Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Octahydrophenanthren- Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide, wie beispielsweise Morphin, sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen, wie z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung, limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an membranständige Rezeptoren, die zur Familie der sogenannten G-Protein- gekoppelten Rezeptoren gehören. Die biochemische und pharmakologische Charakterisierung von Subtypen dieser Rezeptoren hat nun die Hoffnung geweckt, daß entsprechende subtypenspezifische Wirkstoffe über ein anderes Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil als z. B. Morphin verfügen. Weitere

pharmakologische Untersuchungen haben inzwischen die Existenz mehrerer Subtypen dieser Opioidrezeptoren wahrscheinlich gemacht.

Daneben gibt es weitere Rezeptoren und lonenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Von besonderer Bedeutung ist dabei der NMDA-lonenkanal, über den ein wesentlicher Teil der Kommunikation von Synapsen abläuft. Durch diesen Kanal wird der Calcium-lonenaustausch zwischen einer neuronalen Zelle und ihrer Umgebung gesteuert.

Im nichtaktivierten Zustand sind die NMDA-lonenkanäle jeweils durch einzelne Magnesiumionen verschlossen, die sich im Inneren des Kanals befinden und diesen aufgrund ihrer Größe nicht passieren können.

Im aktivierten Zustand können die kleineren Calcium-und Natriumionen den Kanal passieren. Die (+)-MK801-Bindungsstelle des NMDA-lonenkanals befindet sich ebenfalls im Inneren dieses Membranproteins. Substanzen wie MK801 weisen eine Affinität zu dieser Bindungsstelle auf und verschließen den NMDA-lonenkanal.

Kenntnisse über die physiologische Bedeutung von ionenkanalselektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der patch-clamp-Technik gewonnen worden. So läßt sich eindeutig die Wirkung von NMDA-Antagonisten auf den Einfluß von Calcium-lonen in das Zellinnere nachweisen. Es stellte sich heraus, daß diese Substanzen über ein eigenständiges antinociceptives Potential verfügen, wie z. B. Ketamin. Wichtig ist, daß der Wirkmechanismus ein ganz anderer ist, wie beispielsweise bei den Opiaten, denn durch NMDA- Antagonisten wird direkt in den entscheidenden Calciumhaushalt der Zellen bei der Schmerzweiterleitung eingegriffen. Somit besteht die Möglichkeit, auch die Behandlung von neuropathischen Schmerzformen erfolgreich durchzuführen.

Verschiedene NMDA-Antagonisten aus der Gruppe der Tetrahydrochinolin- derivate wurden bereits in J. Med. Chem. (1992) 35, Seiten 1954-1968 ; J. Med. Chem. (1992) 35, Seiten 1942-1953 und Med. Chem. Res. (1991) 1 ; Seiten 64- F : 1PN\PATEN11G3018\pritext GRA3018. doc

73 sowie in der EP 0 386 839, WO 97/12879, WO 98/07704 und WO 98/42673 beschrieben.

Ferner wurde eine Vielzahl von Indikationen aufgefunden, die einer Behandlung mit NMDA-Antagonisten zugänglich sind, unter anderen auch die Schmerztherapie.

Darüber hinaus besteht aber noch weiterer Bedarf an wirksamen NMDA- Antagonisten, die sich vorzugsweise zur Schmerzbekämpfung eignen.

Eine der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln, vorzugsweise als Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung, insbesondere für die Therapie von chronischen oder neuropathischen Schmerzen eignen. Des weiteren sollen sich diese Wirkstoffe auch zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie und Anoxie, perinatal Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhoe, zur Anxiolyse oder zur Anästhesie eignen.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß substituierte Octahydro- phenanthren-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I als NMDA-Antagonisten wirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschenderweise eine Affinität zur (+)-MK801-Bindungsstelle des NMDA- lonenkanals auf. Sie eignen sich daher zur Bekämpfung von Schmerz, insbesondere zur Bekämpfung von chronischem oder neuropathischem Schmerz, aber auch zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem F : \PN\PATENT\G3018\pritextGRA301 S. doc g

Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie und Anoxie, perinatal Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhoe, zur Anxiolyse oder zur Anästhesie.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R0, RI und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C12-aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Rest, einen gegebenenfalls über einen C1-C3-Alkylenrest verbundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, ein Halogen oder für eine Gruppe der Formel-CN,-OR5,-SR5, -CHF2,-CF3,-NHR,-N (R5) 2,-N02,-SO2R5 steht, oder R2 für einen Oxo-Rest steht,

R3 und R4, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C12-aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Rest, einen gegebenenfalls über einen C1-C3-Alkylenrest verbundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest steht oder R3 und R4 zusammen einen (CH2) 2-7-Ring bilden und R5 für einen einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C12-aliphatischen oder einen C3-C7-cycloaliphatischen Rest, einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, in Form ihrer Racemate, Diastereomere oder Enantiomere sowie in Form entsprechender Basen oder eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes.

Bevorzugt sind substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest RI für Wasserstoff, einen C1-C6-Alkylrest, einen Methoxy-, Hydroxyl-, Benzyl-oder Phenethyl-Rest oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor steht.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin der Rest R2 für einen C-C6-Alkylrest, einen Benzyl-oder Phenethyl-Rest, vorzugsweise für einen tert-Butyl-Rest steht.

Bevorzugt sind auch substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 und/oder R4 für einen C1-C3-Alkylrest steht, besonders bevorzugt für jeweils einen Methylrest stehen.

Des weiteren sind substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bevorzugt, worin der Rest R5 für einen C1-C3-Alkylrest steht, besonders bevorzugt für einen Methylrest steht.

F : \PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc

Die aliphatischen Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein. Sofern die aliphatischen Reste mehr als einen Substituenten aufweisen, können diese gleich oder verschieden sein und sowohl an dem selben wie auch an verschiedenen Atomen des aliphatischen Restes gebunden sein.

Bevorzugt ist der aliphatische Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls wenigstens einfach substituiertem Methyl, Ethyl, Propyl, <BR> <BR> <BR> Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl und Octinyl. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NH2, SH und OH.

Die cycloaliphatischen Reste können einfach oder mehrfach substituiert und/oder gegebenenfalls ungesättigt oder gesättigt sein. Sofern die cycloaliphatischen Reste mehr als einen Substituenten aufweisen, können diese gleich oder verschieden sein und sowohl an dem selben wie auch an verschiedenen Atomen des cycloaliphatischen Restes gebunden sein.

Bevorzugt ist als cycloaliphatischer Rest ein gegebenenfalls wenigstens einfach substituierter, gesättigter oder ungesättigter Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-oder Cycloheptenyl-Rest. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, SH und OH.

Unter einem Aryl-Rest werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch solche aromatischen Kohlenwasserstoffreste verstanden, die mit einem gesättigten oder zumindest einmal ungesättigten Kohlenwasserstoff- Ringsystem kondensiert sind.

Bevorzugt ist als Aryl-Rest ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Phenyl-, Naphthyl-oder Anthracenyl-Rest, besonders bevorzugt ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenyl-Rest.

Sofern der Aryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, SH, OH, CF3, CN, NO2, OR5, F : \PN\PATEN11G3018\pritext GRA3018. doc

SR5, NR5R5 und einem unsubstituierten oder wenigstens einfach mit einem Halogen, NH2, SH, OH, CF3, CN oder N02 substituierten C1-6-Alkyl-, C1-6- Alkoxy-, C2_8-Alkenyl-, C2_g-Alkinyl-, Phenyl-, Phenoxy-oder Benzyloxy-Rest, wobei R5, die bereits oben aufgeführte Bedeutung hat.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch solche heteroaromatischen Kohlenwasserstoffreste verstanden, die mit einem gesättigten oder zumindest einfach ungesättigten Kohlenwasserstoff- Ringsystem kondensiert sind. Vorzugsweise enthält der Heteroaryl-Rest ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff.

Bevorzugt ist als Heteroaryl-Rest ein gegebenenfalls wenigstens einfach substituierter Thiophenyl-, Furanyi-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Chinolinyl-, lsochinolinyl-, Phthalazinyl-oder Chinazolinyl-Rest.

Sofern der Heteroaryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, SH, OH, CF3, CN, NO2, OR5, SR5, NR5R5 und unsubstituiertem oder wenigstens einfach mit F, Cl, Br, l, NH2, SH, OH, CF3, CN oder N02 substituiertem C1 6-Ålkyl-, C1 6- Alkoxy-, C2_8-Alkenyl-, C2_g-Alkinyl-, Phenyl-, Phenoxy-oder Benzyloxy-Rest, wobei der Rest R5 die oben angegebene Bedeutung hat.

Ganz besonders bevorzugt sind folgende substituierte Octahydrophenanthren- Verbindungen : 8-Dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydrophenanthren, 8-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro- phenanthren, 8-Dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydrophenanthren-3-ol, F : \PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc

8-Dimethylaminomethyl-2-fluor-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro-phenanthren, 8-Dimethylaminomethyl-3-chlor, 6,7, 8,8a, 9,10-octahydro-phenanthren, und 6-tert-Butyl-8-dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro-phenanthren, sowie ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz, vorzugsweise ein Hydrochlorid.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Octahydrophenanthren- Verbindungen, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11, mit Mg in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem ehtherhaltigen organischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Diethylether oder Tetrahydrofuran, und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre, vorzugsweise unter Argongas, in die entsprechende Grignard-Verbindung überführt, anschließend die Reaktionsmischung abkühlt, vorzugsweise auf 10 bis 30 °C, und diese Reaktionsmischung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel i) i,

gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst, umsetzt und die so erhaltene Verbindung IV

gegebenenfalls nach üblichen Methoden reinigt und/oder isoliert, die Verbindung IV mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise HBr oder Ameisensäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder Ameisensäure, durch Erhitzen umsetzt, mit einer geeigneten Base neutralisiert und gebenenfalls nach üblichen Methoden reinigt und/oder isoliert, worin die Reste Ru-die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.

Verbindungen der allgemeinen Formel II und III sind am Markt erhältlich oder können durch dem Fachmann bekannte Herstellverfahren aus käuflichen Vorprodukten ohne weiteres hergestellt werden.

Der allgemeine Reaktionsmechanismus der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III ist dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig. Dem Fachmann ist die Umsetzung einer Verbindung 111 mit R0 = H mit einer Verbindung II als"Mannich-Reaktionstyp" und die Umsetzung einer Verbindung 111 mit R° ¢ H als Reaktionstyp"Mannich Variante nach Risch"bekannt.

Die Mengen der einzusetzenden Reaktionskomponenten der allgemeinen Formeln II, 111 und IV, des Magnesiums sowie der geeigneten Säuren und Basen, die Temperatur während der Umsetzung und die Dauer der Umsetzung können variieren. Die für die jeweilige Umsetzung geeignete Menge der einzusetzenden Komponenten, die geeignete Temperatur sowie die geeignete Dauer der Umsetzung können vom Fachman durch einfach Vorversuche ermittelt werden.

Vorzugsweise beträgt die Dauer der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und 111 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV 0,1 bis 5 Stunden, besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Stunden.

Vorzugsweise beträgt die Temperatur bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer geeigneten Säure 50 bis 150°C, besonders bevorzugt 80 bis 120°C.

Weiterhin bevorzugt ist, daß die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer geeigneten Säure über einen Zeitraum von 1 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt über 3 bis 6 Stunden erfolgt.

Bevorzugt erfolgt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 zu einem entsprechendem Hydrochlorid mit Trimethylchlorsilan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylmethylketon.

Die jeweiligen Reaktionskomponenten der allgemeinen Formeln 11, 111 sowie Magnesiummetall, geeignete Säuren und Basen können käuflich am Markt erworben oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als freie Base oder als Salz isoliert werden. Die freie Base der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in das entsprechende, physiologisch verträgliche Salz übergeführt werden.

Die freie Base der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z. B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in das entsprechende physiologisch verträgliche Salz übergeführt werden.

Die Überführung der freien Base der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I in das entsprechende Hydrochlorid kann bevorzugt auch durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 als freie Base mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) erhalten werden.

Die Umsetung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit Trimethylchlorsilan zu einem entsprechendem Hydrochlorid erfolgt F : \PN\PATENT\G3018\pritextGRA3018. doc 11

vorzugsweise unter Rühren über einen Zeitraum von 2 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt über 3 bis 6 Stunden.

Die Temperatur dieser Umsetzung beträgt vorzugsweise 0 bis 50 °C, besonders bevorzugt 20 bis 30°C.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Octohydrophenanthren- Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese, sofern erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatogra- phische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC-und HPLC- Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+) -Weinsäure, (-)- Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße Octahydrophenanthren-Verbindung der allgemeinen Formel t sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.

Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerz, besonders bevorzugt zur Bekämpfung von chronischem oder neuropathischem Schmerz.

Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen,

insbesondere von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungs- zuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie und Anoxie, perinatal Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhoe, zur Anxiolyse oder zur Anästhesie.

Die Verwendung wenigstens einer substituierten Octohydrophenanthren- Verbindung der aligemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerz, insbesondere zur Bekämpfung von chronischem oder neuropathischem Schmerz, zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie und Anoxie, perinatal Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhoe, zur Anxiolyse oder Anästhesie ist daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch Mischungen verschiedener Stereoisomere einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Octohydrophenanthren- Verbindungen enthalten. So können beispielsweise auch verschiedene Enantiomeren einer erfindungsgemäßen Octohydrophenanthren-Verbindung in nicht äquimolaren Mengen vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen substituierten Octohydrophenanthren-Verbindung üblicherweise weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, die bevorzugt F : \PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018. doc 1 3

ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Farbstoffen und Bindemitteln. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Octohydrophenanthren-Verbindungen verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in"Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 kann variieren, beispielsweise in Abhängigkeit vom Gewicht oder dem Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,5 bis 500 mg pro kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 appliziert.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen erläutert.

Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele : Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Octahydrophenanthren- Verbindungen eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell, beispielsweise von Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma oder TCI, erworben oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt.

Die dünschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.

Alle Schmelztemperaturen sind unkorrigiert.

Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektroskopie oder NMR-Spektroskopie.

Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50-70 OC, benutzt. Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0. 063 mmm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Beispiel 1 : 8-Dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9,10-octahydrophenanthren hydrochlorid, Verbindung (1) 1. Stufe F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 16

Aus Magnesium (128 mmol) und Phenethylbromid (2) (128 mmol) wurde unter Argon, zunächst durch Zusatz von 20 % des Reagenz (2), die Grignard- Reaktion in Diethylether (15 ml) zum Anspringen gebracht. Unter Sieden wurden die restlichen 80 % des Reagenz (2) in Diethylether (40 ml) innerhalb von 30 Minuten hinzugefügt. Nach einstündigem Sieden wurde auf 0 °C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten das Keton (1) (32 mmol), gelöst in Diethylether (10 ml), hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur erfolgte das Aufarbeiten durch Eintragen des Reaktionsge- misches in 5N HCI (80 ml, 0,4 mol) unter Eiskühlung und die Abtrennung aller unpolaren Bestandteile durch Extraktion mit Diethylether. Aus der mit 5N Natronlauge alkalisierten wäßrigen Phase wurde durch Extraktion mit Diethylether der tertiäre Alkohol (3) (60 mmol) isoliert.

2. Stufe

Der Alkohol (3) (1,5 g, 5,7 mmol) wurde mit 48% HBr (17 ml, 136 mmol) 4 h auf 100 °C erhitzt. Nach der Neutralisation mit Natronlauge (pH 8-9) und Ausschütteln mit Diethylether wurde das Phenanthren (4) als gelbes Öl mit einer Ausbeute von 98 % Diastereomeren rein erhalten.

3. Stufe Das Phenanthren (4) (0,8 g, 3,4 mmol) wurde in Ethylmethylketon (4 ml) gelöst, mit Trimethylchlorsilan (0,64 ml, 5,1 mmol) versetzt und 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Hydrochlorid (5) wurde als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 66 % und einem Schmelzpunkt von 225-229 °C isoliert.

Beispiel 2 : 8-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro-phenanthren hydrochlorid, Verbindung (2) Die Darstellung der Verbindung (2) wurde im ersten Schritt analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Anstelle von Phenethylbromid wurde 4-Methoxy-phenethylbromid verwendet. Nach der Grignardreaktion wurde die Cyclisierung von (6) mit Ameisensäure durchgeführt.

Zur Synthese des Phenanthrens wurde der Alkohol (6) (0,45 g, 1,64 mmol) mit Ameisensäure (1 ml) 4,5 h auf 100 °C erwärmt. Nach Alkalisierung mit Natronlauge und Extraktion mit Diethylether wurde die freie Base (7) des Phenanthrens erhalten. Dann wurde zu einer Lösung des Phenanthrens (7) (0,38 g, 1,38 mmol) in MeCOEt (20 ml) OSiMes (0,26 mi, 2,08 mmol) gegeben.

Nach 2 h wurde das Hydrochlorid als weißer Feststoff erhalten. Die Verbindung (8) wurde mit einer Ausbeute von 60 % und einem Schmelzbereich von 220- 223 °C isoliert.

Beispiel 3 : 8-Dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro-phenanthren-3-ol hydrochlorid, Verbindung (3) Die Darstellung der Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt.

Anstelle von Phenethylbromid wurde 4-Methoxyphenethylbromid verwendet. Nach der Fällung als Hydrochlorid wurde die Verbindung (3) als weißer Feststoff mit einem Schmelzbereich von 250-253°C erhalten. Die Ausbeute betrug 265 mg.

Beispiel 4 : 8-Dimethylaminomethyl-2-fluor-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro-phenanthren hydrochlorid, Verbindung (4)

Die Darstellung der Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt.

Anstelle von Phenethylbromid wurde 3-Fluorphenethylbromid verwendet. Nach der Fällung als Hydrochlorid wurde die Verbindung 4 als weißer Feststoff erhalten, der sich ab 270°C zersetzt. Die Ausbeute betrug 113 mg.

Beispiel 5 : 8-Dimethylaminomethyl-3-chlor, 6,7, 8,8a, 9, 10-octahydro-phenanthren hydrochlorid, Verbindung (5) Die Darstellung der Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt.

Anstelle von Phenethylbromid wurde 4-Chlorphenethylbromid verwendet. Nach der Fällung als Hydrochlorid wurde die Verbindung (5) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 240-243 °C erhalten. Die Ausbeute betrug 343 mg.

Beispiel 6 : 6-tert-Butyl-8-dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9,10,-octahydro-phenanthren hydrochlorid, Verbindung (6) Die Darstellung der Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt.

Anstelle von 2-Dimethylaminohexanon wurde 4-tert-Butyl-2-dimethyl- aminomethyl-cyclohexanon verwendet.

Nach der Fällung als Hydrochlorid wurde Verbindung (6) als farbloser Feststoff erhalten, der einen Schmelzbereich von 267-270°C besitzt. Die Ausbeute betrug 301 mg.

Molekularpharmakologische Untersuchungen :

Die Untersuchungen zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur (+)-MK801- Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors wurde an Hirnmembran- homogenaten (Homogenat von Rattenhirn ohne Cerebellum, Pons und Medulla oblongata von männlichen Ratten, Stamm Wistar, Charles River, WIGA GmbH, Sulzbach, Deutschland) durchgeführt, wie in B. M. Baron et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, Seiten 62-68,1996 beschrieben. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Hierzu wurden frisch präparierte Rattengehirne nach Abtrennen von Cerebellum, Pons und Medulla oblongata in 50 mmol/l Tris/HCI (pH 7,7) mit einem Polytron-Homogenisator bei 6. 000 UPM für 1 Minute unter Eiskühlung aufgeschlossen und anschließend für 15 min bei 4 °C und 60.000 g zentrifugiert. Nach Dekantieren und Verwerfen des Überstandes, erneutem Aufnehmen in 50 mmol/I Tris/HCI (pH 7,7) und Aufschluß des Membranpellets mit einem Homogenisator bei 2.000 UPM für 1 Minute wurde erneut für 15 min bei 4 °C und 60.000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde wiederum verworfen und das Membranpellet in 50 mol/1 Tris/HCI (pH 7,7) homogenisiert (2.000 UPM für 1 Minute) und aliquotiert bei-70 °C eingefroren.

Für den Rezeptorbindungstest wurden jeweils Aliquote aufgetaut und anschließend für 15 min bei 4 °C und 60.000 g zentrifugiert. Nach Dekantieren und Verwerfen des Überstandes wurde das Membranpellet für den Bindungstest mit Bindungstest-Puffer aufgenommen und homogenisiert (2.000 UPM für 1 Minute).

Als Bindungstest-Puffer wurde ein Puffer von 5 moi/1 Tris/HCI (pH 7,7), supplementiert mit 30 pool/1 Glycin und 100 pool/1 Glutaminsäure, verwendet.

Als radioaktiv markierter Ligand wurde 1 nmol/l (3H)- (+)-MK801 ( (5R, 10S)- (+)- 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo (a, d) cyclohepten-5, 10-imin) eingesetzt. Der F : \PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 21

Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 10 umol/l nicht radioaktiv markiertem (+)-MK801 bestimmt.

In weiteren Ansätzen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben genannten Beispiele (1) 8-Dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydrophenanthren, (2) 8-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro- phenanthren, (3) 8-Dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydrophenanthren-3-ol, (4) 8-Dimethylaminomethyl-2-fluor-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro- phenanthren, (5) 8-Dimethylaminomethyl-3-chlor, 6,7, 8,8a, 9, 10-octahydro-phenanthren, (6) 6-tert-Butyl-8-dimethylaminomethyl-4b, 5,6, 7,8, 8a, 9, 10-octahydro- phenanthren' in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung am NMDA-Rezeptor ermittelt. Die jeweiligen Dreifachansätze wurden für 40 Minuten bei 25°C im Wasserbad inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Hirnmembranhomogenat gebundenen radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaserfilter (GF/B) geerntet. Die durch die Glasfaserfilterscheiben zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillatorflüssigkeit im ß-Counter vermessen.

Die aus Dreifachansätzen resultierende prozentuale Hemmung der spezifischen Bindung des Liganden (3H)- (+)-MK801 in Gegenwart von je 10 umol/l der substituierten Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel 1

ist in der Tabelle 1 angegeben und dient als Maß für die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu der (+)-MK801- Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors.

Von jeder dieser Verbindungen (1) bis (6) wurde gemäß den angegebenen molekularpharmakologischen Untersuchungen die Affinität zu der (+)-MK801- Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors bestimmt. Die entsprechende prozentuale Hemmung der spezifischen Bindung des Liganden (3H)- (+)-MK801 sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

Tabelle 1 : Prozentuale Hemmung der Verbindung Nr. (+)-MK801-Bindung bei 10 uM zu 2 56 3 40 4 36 5 28 6 31 Pharmakologische Untersuchungen : Writhing-Test an der Maus Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach 1. C. Hendershot, J. Forsaith in J. Pharmacol. Exp. Ther. 125,237-240 (1959), an der Maus untersucht. Hierzu wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g

verwendet. Gruppen von jeweils 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02 % igen wässrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden anschließend einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhing-Reaktionen= Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung mit Phenylchinon erhielten.

Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet : Writhingreaktion behan. Tiere % Hemmung = 100-X 100 Writhingreaktion Kontrolle 1 1 Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.

Die Zuordnung der Verbindungen in Tabelle 2 ist identisch mit der Zuordnung der vorstehenden Tabelle 1.

Tabelle 2 : rozentuale Hemmung der Verbindung Nr. Writhing Reaktion bei 10 mg/kg i. v. 1 74 2 75 3 85