Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
SUBSTITUTED N-ACYL ANILINE DERIVATIVES, PRODUCTION AND USE THEREOF AS MEDICAMENTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2003/000653
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to novel substituted N-acyl aniline derivatives of general formula (I), where R?1¿ to R?5¿, A, X, Y and Z are as defined in claim 1, the tautomers, stereoisomers, mixtures, prodrugs, derivatives with a group, negatively-charged under physiological conditions, in place of a carboxy group and the salts thereof, in particular the physiologically-acceptable salts with inorganic or organic acids or bases with useful properties. Compounds of general formula (I), in which R?2¿ does not represent an amidino group, are valuable intermediates for the production of amidino compounds of general formula (I), with useful pharmacological properties, in particular a thrombin-inhibiting effect.

Inventors:
PRIEPKE HENNING (DE)
HAUEL NORBERT (DE)
HECKEL ARMIN (DE)
RIES UWE (DE)
BINDER KLAUS (DE)
ZIMMERMANN RAINER (DE)
STASSEN JEAN-MARIE (BE)
WIENEN WOLFGANG (DE)
Application Number:
PCT/EP2002/006774
Publication Date:
January 03, 2003
Filing Date:
June 19, 2002
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA (DE)
PRIEPKE HENNING (DE)
HAUEL NORBERT (DE)
HECKEL ARMIN (DE)
RIES UWE (DE)
BINDER KLAUS (DE)
ZIMMERMANN RAINER (DE)
STASSEN JEAN-MARIE (BE)
WIENEN WOLFGANG (DE)
International Classes:
C07D295/12; A61K31/166; A61K31/167; A61K31/17; A61K31/18; A61K31/196; A61K31/198; A61K31/216; A61K31/223; A61K31/235; A61K31/40; A61K31/415; A61K31/4402; A61K31/4406; A61K31/4453; A61K31/47; A61K31/5375; A61P7/02; A61P9/00; A61P9/10; A61P11/00; A61P17/02; A61P19/02; A61P29/00; A61P35/00; A61P35/04; A61P43/00; C07C257/18; C07C275/40; C07C303/40; C07C311/21; C07D213/40; C07D213/75; C07D215/36; C07D231/12; C07D295/135; C07D295/18; C07D295/185; C07D295/192; C07D521/00; (IPC1-7): C07C257/18; C07D215/24; C07C207/32; C07C213/60
Domestic Patent References:
WO2000041531A22000-07-20
Foreign References:
EP1020434A12000-07-19
Other References:
WAGNER ET AL: "SYNTHESE VON 4-AMIDINOPHENYLESSIGSAEURE- UND 4-AMIDINOPHENOXYESSIGSAEUREAMIDEN SYNTHESIS OF AMIDES OF 4-AMIDINOPHENYLACETIC ACID AND 4-AMIDINOPHENOXYACETIC ACID", PHARMAZIE, VEB VERLAG VOLK UND GESUNDHEIT. BERLIN, DD, vol. 36, no. 5, May 1981 (1981-05-01), pages 323 - 326, XP000999383, ISSN: 0031-7144
WALSMANN P ET AL: "SYNTHETISCHE INHIBITOREN DER SERINPROTEINASEN", PHARMAZIE, VEB VERLAG VOLK UND GESUNDHEIT. BERLIN, DD, vol. 36, no. 6, 1981, pages 446 - 447, XP000999384, ISSN: 0031-7144
Attorney, Agent or Firm:
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG (Ingelheim am Rhein, DE)
Download PDF:
Claims:
Patentansprüche
1. Substituierte NAcylanilinderivate der allgemeinen Formel in der A eine gegebenenfalls durch eine C13Alkylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C13Alkylgruppe substituierte geradkettige C23Alkyl gruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylen gruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch eineNHGruppe ersetzt sein kann, wobei dieNHGruppe zusätzlich durch eine C13Alkyl, Carboxy C13alkyl oder C13AlkoxycarbonylC13alkylgruppe substituiert sein kann, R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substi tuierte C13Alkylgruppe, R2 eine Cyano, Aminomethyloder Amidinogruppe, R3 eine C15Alkyl oder CarboxyC14alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C37Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrrolidino, 2,5Dihydro1Hpyrrolino, Piperidino oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann, eine Carbonyloder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyloder CarboxyC13alkylgruppe substituierte Ci5A C37Cycloalkyl oder Phenylgruppe, durch eine durch eine C15Alkyl, C37Cycloalkyl, Phenyl, PhenylC13alkyl, Pyridyloder PyridylC13alkylgruppe substituierte Amino, C14Alkylamino oder CarboxyC14alkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyloder CarboxyC13alkylgruppe substituierte Pyrrolidino, 2,5Dihydro1 Hpyrrolino, Piperidinooder Hexa methyleniminogruppe substituiert ist, eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Amino, C13Alkylaminooder Di (C13alkyl)aminogruppe substituierte CarboxyC13alkylcarbonylaminogruppe, eine Amino, CarboxyC13alkylaminocarbonylamino, CarboxyC13alkylamino carbonylC13alkylcarbonylamino, CarboxyC13alkylaminocarbonylC13alkylamino carbonylamino, AminoC13alkylcarbonylamino, C13AlkylaminoC13alkylcarbonyl aminooder Di(C13alkyl)aminoC13alkylcarbonylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C16Alkyl, C37Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyloder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine nPropylenoder nButylenbrücke, ein Phenyl, Pyridinoder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorste hend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine CI3Alkyl, Cl3Alkyloxy, Trifluormethyloder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine Amino, CarboxyC14alkylamino, CarboxyC13alkylaminocarbonylC13alkyl amino, AminocarbonylC13alkylamino, Cl3AlkylaminocarbonylC13alkylamino, Di(C13alkyl)aminocarbonylC13alkylamino, AminoC23alkylamino, C14Alkyl aminoC23alkylamino, Di(C14alkyl)aminoC23alkylamino, Pyrrolidinocarbonyl Ci3alkylamino, PiperidinocarbonylC_3alkylamino, Hexahydroazepinocarbonyl C13alkylamino, MorpholinocarbonylC13alkylamino, PiperazinocarbonylC13alkyl aminooder N(C13Alkyl)piperazinocarbonylC13alkylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C15Alkylcarbonyl, C15Alkylsulfonyl, C37Cycloalkylcarbonyl, C37Cycloalkylsulfonyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl, PhenylC3alkylcarbonyl, PhenylC13alkylsulfonyloder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyloder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine nPropylenoder nButylenbrücke, ein Phenyl, Pyridin oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine C13Alkyl, C13Alkyl oxy, Trifluormethyloder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Cl3Alkylgruppen substituierte Phenyl, Pyridyl, Imidazolyloder Pyrazolylgruppe, wobei jeweils die Alkylsubsti tuenten gleich oder verschieden sein können und einer der Alkylsubstituenten zusätzlich durch eine Carboxy, Hydroxysulfonyl, Aminosulfonyl, C14Alkylamino sulfonyl, Di(C14alkyl)aminosulfonyl oder C14Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, R4 ein Fluor, Chlor, Bromoder lodatom, eine Carboxy, C13Alkyl, Carboxy C13alkyl, Trifluormethyloder C13Alkoxygruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R3 eine C15alkyl oder CarboxyC14alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C37Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrrolidino, 2,5Dihydro1 Hpyrrolino, Piperidinooder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, eine Amino, CarboxyC14alkylaminooder CarboxyC13alkylaminocarbonyl C13alkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine Ci_5Alkylcarbonyl, C5Alkylsulfonyl, C3_7Cycloalkylcarbonyl, C37Cycloalkylsulfonyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl, PhenylC13alkylcarbonyl, PhenylC13alkylsulfonyloder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyloder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine nPropylenoder nButylenbrücke, ein Phenyl, Pyridin oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine C13Alkyl, C13Alkyl oxy, Trifluormethyloder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, R5 ein Wasserstoff, Fluor, Chlor, Bromoder lodatom, eine C13Alkyloder Trifluormethylgruppe oder R4 und R5 zusammen eine nC34Alkylengruppe, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1, R4 oder R5 kein Wasserstoff atom ist, und X, Y, und Z jeweils Stickstoffatome oderCHGruppen bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X, Y und Z eineCHGruppe darstellt, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methylund Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, und die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkylund Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoylund ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere einschließen, die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiolo gischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oder die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Aminooder Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte NAcylanilinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der A eine Methylengruppe oder eine C23Alkylgruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylengruppe durch eineNHGruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, wobei dieNHGruppe zusätzlich durch eine C13Alkyl, CarboxyC13alkyl oder C13AlkoxycarbonylC13alkylgruppe substituiert sein kann, R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substi tuierte C13Alkylgruppe, R2 eine Cyanooder Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, C18Alkoxycarbonyloder Benzoylgruppe substituìerte Amidinogruppe, R3 eine Ci5Atky)oder CarboxyC14alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C37Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrrolidino, 2, 5Dihydro1Hpyrrolino, Piperidino oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann, eine Carbonyloder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyloder CarboxyC13alkylgruppe substituierte C15Alkyloder C37Cycloalkylgruppe, durch eine durch eine C15Alkyl, C37Cycloalkyl, Phenyl, Benzyloder Pyridylgruppe substituierte Amino, C11Alkylaminooder CarboxyC14alkyl aminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13Alkyloder CarboxyC13alkylgruppe substituierte Pyrrolidino, 2,5Dihydro1 Hpyrrolino, Piperidinooder Hexa methyleniminogruppe substituiert ist, eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierte Carboxy C13alkylcarbonylaminogruppe, eine Amino, carboxyC13alkylaminocarbonyl amino, CarboxyC13alkylaminocarbonylC13alkylcarbonylamino, Carboxy <BR> <BR> <BR> Ci3alkylaminocarbonylC13alkylaminocarbonylaminooder AminoC13alkylcarbo nylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C16Alkyl, C37Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyloder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl, Pyridinoder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi tuenten jeweils zusätzlich durch eine C13Alkyl, C13Alkyloxy oder Trifluor methylgruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine Amino, CarbopxyC14alkylamino, CarboxyC13alkylaminocarbonylC13alkyl amino, AminocarbonylC13alkylamino, PyrrolidinocarbonylC13alkylamino, Piperi <BR> <BR> <BR> <BR> dinocarbonylC13alkylaminooder MorpholinocarbonylC13alkylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C15Alkylcarbonyl, C15Alkylsulfonyl, C37Cycloalkylcarbonyl, C37Cycloalkylsulfonyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl, PhenylC3alkylcarbonyl oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyloder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine nPropylenoder nButylenbrücke, ein Phenyl, Pyridinoder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi tuenten jeweils zusätzlich durch eine C13Alkyl, C13Alkyloxy, Trifluormethyl oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Cl3Alkylgruppen substituierte Phenyl, Pyridyl, Imidazolyloder Pyrazolylgruppe, wobei jeweils die Alkylsubsti tuenten gleich oder verschieden sein können und einer der Alkylsubstituenten zusätzlich durch eine Carboxyoder Hydroxysulfonylgruppe, eine Aminosulfonyl, C14Alkylaminosulfonyl, Di(C14Alkyl)aminosulfonyl oder C14Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, R4 ein Chloroder Bromatom, eine Carboxy, C13Alkyl, CarboxyC13alkyloder Trifluormethylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R3 eine C15Alkyloder CarboxyC14alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C37Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrrolidino, Piperidinooder Hexa methyleniminogruppe substituiert ist, eine Amino, CarboxyC14alkylaminooder CarboxyC13alkylaminocarbonyl C13alkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C1 5Alkylcarbonyl, C1 5Alkylsulfonyl, C3 7Cycloalkylcarbonyl, C3 7Cycloalkylsulfonyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl, PhenylC1 3alkylcarbonyl oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyloder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine nPropylenoder nButylenbrücke, ein Phenyl, Pyridinoder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi tuenten jeweils zusätzlich durch eine C1 3Alkyl, C1 3Alkyloxyoder Trifluor methylgruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, R5 ein Wasserstoff, Chloroder Bromatom, eine C1 3Alkyloder Trifluormethyl gruppe oder R4 und R5 zusammen eine nC3 4Alkylengruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rl, R4 oder R5 kein Wasserstoff atom ist und X, Y, und Z jeweils Stickstoffatome oderCHGruppen bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X, Y und Z eineCHGruppe darstellt, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methylund Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkylund Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoylund ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere einschließen, deren C1 3Alkylund Benzylester, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs, deren Gemische und deren Salze,.
3. Substituierte NAcylanilinderivate der allgemeinen Formel in der A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe, in der die mit dem Aromaten verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eineNHGruppe ersetzt sein kann, wobei die NHGruppe zusätzlich durch eine Methyl, Carboxymethyloder C1 3Alkoxy carbonylmethylgruppe substituiert sein kann, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Ethylgruppe, R2 eine Cyanooder Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, Ci8Alkyloxycarbonyloder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe, R3 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl, Pyridyloder Piperidinogruppe substi tuierte geradkettige oder verzweigte C15Alkylgruppe, eine Carbonyloder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine geradkettige oder verzweigte C1 5Alkyl, C3 5Cycloalkyl, Phenylamino, N(C1 4Alkyl)phenylamino, N, NDi 4alkyl)amino, N (C14Alkyl)benzylamino, N(C14Alkyl)pyridylamino, Pyrrolidinooder Methylpyrrolidinogruppe substituiert ist, eine Amino, Methylamino, Carboxymethylamino, C13Alkoxycarbonylmethylamino oder Morpholinocarbonylmethylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch eine bis vier Methylgruppen substituierte Phenyl sulfonylgruppe, durch eine durch eine Trifluormethyl, Carboxyoder C1 3Alkoxy carbonylgruppe substituierte Phenylsulfonylgruppe, durch eine Benzoyl, Benzyl sulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolylsulfonyloder 1,2,3,4Tetrahydrochinolylsulfonyl gruppe substituiert ist, oder eine geradkettige oder verzweigte C1 5Alkylaminooder C3 5Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine Carboxyoder C1 3Alkoxy carbonyloder/und eine Aminogruppe substituierte C23Alkanoylgruppe, durch eine Carboxymethylaminocarbonyloder C1 3Alkoxywarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine durch zwei geradkettige oder verzweigte C1 3Alkylgruppen substituierte Pyrazol 1ylGruppe, R4 ein Chloroder Bromatom, eine Methyl, Trifluormethyl, Carboxymethyloder C1 3Alkoxycarbonylmethylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R1 eine Ethylgruppe oder R3 eine Pyrrolidinocarbonylgruppe, eine Carboxymethylaminooder C1 3Alkoxywarbonylmethylaminogruppe, in der jeweils das Aminstickstoffatom durch eine Benzoylgruppe substituiert ist, darstellt, R5 ein Wasserstoff, Chloroder Bromatom oder eine Methylgruppe oder R4 und R5 zusammen eine nPropylengruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste Rl, R4 und R5 keine Wasser stoffatome sind, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methylund Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel la enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Substituierte NAcylanilinderivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in der R4 ein Chloroder Bromatom, eine Methyloder Trifluormethylgruppe bedeutet, deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Substituierte NAcylanilinderivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in der A eine Ethylengruppe, in der die mit dem Aromaten verknüpfte Methylengruppe durch eineNHGruppe ersetzt sein kann, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Ethylgruppe, R2 eine Amidinogruppe, R3 eine C3 5Alkylgruppe, eine Carbonylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte C1 5Alkyl, C35Cycloalkyl, N, NDi(C14alkyl)amino, N(C14Alkyl)benzylamino, N(C14Alkyl)pyridylamino, Pyrrolidinooder 2Methylpyrrolidinogruppe substituiert ist, eine geradkettige oder verzweigte C1 5Alkylaminooder C3 5Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine Carboxyoder C1 3Alkoxy carbonyloder/und eine Aminogruppe substituierte C23Alkanoylgruppe, durch eine Carboxymethylaminocarbonyloder C13Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine durch zwei geradkettige oder verzweigte C1 3Alkylgruppen substituierte Pyrazol 1ylGruppe, R4 ein Chloroder Bromatom, eine Methyloder Trifluormethylgruppe und R5 ein Wasserstoff, Chloroder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1 oder R5 kein Wasserstoffatom ist, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methylund Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs und deren Salze.
6. Substituierte NAcylanilinderivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 5, in der R3 in Position 4 steht, deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Folgende substituierte NAcylanilinderivate der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 : (a) 4 {N [2, 5Dimethyl4 (2methylpyrrolidinocarbonyl)phenylaminocarbonylmethyl] amino}benzamidin, (b) 4 [N (2, 5Dimethyl4isopropylcarbonylphenylaminocarbonylmethyl) amino]benz amidin und (c) 4 {N [2, 5Dimethyl4 (NisopropylN' (2ethoxycarbonylethylcarbonyl)amino) phenylaminocarbonylmethyl] amino}benzamidin sowie deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in denen R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernden Wirkung, einer thrombinhemmenden Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der A, X, Y, Z und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der A eine gegebenenfalls durch eine C1 3Alkylgruppe substituierte geradkettige C23Alkyl gruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylen gruppe durch ein Sauerstoffatom oderNHGruppe ersetzt ist, wobei dieNHGruppe zusätzlich durch eine C1 3Alkyloder CarboxyC1 3alkylgruppe substituiert sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, A'eine gegebenenfalls durch eine C13Alkylgruppe substituierte Methylenoder nEthylengruppe und Z1 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X, Y, Z und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und B ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1 3Alkyloder Carboxy C1 3alkylgruppe substituierteNHGruppe bedeutet, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Amidinogruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin dung der allgemeinen Formel in der R1, R3 bis R5, A, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und Z2 eine Alkoxy, Aralkoxy,Alkylthiooder Aralkylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak oder Hydroxylamin sowie mit deren Salzen umgesetzt wird oder d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Verbin dung der allgemeinen Formel in der Rl, R3 bis R5, A, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel z3R6 (Vlil) in der R6 den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel l, in der mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine Carboxygruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinenFormel in der R2, R4,. R5, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt definiert sind und A", Round R3'die für A, R1 und R3 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutun gen mit der Maßgabe aufweisen, daß mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro genolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro genolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine Carboxygruppe enthält, übergeführt wird und erforderlichenfalls anschließend ein während den Umsetzungen zum Schutz von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
Description:
Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte N-Acyl-anilinderivate der allgemeinen Formel deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, in denen R2 keine Cyanogruppe enthält, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere Throm- bin-hemmende Eigenschaften, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, in denen R2 eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dar, in denen R2 eine gegebenenfalls substituierte Amidino oder Aminomethylgruppe darstellt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen-Verbindungen enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet A eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C2 3-Alkyl- gruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylen- gruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine-NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die-NH-Gruppe zusätzlich durch eine C1 3-Alkyl-, Carboxy- C1 3-alkyl-oder C1 3-Alkoxycarbonyl-C1 3-alkylgruppe substituiert sein kann, R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substi- tuierte C1-3-Alkylgruppe, R2 eine Cyano-, Aminomethyl-oder Amidinogruppe, R3 eine C1-5-Alkyl- oder Carboxy-C1-4-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2, 5-Dihydro-1H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann, eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C1-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine durch eine C1 5-Alkyl-, C37-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1 3-alkyl-, Pyridyl-oder Pyridyl-C1 3-alkylgruppe substituierte Amino-, Ci-4-Aikyiamino- oder Carboxy-C1 4-alkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino-oder Hexa- methyleniminogruppe substituiert ist, eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Amino-, C13-Alkylamino-oder Di- 3-alkyl)-aminogruppe substituierte Carboxy-C1_3-alkylcarbonylaminogruppe, eine Amino-Carboxy-C13-alkylaminocarbonylamino-, Carboxy-C13-alkylamino- carbonyl-C1-3-alkylcarbonylamino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylamino- carbonylamino-, Amino-C1-3-alkylcarbonylamino-, C-3-Alkylamino-C1-3-alkylcarbonyl- amino-oder Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C1 6-Alkyl-, C3 7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Pyridylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl-oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin-oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorste- hend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine Ci-3-Alkyl-, C-3-Alkyloxy-, Trifluormethyl-oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine Amino-, Carboxy-C14-alkylamino-, Carboxy-C13-alkylaminocarbonyl-C1 3-alkyl- amino-, Aminocarbonyl-C1-3-alkylamino-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkylamino-, Amino-C2-3-alkylamino-, C1-4-Alkyl- amino-C2-3-alkylamino-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C2-3-alkylamino-, Pyrrolidinocarbonyl- C1-3-alkylamino-, Piperidinocarbonyl-C1-3-alkylamino-, Hexahydroazepinocarbonyl- C1-3-alkylamino-, Morpholinocarbonyl-C1-3-alkylamino-, Piperazinocarbonyl-C1-3-alkyl- amino-oder N- 3-Alkyl)-piperazinocarbonyl-C1 3-alkylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C_5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl-oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine C1 3-Alkyl-, C1 3-Alkyl- oxy-, Trifluormethyl-oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei C13-Alkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-oder Pyrazolylgruppe, wobei jeweils die Alkylsubsti- tuenten gleich oder verschieden sein können und einer der Alkylsubstituenten zusätzlich durch eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, CI-4-Alkylamino- sulfonyl-, Di- (C1-4-alkyl)-aminosulfonyl oder. C1-4-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, R4 ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom, eine Carboxy-, C1 3-Alkyl-, Carboxy- C1 3-alkyl-, Trifluormethyl-oder C1 3-Alkoxygruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R3 eine C1 5-Alkyl-oder Carboxy-C14-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino-oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, eine Amino-, Carboxy-C14-alkylamino-oder Carboxy-C13-alkylaminocarbonyl- C1 3-alkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-7-Cycloalkylcarbonyl-, C3 7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-C1 3-alkylcarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl-oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl-oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin- oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substituenten jeweils zusätzlich durch eine C1 3-Alkyl-, C1 3-Alkyl- oxy-, Trifluormethyl-oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, R5 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom, eine C1 3-Alkyl-oder Trifluormethylgruppe oder R4 und R5 zusammen eine n-C3-4-Alkylengruppe, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rl, R4 oder R5 kein Wasserstoff- atom ist, und X, Y, und Z jeweils Stickstoffatome oder-CH-Gruppen bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X, Y und Z eine-CH-Gruppe darstellt, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl-und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologi- schen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann oder die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Amino-und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können.

Derartige"Prodrug-Gruppen"werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N. M. Nielson et al. in International Journal of Pharmaceutics 39,75-85 (1987) beschrieben.

Beispielsweise können die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein, z. B. durch eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe, durch eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C16-Alkanol, ein Phenyl-C13-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C58-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methy- lengruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebe- nenfalls durch eine C1 3-Alkyl-, Phenyl-C1 3-alkyl-, Phenyl-C1 3-alkoxycarbonyl-oder C26-alkoxycarbonyl-oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substi- tuiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C35-Alkenol1 ein Phenyl-C35-alkenol, ein C35-Alkinol oder Phenyl-C35-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C3 8-Cycloalkyl-C1 3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituiert ist, ein 1, 3-Dihydro-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel RaCO-O-(RbCRc)-OH, in dem Ra eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine C1 3-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen, durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1 6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethyl- sulfonylamino-, C-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-oder Perfluor-C-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe und die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino- oder Aminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein, z. B. durch eine Hydroxy- Cr 8-Alkoxy-, Allyloxy-, Phenyloxy-, Benzyloxy-, 3-Methoxybenzyloxy-, 4-Methyl- benzyloxy-oder 4-Chlorphenyl-C1 6-alkyloxygruppe, durch eine Acylgruppe wie die Benzoyl-oder Pyridinoylgruppe oder eine C1 16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, durch eine Allyloxy-- carbonylgruppe, durch eine C1 16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methyloxywarbonyl-, C Ethyloxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, tert. Butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, durch eine Phenyl-C1 16-alkoxywarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethyloxycarbonyl-oder Phenylpropyloxycarbonyl- gruppe, durch eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxyarbonyl-, C1-3Alkoxy-C2-4-alkoxy- C2-4-alkoxycarbonyl- oder RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rb wie vorstehend erwähnt definiert sind.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alka- noyl-und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutyl- gruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen A eine Methylengruppe oder eine C2 3-Alkylgruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylengruppe durch eine-NH-Gruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, wobei die-NH-Gruppe zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder C1 3-Alkoxycarbonyl-C1 3-alkylgruppe substituiert sein kann, R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substi- tuierte C1 3-Alkylgruppe, R2 eine Cyano-oder Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1 8-Alkoxycarbonyl-oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe, R3 eine C1-5-Alkyl- oder Carboxy-C1-4-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, 2, 5-Dihydro-1H-pyrrolino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert sein kann, eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte C1-5-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe, durch eine durch eine C1 5-Alkyl-, C3 7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl-oder Pyridylgruppe substituierte Amino-, Ci-4-Alkylamino-oder Carboxy- C1 4-alkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrolino-, Piperidino-oder Hexa- methyleniminogruppe substituiert ist, eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierte Carboxy- Ci-3-alkylcarbonylaminogruppe, eine Amino-, Carboxy-C1 3-alkylaminocarbonyl- amino-, Carboxy-C_3-afkylaminocarbonyl-C-3-alkylcarbonylamino-, Carboxy- C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonylamino- oder Amino-C1-3-alkylcarbo- nylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C1 6-Alkyl-, C3 7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Pyridylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl-oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl-, Pyridin-oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine C1 3-Alkyl-, C1 3-Alkyloxy-oder Trifluor- methylgruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine Amino-, Carboxy-C14-alkylamino-, Carboxy-C1 3-alkylaminocarbonyl-C1 3-alkyl- amino-, Aminocarbonyl-C-3-alkylamino-, Pyrrolidinocarbonyl-C1-3-alkylamino-, Piperi- dinocarbonyl-C_3-alkylamino-oder Morpholinocarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, C3-7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-C-3-alkylcärbonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl-oder Pyridylsubstituenten jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin-oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyloxy-, Trifluormethyl- oder Carboxygruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, eine gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei C1 3-Alkylgruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-oder Pyrazolylgruppe, wobei jeweils die Alkylsubsti- tuenten gleich oder verschieden sein können und einer der Alkylsubstituenten zusätzlich durch eine Carboxy-oder Hydroxysulfonylgruppe, eine Aminosulfonyl-, Cl-4-Alkylaminosulfonyl-, Di- (Cl-4-Alkyl)-aminosulfonyl- oder Cl-4-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, R4 ein Chlor-oder Bromatom, eine Carboxy-, C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R3 eine C1 5-Alkyl-oder Carboxy-C1 4-alkylgruppe, die jeweils im Alkylteil durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexa- methyleniminogruppe substituiert ist, eine Amino-, Carboxy-Cr 4-alkylamino-oder Carboxy-C1 3-alkylaminocarbonyl- C1 3-alkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils in den vorstehend erwähnten Aminogruppen das Wasserstoffatom der Aminogruppe, das mit dem Phenylring verknüpft ist, durch eine C1-5-Alkylcarbonyl-, C1-5-Alkylsulfonyl-, C3-7-Cycloalkylcarbonyl-, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-, Benzoyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl- oder Pyridinoylgruppe ersetzt ist, an die vorstehend erwähnten Phenyl-oder Pyridylsubstituenten jeweils. über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Propylen-oder n-Butylenbrücke, ein Phenyl-, Pyridin-oder Piperidinring ankondensiert sein kann oder die vorstehend erwähnten aromatischen Substi- tuenten jeweils zusätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyloxy- oder Trifluor- methylgruppe oder durch 2 bis 4 Methylgruppen substituiert sein können, R5 ein Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatom, eine C-3-Alkyl-oder Trifluormethyl- gruppe oder R4 und R5 zusammen eine n-C34-Alkylengruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rl, R4 oder R5 kein Wasserstoff- atom ist und X, Y, und Z jeweils Stickstoffatome oder-CH-Gruppen bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Gruppen X, Y und Z eine-CH-Gruppe darstellt, deren C1 3-Alkyl-und Benzylester, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs, deren Gemische und deren Salze, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl-und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanoyl-und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. einschließen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel la in der A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe, in der die mit dem Aromaten verknüpfte Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine-NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei die - NH-Gruppe zusätzlich durch eine Methyl-, Carboxymethyl-oder C1 3-Alkoxy- carbonylmethylgruppe substituiert sein kann, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder Ethylgruppe, R2 eine Cyano-oder Aminomethylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C-8-Alkyloxycarbonyl-oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe, R3 eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Pyridyl-oder Piperidinogruppe substi- tuierte geradkettige oder verzweigte C1-5-Alkylgruppe, eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe, die jeweils durch eine geradkettige oder verzweigte C15-Alkyl-, C35-Cycloalkyl-, Phenylamino-, N-(C14-Alkyl)-phenylamino-, N, N-Di-(C14-alkyl)-amino-, N-(C14-Alkyl)-benzylamino-, N-(C14-Alkyl)-pyridylamino-, Pyrrolidino-oder Methyl-pyrrolidinogruppe substituiert ist, eine Amino-, Methylamino-, Carboxymethylamino-, C1-3-Alkoxycarbonylmethylamino- oder Morpholinocarbonylmethylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch eine bis vier Methylgruppen substituierte Phenyl- sulfonylgruppe, durch eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-oder C1 3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylsulfonylgruppe, durch eine Benzoyl-, Benzyl- sulfonyl-, Naphthylsulfonyl-, Chinolylsulfonyl-oder 1,2, 3, 4-Tetrahydrochinolylsulfonyl- gruppe substituiert ist, oder eine geradkettige oder verzweigte C1-5-Alkylamino- oder C3-5-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine Carboxy-oder C1 3-Alkoxy- carbonyl-oder/und eine Aminogruppe substituierte C23-Alkanoylgruppe, durch eine Carboxymethylaminocarbonyl-oder C1 3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine durch zwei geradkettige oder verzweigte C1 3-Alkylgruppen substituierte Pyrazol- 1-yl-Gruppe, R4 ein Chlor-oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Carboxymethyl-oder C1 3-Alkoxycarbonylmethylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R1 eine Ethylgruppe oder R3 eine Pyrrolidinocarbonylgruppe, eine Carboxymethylamino-oder C-3-Alkoxycarbonylmethylaminogruppe, in der jeweils das Aminstickstoffatom durch eine Benzoylgruppe substituiert ist, darstellt, R5 ein Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatom oder eine Methylgruppe oder R4 und R5 zusammen eine n-Propylengruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Reste Rl, R4 und R5 keine Wasser- stoffatome sind, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel la, in denen R4 ein Chlor-oder Bromatom, eine Methyl-oder Trifluormethylgruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl-und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel la enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ja sind diejenigen, in denen A eine Ethylengruppe, in der die mit dem Aromaten verknüpfte Methylengruppe durch eine-NH-Gruppe ersetzt sein kann, R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder Ethylgruppe, R eine Amidinogruppe, R3 eine C3-5-Alkylgruppe, eine Carbonylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte C1-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, N, N-Di-(C1-4-alkyl)-amino-, N-(C1-4-Alkyl)-benzylamino-, N- 4-Alkyl)-pyridylamino-, Pyrrolidino-oder 2-Methyl-pyrrolidinogruppe substituiert ist, eine geradkettige oder verzweigte C1 5-Alkylamino-oder C3 5-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine durch eine Carboxy-oder C1 3-Alkoxy- carbonyl oder/und eine Aminogruppe substituierte C23-Alkanoylgruppe, durch eine <BR> <BR> <BR> Carboxymethylaminocarbonyl-oder C1 3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine durch zwei geradkettige oder verzweigte C1 3-Alkylgruppen substituierte Pyrazol- 1-yl-Gruppe, R4 ein Chlor-oder Bromatom, eine Methyl-oder Trifluormethylgruppe und R5 ein Wasserstoff-, Chlor-oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel la, in denen R3 in Position 4 steht, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R1 oder R5 kein Wasserstoffatom ist, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl-und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel ! enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Prodrugs und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erwähnt : (A) 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl]- amino}-benzamidin, (B) 4- [N- (2, 5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenylaminocarbonylmethyl) amino]- benzamidin und (C) 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'-isopropyl-N'- (2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-amino)- phenylaminocarbonylmethyl] amino}-benzamidin sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der A, X, Y, Z und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl- formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siede- temperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.

Die Umsetzung wird jedoch bevorzugt mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 111 in Gegenwart einer wasserentziehenden oder die Säure aktivierenden Verbindung, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Carbonyldiimidazol, N, N'-Thionyl- diimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, Triphenylphosphin/Azodicarbon- säurediethylester, O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat oder anderen Amidkupplungsreagenzien, wie diese in Comprehensive Functional Group Transformations Vol. 5, Seiten 257 ff. (Pergamon, C. J. Moody) und in den dort zitierten Literaturstellen beschrieben werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N, N-Dimethylamino-pyridin oder mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat wie dessen Anhydrid, Ester oder Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegen- wart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium-oder Kaliumiodid und vorzugs- weise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt. b} Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C2 3-Alkyl- gruppe, in der die mit dem Aromaten oder Heteroaromaten verknüpfte Methylen- gruppe durch ein Sauerstoffatom oder-NH-Gruppe ersetzt ist, wobei die-NH-Gruppe zusätzlich durch eine C1 3-Alkyl-oder Carboxy-C1 3-alkylgruppe substituiert sein kann : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rl und R bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, A'eine gegebenenfalls durch eine CI-3-Alkylgruppe substituierte Methylen-oder n-Ethylengruppe und Z1 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenyloxygruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X, Y, Z und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und B ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkyl-oder Carboxy- C1 3-alkylgruppe substituierte-NH-Gruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kalium- carbonat, Kalium-tert. butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwi- schen 0 und 60°C, durchgeführt. c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R2 eine Amidinogruppe darstellt : Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der Rl, R3 bis R5, A, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 eine Alkoxy-oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio-oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak oder Hydroxylamin sowie mit deren Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit Ammoniak oder einem seiner Salze wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl-oderAralkylhalogenid. d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R2 eine durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituierte Amidinogruppe darstellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rl, R3 bis R5, A, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z3 - R6, (VIII) in der R6 den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenyloxygruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol ; Ethanol, Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/Wasser, Dimethylform- amid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium- tert. butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt. e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine Carboxygruppe enthält : Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R2, R4, R5, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und A", Round R3'die für A, R1 und R3 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweisen, dass mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro- genolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste A, R1 oder R3 eine Carboxygruppe enthält.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßiger- weise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluor- essigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithium- hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanoi, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen - 10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede- temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der Formel IX beispielsweise die tert. Butyl- oder tert. Butyl- oxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösung- mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydro- furan oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor- säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält eine Verbindung der Formel IX beispielsweise die Benzyloxy-oder Benzyl-- oxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, EthanolNVasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhande- ne reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz- lich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, IsopropanolNVasser, TetrahydrofuranNVasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegen- wart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Tempera- turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoff- druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxida- tionsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs- weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs- weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C. Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer kata- lytischen Menge Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium (0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über- schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)- rhodium (I) chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln 11 bis IX, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfah- ren, desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 durch Alkylierung und/oder Acylierung eines entsprechenden Nitroanilins, wobei das so erhaltene Nitroanilin anschließend mittels Reduktion in eine entsprechende Diamino- verbindung und die so erhaltene Diaminoverbindung erforderlichenfalls mittels Alkylierung und/oder Acylierung in die gewünschte Ausgangsverbindung der allge- meinen Formel II übergeführt wird. Während diesen Umsetzungen kann gegebenen- falls eine reaktive Gruppe wie eine Amino-oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt sein, der anschließend mittels üblichen Methoden wieder abgespalten wird.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln IV, Vil und IX erhält man zweckmäßigerweise in Analogie zu Verfahren a) der vorliegenden Erfindung.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemi- schen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe- sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitro- nensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwi- schenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R2 eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereo- isomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor Vlla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XI 1.

Beispielsweise wurden die Verbindungen <BR> <BR> A = 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl]-&l t;BR> amino}-benzamidin, B = 4- [N- (2, 5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenylaminocarbonylmethyl) amino]- benzamidin und C = 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'-isopropyl-N'- (2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-amino)- phenylaminocarbonylmethyl] amino}-benzamidin auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht : Material :-Plasma, aus humanem Citratblut, -PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298), -Calcium-Lösung (0.025 Mol/I), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57), -Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg (ORWH 60/61), -Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung : Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäße mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml PTT-Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium- Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze, bei denen 0,1 ml DBA-Pufferzugegeben wurden.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanz- konzentration ermittelt, bei der die aPTT-Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte : Substanz aPTT-Zeit (ED200 in pM) A 0. 65 B 0.67 C 0.57 Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Cyanogruppe darstellt, sind gut verträglich, da bei ihrer pharmakologischen Untersuchung keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindun- gen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behand- lung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT (C) A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfin- dungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeit- restenose nach PT (C) A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfälle in Patienten mit instabiler Angina oder nicht-transmuralem Herzinfarkt, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsiönen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z. B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T- Rezeptorantagonisten (z. B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptor- antagonisten/Synthetaseinhibitoren (z. B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellteh Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksub- stanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro- kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Wein- säure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Poly- ethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett- haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel 1 4-fN- (5-Phenvlsulfonvlamino-2-methyl-phenvl)-aminocarbonvlmethZrl l-benzamidin a. 5-Phenvlsulfonvlamino-2-methvl-nitrobenzol 1.52 g (0.01 Mol) 4-Methyl-3-nitro-anilin und 1.32 g (0.01 Mol) Benzolsulfonsäure- chlorid werden in 30 ml Pyridin 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungs- mittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 99 : 1).

Ausbeute : 2.9 g (100% der Theorie), Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) b. 5-Phenvlsulfonvlamino-2-methvl-anilin 2.9 g (0.01 Mol) 5-Phenylsulfonylamino-2-methyl-nitrobenzol werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g 20% igem Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur mit 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

Ausbeute : 1.7 g (65% der Theorie), Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Schmelzpunkt : 142-144°C. c. 4-fN- (5-Phenvlsulfonylamino-2-methvl-phenLrl)-aminocarbonvlmethvl l-benzonitril Zu einer Lösung aus 242 mg (1.5 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure in 30 ml Tetra- hydrofuran werden 240 mg (1.5 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol gegeben und 15 Minuten gerührt. Anschließend werden 393 mg (1.5 mMol) 5-Phenylsulfonylamino-2- methyl-anilin zugegeben und 48 Stunden nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlor- methan/Ethanoi = 99 : 1).

Ausbeute : 0.53 g (87% der Theorie), Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) Schmelzpunkt : 120-122°C. d. 4-rN- (5-Phenvlsulfonvlamino-2-methvl-phenvl)-aminocarbonvlmethvli -benzamidin 440 mg (1.09 mMol) 4- [N- (5-Phenylsulfonylamino-3-methyl-phenyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzonitril werden in 35 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei maximal 30°C Bad- temperatur im Vakuum entfernt und durch 35 ml absolutes Ethanol ersetzt. Man setzt 1. 05 g (11 mMol) Ammoniumcarbonat zu und rührt 48 Stunden. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1).

Ausbeute : 0.24 g (48% der Theorie), Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C22H22N403S x HCI (422.52/458.98) Massenspektrum : (M+H) + = 423 (2M+H) + = 845 Beispiel 2 4-FN- (4-Phenvlsulfonylamino-2-methvl-phenyl)-aminocarbonvlmethvll -benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- [N- (4-Phenylsulfonylamino-2-methyl-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 86% der Theorie, C22H22N403S x HCI (422.52/458.98) Massenspektrum : (M+H) + = 423 Beispiel 3 4-[N-(2,3-Dimethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbon ylmethyl]-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- [N- (2, 3-Dimethyl-5-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 82% der Theorie, Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H24N403S x HCI (436.54/473.01) Massenspektrum : (M+H) + = 437 (2M+H) + = 873 Beispiel 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [N- (2, 6-Dichlor-4-phenylsulfonylamino-phenvl)-aminocarbonvlmethyll -benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- [N- (2, 6-Dichlor-4-phenylsulfonylamino-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 80% der Theorie, Rf-Wert : 0.08 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C21H18Cl2N4O3S (477. 39) Massenspektrum : (M+H)+ = 477/79/81 (Chlorisotope) (M+Na) + = 499/01/03 Beispiel 5 4-f N- (2-Ethyl-5-phenylsulfonvlamino-phenvl)-aminocarbonylmethyll- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- [N- (2-Ethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 52% der Theorie, Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1) C23H24N403S x HCI (436.53/472.99) Massenspektrum : (M+H)+ = 437 (2M+H)+ = 873 Beispiel 6 4-rN-(6-Phenvlsulfonvlamino-indan-4-vl)-aminocarbonvlmethvl] -benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(6-Phenylsulfonylamino-indan-4-yl)-amino- carbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigten Ethanol und Ammo- niumcarbonat.

Ausbeute : 33% der Theorie, C24H24N403S x HCI (448.6/485.0) Massenspektrum : (M+H)+ = 449 Beispiel 7 <BR> <BR> 4-fN- (2, 3-Dimethyl-4-phenylsulfonvlamino-phenyl)-aminocarbonylmethvl l-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- [N- (2, 3-Dimethyl-4-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Etha- nol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 70% der Theorie, C23H24N403S x HCI (436.5/473.0) Massenspektrum : (M+H)+ = 437 Beispiel 8 <BR> <BR> 4-fN-2, 6-Dimethvl-4-phenvlsulfonvlamino-phenyl)-aminocarbonvlmethvl l-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- [N- (2, 6-Dimethyl-4-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Etha- nol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 71 % der Theorie, C23H24N403S x HCI (436.5/473.0) Massenspektrum : (M+H)+ = 437 (2M+H)+ = 873 Beispiel 9 4-[N-(2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbon ylmethyl]-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- [N- (2, 6-Dimethyl-3-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Etha- nol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 67% der Theorie, C23H24N403S x HCI (436.5/473.0) Massenspektrum : (M+H) + = 437 Beispiel 10 4-{N-[2-Methyl-5-(naphth-1-yl-sulfonylamino)-phenyl]-aminoca rbonylamethyl}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- [2-Methyl-5- (naphth-1-yl-sulfonylamino- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 29% der Theorie, C26H24N403S x HCI (472.66/509.03) Massenspektrum : (M+H)+ = 473 Beispiel 11 4-f N-f2-Methvl-5- (3-methvl-phenylsulfonvlaminoLphenvll-aminocarbonvlmethvl}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- [2-Methyl-5- (3-methyl-phenylsulfonylamino)- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Etha- nol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 59% der Theorie, C23H24N403S x HCI (436.5/473.0) Massenspektrum : (M+H) + = 437 Beispiel 12 <BR> <BR> 4-{N-r2-Methvl-5-(2-trifluormethvl-phenvlsulfonvlamino)-phen vll-aminocarbon<BR> methvlT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-l2-Methyl-5-(2-fluormethyl-phenylsulfonyl- amino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättig- tem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 48% der Theorie, C23H21F3N403S x HCI (490.5/526.97) Massenspektrum : (M+H) + = 491 Beispiel 13 4-{N-[2-Methyl-5-(2-ethoxycarbonylphenylsulfonylamino)_pheny l]-aminocarbonyl- methvlT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-5-(2-ethoxycarbonylphenylsulfonyl- amino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättig- tem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 34% der Theorie, C25H26N405S x HCI (494.55/531.04) Massenspektrum : (M+H) + = 495 (2M+H)+ = 989 Beispiel 14 4-{N-[5-(N'-Benzyl-N'-butyl-aminocarbonyl)-2-methyl-phenyl]- aminocarbonylmethyl}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- {N- [5- (N'-Benzyl-N'-butyl-aminocarbonyl)-2- methyl-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättig- tem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 39% der Theorie, C28H32N402 x HCI (456.6/493.0) Massenspektrum : (M+H) + = 457 Beispiel 15 4-[N-(2,4-Dimethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbon ylmelthyl]-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- [N- (2, 4-Dimethyl-5-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 85% der Theorie, C23H24N405S x HCI (436.54/473.01) Massenspektrum : M+ = 436 Beispiel 16 4-{N-[2,4-Dimethyl-5-(naphth-1-yl-sulfonylamino)-phenyl]-ami nocarbonylmethyl}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N- [2, 4-Dimethyl-5- (naphth-1-yl-sulfonylamino)- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Etha- nol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 79% der Theorie, C27H26N405S x HCI (486.60/523.07) Massenspektrum : (M+H) + = 487 Beispiel 17 4-[N-(2,4-Dimethyl-5-benzylsulfonylamino-phenyl)-aminocarbon ylmethyl]-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2, 4-Dimethyl-5-benzylsulfonylamino-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 78% der Theorie, C24H26N405S x HCI (450.57/487.04) Massenspektrum : M+ = 450 Beispiel 18 <BR> <BR> 4-f N-2-Ethoxvcarbonylmethyl-5-ahenylsulfonvlamino-phenvl)-amino carbonvlmethvll- benzamidin a. 2. 4-Diamino-phenylessigsäure-tert. butvlester Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 2,4-Dinitro-phenylessigsäure-tert. butylester, 10% igem Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Methanol.

Ausbeute : 94% der Theorie, Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1) b. 2-Amino-4-phenvlsulfonvlamino-phenvlessigsäure-tert. butylester Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2,4-Diamino-phenylessigsäure-tert. butylester und Benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.

Ausbeute : 30% der Theorie, Rf-Wert : 0.34 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1) c. 4-f N- (2-Ethoxvcarbonvlmethyl-5-phenvlsulfonvlamino-phenvl)-aminoc arbonyl- methvll-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 c aus 2-Amino-4-phenylsulfonylamino-phenylessig- säure-tert. butylester, 4-Cyanophenylessigsäure und N, N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran bei 50°C, anschließende Umsetzung analog Beispiel 1d mit Chlor- wasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 56% der Theorie, C25H26N405S x HCI (494.56/531.03) Massenspektrum : (M+H)+ = 495 Beispiel 19 4-fN- (2-Trifluormethvl-4-phenvlsulfonylamino-phenvl)-aminocarbony lmethvll- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4-[N-(2-Trifluormethyl-4-phenylsulfonylamino- phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 46% der Theorie, C22H19F3N403S x HCI (476.48/512.94) Massenspektrum : (M+H) + = 477 Beispiel 20 4-{N-[2-Methyl-5-(2,3,5,6-tetramethyl-phenylsulfonylamino)-p henyl]-aminocarbonyl- methylT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-5-(2, 3,5,6-tetramethyl-phenyl- sulfonylamino)-phenyl]-aminocarbonylmelthyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 79% der Theorie, C26H30N4O3S x HCI (478.61/515.07) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M+H)+ = 479 Beispiel 21 4-[N-(2-Hydroxycarbonylmethyl-5-phenylsulfonylamino-phenyl)- aminocarbonyl- methv ! benzamidin Ein Gemisch aus 0.53 g (0.001 Mol) 4- [N- (2-Ethoxycarbonylmethyl-5-phenyl- sulfonylamino-phenyl)-aminocarbonylmethyl]-benzamidin, 0.2 g (0.005 Mol) Natrium- hydroxid, 15 ml Wasser und 3 ml Ethanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 2 molarer Salzsäure neutralisiert. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, in 10 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser gelöst, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 4 gestellt und eingedampft.

Ausbeute : 0.31 g (62% der Theorie), C23H22N4O5S x HCI (466.51/502.97) Massenspektrum : (M+H) + = 467 (M+Na) + = 489 Beispiel 22 4-{N-[5-(N'-(Ethoxycarbonylmelthyl)-N'-(naphth-1-ylsulfonyl) -amino)-2-methyl- phenyll-aminocarbonvfmethyl-benzamidin a. 5 [N-Ethoxycarbonvfmethvl-N- (naphth-1-yl-sulfonvl)-aminol-2-methyl-nitrobenzol Zu einer Lösung aus 6 g (0.017 Mol) 2-Methyl-5- (naphthyl-1-yl-sulfonyl) amino- nitrobenzol in 120 ml Dimethylsulfoxid gibt man zuerst 2 g (0.018 Mol) Kalium- tert. butylat und nach 30 Minuten 2.5 ml (0.023 Mol) Bromessigsäureethylester zu und rührt 12 Stunden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt, mit 14% iger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlor- methan/Ethanol = 99 : 1) Ausbeute : 6.7 g (92% der Theorie), Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) b. 5-rN-Ethoxycarbonvlmethvl-N- (naphth-1-vl-ylsulfonvl)-aminol-2-methyl-anilin Hergestellt anafog Beispiel 1 b aus 5-[N-Ethoxycarbonylmelthyl-N-(naphth-1-yl- sulfonyl)-amino]-2-methyl-nitrobenzol, 10% igem Palladium auf Kohle und Wasser- stoff in Methanol.

Ausbeute : 99% der Thoerie, Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) c. 4-{N-r5-(N'-(EthoxyCarbonvlmethyl)-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl) -amino)-2-methyl- phenvl]-aminocarbonvlmethvl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1c aus 5- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (naphth-1-yl- sulfonyl)-amino]-2-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N, N'-Carbonyldiimid- azol in Tetrahydrofuran, anschließende Umsetzung analog Beispiel 1d mit Chlor- wasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 39% der Theorie, C30H30N405S x HCI (558.7/595.1) Massenspektrum : (M+H) + = 559 Beispiel 23 4-{N-[5-N'-(Morpholinocarbonylmelthyl)-N'-(naphth-1-yl-sulfo nyl)-amino)-2-methyl- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- [5- (N'- (Morpholinocarbonylmethyl)-N'- (naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-2-methyl-phenyl]-aminocarbonyl methyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 13% der Theorie, C32H33N505S x HCI (599.7/636,18) Massenspektrum : (M+H) + = 600 Beispiel 24 <BR> <BR> 4-fN-f5- (N'-Methyl-N'- (naphth-1-vl-sulfonyl)-amino)-2-methyl-phenvll-aminocarbonvl -<BR> methylT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[5-(N'-Methyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)- amino)-2-methyl-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril,, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 51% der Theorie, C27H26N403S x CH3COOH (486.6/546.6) Massenspektrum : (M+H) t = 487 Beispiel 25 4-{N-r5-(N'-Hydroxvcarbonylmethyl-N'-(naphth-1-vl-sulfonvl)- amino)-2-methvl- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 21 aus 4- {N- [5- (N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'- (naphth-1-yl- sulfonyl)-amino)-2-methyl-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benza midin, Natronlauge in EthanolNVasser und anschließender Behandlung mit Salzsäure.

Ausbeute : 87% der Theorie, C28H26N405S x HCI (530.6/567.1) Massenspektrum : (M+H)+ = 531 Beispiel 26 4-[N-(2-Methyl-5-phenylaminosulfonyl-phenyl)-aminocarbonylme thyl]-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[N-(2-Methyl-5-phenylaminosulfonyl-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 17% der Theorie, C22H22N403S x HCI (422.5/458.97) Massenspektrum : (M+H) + = 423 Beispiel 27 4-{N-[2-Methyl-4-(chinolin-8-yl-sulfonylamino)-phenyl]-amino carbonylmethyl}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- {N- [2-Methyl-4- (chinolin-8-yl-sulfonylamino)- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 26% der Theorie, C25H23N5O3S x HCl (473.6/510.1) Massenspektrum : (M+H)+ = 474 (2M+H) + = 947 Beispiel 28 <BR> <BR> 4-f N-f2-Methvl-5- 1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-8-vl-sulfonvlamino)-Phenyll-amino-<B R> carbonYlmethylE-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2-Methyl-5-(1, 2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl- sulfonylamino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 43% der Theorie, C25H27N5O3S x 2 HCI (477.6/550.52) Massenspektrum : (M+H) + = 478 Beispiel 29 4-f N (4-Benzvl-phenyl)-N-ethvl-aminocarbonylmethvloxv-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- (4-Benzyl-phenyl)-N-ethyl-aminocarbonyl- methyloxy}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammonium- acetat.

Ausbeute : 33% der Theorie, C24H25N302 x HI (387. 48/515. 40) Massenspektrum : (M+H) + = 388 Beispiel 30 4-{2-{N-[4-(N'-Ethoxycarbonylmelthyl-N'-(naphth-1-yl-sulfony l)-amino)-phenyl]-N-ethyl- aminocarbonylethvl-benzamidin a. 4- (Naphth-1-vl-sulfonvlamino)-nitrobenzol Zu einer Lösung aus 5.8 g (0. 042 Mol) 4-Nitrobenzol in 20 ml Pyridin werden unter Eisbadkühlung 10 g (0.042 Mol) Naphthalin-4-sulfonsäurechlorid zugegeben und innerhalb 20 Minuten auf 100°C Badtemperatur erwärmt. Nach weiteren 20 Minuten wird auf 50°C abgekühlt, 8 ml 6 molare Natronlauge zugegeben und danach 20 Minuten bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Wasser eingerührt und das Produkt abgesaugt.

Ausbeute : 11.2 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt : 210-215°C. b. 4-[N-Ethoxycarbonylmethyl-N-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amino]-ni trobenzo] Zu einer Lösung aus 11.1 g (33.8 mMol) 4-(Naphthalin-1-sulfonylamino)-nitrobenzol in 100 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 3.9 g (39 mMol) Kalium-tert. butylat zugegeben und nach 1 Stunde 7 g (42 mMol) Bromessigsäureethylester. Danach wird 1.5 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organi- sche Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromato- graphisch gereinigt (Kieselgel ; Methylenchlorid).

Ausbeute : 14 g (100% der Theorie), Ru-vert : 0.43 (Kieselgel ; Dichlormethan) c. 4-rN-Ethoxvcarbonrlmethyl-N- (naphth-1-vl-sulfonvl)-aminol-anilin Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (naphth-1-yl- sulfonyl)-amino]-nitrobenzol, 10% igem Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 82% der Theorie, Schmelzpunkt : 98-103°C C2oH2oN204S (384.45) Massenspektrum : M+ = 384 d. N-[4-(N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1-yl-sulfonyl)-amin o)-phenyl]-ethylamin Zu einer Lösung aus 3.2 g (84 mMol) 4- [N-Ethoxycarbonylmethyl-N- (naphth-1-yl- sulfonyl)-amino]-anilin in 100 ml Methanol werden bei 0°C 0.48 ml (84 mMol) Acetaldehyd und 0.48 ml Eisessig zugegeben und danach portionsweise mit 0.53 g (84 mMol) Natriumcyanborhydrid versetzt. Anschließend läßt man die Reaktion auf Raumtemperatur kommen und rührt noch 5 Stunden nach. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen.

Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 3.3 g (95% der Theorie), Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester = 19 : 1) e. 4-f2-fN-f4- (N'-Ethoxvcarbonylmethvl-N'- (naphth-1-vl-sulfonLl)-amino)-phenvll-N- ethvl-aminocarbonvlethvl-benzonitril Zu einer Lösung aus 1. 3 g (72 mMol) 4-Cyanophenylpropionsäure in 70 ml Tetrahydrofuran werden bei-40°C 0.96 ml (86 mMol) N-Methyl-morpholin und 1 mi (79 mMol) Chlorameisensäureisobutylester zugegeben und 1 Stunde nachgerührt.

Anschließend werden bei 0°C 3.4 g (82 mMol) N- [4- (N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'- (naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-phenyl]-ethylamin zugegeben und man läßt die Reak- tion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird mit Essigester ver- dünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester = 19 : 1).

Ausbeute : 1.3 g (32% der Theorie). f. 4-f2-N-r4- (N'-Ethoxvcarbonylmethvi-N'- (naphth-1-vl-sulfonvl)-amino)-phenvll-N- ethyl-aminocarbonyl} ethylT-benzamidin In eine Lösung aus 1.25 g (2. 2 mMol) 4- {2- {N- [4- (N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'- (naphth-1-yl-sulfonyl)-amino)-phenyl]-N-ethyl-aminocarbonyl} ethyl}-benzonitril und 0.66 g (7 mMol) Triethylamin in 30 mi Pyridin wird 20 Minuten lang bei 0°C Schwefel- wasserstoff eingeleitet und 20 Minuten nachgerührt. Anschließend wird das Lösungs- mittel abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Aceton aufgenommen und mit 3.1 g (0.022 Mol) Methyljodid versetzt.

Nach 48 Stunden wird eingedampft, das Rohprodukt in 50 mi Ethanol aufgenommen, mit 0.9 g (0.012 Mol) Ammoniumacetat versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand chromato- graphisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1).

Ausbeute : 0.5 g (31 % der Theorie), Schmelzpunkt : 75-79°C C32H34N405S x Hi (586.71/714.62) Massenspektrum : (M+H)+ = 587 Beispiel 31 4-{2-{N-[4-(N'-Hydroxycarbonylmethyl-N'-(naphth-1-yl-sulfony l)-amino)-phenyl]-N- ethyl-aminocarbonyl}ethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 21 aus 4- {2- {N- [4- (N'-Ethoxycarbonylmethyl-N'- (naphth-1- yl-sulfonyl)-amino)-phenyl]-N-ethyl-aminocarbonyl} ethyl}-benzamidin, Natronlauge in Ethanol und anschließender Behandlung mit Salzsäure.

Ausbeute : 50% der Theorie, Schmelzpunkt : 191-195°C C30H30N405S x HCI (558.66/595.12) Massenspektrum : (M+H)+ = 559 (M+Na)+ = 581 Beispiel 32 <BR> <BR> 4-f N-f2, 5-Dimethv(N'-ethoxvcarbonvlmethvlaminocarbonvl-N'-isopropvl- amino)- phenyl]-aminocarbonylmethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonylmethy l}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 64% der Theorie, C25H33N504 x HCI (467.57/504.03) Massenspektrum : (M+H) * = 468 (M+CI)-= 502/04 (Chlorisotope) Beispiel 33 4-{2-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethylaminocarbony l-N'-isopropyl-amino)- phenyl]-aminocarbonyl}ethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {2- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonyl} ethyl}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 73% der Theorie, C26H35N504 x HCI (481.59/518.06) Massenspektrum : (M+H) + = 482 (M-H)-= 480 Beispiel 34 4-{N-[4-Phenylsulfonylamino-phenyl]-N-ethyl-aminocarbonylmet hylamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- {N- [4-Phenylsulfonylamino-phenyl]-N-ethyl- aminocarbonylmethylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 54% der Theorie, C23H25N503S x HCI (451.55/488.01) Massenspektrum : (M+H)+ = 452 Beispiel 35 <BR> <BR> 4-f N-rN'-Ethvl-N'- (4-piperidinomethvl-phenvl)-aminocarbonvlmethvll-N-ethoxv-&l t;BR> carbonvlmethyl-amino}-benzamidin a. N-Ethvl-4-piperidinomethvl-anilin Zu 8.5 g (0.1 Mol) Piperidin werden unter Eiskühlung 10 ml Formaldehyd (37% in Wasser) zugetropft und danach bei 15°C zuerst 12.1 g (0.1 Mol) N-Ethyl-anilin und anschließend 3 g (0.05 Mol) Eisessig zugetropft. Anschließend werden 40 ml Ethanol zugesetzt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge gewa- schen. Die organische Phase wird getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Essigester).

Ausbeute : 6.4 g (30% der Theorie), Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0.1) b. 4-{N-[N'-Ethyl-N'-(4-piperidinomethyl-phenyl)-aminocarbonylm ethyl]-N-ethoxy- carbonvlmethel-aminoT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 30e aus N-Ethyl-4-piperidino-methyl-anilin, 4- (N- Hydroxycarbonylmethyl-N-methoxycarbonyl)-amino-benzonitril, N-Methyl-morpholin und Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 58% der Theorie, Rf-Wert : 0.74 (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) c. 4-{N-[N'-Ethyl-N'-(4-piperidinomethyl-phenyl)-aminocarbonylm ethyl]-N-ethoxy- carbonvlmethvl-aminoT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- [Ethyl- (4-piperidino-methyl-phenyl)-amino- carbonylmethyl]-methoxycarbonylmethyl}-amino-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 52% der Theorie, C27H37N5O3 x 2 HCI (479.63/552.55) Massenspektrum : (M+H)+ = 480 Beispiel 36 4-{N-[N'-Ethyl-N'-(3-benzyl-phenyl)-aminocarbonylmelthyl]-N- ethoxycarbonylmelthyl- amino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4-{N-[N'-Ethyl-N'-(3-benzyl-phenyl)-amino- carbonylmethyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 47% der Theorie, C28H32N403 x HCI (472.59/509.05) Massenspektrum : (M+H)+ = 473 Beispiel 37 <BR> <BR> 4-f N-f N'-Ethyl(4(pvridin-3-vl-methyl)-phenyl)-aminocarbonvlmethyll -N-ethoxv-<BR> carbonvlmethyl-amino-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- [N'-Ethyl-N'- (4- (pyridin-3-yl-methyl)-phenyl)- aminocarbonylmethyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-amino}-benzonitr il, mit Chlorwasser- stoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 51% der Theorie, C27H3iN503 X HCI (473.54/510.04) Massenspektrum : (M+H)+ = 474 Beispiel 38 4-{N-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenylaminocarbo nylmelthyl]amino}- benzamidin a. 4- (3, 5-Diethvl-pvrazol-1-vl)-3-methvl-iodbenzol Ein Gemisch aus 0.7 g (5.07 mMol) Heptan-3,5-dion, 1. 4 g (5.06 mMol) 4-Hydrazino- 3-methyl-iodbenzol und 0.7 ml (5.1 mMol) Triethylamin werden in 40 ml Methanol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Ether aufgenommen, mit 50 ml 1N Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1 bis 97 : 3).

Ausbeute : 1.1 g (64% der Theorie), C14H171N2 (340.21) Massenspektrum : (M+H)+ = 341 (2M+H) + = 681 b. 4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-N-benzyl-anilin Ein Gemisch aus 1.1 g (3.2 mMol) 4- (3, 5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-iodbenzol, 0.5 ml (4.57 mMol) Benzylamin, 44 mg (0.19 mMol) Palladium- (11)-acetat, 120 mg (0.19 mMol) 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl und 0.6 g (6.4 mMol) Natrium-tert. butylat werden in 50 ml Dioxan 2 Stunden bei 100°C gerührt.

Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromato- graphisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 49 : 1).

Ausbeute : 0.7 g (68% der Theorie), C21H25N3 (319. 45) Massenspektrum : (M+H) + = 320 (M-H)-= 318 (2M+Na) + = 661 c. 4 (3, 5-Diethvl-pyrazol-1-vi)-3-methvl-anilin 0.7 g (2.2 mMol) 4- (3, 5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-N-benzyl-anilin werden in 40 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladiumhydroxid auf Kohle 4 Stunden bei Raumtemperatur mit 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

Ausbeute : 0.2 g (48% der Theorie), C14H19N3(229. 33) Massenspektrum : (M+H)+ = 230 (M+Na)+ = 252 d. N-f4- (3. 5-Diethvl-pvrazol-1-vl)-3-methvl-phenvllaminocarbonvlmethvlb romid Zu einer Lösung aus 0.1 ml (1 mMol) Bromacetylchlorid und 0.2 g (1.5 mMol) Kaliumcarbonat in 15 ml Dioxan und 15 ml Wasser werden bei 0°C 0.2 g (1 mMol) 4- (3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-anilin zugetropft. Nach 10 Minuten wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Essigester und 50 ml Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 0.4 g (100% der Theorie). e. 4-{N-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenylaminocarbo nylmethyl]amino}- benzonitril Ein Gemisch aus 0.3 g (0.86 mMol) N- [4- (3, 5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl]- aminocarbonylmethylbromid und 0.2 g (1.28 mMol) 4-Cyanoanilin wird in 15 ml N- Ethyl-diisopropylamin 3 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Reak- tionsgemisch konzentriert und chromatographisch gereinigt. Ausbeute : 40 mg (12% der Theorie), C23H23N50 (387.49) Massenspektrum : (M-H)-= 386 f. 4-fN-f4- (3. 5-Diethyl-pvrazol-1-vl)-3-methyl-phenvlaminocarbonvlmethylla mino- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[4-(3,5-Diethyl-pyrazol-1-yl)-3-methyl-phenyl- aminocarbonylmethyl] amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Etha- nol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 79% der Theorie, C23H28N6O x HCI (404.43/440.98) Massenspektrum : (M+H)+ = 405 Beispiel 39 4-fN-f3-Methyl-4- (pvrrolidinocarbonyr)-phenvlaminocarbonylmethvllamino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- {N- [3-Methyl-4- (pyrrolidinocarbonyl)-phenyl- aminocarbonylmethyl] amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Etha- nol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 59% der Theorie, C21H25N502 x HCI (379.47/415.93) Massenspektrum : (M+H) + = 380 Beispiel 40 4-{N-[N'-Methyl-3-methyl-4-(pyrrolidinocarbonyl)-phenylamino carbonylmethyl]amino}- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[N'-Methyl-3-methyl-4-(pyrrolidinocarbonyl)- phenylaminocarbonylmethyl] amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 59% der Theorie, C22H27N5O2 x HCI (393.49/429.95) Massenspektrum : (M+H) + = 394 (M-H+HCI)-= 428/30 (Chlorisotope) Beispiel 41 4-{N-Methyl-N-[4-(N'-methyl-N'-(pyridin-2-yl)-aminocarbonyl) -3-methyl-phenylamino- carbonvimethyllaminoT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- {N-Methyl-N- [4- (N'-methyl-N'- (pyridin-2-yl)- aminocarbonyl)-3-methyl-phenylaminocarbonylmethyl] amino}-benzonitril, mit Chlor- wasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 21 % der Theorie, C24H26N602 x HCI (430.51/466.98) Massenspektrum : (M+H) + = 431 Beispiel 42 4-IN-F2, 5-Dimethyl-4-(2-methyl-pyrrolidinocarbonyl)-phenyl-aminocarb onylmethyl]- amino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (2-methyl-pyrrolidino- carbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl] amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 100% der Theorie, C23H29N502 x HCI (407.52/443.98) Massenspektrum : (M-H+HCI)-= 442/44 (Chlorisotope) Beispiel 43 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-methyl-N'-phenyl-aminocarbonyl)-phe nylaminocarbonyl- methvllaminoT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'-methyl-N'-phenyl- aminocarbonyl)-phenylaminocarbonylmethyl] amino}-benzonitril, mit Chlon/asserstoff- gas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 36% der Theorie, C25H27N502 x HCI (429.53/465.99) Massenspektrum : (M+H) + = 430 Beispiel 44 4-[N-(2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenylaminocarbonylme lthyl)amino]- benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- [N- (2, 5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl- aminocarbonylmethyl) amino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Etha- nol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 30% der Theorie, C21H26N402 x HCI (366.47/402.93) Massenspektrum : (M+H) + = 367 Beispiel 45 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-isobutyl-phenylaminocarbonylmelthyl]-am ino}-benzamidin Bei der Umsetzung von 2,5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-N-benzyl-anilin zu 2,5- Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-anilin analog Beispiel 38c erhält man als nicht abtrenn- bares Nebenprodukt auch 2,5-Dimethyl-4-isobutyl-anilin. Das Gemisch wurde analog Beispiel 1 c mit 4-Cyanophenylaminoessigsäure und N, N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran in das entsprechende Amid überführt und anschließend analog Beispiel 1d zu einem Gemisch aus 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4-isopropylcarbonyl-phenyl- aminocarbonylmethyl] amino}-benzamidin und 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4-isobutyl-phenyl]- aminocarbonylmethylamino}-benzamidin umgesetzt, welches mittels HPLC gereinigt wird (Inertsil ODS2,250 mm x 10 mm, 5 um, 0.1% KH2PO4/Methanol, Retentionszeit der Titelverbindung : 21.25 Minuten).

C21H28N4O x HCI (352.48/388.49) Massenspektrum : (M+H) + = 353 Beispiel 46 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-isopropyl-N'-(2-ethoxycarbonylethyl carbonyl)-amino)- phenvlaminocarbonylmethyjamino-benzamidin der Formel a. 2, 5-Dimethvl-4-isopropvlamino-benzvcarbonvl-anilin Zu einer Lösung aus 2.1 g (7.7 mMol) 4-Amino-2,5-dimethyl-benzyloxycarbonyl-anilin und 0.6 ml (8.5 mMol) Aceton in 30 ml Tetrahydrofuran werden 0.7 ml (11.6 mMol) Eisessig und 0.1 g (1 mMol) p-Toluolsulfonsäure gegeben und 30 Minuten gerührt.

Anschließend werden 2.3 g (10.1 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt und 3 Tage gerührt. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 85 : 15 bis 75 : 25).

Ausbeute : 2.1 g (87% der Theorie), Rf-Wert : 0. 35 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 9 : 1) C19H24N202 (312. 42) Massenspektrum : (M-H)-= 311 b. 2. 5-Dimethylo-4-{N-(2-ethoxycarbonylethylcarbonyl)-N-isopropyl -amino]-N-benzyl- oxycarbonvl-anilin Eine Mischung aus 0.9 ml (6.1 mMol) Bernsteinsäuremonoethylestermonochlorid, 2.1 g (6.7 mMol) 2,5-Dimethyl-4-isopropylamino-benzyloxycarbonyl-anilin, 3.2 ml (18.3 mMol) Hünig-Base und 74.7 mg (0.6 mMol) 2-Dimethylamino-pyridin werden in 50 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlor- methan/Ethanol = 98 : 2).

Ausbeute : 1.9 g (70% der Theorie), Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 1) c. 2. 5-Dimethvl-4-rN- (2-ethoxycarbonvlpropionvl)-N-isopropyl-aminol-anilin Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 2,5-Dimethyl-4- [N- (2-ethoxycarbonylethyl- carbonyl)-N-isopropyl-amino]-N-benzyloxycarbonyl-anilin, 10% igem Palladium auf Kohle und Wasserstoff in Methanol.

Ausbeute : 100% der Theorie, Ru-vert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C17H26N203 (306.41) Massenspektrum : (M+Na)+ = 329 d. 4- {N-r2, 5-Dimethvl-4- (N'-isopropvl-N'- (2-ethoxvcarbonylethvlcarbonyl)-amino)- shenylaminocarbonylmethellaminoT-benzonitril Ein Gemisch aus 1.3 g (4.3 mMol) 2,5-Dimethyl-4- [N- (2-ethoxycarbonylpropionyl)-N- isopropylamino]-anilin, 1.0 g (5.5 mMol) N- (4-Cyano-phenyl)-glycin, 1.8 g (5.5 mMol) 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und 0.8 ml (5.5 mMol) Triethylamin werden in 35 ml Dimethylformamid 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und anschließend chromato- graphisch gereinigt (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 97 : 3).

Ausbeute : 1.7 g (88% der Theorie), Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C26H32N404(464.57) Massenspektrum : (M+H) + = 465 (M+Na) + = 487 e.4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-isopropyl-N'-(2-ethoxycarbonyleth ylcarbonyl)-amino)- phenylaminocarbonylmelthyl]amino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'-isopropyl-N'- (2-ethoxy- carbonylethylcarbonyl)-amino)-phenylaminocarbonylmethyl] amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 79% der Theorie, C26H35N504 x HCI (481.59/518.06) Massenspektrum : (M+H)+ = 482 Beispiel 47 <BR> <BR> 4-fN-f2, 5-Dimethvl-4- (N'- (2-hvdrox carbonvlethylcarbonvl-N'-isopropvl-amino)-<BR> phenvll-aminocarbonvlmethvlamino-benzamidin 0.3 g (0.6 mMol) 4-{N-[2, 5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylethylcarbonyl-N'-isopropyl- amino)-phenyl]-aminocarbonylmethylamino}-benzamidin werden in 35 ml 6 molarer Salzsäure 7 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand in Aceton aufgenommen und nochmals eingedampft.

Ausbeute : 0.3 g (88% der Theorie), C24H31N504 x HCI (453.55/490.01) Massenspektrum : (M+H) + = 454 (M-H)-= 452 (M-H+HCI)-= 488/90 (Chlorisotope) Beispiel 48 4-f N-f2, 5-Dimethyl-4N'-ethoxvcarbonvlmethylaminocarbonyl-N'-isopropv l-amino)- phenyl]-aminocarbonylmethylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonylmethy lamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 42% der Theorie, C25H34N6O4 x HCl(482.59/519.06) Massenspektrum : (M+H)+ = 483 (M-H)-= 481 (M-H+HCI)-= 517/519 (Chlorisotope) Beispiel 49 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-{N-12,5-Dimethvl-4- (N'-hvdroxvcarbonvlmethvlaminocarbonyl-N'-isopropvlamino)- phenyl]-aminocarbonylmethylamino}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 21 aus 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'-ethoxycarbonylmethyl- <BR> <BR> <BR> aminocarbonyl-N'-isopropylamino)-phenyl]-aminocarbonylmethyl amino}-benzamidin und Natriumhydroxid in EThanol/Wasser und anschließender Behandlung mit Salz- säure.

Ausbeute : 48% der Theorie, C23H30N6O4 (454.53) Massenspektrum : (M-H)- = 453 = 455 (M+Na)+ = 477 Beispiel 50 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-(3-amino-3-ethoxycarbonyl-propionyl )-N'-isopropyl-amino)- phenyll-aminocarbonylmethvlamino-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'- (3-amino-3-ethoxy- <BR> <BR> <BR> carbonyl-propionyl)-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbony lmethylamino}-benzo- nitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 17% der Theorie, C26H36N604 x 2 HCI (496.62/569.54) Massenspektrum : (M+H)+ = 497 Beispiel 51 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-(3-amino-3-hydroxycarbonyl-propiony l)-N'-isopropyl-amino)- nhenvll-aminocarbonYlmethylaminoT-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 21 aus 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'- (3-amino-3-ethoxy- carbonyl-propionyl)-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbony lmethylamino}-benz- amidin und Natriumhydroxid in Methanot/Wasser und anschließender Behandlung mit Salzsäure.

Ausbeute : 25% der Theorie, C24H32N604 x 2 HCI (468.56/541.48) Massenspektrum : (M+H)+ = 469 Beispiel 52 4-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl- N'-isopropyl-amino)- phenvll-aminocarbonylmethvl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 47 aus 4- {N- [2, 5-Dimethyl-4- (N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonylmethy l}-benzamidin und 6N Salzsäure.

Ausbeute : 95% der Theorie, C23H29N504 X HCI (439.52/475.98) Massenspektrum : (M+H) + = 440 (M-H)-= 438 Beispiel 53 4-{2-{N-[2,5-Dimethyl-4-(N'-hydroxycarbonylmethylaminocarbon yl-N'-isopropyl- amino)-phenyl]-aminocarbonyl}ethyl}-benzamidin Hergestellt analog Beispiel 47 aus 4-{2-{N-[2, 5-Dimethyl-4-(N'-ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl-N'-isopropyl-amino)-phenyl]-aminocarbonyl} ethyl}-benzamidin und 6N Salzsäure.

Ausbeute : 91 der Theorie, C24H31N504x HCI (453.55/490.01) Massenspektrum: (M+H)+ = 454 (M-H)-= 452 Beispiel 54 Trockenampulle mit 75 mq Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung : Wirkstoff 75,0 mg Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefrierge- trocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 55 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung : Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefrier- getrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 56 Tablette mit 50 ma Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2, 0 mg 215,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 9 mm.

Beispiel 57 Tablette mit 350 mq Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Milchzucker 136,0 mg (3) Maisstärke 80, 0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Magnesiumstearat 4, 0 ma 600, 0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.

Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 12 mm.

Beispiel 58 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2. 0 ma 160,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steck- kapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 59 Kapseln mit 350 ma Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4. 0 mg 430,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steck- kapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 60 Suppositorien mit 100 ma Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 100,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840. 0 mg 2 000,0 mg Herstellung : Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien- formen ausgegossen.