г (68%) 1-(фенилсульфонил)индолизин-2- карбоновой кислоты 6(5).

К раствору кислоты 6(5) ( 1.01 г, 0.0033 моль) и триэтиламина (0.34 г, 0.0033 моль) в m em.-бутаноле (23.5 мл) в токе инертного газа прибавляют дифенилфосфорилазида (0,0033 моль). Реакционную массу кипятят 20 часов, растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в бензоле, промывают раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным раствором NaHC0 ₃ . Органический слой отделяют, сушат Na ₂ S0 ₄ , растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией (элюент бензол-этилацетат, 20: 1 ). Получают 0.83 г (67%) трет.- бутил 1 -(фенилсульфонил)индолизин-2-ил карбамата 6(6).

К суспензии литийалюмогидрида (0.38 г, 0.01 моль) в абсолютном ТГФ (50 мл) при охлаждении водой прибавляют -5ос-аминоиндазола 6(6) (0.74 г, 0.002 моль). По окончании прибавления охлаждение убирают, реакционную массу кипятят в течение ночи, охлаждают, прикапывают воду, перемешивают 1 час, отфильтровывают от неорганического осадка, растворитель удаляют в вакууме, остаток чистят колоночной хроматографией (элюент - бензол-этилацетат, 25: 1 ). Получают 0.26 г (45%) метил-1 - (фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам ина 1.4.1(1). LCMS (М+1 ) 287; Ή NMR (DMSO- D6, 400 МГц) δ 8.27 (д, J = 6.4 Гц, 1 Н), 7.91 (дд, J, - 8 Гц, J ₂ - 1 .2 Гц, 2Н), 7.28 (д, J = 8.8 Гц, 1 Н), 7.54 (м, ЗН), 7.09 (тд, J, - 7.2 Tu, J ₂ = 1.2 Гц, 1 Н), 6.95 (с, Ш), 6.77 (дт, J, - 6.8 Гц, J ₂ = 1.2 Гц, Ш), 5.39 (к, J = 4.8 Гц, 1 Н), 2.73 (д, J = 5.2 Гц, ЗН). Амин 1.4.1(1) растворяют в растворе НС1 в диоксане, перемешивают 1 час, разбавляют эфиром, осадок отфильтровыват, промывают эфиром, сушат. Выход метил-(5-метил-1 - фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам� �на гидрохлорида 1.4.1(1)ΉΟ количественный (0.29 г).

Аналогичным образом, исходя из 3-хлор- и 3-фтор-тиофенолов, получают соединения 1.4.1(2) и 1.4.1(3); метил-[1 -(3-хлорфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.1(2), LCMS (М+1 ) 321 ; Ή NMR (DMSO-D6, 400 МГц) 5 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.47 (т, , J, = 6.78, Гц, = 1 -25 Гц, 1 Н), 7.31 (д.д, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 6.70 Гц, 1 Н), 7.37 (д.д, J, = 8.04, Гц, = 0.51 Гц, 1 Н), 7.52 (д.д, J, = 8.04, Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 7.95 (т, , J, = 7.53, Гц, = 2.46 Гц, Ш), 8.06 (д.д, J, - 9.50, Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 8.14 (с, 1 Н), 8.44 (д, J - 1.18 Гц, 1 Н); метил-[1 -(3-фторфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.1(3), LCMS (М+1) 305; Ή NMR (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.47 (т, J, = 6.78, Гц, = 1.25 Гц, 1 Н), 7.27 (м, 1 Н), 7.33 (д.д, J, - 9.50 Гц, J ₂ = 1.01 Гц, 1 Н), 7.41 (м, Ш), 7.76 (д, J = 1.74, 1 Н), 7.86 (д, J = 7.53, 1 Н), 8.06 (д.д, J, = 9.50, Гц, J ₂ = 1.25 Гц, Ш), 8.14 (с, Ш), 8.43 (д, J = 1.18 Гц, 1 Н).

Пример 8. Синтез метил-(3-метил-1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам ина 1.4.1(4). Схема 8.

К раствору Ы-Яооаминоиндазола 6(6) (3.72 г, 0.01 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) в токе инертного газа прибавляют небольшими порциями гидрид натрия (0,022 моль) в виде 60% суспензии в минеральном масле. Реакционную массу перемешивают при 20°С в течение 1 часа, прибавляют СН ₃ 1 (4.26 г, 0.03 моль) и перемешивание продолжают при 40°С в течение ночи, разбавляют водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 3.2 г (80%) от ет. -бутил метил-(3-метил-1 - (фенилсульфонил)индолизин-2-ил)ка рбамата 6(7).

К суспензии соединения 6(7) (3.2 г, 0.008 моль) в о-пропаноле (50 мл) прибавляют концентрированный раствор НС1 (12 мл), реакционную массу перемешивают при 40°С в течение 2 часов, растворитель упаривают в вакууме, остаток нейтрализуют водным раствором NaHC0 ₃ , выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, что дает 2.26 г (94%) метил-(3-метил-1 - фенилсульфонил)индолизин-2-ил)-ам ина 1.4.1(4). LCMS (М+1 ) 301 ; Ή NMR (DMSO- D6, 400 МГц) δ 2.51 (д, J = 2.88 Гц, ЗН), 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.72 (т, J, = 6.70 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 7.08 (д, J = 1.18 Гц, 1 Н), 7.30 (т, J, - 9.50 Гц, J ₂ = 1 .75 Гц, 1 Н), 7.44 (м, 1H), 7.60 (д, J = 7.58 Гц, 1H), 7.90 (д, J = 9.50 Гц, 1 H), 8.0 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1H).

Аналогичным образом, исходя из 3-хлор- и 3-фтор-тиофенолов, получают соединения 1.4.1(5) и 1.4.1(6); метил-[3-метил- 1 -(3-хлорфенилсульфонил)индолизин- 2- ил]-амин 1.4.1(5), LCMS (М+1 ) 335; Ή NMR (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.51 (д, J = 2.88 Гц, ЗН), 2.97 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.74 (т, J, = 6.70 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 7.08 (м, 1 Н), 7.28 (т, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 1.75 Гц, 1 Н), 7.39 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.53 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 7.89 (д, J = 9.50 Гц, 2Н), 8.02 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н); метил-[3- метил-1 -(3-фторфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.1(6), LCMS (М+1 ) 319; Ή NMR (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.51 (д, J = 2.88 Гц, ЗН), 2.97 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.74 (т, J, = 6.70 Гц, = 1 .25 Гц, 1 Н), 7.07 (д, J = 1.18 Гц, 1 ), 7.27 (д J = 8.24Гц, 1Н), 7.41 (т, J, = 8.2 Гц, = 0.51 Гц, 1 Н), 7.74 (с, 1 Н), 7.84(д, J - 7.53 Гц, 1 ), 7.90 (т, J, = 9.5 Гц, J ₂ - 1.18Гц, 1 Н).

Пример 9. Общий метод получения замещенных метил-(3-пиперазин-1 -ил-1 - фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам� �нов 1.4.1(7) - 1.4.1(9). Схема 9.

К суспензии гидрида натрия (0.56 г, 0.014 моль) при температуре в пределах 0- 10°С добавляют раствор этил 1 -(фенилсульфонил)индолизин-2-карб оксилата 6(4) (3.62 г, 0.01 16 моль) в ДМФ (100 мл) в течение 5 минут. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. К полученному раствору, охлажденному до -5°С, добавляют раствор 0-(4-нитробензоил)гидроксиламина (2.51 г, 0.013 моль) в ДМФ (17.5 мл) в течение 1 часа. В течение этого времени дополнительное количество ДМФ добавляют для того, чтобы размешать образующийся густой осадок. Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, после чего выливают в воду (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Органические экстракты объединяют и упаривают примерно до 30 мл, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над MgS0 ₄ и упаривают досуха, что дает соединение 6(8) с практически количественным выходом (4 г).

Смесь этил 3-амино-1 -(фенилсульфонил)индолизин-2-карб оксилата 6(8) (3.44 г, 10 ммоль), бис-(2-хлорэтил)-амина гидрохлорида ( 1.8 г, 10 ммоль), ₂ С0 ₃ (1.4 г, 10 ммоль), J (0.8 г, 5 ммоль) и н-бутилового спирта (50 мл) перемешивают при кипении в течение 72 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Очистку осуществляют методом флэш хроматографии, элюент: дихлорметан:2Ы метанольный аммиак 96:4, что дает 3.5 г (86%) соединения 6(9). К раствору этил 1 -(фенилсульфонил)-3-(пиперазин-1 -ил)индолизин-2- карбоксилата 6(9) (2.77 г, 6.7 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) добавляют триэтиламин (1.12 мл, 8.1 ммоль) с последующим добавлением Вос ₂ 0 (1.47 г, 6.7 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 3 часов, промывают насыщенным раствором NaHC0 ₃ и насыщенным солевым раствором. Сушат над MgS0 ₄ , упаривают досуха при пониженном давлении, что дает 3.38 г соединения 6( 10), выход практически количественный.

К суспензии этил 3-(4-(т/?ет.-бутоксикарбонил)пипера� �ин-1 -ил)-1 - (фенилсульфонил)индолизин-2-карб� �ксилата 6( 10) (3.07 г, 6 ммоль) в метаноле (15 мл) прибавляют раствор КОН (7.5 ммоль) в воде ( 10.5 мл), реакционную массу перемешивают при 50°С до полного растворения осадка (около 8 часов), охлаждают, разбавляют водой и подкисляют концентрированной НС1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, что дает 1.98 г (68%) соединения 6(1 1 ).

К раствору 3-(4-(т/?ет.-бутоксикарбонил)пипера� �ин-1 -ил)-1 -

(фенилсульфонил)индолизин-2-кар боновой кислоты 6(1 1 ) (1.94 г, 4 ммоль) и триэтиламина (4 ммоль) в трет. -бутаноле (28 мл) в токе инертного газа прибавляют дифенилфосфорилазид (4 ммоль). Реакционную массу кипятят при перемешивании в течение 20 часов, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в бензоле, промывают раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным раствором NaHC0 ₃ . Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 ₄ , растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией, элюент - бензол тилацетат, 20: 1 , что дает 1.5 г (67%) карбамата 6(12).

К раствору трет. -бутил 4-(2-(трет.-бутоксикарбониламино)-1 - (фенилсульфонил)индолизин-3-ил)пи перазин-1 -карбоксилата 6( 12) ( 1.46 г, 2.63 ммоль) в ТГФ (28 мл) в токе инертного газа прибавляют порциями гидрид натрия (5.7 моль) в виде 60% суспензии в минеральном масле. После перемешивания реакционной смеси при 20°С в течение 1 часа добавляют йодистый метил (1.1 г, 7.8 ммоль) и продолжают перемешивание при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, что дает 1 .2 г (80%) соединения 6(13).

К суспензии трет, -бутил 4-(2-/я/?ея?.-бутоксикарбонил(метил)� �мино)- 1 - (фенилсульфонил)индолизин-3-ил)пи перазин-1 -карбоксилата 6(13) ( 1.14 г, 2 ммоль) в юо-пропаноле ( 12.5 мл) прибавляют концентрированную НС1 (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 часов, растворитель удаляют в вакууме, остаток нейтрализуют водным раствором NaHC0 ₃ . Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают 0.69 г (94%) соединения 1.4.1(7). LCMS (М+1) 371; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.93 (м, 2Н), 2.95 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.04 (м, 2Н), 3.73 (м, 2Н), 3.85 (м, 2Н), 6.38 (т, J, = 7.0 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1Н), 7.09 (т, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 1.18 Гц, 1Н), 7.21(м, 2Н), 7.43 (м, ЗН), 7.61 (м, 1Н), 7.91(д, J = 1.18 Гц, 1Н), 8.01(д, J = 7.53 Гц, 1Н).

Используя в качестве исходного продукта этил 1-(3-хлор- фенилсульфонил)индолизин-2-карбо ксилат и этил 1-(3-фтор- фенилсульфонил)индолизин-2-карбо ксилат по аналогичной методике получают соединения 1.4.1(8) и 1.4.1(9), соответственно;

метил-[3-пиперазин-1-ил-1-(3-хлорфен� �лсульфонил)индолизин-2-ил]-амин

1.4.1(8), LCMS (М+1) 405; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 62.93 (м, 2Н), 2.95 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.06 (м, 2Н), 3.73 (м, 2Н), 3.84 (м, 2Н), 6.39 (т, J, = 7.0 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1Н), 7.09 (т, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 1.18 Гц, 1Н), 7.21(м, 2Н), 7.40 (м, ЗН), 7.53 (т, J, = 8.04 Гц, h = 2.46 Гц, 1Н), 7.92(м, 1Н), 8.01(с, 1Н); метил-[3-пиперазин-1-ил-1-(3- фторфенилсульфонил)индолизин-2-и л]-амин 1.4.1(9), LCMS (М+1) 389; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.93 (м, 2Н), 2.95 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.05 (м, 2Н), 3.71 (м, 2Н), 3.86 (м, 2Н), 6.40 (т, J, = 7.0 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1Н), 7.09 (т, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 1.18 Гц, 1Н), 7.21(м, 2Н), 7.29 (м, 1Н), 7.41 (т, J, -= 8.24 Гц. J ₂ = 0.51 Гц, 1Н), 7.76 (д, J = 1.74 Гц, 1Н), 7.85 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.74 Гц, Ш), 7.93 (д, J = 1.18 Гц, Ш).

По аналогичной методике при использовании 2-хлор- -(2-хлорэтил)- - метилэтиламина получают соединения 1.4.1(10)-1.4.1(12): метил-[3-(4- метилпиперазин-1-ил)-1-фенилсульф� �нилиндолизин-2-ил]-амин 1.4.1(10), LCMS (М+1) 385; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.32 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 3.05 (м, 2Н), 2.62 (м, 2Н), 2.95 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 4.11 (м, 2Н), 4.21 (м, 2Н), 6.39 (т, J, = 7.0 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1Н), 7.09 (т, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 1.18 Гц, 1Н), 7.44(м, 2Н), 7.60 (д, J = 7.58 Гц, 1Н), 7.91 (д, J = 7.58 Гц, 1Н), 7.91 (д, J = 1.18 Гц, 1Н), 8.00 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1Н); метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3-� �лорфенилсульфонилиндолизин-2-ил ]-амин 1.4.1(11), LCMS (М+1) 419; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.32 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 2.55 (м, 2Н), 2.61 (м, 2Н), 2.95 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 4.15 (м, 2Н), 4.22 (м, 2Н), 6.39 (т, J, - 7.0 Гц, = 1.25 Гц, 1Н), 7.07 (т, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 1.18 Гц, 1Н), 7.40(м, 2Н), 7.53 (т, J, - 8.04 Гц, = 2.46 Гц, 1Н), 7.93 (м, 2Н), 8.05 (д, J = 2.46 Гц, 1Н); метил-[3-(4- метилпиперазин-1-ил)-1-(3-фторфенил сульфонилиндолизин-2-ил]-амин 1.4.1(12), LCMS (М+1) 403; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.32 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.62 (м, 2Н), 2.95 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 4.14 (м, 2Н), 4.21 (м, 2Н), 6.39 (т, J, = 7.0 Гц, W

49 h = 1.25 Гц, 1H), 7.09 (т, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 1.18 Гц, 1 H), 7.27 (м, 1 H), 7.41(т, J, = 8.24 Гц, = 0.51 Гц, 1 H), (м, 2H), 7.75 (д, J = 1.74 Гц, 1 H), 7.86 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.74 Гц, 1 H), (M, 2H), 7.93 (д, J = 1.18 Гц, 1 H).

Соединения 1.4.2( 1 )-l .4.2(3) получают из 2-(хлорметил)-6-метилпиридина по методике, приведенной в примере 7 в соответствии со схемой 7: метил-(5-метил-1 - фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам� �н 1.4.2(1), LCMS (М+1 ) 301 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.38 (т, J] = 2.88 Гц, J ₂ = 0.38 Гц, ЗН), 2.98 (д, J - 13.35 Гц, ЗН), 6.17 (т, J, - 7.0 Гц, 5 ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 7.30 (д, J = 9.50 Гц, Ш), 7.50 (м, 2Н), 7.61 (д, J = 7.58 Гц, ЗН), 7.89 (т, J, = 9.50 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 8.02 (м, 2Н), 9.37 (с, 1 Н); метил-[5-метил-1 -(3- хлорфенилсульфонил)индолизин-2-и л]-амин 1.4.2(2), LCMS (М+1 ) 335; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.38 (т, J, - 2.88 Гц, J ₂ = 0.38 Гц. ЗН), 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.17 (т, J, = 7.0 Гц, = 1.25 Гц, 1 Н), 7.29 (д, J = 9.50 Гц, 1 Н), 7.37 (т. J, = 8.04 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.53 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 7.90 (м, 2Н), 8.02 (с, 1Н), 9.37 (с, 1 Н); метил-[5-метил-1 -(3-фторфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.2(3), LCMS (М+ 1 ) 319; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 6 2.38 (т, J, = 2.88 Гц, J ₂ = 0.38 Гц, ЗН), 2.98 (д, J - 13.35 Гц, ЗН), 6.17 (т, J, - 7.0 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 7.29 (м, 2Н), 7.42 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.74 (д, J = 1.74, 1 Н), 7.87 (м, 2Н), 8.02 (м, 1 Н), 9.37 (с, Ш).

Для синтеза соединений 1.4.2(4) - 1.4.2(9) в качестве исходного используют 2- (хлорметил)-б-фторпиридин, который в результате цепи превращений, описанных в примере 7, превращают в 5-фтор-Ы-метил- 1 -(фенилсульфонил)индолизин-2-амин , последний при взаимодействии с Вос-пиперазином и последующем снятии защитной группы, по аналогии с превращениями, описанными в примере 14, дает соответствующие соединения 1.4.2(4)-1.4.2(6), а привзаимодействии с N- метилпиперазином дает соединения 1.4.2(7)-1.4.2(9).

Метил-(5-пиперазин- 1 -ил- 1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-ам ин 1.4.2(4), LCMS (М+1 ) 371 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.93 (м, 2Н), 2.98 (с, ЗН), 3.04 (м, 2Н), 3.37 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 5.96 (м, 2Н), 6.14 (т, J, = 7.30 Гц, J ₂ = 1.56 Гц, Ш), 7.08 (д, J = 7.30 Гц, 1 Н), 7.47 (м, ЗН), 7.60 (т, J, = 7.58 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 8.01 (т, J, = 2.15 Гц, J ₂ 1.25 Гц, 1 Н), 8.34 (с, 1 Н); метил-[5-пиперазин-1 -ил-1 -(3- хлорфенилсульфонил)индолизин-2-и л]-амин 1.4.2(5), LCMS (М+1 ) 405; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.91 (м, 2Н), 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.01 (м, 2Н), 3.40 (м, 2Н), 3.47(м, 2Н), 5.96 (м, 2Н), 6.16 (т, J , = 7.30 Гц, J ₂ = 1 .56 Гц, Ш), 7.07 (д, J = 7.30 Гц, 1 Н), 7.40 (м, 2Н), 7.53 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 7.95(т, J, = 2.46 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 8.04 (т, J, = 2.46 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 8.34 (с, 1 Н); метил-[5-пиперазин-1-ил-1 -(3- фторфенилсульфонил)индолизин-2-и л]-амин 1.4.2(6), LCMS (M+l ) 389; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.91 (м, 2Н), 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.04 (м, 2Н), 3.37 (м, 2Н), 3.50(м, 2Н), 5.96 (м, 2Н), 6.15 (т, J, = 7.30 Гц, J ₂ = 1.56 Гц, 1 Н), 7.08 (т, J, = 9.50 Гц, = 7.30 Гц, 1 Н), 7.29 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ - 1 .74 Гц, 1 Н), 7.44 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1Н), 7.74(т, Ji = 1.74 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.83 (д, J = 1.74 Гц, 1 Н), 8.34 (с, 1 Н); метил- [5-(4-метилпиперазин- 1 -ил)- 1 -фенилсульфонилиндолизин-2-ил]-ам ин 1.4.2(7), LCMS (М+1 ) 385; 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.32 (с, ЗН), 2.52 (м, 2Н), 2.62 (м, 2Н), 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.76 (м, 2Н), 3.89 (м, 2Н), 6.15 (т, J , = 7.30 Гц, J ₂ = 1.56 Гц, 1 Н), 7.07 (т, J, = 9.50 Гц, = 7.30 Гц, Ш), 7.46 (м, ЗН), 7.62 (т, J, = 7.58 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н),

8.02 (т, J, = 2.15 Гц, J ₂ = 0.55 Гц, Ш), 8.34 (с, 1 Н), 9.37 (с, 1 Н); метил-[5-(4- метилпиперазин-1 -ил)-1 -(3-хлорфенилсульфонил)индолизин- 2-ил]-амин 1.4.2(8), LCMS (М+1 ) 419; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.32 (м, ЗН), 2.54 (м, 2Н), 2.61 (м, 2Н), 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.80 (м, 2Н), 3.87 (м, 2Н), 6.14 (м, 1 Н), 7.08 (д, J = 7.30 Гц, 1 Н), 7.41 (м, 2Н), 7.51 (T, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 1 .69 Гц, 1Н), 7.96 (т, J , = 7.53 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, Ш),

8.03 (т, J, = 2.46 Гц, = 0.51 Гц, 1 Н), 8.34 (с, 1 Н), 9.37 (с, Ш); метил-[5-(4- метилпиперазин-1 -ил)-1-(3-фторфенилсульфонил)индол� �зин-2-ил]-амин 1.4.2(9), LCMS (М+1 ) 403 ; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.32 (м, ЗН), 2.51 (м, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 2.98 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.80 (м, 2Н), 3.88 (м, 2Н), 6.16 (т, J, = 7.30 Гц, J ₂ = 1.56 Гц, 1 Н), 7.08 (т, J , = 9.50 Гц, J ₂ = 7.30 Гц, 1 Н), 7.24 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), (м, 2Н), 7.41 (м, 1 Н), 7.77 (т, J, = 1.74 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.86 (д, J = 1.74 Гц, Ш), 8.34 (с, Ш) 9.37 (с, 1 Н).

Пример 10. Синтез метил-(3-фенилсульфонил-8-фторхин� �лин-4-ил)-амина 1.5(8). Схема 10.

2-Фторанилин 7(1) (3.82 г, 0.0344 моль) и метиловый эфир 2-фенилсульфонил- 3-этокси-акриловой кислоты 7(2) (9.59 г, 0.0355 моль) смешивают в дифениловом эфире (21 ,5 мл). Смесь перемешивают в открытой колбе в течение 6 часов при температуре 250-270°С. Первые полчаса происходит отгонка этанола. После завершения реакции (LCMS контроль) смесь охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок растворяют в этаноле и раствор кипятят с углем. После отделения угля этанол упариют, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюент - градиент системы растворителей хлороформ: этилцетат = от 10 : 1 до 5 : 1. После упаривания фракций, содержащих продукт, полученный остаток промывают эфиром, что дает 345 мг (3.3%) 4-гидрокси-3-фенилсульфонил-8-фтор хинолина 7(3). Соединения 7(3) (340 мг, 1.12 ммоль) смешивают с оксалилхлоридом (1.92 мл, 2.84 г, 22.4 ммоль) в хлороформе (12 мл). Смесь кипятят в течение 3 часов. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ (система растворителей дихлорметан : этилацетат = 5: 1 , R _f =0.8). После завершения реакции избыток оксалилхлорида и хлороформ отгоняют в вакууме. Остаток промывают эфиром, что дает 310 мг (85%) 3- фенилсульфонил-8-фтор-4-хлорхинол ина 7(4).

К суспензии соединения 7(4) (305 мг, 0.949 ммоль) в ТГФ (6, 1 мл) добавляют раствор метиламина в ТГФ (835 мкл, 1.99 ммоль) (конц. 74 мг/мл). Реакцию проводят при 20°С при перемешивании в течение 12 ч (LCMS контроль). После завершения реакции осадок отфильтровывают, растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат над Na ₂ S0 ₄ и упаривают, что дает 250 мг (83%) метил-(3-фенилсульфонил-8- фторхинолин-4-ил)-амина 1.5(8): LCMS (М+1 ) 317; Ή ЯМР (CDC1 ₃ , 400 МГц) δ 9.04 (с. 1 Н), 8.05 (д, J=8.0 Гц, Ш), 7.93 (д, J=7.6 Гц, 2Н), 7,78 (уш. с, 1 Н), 7.59 (м, 1 Н), 7.52 (м, 2Н), 7.42 (м, 1 Н), 7.34 (м, 1 Н), 3.45 (д, J=5.2 Гц, ЗН).

Пример 11. Синтез метил-(8-пиперазин-1 -ил-3-фенилсульфонилхинолин-4-ил)- амина дигидрохлорида 1.5(1)*2НС1. Схема 10.

Соединение 1.5(8) (210 мг, 0.665 ммоль) и пиперазин (572 мг, 6.65 ммоль) растворяют в сульфолане (7,5 мл). Реакцию проводят при 180°С в течение 14 ч (LCMS контроль). После завершения реакции реакционную массу смешивают с водой, продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат над Na ₂ S0 ₄ и упаривают. Дальнейшую очистку проводят методом HPLC, что дает 172 мг продукта в виде трифторацетата, который растворяют в ацетоне (5 мл) и дигидрохлорид высаживают 180 мкл раствора НС1 в диоксане (ЗМ). Получают 103 мг (66%) метил-(8-пиперазин-1 -ил-3- фенилсульфонилхинолин-4-ил)-амин� � дигидрохлорида 1.5(1)·2ΗΟ: LC MS (М+1 ) 383; Ή ЯМР (ДМСО-^ ₆ , 400 МГц) δ 9.46 (уш. с, 2Н), 8.91 (с, 1 Н), 8.40 {JX, J= 7.6 T ₄ , 1 Н), 8.14 (д, J=6.8 Гц, 2Н), 7.82 (т, J= 7.2 Гц, 1 Н), 7.78 (д, J= 7.2 Гц, 1 Н), 7.68 (м, ЗН), 3.49 (уш. м, 7Н), 3.20 (уш. м, 4Н).

Аналогичным образом, исходя из метиловых эфиров 2-(3-хлорфенилсульфонил)- 3-этокси-акриловой кислоты и 2-(3-фторфенилсульфонил)-3-этокси-а криловой кислоты, а также Ν-метилпиперазина, синтезируют соединения 1.5(2)-1.5(6); метил-[8- пиперазин-1 -ил-3-(3-хлорфенилсульфонил)хиноли н-4-ил]-амин 1.5(2), LCMS (М+1 ) 417; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 3.06 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 5.85 (м, 2Н), 6.54 (т, J, = 7.80 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 6.94 (д.д, J, = 7.90 Гц, = 0.28 Гц, 1 Н), 7.38 (т, J , = 8.04 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, Ш), 7.52 (д.д, J, - 8.04 Гц, i ₂ = 2.46 Гц, 1H), 7.92 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1H), 8.01 (д, J = 2.46 Гц, 1 H), 8.15 (д, J = 7.90 Гц, 1 H), 8.78 (с, 1 H); метил-[8-пиперазин-1-ил-3-(3- фторфенилсульфонил)хинолин-4-ил]- амин 1.5(3), LCMS (M+l ) 401 ; Ή ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 3.06 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 5.85 (м, 2Н), 6.53 (т, J, = 7.80 Гц, J ₂ - 1.46 Гц, 1 Н), 6.96 (д.д, J, = 7.90 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1Н), 7.27 (м, 1 Н), 7.42 (д.д, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.71 (д, J = 1.74 Гц, 1Н), 7.82 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 8.16 (т, J, - 7.90 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 8.84 (с, 1 Н); метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фе нилсульфонилхинолин-4-ил]-амин 1.5(4), LCMS (М+1 ) 397; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.28 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.54 (м, 2Н), 2.61 (м, 2Н), 3.40 (м, 2Н), 3.48 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.55 (т, J, = 7.80 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 6.94 (д.д, J, - 7.90 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.47 (м, 2Н), 7.60 (д.д, J, = 7.58 Гц, ] ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 7.97 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ - 1 .25 Гц, 1 Н), 8.16 (м, 1 Н), 8.82 (с, 1 Н), 9.04 (с, 1 Н); метил-[8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)хинол� �н-4- ил]-амин 1.5(5), LCMS (М+1 ) 431 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.28 (т, J, = 13.35 Гц, = 0.99 Гц, ЗН), 2.55 (м, 2Н), 2.62 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.52 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.55 (т, J, = 7.80 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 6.96 (д.д, J, = 7.90 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.38 (т, Ji = 8.04 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.53 (д.д, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 7.93 (т, J, = 7.53 Гц, ] ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 8.02 (с, 1 Н), 8.16 (т, J, = 7.90 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 8.78 (с, 1 Н), 9.04 (с, 1 Н); метил-[8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3-(3- фторфенилсульфонил)хинолин-4-ил]- амин 1.5(6), LCMS (М+ 1 ) 415; Ή ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 2.28 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.55 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.52 (м, 2Н), 3.69 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 6.55 (т, J, = 7.80 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 6.94 (д.д, J, = 7.90 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.27 (т, J, = 8.61 Гц, J ₂ = 1.74 Гц, 1 Н), 7.42 (д.д, Ji = 8.24 Гц, = 0.51 Гц, 1 Н), 7.71 (т, J, = 12.08 Гц, J ₂ = 1.74 Гц, 1 Н), 7.82 (д, J = 7.53 Гц, 1Н), 8.14 (м, Ш), 8.84 (с, Ш), 9.04 (с, 1 Н).

Пример 12. Синтез метил-(3-фенилсульфонилхинолин-4-� �л)-амина 1.5(7). Схема 1 1.

4-Гидроксихинолин 8(4) получают из анилина 8(1) по методике, приведенной в J. Org. Chem. 2000, 23, 8005, З-бром-4-гидроксихинолин 8(5) по методике, приведенной B J. Am. Chem. Soc. 1946, 1229-1231.

Раствор соединения 8(5) (3.01 г, 0.135 моль) и тиофенолята 2(2) калия (2 г, 0.135 моль) в диметилсульфоксиде (40 мл) нагревают при 120°С в микроволновой печи в течение 3 часов. По окончании реакции смесь выливают в воду, осадок отфильтровывают. Продукт реакции выделяют при помощи колоночной хроматографии (элюент - этилацетат : гексан 7 : 3). Получают 1.55 г (45%) 3- фенилтиохинолин-4-ола 8(6).

Раствор соединения 8(6) (1.4 г, 5.55 ммоль) и пергидроля (3.78 мл, 33.3 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) перемешивали при 75°С в течение 12 ч.. Охлаждают, добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают, что дает 1.32 г (83%) 3- (фенилсульфонил)хинолин-4-ола 8(7).

Раствор соединения 8(7) (0.85 г, 3 ммоль) в хлорокиси фосфора (3 мл) нагревают на водяной бане в течение 0,5 часа, охлаждают, выливают на лед, добавляют аммиачную воду (5 мл). Продукт экстрагируют эфиром и после соответствующей обработки перекристаллизовывают из гексана. Получают 0.86 г (88.8%) 4-хлор-З- (фенилсульфонил)хинолина 8(8).

Смесь соединения 8(8) (600 мг, 2 ммоль), 20%-го раствора метиламина (320 мг, 2 ммоль), триэтиламина (280 мкл) в о-пропиловом спирте (20 мл) кипятят в течение ночи, охлаждают, осадок отфильтровывают, что дает 280 мг (46.9%) метил-(3- фенилсульфонилхинолин-4-ил)-амин� � 1.5(7): LCMS (М+ 1 ) 299; Ή ЯМР (CDC1 ₃ , 400 МГц) Ώ 9.01 (с, 1 Н), 8.26 (д, = 8 Гц, Ш), 7.94 (м. ЗН), 7.73 (т, ./ = 7.6 Гц, 2 Н), 7.67 (уш. с, 1 Н), 7.59 (т, J = 7.6 Гц, 1 Н), 7.51 (T, J = 7.6 Гц, 2Н), 7.42 (т, J = 7.6 Гц, 1 Н), 3.45 (д, У = 5.6 Гц, ЗН).

Пример 13. Общий метод получения замещенных метил-(8-пиперазин-1 -ил-5- фенилсульфонилхинолин-6-ил)-амин� �в 1.6(1 -6). Схема 12.

Раствор 5,8-дихлор-6-нитрохинолина 13( 1 ) (6.02 г, 0.0248 моль) и фенилсульфината натрия 4(2) (4.06 г, 0.0248 моль) в диметилформамиде ( 100 мл) перемешивают при 120°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Смесь разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - этилацетат: гексан 1 :4, что дает 3.8 г (43.8%) соединения 13(2). _ _ _ _

Раствор 8-хлор-6-нитро-5-(фенилсульфонил)хи нолин 13(2) (3.46 г, 9.93 ммоль) и Яоопиперазина (18.45 г, 0.099 моль, 10 экв.) в сульфолане (1 1.25 мл) перемешивают при 180°С в течение 4 часов. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. По завершении реакции реакционную смесь смешивают с водой, продукт экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над Na ₂ S0 ₄ и упаривают при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводят методом HPLC, что дает 3.27 г (66%) соединения 13(3) в виде трифторацетата. Полученный трет. -бутил 4-(6-нитро-5- (фенилсульфонил)хинолин-8-ил)пипе разин-1 -карбоксилат 13(3) восстанавливают железом.

Порошок железа (2.85 г, 0.051 моль) небольшими порциями прибавляют к перемешиваемой суспензии соединения 13(3) (5.06 г, 0.01 моль) в уксусной кислоте (33 мл). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов, охлаждают, разбавляют водой; выпавший осадок отфильтровывают, что дает 3 г (63%) соединения 13(4).

Смесь трет. -бутил 4-(6-амино-5-(фенилсульфонил)хиноли н-8-ил)пиперазин- 1 - карбоксилата 13(4) (2.8 г, 6 ммоль) и муравьиной кислоты (3 мл) кипятят в течение 1 часа и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, раствор промывают 10% водным раствором NaHC0 ₃ . Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 , отфильтровывают и упаривают досуха. Продукт реакции кристаллизуют из гексана, что дает 2.54 г (90.5%) соединения 13(5).

К суспензии трет, -бутил 4-(6-формамидо-5-(фенилсульфонил)хи нолин-8- ил)пиперазин-1 -карбоксилата 13(5) (1.98 г, 4 ммоль) в wjo-пропаноле (25 мл) прибавляют концентрированную НС1 (6 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 часов, растворитель удаляют в вакууме, остаток нейтрализуют водным раствором NaHC0 ₃ . Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, что дает 1.49 г (94%) соединения 13(6) (R ₂ =Н).

К смеси ]Ч-(5-(фенилсульфонил)-8-(пиперазин- 1 -ил)хинолин-6-ил)формамида 13(6) (0.87 г, 2.2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (17 мл) добавляют боран-метил- сульфидный комплекс (3.3 мл, 6.6 ммоль, 2М) и полученную смесь перемешивают в течение 12 часов при 20°С. Добавляют насыщенный раствор NaHC0 ₃ и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 , отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Конечный продукт перекристаллизовывают из этилацетата, что дает 0.55 г (64.9%) соединения 1.6(1 ). LCMS (М+1 ) 383; Ή ЯМР (DMSO-D6. 400 МГц) δ 2.80 (т, J,_= 5 Гц. = 0.39 Гц, ЗН), 3.05 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.41 (м, 2Н). 3.51 (м, 2Н), 6.02 (м, 2Н), 6.49 (с, 1 Н), 7.39 (м, 2Н), 7.61 (м, 2Н), 7.78 (т, J, = 8.61 Гц, J ₂ = 1.1 1 Гц. 1 Н), 7.93 (д. J = 7.53 Гц, 2Н), 8.1 1 (д, J = 4.43 Гц, 1 Н).

Используя м-хлор- и м-фтор- замещенные фенилсульфинаты натрия (R ¹ = CI, F), а также Ν-метилпиперазин, аналогично получают соединения 1.6(2) - 1.6(6); метил-[8- пиперазин-1 -ил-5-(3-хлорфенилсульфонил)хиноли н-6-ил]-амин 1.6(2), LCMS (М+1 ) 417; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.06 (м, 2H), 3.14 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 6.02 (м, 2Н), 6.49 (с, 1 Н), 7.28 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.52 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н), 7.59 (т, J, = 8.61 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.78 (т, J, = 8.61 Гц, h = 1.1 1 Гц, 1 Н), 7.86 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 7.95 (с, 1 Н), 8.1 1 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н); метил-[8-пиперазин-1 -ил-5-(3-фторфенилсульфонил)хиноли н-6- ил]-амин 1.6(3), LCMS (М+1 ) 401 ; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, = 0.39 Гц, ЗН), 3.06 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 6.02 (м, 2Н),

6.49 (с, 1 Н), 7.27 (д, J = 1.74 Гц, 1 Н), 7.32 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.60 (т, J, = 8.61 Гц, = 0.28 Гц, 1 Н), 7.67 (т, J, = 12.08 Гц, J ₂ = 1.74 Гц, 1 Н), 7.78 (м, 2Н); метил-[8- (4-метилпиперазин-1 -ил)-5-фенилсульфонилхинолин-6-ил]- амин 1.6(4), LCMS (М+1 ) 397; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.28 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.52 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.42 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 6.50 (с, 1Н), 7.38 (д.д, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.47 Гц, 1 Н), 7.60 (м, 2Н), 7.79 (т, J, = 8.61 Гц, J ₂ = 1.1 1 Гц, 1Н), 7.92 (д, J = 7.53 Гц, 2Н), 8.1 1 (д, J = 4.43 Гц, 1 Н), 9.38 (с, 1 Н); метил-[8-(4- метилпиперазин-1 -ил)-5-(3-хлорфенилсульфонил)хинол� �н-6-ил]-амин 1.6(5), LCMS (М+1) 431 ; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.28 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.55 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.44 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н),

6.50 (с, 1Н), 7.28 (д.д, J, - 8.04 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.52 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н), 7.59 (т, J, = 8.61 Гц, } ₂ = 4.43 Гц, 1Н), 7.78 (т, J, = 8.61 Гц, J ₂ = 1.1 1 Гц, 1 Н), 7.86 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 7.96 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н), 8.1 1 (д, J = 4.43 Гц, 1 Н), 9.38 (с, 1 Н); метил-[8- (4-метилпиперазин-1-ил)-5-(3-фторфен� �лсульфонил)хинолин-6-ил]-амин 1.6(6), LCMS (М+1 ) 415; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.28 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.52 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.80 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.44 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 6.49 (с, Ш), 7.25 (д, J = 1.74 Гц, 1Н), 7.32 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1Н), 7.59 (т, J, = 8.61 Гц, = 4.43 Гц, 1 Н), 7.66 (м, 1 Н), 7.77 (м, 2Н), 8.1 1 (д, J = 4.43 Гц, Ш), 9.38 (с, 1 Н).

Пример 14. Общий метод получения замещенных метил-(8-пиперазин-1 -ил-4- фенилсульфонилхинолин-3-ил)-амин� �в 1.7(1-6). Схема 13.

Раствор 4-хлор-8-фтор-3-нитрохинолина 14(1 ) (4.53 г, 0.02 моль) и фенилсульфината натрия 4(2) (3.28 г, 0.02 моль) в диметилформамиде (80 мл) перемешивают при 120°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Смесь разделяют при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - этилацетаттексан 1 :4, что дает 2.91 г (43.8%) соединения 14(2). Раствор 8-фтор-3-нитро-4-(фенилсульфонил)хи нолин 14(2) (2.19 г, 6.62 ммоль) и Вос-пиперазина ( 12.3 г, 0.066 моль, 10 экв.) в сульфолане (7.5 мл) перемешивают при 180 ^и С в течение 4 часов. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. По завершении реакции реакционную смесь смешивают с водой, продукт экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над Na ₂ S0 ₄ и упаривают при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводят методом HPLC, что дает 2.7 г (66%) соединения 14(3) в виде трифторацетата. Полученный трет.-бутш 4-(3-нитро-4- (фенилсульфонил)хинолин-8-ил)пипе разин- 1 -карбоксилат 13(3) восстанавливают железом.

Порошок железа ( 1 .34 г, 0.0238 моль) небольшими порциями прибавляют к перемешиваемой суспензии соединения 14(3) (2.37 г, 0.0047 моль) в уксусной кислоте ( 15.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов, охлаждают, разбавляют водой; выпавший осадок отфильтровывают, что дает 1.4 г (63%) соединения 14(4).

Смесь от ет. -бутил 4-(3-амино-4-(фенилсульфонил)хиноли н-8-ил)пиперазин- 1 - карбоксилата 14(4) (1.4 г, 3 ммоль) и муравьиной кислоты ( 1 .5 мл) кипятят в течение 1 часа и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, раствор промывают 10% водным раствором NaHC0 ₃ . Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха. Продукт реакции кристаллизуют из гексана, что дает 1.27 г (90.5%) соединения 14(5).

К суспензии трет.-бутнп 4-(3-формамидо-4-(фенилсульфонил)хи нолин-8- ил)пиперазин- 1 -карбоксилата 14(5) ( 1 .23 г, 2.47 ммоль) в ю -пропаноле (15.5 мл) прибавляют концентрированную НС1 (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 часов, растворитель удаляют в вакууме, остаток нейтрализуют водным раствором NaHC0 ₃ . Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают 0.91 г (94%) соединения 14(6) (R ₂ =H).

К смеси Ы-(4-(фенилсульфонил)-8-(пиперазин- 1 -ил)х.инолин-3-ил)формамида 14(6) (0.87 г, 2.2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (17 мл) добавляют боран-метил- сульфидный комплекс (3.3 мл, 6.6 ммоль, 2М) и полученную смесь перемешивают в течение 12 часов при 20°С. Добавляют насыщенный раствор NaHC0 ₃ и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат над Na ₂ S0 ₄ , отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Конечный продукт перекристаллизовывают из этилацетата, что дает 0.55 г (64.9%) соединения 1.7( 1 ). LCMS (М+1 ) 383; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.98 (т, J , = 1 3.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.07 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.41 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 5.26 (м, 2Н), 6.63 (т, J, = 7.80 Гц, = 1.46 Гц, 1Н), 7.22 (д.д, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.38 (т, J, = 7.58 Гц, J ₂ = 1.47 Гц, 2Н), 7.55 (с, 1 Н), 7.61 (т, J, = 7.58 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 7.79 (д, J = 0.16 Гц, 1 Н), 7.94 (т, J, = 7.53 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 2Н).

Используя м-хлор- и м-φτορ- замещенные фенилсульфинаты натрия (R ¹ = CI, F), а также Ν-метилпиперазин, аналогично получают соединения 1.7(2) - 1.7(6); метил-[8- пиперазин-1 -ил-4-(3-хлорфенилсульфонил)хиноли н-3-ил]-амин 1.7(2), LCMS (М+1 ) 417; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.98 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.06 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 3.42 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 5.26 (м, 2Н), 6.64 (т, J , = 7.80 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 7.27 (м, ЗН), 7.55 (с, 1 Н), 7.67 (т, J , = 12.08 Гц, J ₂ = 1.74 Гц, 1 Н), 7.77 (м, 2Н); метил-[8-пиперазин-1 -ил-4-(3-фторфенилсульфонил)хиноли н-3-ил]-амин 1.7(3), LCMS (М+1) 401 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.98 (т, J , = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.06 (м, 2Н), 3.12 (м, 2Н), 3.39 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 5.26 (м, 2Н), 6.65 (т, J, = 7.80 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 7.20 (т, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.30 (м, 2Н), 7.56 (с, 1 Н), 7.66 (м, 1 Н), 7.76 (т, Ji = 7.53 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 7.78 (м, 1 Н); метил-[8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4- фенилсульфонилхинолин-3-ил]-амин 1.7(4), LCMS (М+1 ) 397; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 62.29 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.53 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.98 (т, J, - 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.42 (м. 2Н), 3.52 (м, 2Н), 6.65 (т. J, = 7.80 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1Н), 7.22 (д.д, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.38 (м, 2Н), 7.55 (с, 1 Н), 7.63 (д.д, J, = 7.58 Гц, = 1.25 Гц, 1 Н), 7.78 (д, J = 0.16 Гц, 1 Н), 7.86 (м, 2Н), 7.93 (д, J = 7.53 Гц, 1 Н); метил-[8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-(3-хлорфенилсульфонил)хинол� �н-3-ил]-амин

1.7(5), LCMS (М+1 ) 431 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.28 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.55 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.98 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.41 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 6.65 (т, J, = 7.80 Гц, J ₂ = 1.46 Гц, 1 Н), 7.22 (д.д, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, 1 Н), 7.28 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н), 7.52 (д, J = 2.46 Гц, 1 Н); 7.55 (м, 1 Н), 7.79 (д, J = 0.16 Гц, Ш), 7.85 (м, 2Н), 7.94 (с, 1 Н); метил-[8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4- (3-фторфенилсульфонил)хинолин-3-и� �]-амин 1.7(6). LCMS (М+ 1 ) 415; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.28 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ - 0.99 Гц, ЗН), 2.55 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.98 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.39 Гц, ЗН), 3.44 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 6.63 (т, J, = 7.80 Гц, J ₂ = 1 .46 Гц, 1 Н), 7.22 (д.д, J, = 8.16 Гц, J ₂ = 0.28 Гц, Ш), 7.30 (м, 2Н), 7.56 (м, 1 Н); 7.67 (м, 1 Н), 7.76 (т, J I = 7.53 Гц, J ₂ - 1.69 Гц, 1 Н), 7.78 (м, 1 Н), 7.86 (с, 1 Н).

Пример 15. Общий метод получения метил-(4-фенилсульфонилоксазол-5-� �л)- аминов 1.8. Схема 14. К раствору -(1 ,2,2,2-тетрахлорэтил-амида 9(1) (0.1 моль) добавляют раствор натриевой соли бензолсульфиновой кислоты 9(2) (0.1 моль) в воде (50 мл) и тетрабутиламмонийбромида (0.01 моль) в бензоле (50 мл). Смесь перемешивают 1 час при 20°С и 3 часа при 60 °С. Органический слой отделяют, сушивают над MgS0 ₄ , растворитель отгоняют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из этанола, что дает М-(1 -фенилсульфонил-2,2,2-трихлор-этил) -амид 9(3) с выходом 65-70 %.

Соединение 9(3) (0.1 моль) растворяют в диметилформамиде (50 мл), прибавляют при перемешивании К ₂ С0 ₃ (0.25 моль) и кипятят 3 часа, после чего реакционную массу упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду, перемешивают, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из этанола. Получают 5-хлороксазол 9(4) с выходом 70-75 %.

Смесь 5-хлороксазола 9(4) ( 1 ммоль), К ₂ С0 ₃ (2 ммоль) и метиламина (1 ,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) нагревают при 100 °С в течение 4 часов, затем реакционную массу упаривают в вакууме, добавляют воду, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из адопропанола, что дает соответствующие метил-(4-фенилсульфонилоксазол-4-� �л)-амины 1.8 с выходом 60-85 %.

По аналогичной методике, используя в качестве амида 9(1) N-(l , 2,2,2- тетрахлорэтил)ацетамид, 4-ацетил- -( 1 ,2.2,2-тетрахлорэтил)пиперазин- 1 -карбоксамид или 4-метил- -1 , 2,2, 2-тетрахлорэтил)пиперазин-1 -карбоксамид , а также 3-хлор- и 3- фтор- фенилсульфинаты натрия получают соединения 1.8(2)-1.8(9); метил-[2-метил-4- (3-хлорфенилсульфонил)оксазол-5-и� �]-амин 1.8(2), LCMS (М+1 ) 287; 1H ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 2.41 (д, J = 2.88 Гц, ЗН), 3.01 (д, J - 13.35 Гц, ЗН), 6.58 (с, 1 Н), 7.52 (т, J, = 8.04 Гц, = 1.69 Гц, 1 Н), 7.58 (д, J = 7.53 Гц, 1 Н), 7.83 (т, J, - 7.53 Гц, J ₂ = 2.46 Гц, 1 Н), 8.23 (т, J, = 2.46 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, Ш); метил-[2-метил-4-(3- фторфенилсульфонил)оксазол-5-ил]- амин 1.8(3), LCMS (М+1 ) 271 ; Ή ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 2.41 (д, J = 2.88 Гц, ЗН), 3.01 (д, J - 13.35 Гц, ЗН), 6.58 (с, 1 Н), 7.26 (т, J, = 8.24 Гц, h = 1.69 Гц, 1 Н), 7.65 (д, J = 7.53 Гц, 1 Н), 7.73 (м, 2Н); метил-(2-пиперазин- 1-ил-4-фенилсульфонилоксазол-5-ил)- амин 1.8(4), LCMS (М+1 ) 323; Ή ЯМР (DMSO- D6, 400 МГц) δ 2.93 (м, 2Н), 3.01 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.03 (м, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 3.66 (м, 2Н), 5.90 (с, 2Н), 7.69 (т, J, = 7.58 Гц, J ₂ = 1.25 Гц, 1 Н), 7.77 (д, J = 7.53 Гц, 2Н), 7.95 (м, 2Н); метил-[2-пиперазин-1 -ил-4-(3-хлорфенилсульфонил)оксазо л-5-ил]-амин 1.8(5), LCMS (М+1) 357; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.94 (м, 2Н), 3.01 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.04 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.68 (м, 2Н), 5.90 (м, 2Н), 7.51 (т, J, - 8.04 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 H), 7.58 (д, J = 7.53 Гц, 2H), 7.86 (м, 1 Н), 8.25(т, J, = 2.46 Гц, J ₂ = 0.51 Гц, 1 Н); метил-[2-пиперазин-1 -ил-4-(3-фторфенилсульфонил)оксазо л-5-ил]-амин 1.8(6), LCMS (М+1) 341 ; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.94 (м, 2Н), 3.01 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.04 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.68 (м, 2Н), 5.90 (м, 2Н), 7.25 (т, J, = 8.24 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1 Н), 7.62 (м, 1Н), 7.79 (м, 2Н); метил-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4- фенилсульфонилоксазол-5-ил]-амин 1.8(7), LCMS (М+1) 337; Ή ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 2.36 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.47 (м, 2Н), 2.55 (м, 2Н), 3.01 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.63 (м, 2Н), 3.73 (м, 2Н), 7.69 (т, J, - 7.58 Гц, J ₂ = 1 .51 Гц, 1 Н), 7.77 (м, 2Н), 7.94 (м, 2Н), 9.26 (с, 1 Н); метил-[2-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-4-(3- хлорфенилсульфонил)оксазол-5-ил]- амин 1.8(8), LCMS (М+1 ) 371 ; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.36 (т, J, = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.47 (м, 2Н), 2.55 (м, 2Н), 3.01 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.63 (м, 2Н), 3.71 (м, 2Н), 7.52 (т, J, = 8.04 Гц, J ₂ = 1.69 Гц, 1Н), 7.59 (д, J = 7.53 Гц, 1Н), 7.87 (м, 2Н), 8.26 (с, Ш), 9.26 (с, 1 Н);

метил-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-(3-фторфенилсульфонил)оксаз� �л-5-ил]-амин

1.8(9), LCMS (М+1 ) 355; Ή ЯМР (DMS0-D6, 400 МГц) δ 2.36 (т, Jj = 13.35 Гц, J ₂ = 0.99 Гц, ЗН), 2.47 (м, 2Н), 2.55 (м, 2Н), 3.01 (д, J = 13.35 Гц, ЗН), 3.65 (м, 2Н), 3.73 (м, 2Н), 7.26 (т, J, = 8.24 Гц, = 1.69 Гц, 1 Н), 7.63 (м, 1 Н), 7.80 (м, 2Н), 9.26 (с, 1 Н).

Метил-(2-фуран-2-ил-4-фенилсульфони л-оксазол-5-ил)]-амины и метил-(2- тиофен-2-ил-4-фенилсульфонил-окса� �ол-5-ил)-амины синтезируют по аналогичной методике, а в качестве 9( 1) используют 1М-( 1 ,2,2,2-тетрахлорэтил)фуран-2-карбок� �амид и -(1 ,2,2,2-тетрахлорэтил)тиофен-2-карбо� �самид, соответственно. Метил-[4-(4- метилфенилсульфонил)-2-фуран-2-ил- оксазол-5-ил]-амин 1.8(7): LCMS (М+1) 319; Ή ЯМР (ДМСО-</ ₆ , 400 МГц) δ 7.84 (д. д, J, = 1.8 Гц, J ₂ = 0.8 Гц, 1 Н), 7.77 (д, J = 8.2 Гц, 2Н), 7.48 (уш. с, 1 Н), 7.40 (д, J = 8.2 Гц, 2Н), 6.98 (д. д, J, = 3.6 Гц, J ₂ = 0.8 Гц, 1 Н), 6.64 (д. д, Ji = 3.6 Гц, J ₂ = 1 .8 Гц, 1 Н), 2.96 (с, ЗН), 2.36 (с, ЗН). Метил-[2-фуран-2-ил-4-(4- хлорфенилсульфонил)-оксазол-5-ил] -амин 1.8(9): LCMS (М+1 ) 339; Ή ЯМР (ДМСО-й? ₆ , 400 МГц) δ 7.89 (м, 2Н), 7.85 (д. д, J, = 2.0 Гц, J ₂ = 0.8 Гц, 1 Н), 7.68 (м, 2Н), 7.59 (уш. с, Ш), 7.00 (д. д, J, = 3.6 Гц, J ₂ = 0.8 Гц, Ш), 6.65 (д. д, J, - 3.6 Гц, J ₂ = 2.0 Гц, 1 Н), 2.97 (с, ЗН). Метил-[2-тиофен-2-ил-4-(4-хлорфенилс� �льфонил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(11). LCMS (М+1) 355; Ή ЯМР (ДМСО-< , 400 МГц) δ 7.89 (м, 2Н), 7.69 (м, ЗН), 7.59 (уш. с, 1 Н), 7.54 (д. д, J, = 3.8 Гц, J ₂ = 0.6 Гц, 1 Н), 7.15 (д. д, J, = 4.6 Гц, J ₂ = 3.8 Гц, 1 Н), 2.98 (с, ЗН).

Пример 16. Определение антагонистической активности замещенных метил- аминов общей формулы 1 по отношению к 5-НТ ₆ рецепторам. Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТ ₆ рецепторов серотонином. Использовали клетки НЕК 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-НТ ₆ , активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE cAMP (PerkinElmer), по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/-MAN_LANCEcAMP38 4KitUser.pdf].

Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.

В таблице 2 представлены данные по антагонистической активности Kj некоторых соединений общей формулы 1 по отношению к серотониновым 5-НТ ₆ рецепторам в условиях функционального эссея.

Таблица 2. Антагонистическая активность j соединений общей формулы 1 по отношению к серотониновым 5-НТ ₆ рецепторам в условиях функционального эссея.

61

Таблица 2.

1.5(1)-2HC1

1.5(7)

1.5(8)

1.6(4) Таблица 2.

0

1.8(12) 44,4

°-CH ₃

0

1.8(13) 57,4

1.8(14) 188,5

Как видно из представленных в Таблице 2 данных, испытанные соединения проявляют высокую антагонистическую активность по отношению к серотониновым 5- НТ ₆ рецепторам.

Пример 17. Получение фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.5(1) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.

Пример 18. Получение фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1.5(1) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 19. Получение фармацевтической композиции в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.5(1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Пример 20. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином) соединений общей формулы 1 в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Использовалась челночная камера (Ugo Basile, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял и поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г.

В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с соединением 1.5(1). В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.

Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.

Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1 -го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.

Аналогичный эксперимент проводился и для соединения 1.1(9) и 1.8.(7). Способность соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8.(7) улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия. Полученные результаты (Фиг. 1 -3) свидетельствуют о способности соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8.(7) оказывать более эффективно ноотропное действие.

Пример 21. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной МК-801 ) соединений общей формулы 1. Эксперимент проводили, как в примере 20. В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 (0.1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 в сочетании с соединением 1.5(1). Эксперимент, как описано выше, проводили также для соединения 1.1(9) и 1.8.(7). Полученные результаты (Фиг. 4-6) свидетельствуют о способности соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8.(7) оказывать ноотропное действие.

Пример 22. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие соединений общей формулы 1 в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте». Для испытаний использовали соединения 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7). Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава). Полученные результаты (Фиг. 7-9) свидетельствуют о том, что соединения 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) проявляют анксиолитическую (транквилизирующую) активность сравнимую с Буспироном и Лоразепамом.

Пример 23. Тест проверки аппетита. Самцов крыс линии Вистар, весивших 230- 360 г помещали в стандартные жилые клетки, где они имели постоянный свободный доступ к воде и пище за исключением коротких периодов пищевой депривации (16 часов) непосредственно перед тестом аппетита. Тест аппетита проводили в индивидуальных клетках с верхней крышкой из проволоки, в нишу которой помещали порцию пищевых гранул. Массу гранул определяли через каждые 30 минут в течение 3 часов. На основании этих измерений оценивали потребление пищи, которое выражали в граммах корма на килограмм массы тела. Плацебо и соединение 1.5(1) (в дозе 10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 60 минут до теста. В каждой группе было по 10 крыс. Вещества растворяли в стерильной воде. Объём вводимой жидкости составлял 10 мл/кг. В качестве контрольных групп использовали интактных животных, не подвергавшихся пищевой депривации, которым вводили стерилизованную воду. Эксперимент проводили также для соединений 1.1(9) и 1.8(7). Результаты эксперимента показывают (Фиг. 10), что соединения 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) способны предупреждать повышение аппетита.

Пример 24. Аптипсихотическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «Препульсное торможение вздрагивания у мышей». В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводили в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид и галоперидол были получены от компании Сигма емикалз, США. Апоморфина гидрохлорид растворяли в 0,1 % растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводили подкожно за 15 минут до теста. Галоперидол растворяли в стерилизованной воде с использованием эмульгатора Твин 80 и вводили внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Соединение 1.5(1) растворяли в стерилизованной воде и вводили подкожно за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составлял 10 мл/кг. Контрольным животным вводили 0,1 % раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твином 80.

Аппарат состоял из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находилась внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находилась высокочастотная звуковая колонка, через которую передавались звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникали колебания платформы, которые улавливались аналоговым преобразователем и регистрировались компьютером. Уровень фонового шума составлял 65 дБ. Животные получали по 4 предъявления одиночного тестирующего («пульсового») стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего («пре-пульсового») стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следовал пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового в сочетании с пульсовым стимулов составлял 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой стимул при наличии пре-пульсового стимула рассчитывали в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психото- подобных состояний, вызывало уменьшение препульсного торможения вздрагивания. что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы. Эксперимент проводили также с использованием соединений 1.1(9) и 1.8(7).

Результаты эксперимента показывают (Фиг. 1 1 ), что галоперидол (1 мг/кг) и исследуемые соединения 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) (1 мг/кг) предупреждали нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина.

Пример 25. Антидепрессантное действие антагонистов общей формулы 1 в тесте «Поведение мышей в тесте вынужденного плавания Порсолта». Использовался аппарат представляющий собой пластмассовый сосуд, заполненный водой при температуре 20-22°С до высоты 18 см. Эксперименты проводили на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г. Животное помещали в воду и в течение 15 минут регистрировали продолжительность неподвижного зависание в воде - так называемое поведение "отчаяния" считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. Для анализа использовали последние 5 мин теста. В экспериментах использовалось автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. Способность соединения 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) после введения в течении 4 дней в дозе 1 мг/кг уменьшать данный показатель (Фиг. 12) рассматривается как свидетельство наличия антидепрессантного действия.

Пример 26. Антидепрессантное действие соединения общей формулы 1 в тесте «Поведение мышей в тесте подвешивания за хвост». Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г. В тесте мышей подвешивают за хвост липкой лентой на штативе над горизонтальной поверхностью на высоте 40 см и в течение 3 минут регистрируют общую продолжительность эпизодов полной неподвижности, считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. В экспериментах используется автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. Способность соединений 1.1(9), 1.5(1) и 1.8(7) после введения в течении 4 дней в дозе 0, 1 мг/кг уменьшать данный показатель продолжительности полной неподвижности мышей (Фиг. 13) рассматривается как свидетельство наличия антидепрессантного действия.

Промышленная применимость

Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.