SUBSTITUIERTE OXAZOL-DERIVATE MIT ANALGETISCHER WIRKUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Oxazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Oxazol-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der

Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten

Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

In Org. Lett 2001, 3, 877-880 werden Oxazol-Derivate offenbart, die ebenfalls in 5- Position mit einem sekundären Amin substituiert sind. Diese Oxazol-Derivate sind jedoch nicht in 2-Position über eine substituierte Alkylkette mit einem aminomethyl- substituierten Cyclohexylrest substituiert.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.

Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Oxazol-Derivate der allgemeinen Formel I,

, worin

n 0, 1 oder 2 bedeutet

R ¹ einen über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R ² Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine d _-3 -Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine Ci- ₃ -Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet

oder die Reste R ³ und R ⁴ zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder N enthält und jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring kondensiert ist, bedeuten

R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander H; d-e-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet, wobei R ⁵ und R ⁶ nicht gleichzeitig H bedeuten,

oder die Reste R ⁵ und R ⁶ zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , oder (CH ₂ ) _3-6 bedeuten,

R ⁷ und R ⁸ unabhängig voneinander Ci _-6 -AIkVl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeuten,

oder die Reste R ⁷ und R ⁸ zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder N enthält und jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ist, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring kondensiert ist, bedeuten

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.

Die Verbindungen weisen eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf.

Die Ausdrücke „Ci. ₃ -Alkyl", und „Ci_ ₆ -Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 4 C-Atomen bzw. 1-6 C-Atomen, d.h. Ci- ₃ -Alkanyle, C _2-3 -Alkenyle und C _2-3 -Alkinyle bzw und C^-Alkinyle bzw. d-β-Alkanyle, C _2-6 -Alkenyle und C _2-6 -Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH ₂ CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C(=CH ₂ )-CH ₃ ), Propinyl (-CH-C=CH, -C=C-CH ₃ ),

Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinylumfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl.

Wenn zwei Substituenten eines N-Atoms „zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder N enthält" bedeutet dies im Sinne dieser Erfindung, dass die beiden Substituenten einen Ring bilden, der das N-Atom umfasst. Vorteilhaft sind Ringe aus der Gruppe

Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Diazepan, Imidazolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazepan, Thiazepan, Oxazolidin oder Thiazolidin. Besonders bevorzugt sind Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.

Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl,

Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thienyl und Indolyl.

Der Ausdruck "über d- ₃ -Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci _-3 -Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine Ci _-3 - Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Benzyl.

Im Zusammenhang mit "Alkyl" oder einem „fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines

Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I ₁ -CN, NH ₂ , IMH-d-β-Alkyl, NH-d-β-Alkyl-OH, Ci _-6 - Alkyl, N(d-β-Alkyl) ₂ , NO ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, S-Benzyl, O-C _1-6 -Alkyl, OH, O-d-6-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)d.e-Alkyl, CO ₂ H, CO^d-e-Alkyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH ₂ CF ₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)- CH=CH-CHCI ₂ . Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Besonders bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet " einfach oder mehrfach substituiert" im

Zusammenhang mit Alkyl oder einem gesättigten oder ungesättigte Ring, der nicht aromatisch sein kann, Benzyl oder Methyl.

In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I ₁ CN, NH ₂ , NH-d-β-Alkyl, NH- d-β-Alkyl-OH, N(Ci _-6 AIk^) ₂ , N(Ci _-6 - Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, OH, 0-Ci.e-Alkyl, O-d-eAlkyl-OH, CO ₂ H, CO ₂ -Ci-e-Alkyl, CF ₃ , d-β-Alkyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen

(wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" und „Heteroaryl" sind dabei bevorzugte Substituenten -F, -Cl ₁ -CF ₃ , -O- CH ₃ , Methyl, Ethyl, n-Propyl, Nitro, te/t-Butyl, und -CN. Besonders bevorzugt sind - F und -Cl.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ ⁶ - benzo[cφsothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist die Salzsäure.

Unter dem Begriff (CH ₂ ) ₃ -6 bzw. (CH ₂ ) ₄ -5 ist -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, - CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - und CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - bzw -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ zu verstehen.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Oxazol-Derivate, worin

R ¹ einen über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, CN ₁ NH ₂ , NH-Ci- ₆ -Alkyl, NH- Ci- ₆ -Alkyl-OH, N(Ci. ₆ -Alkyl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-d-e-Alkyl, OH, 0-Ci- e-Alkyl, O-Ci-eAlkyl-OH, C(=O)Ci- ₆ -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci-6-Alkyl, CF ₃ , d-e-Alkyl substituiert, bedeutet;

vorzugsweise

R ¹ einen über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpften Phenylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit F, Cl, CN, NO ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci- ₆ -Alkyl, CF ₃ , d- ₆ -Alkyl substituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Oxazol-Derivate, worin R ¹ Benzyl bedeutet.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind auch substituierte Oxazol-Derivate, worin

R ² Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-d-β-Alkyl, NH-Ci _-6 -AKyI-OH, NfCi-e-Alkyl- OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, OH, O-d-β-Alkyl, O-d-eAlkyl-OH, C(=O)d-β-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -Alkyl, CF ₃ , d- ₆ -Alkyl; einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NH-d-6-Alkyl, NH-d-e-Alkyl-OH, N(Ci _-6 AKyI) ₂ , N(Ci _-6 -AIkVl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 - Alkyl, OH, 0-Ci.e-Alkyl, 0-Ci-βAlkyl-OH, C(=O)d-β-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -d-β-Alkyl, CF ₃ , d-e-Alkyl, bedeutet;

vorzugsweise

R ² Phenyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO ₂ , SH, S-d-β-Alkyl, OH, 0-Ci.e-Alkyl, CO ₂ H, CO^Ci-e-Alkyl, CF ₃ , Ci-β-Alkyl; einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen Phenylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO ₂ , SH, S-Ci _-6 - Alkyl, OH, O-d-β-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci_6-Alkyl, CF ₃ , d-β-Alkyl, bedeutet;

insbesondere

R ² Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, OH, OCH ₃ , CF ₃ oder CH ₃ ; Thienyl; oder einen über eine Ci _-3 -Alkylkette gebundenen Phenylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, OH, OCH ₃ , CF ₃ oder CH ₃ ; bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind Oxazol Derivate, worin R ² Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit Cl oder F oder Thienyl bedeutet.

Weiterhin bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Oxazol-Derivate, worin

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander Ci _-6 -AIkVl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN, NH ₂ , NH-d-e-Alkyl, NH-d-β-Alkyl-OH, C _1-6 -Alkyi, N(C _1-6 -Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 -AKyI- OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-d-e-Alkyl, S-Benzyl, O-d-e-Alkyl, OH, O-C _1-6 -Alkyl-OH, =0, O- Benzyl, C(=O)Ci .e-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -d.e-Alkyl oder Benzyl; Aryl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH-d-e-Alkyl, NH- Ci _-6 - Alkyl-OH, NO ₂ , SH, S-d-e-Alkyl, OH, O-Ci-e-Alkyl, 0-Ci.βAlkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci .e-Alkyl, CF ₃ , C^-Alkyl; einen über eine d- ₃ -Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH-d-e-Alkyl, NH- Ci-e-Alkyl-OH, 0-Ci.eAlkyl- OH, C(=O)Ci.e-Alkyl, CO ₂ H, CO _∑ -d-e-Alkyl, CF ₃ , C _1-6 -Alkyl; bedeutet;

oder die Reste R ³ und R ⁴ zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder N enthält und jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN, NH ₂ , NH-d-e-Alkyl, NH-Ci _-6 -AKyI-OH, d-e-Alkyl, N(Ci _-6 -AIkVl) ₂ , N(Ci _-6 -AKyI-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-d-e-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci _-6 -Alkyl, OH, 0-Ci _-6 -AKyI-OH ₁ =O, O-Benzyl, C(=O)Ci-e-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci -e-Alkyl oder Benzyl sein kann, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring kondensiert ist, bedeuten;

vorzugsweise

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander d-β-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, -CN, SH, S-d-e-Alkyl, Benzyl, OH, O-Benzyl, 0-Ci _-6 - Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci -e-Alkyl; oder Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO ₂ , SH, S-d-e-Alkyl, OH, O-C^-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 - Alkyl, CF ₃ oder d-e-Alkyl bedeuten;

oder die Reste R ³ und R ⁴ zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , CH ₂ CH ₂ NR ⁹ CH ₂ CH ₂ , (CH ₂ ) _4- 5 oder

bedeuten,

wobei R ⁹ einen über eine Ci _-3 -Alkylkette verknüpften Phenylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH- Ci-6-Alkyl, NH- d-e-Alkyl-OH, N(Ci^Alkyl) ₂ , N(Ci _-6 -AIkVl-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-d-e-Alkyl, OH, O-Ci-e-Alkyl, O-d-eAlkyl-OH, C(=O)Ci _-6 -Alkyi, CO ₂ H, COz-d-β-Alkyl, CF ₃ , Ci _-6 - Alkyl; oder d- ₆ -Alkyl bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind Oxazol-Derivate, worin R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander Phenyl, Ethyl oder Methyl bedeuten oder die Reste R ³ und R ⁴ zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , CH ₂ CH ₂ NR ⁹ CH ₂ CH ₂ , (CH ₂ ) _4-5 oder

bedeuten, wöbe R ⁹ für Benzyl, 4-F-Phenyl oder 4-Methoxyphenyl steht.

Außerdem bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind Oxazol-Derivate, worin R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander H oder Ci- ₅ -Alkyl bedeuten, wobei R ⁵ und R ⁶ nicht gleichzeitig H bedeuten,

oder die Reste R ⁵ und R ⁶ zusammen CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , oder (CH ₂ ) _4-5 bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Oxazol-Derivate, worin R ⁵ und R ⁶ CH ₃ bedeuten.

Bevorzugt sind außerdem Oxazol-Derivate, worin

R ⁷ und R ⁸ unabhängig voneinander d- ₆ -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN ₁ NH ₂ , NH-Ci- ₆ -Alkyl, NH-C _1-6 -AKyI-OH, Ci _-6 -AKyI, N(Ci _-6 -AKyI) ₂ , N(C _1-6 -AKyI- OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-Ci _-6 -AKyI, S-Benzyl, O-C _1-6 -Alkyl, OH, 0-Ci _-6 -AKyI-OH, =O, O- Benzyl, CO ₂ H, CO ₂ -Ci _-6 -AKyI oder Benzyl; einen über eine C _1-3 - Alkylkette gebundenen Arylrest, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, CN, NH ₂ , NH-C _1-6 -AKyI, NH- Ci _-6 -AKyI-OH, N(Ci _-6 AKyI) ₂ , N(C^ ₃ -AKyI-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 -AKyI, OH, 0-Ci _-6 -AKyI, 0-Ci _-6 AKyI-OH, C(O)C _1- e-Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 -AKyI, CF ₃ , Ci _-6 -AKyI; bedeuten,

oder die Reste R ⁷ und R ⁸ zusammen einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt, aber nicht. aromatisch sein kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe S, O oder N enthält und jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, -CN, NH ₂ , NH-Ci _-6 -AKyI, NH-Ci _-6 -AKyI-OH, C _1-6 -AKyI, N(C _1-6 -AKyI) ₂ , N(C _1-6 -AKyI-OH) ₂ , NO ₂ , SH, S-C _1-6 -AKyI, S-Benzyl, 0-C ₁ ^-AKyI, OH, O-C _1-6 -Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C _1-6 -AKyl, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 -AKyI oder Benzyl sein kann, wobei der Ring gegebenenfalls mit einem aromatischen Ring kondensiert ist, bedeuten,

insbesondere R ⁷ und R ⁸ unabhängig voneinander Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CN, NO ₂ , SH, S-C _1-6 - AKyI, OH, 0-C _1-6 -AKyI, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 -AKyI, CF ₃ oder C _1-6 -AKyI bedeutet;

oder die Reste R ⁷ und R ⁸ zusammen CH ₂ CH ₂ SCH ₂ CH ₂ , CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , (CH ₂ ) ₄ , (CH ₂ ) ₅ , CH ₂ CH ₂ NR ¹⁰ CH ₂ CH ₂ bedeuten, wobei einzelne H-Atome durch C _1-4 -AKyI, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit OH, OCH ₃ , CN, F, Cl, SH, SCH ₃ , CF ₃ oder Benzyl ersetzt sein können, wobei R ¹⁰ für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CH ₃ , OCH ₃ , OH, F, Cl, CN, SH, SCH ₃ oder CF ₃ , steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Oxazol-Derivate, worin R ⁷ und R ⁸ unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Benzyl oder Phenethyl bedeuten;

oder die Reste R ⁷ und R ⁸ CH ₂ CH ₂ SCH ₂ CH ₂ , CH ₂ CH ₂ OCH ₂ CH ₂ , (CH ₂ ) ₄ oder (CH ₂ ) ₅ , CH ₂ CH ₂ NR ¹⁰ CH ₂ CH ₂ , wobei einzelne H-Atome durch Methyl oder Benzyl ersetzt sein können, und R ¹⁰ Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder Benzyl bedeutet;

Es ist außerdem bevorzugt, dass n für 0 oder 1 steht.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Oxazol-Derivate aus der Gruppe

¹⁷ [{4-[(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-piperidin-1 -yl-methyl]-cyclohexyl}-(4- fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

18. ((4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-{4-[dimethylamino-( 4-fluor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-methyl)-methyl-phenyl-amin

19. ([4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-{4-[dimethylamino-(4-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methyl)-methyl-phenyl-amin

20. ([4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-{4-[(4-c hlor-phenyl)- dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-methyl)-diethyl-amin

21. Benzyl-[4-benzyl-2-({4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methy l]-cyclohexyl}- diethylamino-methyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin

22. Benzyl-{4-benzyl-2-[{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methy l]-cyclohexyl}- (methyl-phenyl-amino)-methyl]-oxazol-5-yl}-methyl-amin

23. [(4-{[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-piperidin-1 -yl-methyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

24. [(4-{[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-pipe ridin-1-yl-methyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

25. Benzyl-(4-benzyl-2-{[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)- cyclohexyl]- piperidin-1-yl-methyl}-oxazol-5-yl)-methyl-amin

26. [(4-{[4-Benzyl-5-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-piperidin-1 -yl-methyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

27. {[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-[4-(dime thylamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-methyl}-diethyl-amin

28. {[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-oxazol-2-yl]-[4-(dime thylamino-thiophen- 2-yl-methyl)-cyclohexyl]-methyl}-diethyl-amin

29. {[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-[4-(dime thylamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-methyl}-diethyl-amin

30. Benzyl-(4-benzyl-2-{diethylamino-[4-(dimethylamino-thiophen- 2-yl-methyl)- cyclohexyl]-methyl}-oxazol-5-yl)-methyl-amin

31. {[4-Benzyl-5-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-[4-(dimethylamino-thiophen- 2-yl-methyl)-cyclohexyl]-methyl}-diethyl-amin

32. ({4-[[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)- methyl]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

33. [(4-{[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-piperidin-1 -yl-methyl}- cydohexyl)-(4-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

34. [4-Benzyl-2-(diethylamino-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl) -methyl]- cyclohexyl}-methyl)-oxazol-5-yl]-methyl-phenethyl-amin

35. [4-Benzyl-2-(diethylamino-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl) -methyl]- cyclohexyl}-methyl)-oxazol-5-yl]-diethyl-amin

36. ([4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-{4-[dime thylamino-(4-fluor- phenyO-methyll-cyclohexylJ-methyO-diethyl-amin

37. ([4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-{4-[ dimethylamino-(4- fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-methyl)-methyl-phenyl-amin

38. {4-Benzyl-2-[{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cycl ohexyl}-(methyl- phenyl-amino)-methyl]-oxazol-5-yl}-methyl-phenethyl-amin

39. [4-Benzyl-2-({4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cycl ohexyl}-piperidin-1- yl-methyl)-oxazol-5-yl]-diethyl-amin

40. [(4-{[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-piperidin-1 -yl-methyl}- cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

41. ([4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-{4-[(4-chlor-phenyl)- dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-methyl)-diethyl-amin

42. ([4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-{4-[ (4-chlor-phenyl)- dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-methyl)-methyl-phenyl-amin

43. {4-Benzyl-2-[{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cycl ohexyl}-(methyl- phenyl-amino)-methyl]-oxazol-5-yl}-methyl-phenethyl-amin

44. [4-Benzyl-2-((4-benzyl-piperazin-1-yl)-{4-[(4-chlor-phenyl)- dimethylamino- methyl]-cyclohexyl}-methyl)-oxazol-5-yl]-diethyl-amin

45. [(4-{[4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]- piperidin-1-yl-methyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

46. (4-Benzyl-2-{[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohe xyl]-piperidin-1-yl- methyl}-oxazol-5-yl)-methyl-phenethyl-amin

47. (4-Benzyl-2-{[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohe xyl]-piperidin-1-yl- methyl}-oxazol-5-yl)-diethyl-amin

48. ({4-[(4-Benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-piperidin-1 -yl-methyl]- cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

49. (4-Benzyl-2-{diethylamino-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-me thyl)-cyclohexyl]- methyl}-oxazol-5-yl)-methyl-phenethyl-amin

50. (4-Benzyl-2-{diethylamino-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-me thyl)-cyclohexyl]- methyl}-oxazol-5-yl)-diethyl-amin

51. {[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-[4-(dime thylamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-methyl}-diethyl-amin

52. {(4-Benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-[4-(dimethylami no-thiophen-2-yl- methyl)-cyclohexyl]-methyl}-methyl-phenyl-amin

53. ({4-[[4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-(4-benzyl-piperazin-1 - yl)-methyl]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

54. (4-Benzyl-2-{(4-benzyl-piperazin-1-yl)-[4-(dimethylamino-thi ophen-2-yl-methyl)- cyclohexyl]-methyl}-oxazol-5-yl)-methyl-phenethyl-amin

55. ({4-[(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-(4-benzyl-5-thiomorpholin-4-y l-oxazol-2-yl)- methyl]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

56. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-piperidin-1 -yl-ethyl}- cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

57. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-piperidin-1 -yl-ethyl}- cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

58. Benzyl-[4-benzyl-2-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-met hyl]-cyclohexyl}-1- piperidin-1-yl-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin

59. (1-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[ (4-chlor-phenyl)- dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

60. (1-[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[ (4-chlor-phenyl)- dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

61. Benzyl-[4-benzyl-2-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-met hyl]-cyclohexyl}-1 - diethylamino-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin

62. [{4-[2-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2- (4-benzyl-piperazin-1- yl)-ethyl]-cyclohexyl}-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-ami n

63. [{4-[2-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-(4-benzyl-piperazin-1 - yl)-ethyl]-cyclohexyl}-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-ami n

64. [{^^-^-Benzyl-S-C^methyl-piperidin-i-yO-oxazol^-yll^-Cφbenz yl-piperazin-i- yl)-ethyl]-cyclohexyl}-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-ami n

65. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-piperidin-1 -yl-ethyl}- cyclohexyl)-(4-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

66. Benzyl-[4-benzyl-2-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-met hyl]-cyclohexyl}-1- piperidin-1-yl-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin

67. (1 -[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[dimethylamino-(4- fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

68. (1-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[ dimethylamino-(4- fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

69. (1 -[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[dimethylamino-(4- fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

70. Benzyl-[4-benzyl-2-(1-diethylamino-2-{4-[dimethylamino-(4-fl uor-phenyl)- methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin

71. [{4-[2-[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-(4-benzyl-piperazin-1 - yl)-ethyl]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-ami n

72. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-piperidin-1 -yl-ethyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

73. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-piperidin-1 -yl-ethyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

74. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-piperidin-1 -yl-ethyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

75. Benzyl-(4-benzyl-2-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl )-cyclohexyl]-1- piperidin-1-yl-ethyl}-oxazol-5-yl)-methyl-amin

76. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2- piperidin-1-yl-ethyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

77. {1 -[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-diethyl-amin

78. {1 -[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-diethyl-amin

79. {1 -[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-diethyl-amin

80. Benzyl-(4-benzyl-2-{1-diethylamino-2-[4-(dimethylamino-thiop hen-2-yl-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-oxazol-5-yl)-methyl-amin

81. ({4-[2-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-(4-benzyl-piperazin-1 - yO-ethyll-cyclohexylJ-thiophen^-yl-methyO-dimethyl-amin

82. ({4-[2-[4-Benzyl-5-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-(4-benzyl-piperazin-1 - yl)-ethyl]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

83. ({4-[2-[4-Benzyl-5-(4-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-(4-benzyl-piperazin-1 - yO-ethyll-cyclohexylHhiophen^-yl-methylJ-dimethyl-amin

84. Benzyl-(4-benzyl-2-{1 -(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-2-[4-(dimethylamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-oxazol-5-yl)-methyl-amin

85. ({4-[2-[4-Benzyl-5-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2- (4-benzyl-piperazin-1- yl)-ethyl]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

86. [4-Benzyl-2-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cy clohexyl}-1- piperidin-1-yl-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-phenethyl-amin

87. [4-Benzyl-2-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cy clohexyl}-1- piperidin-1-yl-ethyl)-oxazol-5-yl]-diethyl-amin

88. (1-[4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2- {4-[(4-chlor-phenyl)- dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

89. [4-Benzyl-2-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cy clohexyl}-1- diethylamino-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-phenethyl-amin

90. [4-Benzyl-2-(2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cy clohexyl}-1- diethylamino-ethyl)-oxazol-5-yl]-diethyl-amin

91. (1-(4-Benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-{4-[(4-chlo r-phenyl)- dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

92. (1-(4-Benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-{4-[(4-chlo r-phenyl)- dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-methyl-phenyl-amin

93. [4-Benzyl-2-(1 -(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino- methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-phenethyl-ami n

94. [4-Benzyl-2-(1 -(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-2-{4-[(4-chlor-phenyl)-dimethylamino- methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-oxazol-5-yl]-diethyl-amin

95. [4-Benzyl-2-(2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cy clohexyl}-1- piperidin _^ 1-yl-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-phenethyl-amin

96. (1-[4-Benzyl-5-(3 ₎ 5-dimethyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[dimethylamino- (4- fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

97. [4-Benzyl-2-(1-diethylamino-2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phe nyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-oxazol-5-yl]-methyl-phenethyl-amin

98. [4-Benzyl-2-(1-diethylamino-2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phe nyl)-methyl]- cyclohexyl}-ethyl)-oxazol-5-yl]-diethyl-amin

99. (1-(4-Benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-{4-[dimethy lamino-(4-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

100. (1 -[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[dimethylamino-(4- fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-diethyl-amin

101. (1 -[4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[dimethylamino-(4- fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-methyl-phenyl-amin

102. {4-Benzyl-2-[2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cy clohexyl}-1-(methyl- phenyl-amino)-ethyl]-oxazol-5-yl}-methyl-phenethyl-amin

103. {4-Benzyl-2-[2-{4-[dimethylamino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-cy clohexyl}-1 -(methyl- phenyl-amino)-ethyl]-oxazol-5-yl}-diethyl-amin

104. (1-(4-Benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-{4-[dimethy lamino-(4-fluor- phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-methyl-phenyl-amin

105. (1 -[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-{4-[dimethylamino-(4- fluor-phenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethyl)-methyl-phenyl-amin

106. [{4-[2-[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2- (4-benzyl-piperazin-1- yl)-ethyl]-cyclohexyl}-(4-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-ami n

107. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl ]-2-piperidin-1-yl- ethyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

108. (4-Benzyl-2-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclo hexyl]-1 -piperidin- 1-yl-ethyl}-oxazol-5-yl)-methyl-phenethyl-amin

109. (4-Benzyl-2-{2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclo hexyl]-1 -piperidin- 1-yl-ethyl}-oxazol-5-yl)-diethyl-amin

110. ({4-[2-(4-Benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-piperid in-1 -yl-ethyl]- cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

111. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-piperidin-1 -yl-ethyl}- cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

112. {1-[4-Benzyl-5-(3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-oxazol-2-yl]-2- [4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-diethyl-amin

113. (4-Benzyl-2-{1-diethylamino-2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-y l-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-oxazol-5-yl)-methyl-phenethyl-amin

114. (4-Benzyl-2-{1-diethylamino-2-[4-(dimethylamino-thiophen-2-y l-methyl)- cyclohexyl]-ethyl}-oxazol-5-yl)-diethyl-amin

115. {1 -(4-Benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-[4-(dimethyla mino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-diethyl-amin

116. {1 -[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-diethyl-amin

117. {1 -[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethyl}-methyl-phenyl-amin

118. ({4-[2-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-2-(4-benzyl-5-thiomorpholin-4-yl-oxazol-2-yl)- ethyl]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

119. ({4-[2-[4-Benzyl-5-(3-methyl-piperidin-1 -yl)-oxazol-2-yl]-2-(4-benzyl-piperazin-1 - yO-ethylJ-cyclohexylJ-thiophen^-yl-methyO-dimethyl-amin

120. [{4-[(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-morpholin-4-yl-methyl]-cyclohexyl}- (3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

121. [{4-[(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-morpholin-4-yl- methyl]-cyclohexyl}- (3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

122. [(4-{(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]- methyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

123. [(4-{(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 - yl]-methyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-am in

124. [(4-{(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-methoxy-p henyl)-piperazin-1 - yl]-methyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-am in

125. [{4-[(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-(3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- methyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

126. [{4-[(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-(3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- methyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

127. [{4-[{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-oxazol-2-yl}-(3,4-dihydro- 1H-isochinolin-2-yl)-methyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)-me thyl]-dimethyl-amin

128. [{4-[[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl]- (3,4-dihydro-1 H- isochinolin-2-yl)-methyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)-methy l]-dimethyl-amin

129. [{4-[(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-morpholin-4-yl-methyl]-cyclohexyl}- (4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

130. [{4-[(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-morpholin-4-yl- methyl]-cyclohexyl}- (4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

131. [[4-({4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-oxazol-2-yl}-morpholin-4- yl-methyl)-cyclohexyl]-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-ami n

132. [(4-{[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl]- morpholin-4-yl- methyl}-cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

133. [(4-{(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]- methyl}-cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

134. [(4-{(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 - yl]-methyl}-cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-am in

135. [(4-{(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-methoxy-p henyl)-piperazin-1 - yl]-methyl}-cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-am in

136. [(4-{[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl]- [4-(4-methoxy- phenyl)-piperazin-1-yl]-methyl}-cyclohexyl)-(4-chlor-phenyl) -methyl]-dimethyl- amin

137. [{4-[(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-(3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- methyl]-cyclohexyl}-(4-chlor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

138. ({4-[(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-morpholin-4-yl-methyl]-cyclohexyl}- thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

139. ({4-[(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-morpholin-4-yl- methyl]-cyclohexyl}- t.hiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

140. {[4-({4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-oxazo l-2-yl}-morpholin-4- y.l-methyl)-cyclohexyl]-thiophen-2-yl-methyl}-dimethyl-amin

141. [(4-{[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl]- morpholin-4-yl- methyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-annin

142. [(4.-{(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1-yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-fluor-p henyl)-piperazin-1-yl]- me.thyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

143. [(4-{(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1-yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-methoxy- phenyl)-piperazin-1- yl]-methyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

144. [(4-{(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-[4-(4-methoxy-p henyl)-piperazin-1- yl]-methyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-annin

145. [(4-{[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl]- [4-(4-methoxy- phenyO-piperazin-i-yll-methylJ-cyclohexyO-thiophen^-yl-methy lJ-dimethyl-amin

146. ({4-[(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1-yl-oxazol-2-yl)-(3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- methyl]-cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

147. ({4-[{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-oxazo l-2-yl}-(3,4-dihydro- I H-isochinolin^-yO-methyll-cyclohexyll-thiophen^-yl-methyO-di methyl-amin

148. ({4-[[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl]- (3,4-dihydro-1 H-

isochinolin^-ylj-methyll-cyclohexylj-thiophen^-yl-methylj -dimethyl-amin

149. [{4-[2-(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1-yl-oxazol-2-yl)-2-morpholin- 4-yl-ethyl]- cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

150. [{4-[2-(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-morpholin-4 -yl-ethyl]- cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

151. [[4-(2-{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-oxa zol-2-yl}-2- morpholin^-yl-ethyO-cyclohexyll-CS-fluor-phenyO-methylJ-dime thyl-amin

152. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl ]-2-morpholin-4-yl- ethyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin

153. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl ]-2-[4-(4-fluor- phenylJ-piperazin-i-yll-ethylJ-cyclohexyO-CS-fluor-phenyO-me thyll-dimethyl-amin

154. [(4-{2-(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-[4-(4-metho xy-phenyl)- piperazin-1-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-(3-fluor-phenyl)-methyl]- dimethyl-amin

155. [(4-{2-{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-oxazol-2-yl}-2-[4-(4- methoxy-phenyO-piperazin-i-ylJ-ethylJ-cyclohexyO-CS-fluor-ph enyO-methyl]- dimethyl-amin

156. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl ]-2-[4-(4-methoxy- phenylJ-piperazin-i-yll-ethylJ-cyclohexylHS-fluor-phenyO-met hylJ-dimethyl-amin

157. [{4-[2-{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-oxazol-2-yl}-2-(3,4- dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-ethyl]-cyclohexyl}-(3-fluor-phenyl)-meth yl]-dimethyl- amin

158. ({4-[2-(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-morpholin-4 -yl-ethyl]- cyclohexyl}-thiophen-2-yl-methyl)-dimethyl-amin

159. {[4-(2-{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-oxazol-2-yl}-2- morpholin-4-yl-ethyl)-cyclohexyl]-thiophen-2-yl-methyl}-dime thyl-amin

160. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl ]-2-morpholin-4-yl- ethyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

161. [(4-{2-(4-Benzyl-5-morpholin-4-yl-oxazol-2-yl)-2-[4-(4-fluor -phenyl)-piperazin-1 - yl]-ethyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

162. [(4-{2-{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-oxazol-2-yl}-2-[4-(4- fluor-phenyO-piperazin-i-yll-ethylJ-cyclohexyO-thiophen^-yl- methylJ-dimethyl- amin

163. [(4-{2-(4-Benzyl-5-pyrrolidin-1 -yl-oxazol-2-yl)-2-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin- 1-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethyl-amin

164. [(4-{2-{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-oxazol-2-yl}-2-[4-(4- methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-cyclohexyl)-thiophen- 2-yl-methyl]- dimethyl-amin

165. [(4-{2-[4-Benzyl-5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-oxazol-2-yl ]-2-[4-(4-methoxy- phenyO-piperazin-i-ylJ-ethylJ-cyclohexyO-thiophen^-yl-methyl l-dimethyl-amin

166. ({4-[2-{4-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-oxazol-2-yl}-2-(3,4- dihydro-IH-isochinolin^-yO-ethylJ-cyclohexylJ-thiophen^-yl-m ethylJ-dimethyl- amin

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Oxazol-Derivates. Die erfindungsgemäßen Substanzen können hergestellt werden, indem man Aldehyde der allgemeinen Formel A mit Aminen der allgemeinen Formel B und Isonitrilamiden der allgemeinen Formel C in einem organischen Lösungsmittel, beispielesweise Methanol oder Ethanol, 1-10 h bei einer Temperatur zwischen 30 und 100 ⁰ C, vorzugsweise 40-80 ⁰ C, erwärmt.

Die Komponente C kann analog der Beschreibung in K. Numani et al, Agric. Biol.

Chem. 1985, 49, 10, 3023 - 3028 nach dem folgendem Reaktionsschema hergestellt werden. Nach Formulierung des entsprechenden Aminosäureesters, wie bei V. Wehner et al., Tetrahedron 2004, 60, 19, 4295 - 4302 beschrieben, wird der Isonitrilester unter wasserentziehenden Bedingungen generiert. Nach anschließender Umsetzung des Esters mit einem Amin erhält man das gewünschte Isonitrilamid.

1 2 3

Die Amine der allgemeinen Formel B sind käuflich erhältlich oder werden nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt.

Für die Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel A schützt man die Ketofunktion von 4-Oxo-cyclohexancarbonsäureester,

wobei E für einen d- ₆ -Alkylrest, vorzugsweise Ethyl, steht nach dem Fachmann bekannten Methoden,

E

10

Wobei S ¹ und S ² jeweils für eine Schutzgruppe stehen, vorzugsweise einen Ring bilden und zusammen für -CH ₂ -CH ₂ - stehen. Der Ester 10 wird mit einem

Reduktionsmittel, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid zum Aldehyd 11

11

reduziert. Durch Zugabe eines Amins der allgemeinen Formel R ⁵ R ⁶ NH und eines Cyanids, beispielsweise KCN oder NaCN, wird der Aldehyd 11 unter Zugabe einer Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, zum Nitril 12 umgesetzt.

12

Das Nitril 12 wird mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel R ² MgHaI, wobei HaI für Br, Cl oder I steht, oder einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel R ² Li in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetra hydrofu ran, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 13 umgesetzt.

13

Die Schutzgruppen werden nach den üblichen Methoden abgespalten, wobei man das Keton 14 erhält.

14

Der Aldehyd 15

15

wird durch Umsetzung des Ketons 14 mit

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert-butylat, bei einer Temperatur von -20 ⁰ C und +30 ⁰ C, erhalten. Durch Umsetzung von Aldehyd 15 mit (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid und einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert-butylat, bei einer Temperatur von - 20 ⁰ C und +30 ⁰ C, wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel 16 erhalten.

16

über eine Wiederholung des letzten Reaktionsschrittes können Aldehyde erhalten werden, bei denen n für 2 steht.

Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Oxazol-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Oxazol-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige

Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Oxazol- Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Oxazol-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Oxazol-Derivats appliziert.

Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemäßes Oxazol-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Oxazol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Oxazol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Anxiolyse.

Weiterhin lassen sich die substituierten Oxazol-Derivate der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit einsetzen.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten Oxazol-Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmißbrauch, Medikamentenabhängigkeit und Antriebslosigkeit.

Beispiele

Herstellung der Isonitrilamide

Methyl 2-(formylamino)-3-phenylpropanoat 2i

Ameisensäurecyanmethylester (Aldrich, Bestell-Nr. 453579, 5,05g, 59,3 mmol) wurden zusammen mit dem Phenylalaninmethylester Hydrochlorid (Aldrich, Bestell- Nr 525472, 12,80g, 59,3 mmol) in 80 ml Dichlormethan suspendiert und im Eisbad auf 0 ⁰ C gekühlt. Anschließend wurde Triethylamin (6,01g, 59,3 mmol) gelöst in 15 ml Dichlormethan zugegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es entstand eine klare Lösung.

Zur Aufarbeitung wurde mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und zunächst mit 200 ml gesättigter NaHCO ₃ -Lösung und anschließend zweimal mit gesättiger NaCI-Lösung

gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das entstandene Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung für die nächste Stufe verwendet.

Ausbeute: 12,5 g farbloses öl

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 3,07 - 3,22 (m, 2 H); 3,74 (s, 3 H); 4,92 - 5,01 (m, 1

H); 6,20 (bs, 1 H); 7,07 - 7,15 (m, 2 H); 7,23 - 7,34 (m, 3 H); 8,15 (s, 1 H).

2-lsocyano-3-phenyl-propionsäuremethylester 3i

2i 3i

Methyl 2-(formylamino)-3-phenylpropanoat 2i (2,00g, 9,7 mmol) wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und auf 0 ⁰ C gekühlt. Nach der Zugabe des Triethylamins (4,88g, 48,3 mmol) zugegeben, anschließend das in 10 ml Dichlormethan gelöste Phosphoroxychlorid (2,22g, 14,5 mmol) langsam zugetropft. Die zunächst farblose Lsg. färbte sich gelblich, schließlich fiel ein oranger Feststoff aus. Nach 1 h rühren im Eisbad wurde Kaliumcarbonat-Lösung (0,8 M in Wasser, 39 ml) langsam zugetropft. Zur Aufarbeitung wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zunächst zweimal mit je 20 ml Wasser und anschließend einmal mit 20 ml gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung für die nächste Stufe verwendet.

Ausbeute: m = 1 ,55 g orangebraune Flüssigkeit

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 3,14 (dd, 1 H, λ* = 8,66 Hz, J _AB = 8,29 Hz); 3,23 (dd, 1 H, JAA' = 4,52 Hz, J _AB = 4,90 Hz); 3,80 (s, 3 H), 4,46 (dd, 1 H ₁ J = 8,29; J = 4,90 Hz); 7,22 - 7,39 (m, 5 H).

3i 4a-q

Allgemeine Vorschrift:

2-lsocyano-3-phenyl-propionsäuremethylester 3i (13g, 68,71 mmol) und das entsprechende Amin (137,42 mmol) wurden zusammengegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion (DC-Kontrolle wurde zunächst am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend säulenchromatographisch aufgereinigt (Laufmittel: Gradient: Hexan bis EtherHexan = 1 : 1)

1-[(2R)-2-isocyano-3-phenylpropanoyl]piperidin 4a (NR ⁷ R ⁸ = Piperidinyl) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): 5 = 1 ,26 - 1 ,44 (m, 1 H); 1 ,46 - 1 ,73 (m, 5 H); 3,10 -

3.34 (m, 2 H); 3,35 - 3,56 (m, 2 H); 3,57 - 3,69 (m, 1 H); 4,66 (dd, 1 H, J = 6,03 Hz, J = 9,0 Hz); 7,23 - 7,39 (m, 5 H).

1-[(2R)-2-isocyano-3-phenylpropanoyl]pyrrolidin 4b (NR ⁷ R ⁸ = Pyrrolidinyl) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): 5 =1 ,70 - 1 ,99 (m, 4 H); 2,98 - 3,11 (m, 1 H); 3,12 -

3.35 (m, 2 H); 3,36 - 3,59 (m, 3 H); 4,40 (dd, 1 H, JA ₁ B = 7,53 Hz, JA ₁ B' = 7,16 Hz); 7,23 - 7,38 (m, 5 H).

4-[(2R)-2-isocyano-3-phenylpropanoyl]morpholin 4c (NR ⁷ R ⁸ = Morpholinyl) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 3,13 - 3,52 (m, 5 H); 3,52 - 3,80 (m, 5 H); 4,47 - 4,61 (m, 1 H); 7,19 - 7,43 (m, 5 H).

(2R)-1-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-2-isocyano-3-phenyl-propan- 1-on 4d (NR ⁷ R ⁸ = 4-Benzylpiperidinyl)

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) beide Diastereomere: δ = 31 ,45, 31 ,80 (t); 37,77, 38,18 (d); 38,82, 39,25 (t); 42,68, 42,73 (t); 43,21 (t); 46,11 , 46,34 (t); 55,10, 55,60 (d);

126,15 (d); 127,51 , 127,60 (d); 128,36 (d); 128,74, 128,87 (d); 129,01, 129,05 (d); 129,39, 129,51 (d); 135,32, 135,53 (s); 139,55, 139,71 (s); 162,86, 163,07 (s).

(2R)-1-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-isocyano-3-phenyl-propan- 1-on 4e (NR ⁷ R ⁸ = 4-Benzylpiperazinyl)

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ): δ = 38,95 (t); 42,73 (t); 45,93 (t); 52,32 (t); 55,33 (d); 62,66 (t); 127,37 (d); 127,67 (d); 128,38 (d); 128,84 (d); 129,07 (d); 129,41 (d); 135,25 (S); 137,36 (s); 163,12 (s).

(2R)-2-lsocyano-1-(4-methyl-piperidin-1-yl)-3-phenyl-propan- 1-on 4f (NR ⁷ R ⁸ = 4-

Methylpiperidinyl)

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) beide Diastereomere: δ = 21 ,47 (q); 21,51 (q); 30,68 (d);

30,96 (d); 33,42 (t); 33,82 (t); 33,94 (t); 38,83 (t); 39,20 (t); 43,26 (t); 43,29 (t); 46,17

(t); 46,37 (t); 55,18 (d); 55,64 (d); 127,50 (d); 127,57 (d); 128,75 (d); 128,84 (d); 129,40 (d); 129,47 (d); 135,36 (s); 135,58 (s); 162,88 (s); 163,07 (s).

(2R)-N-benzyl-2-isocyano-N-methyl-3-phenylpropanamid 4g (R ⁷ = Methyl, R ⁸ = Benzyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 2,85 (s, 3 H); 3,11 - 3,40 (m, 2 H); 4,30 - 4,66 (m, 3 H); 7,12 - 7,21 (m, 2 H); 7,24 - 7.39 (m, 8 H).

(2R)-2-lsocyano-3-phenyl-1-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan- 1-on 4h (NR ⁷ R ⁸ = 4-Phenylpiperazinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 3,06 - 3,90 (m, 10 H); 4,60 (dd, 1 H, J = 6,78 Hz, J = 6,0 Hz); 6,83 - 6,98 (m, 3 H); 7,22 - 7,42 (m, 7 H).

1-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl)-2-isocyano-3-phenyl-propan-1 -on 4i (NR ⁷ R ⁸ = 3,5- Dimethylpiperidinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) beide Diastereomere: δ = 0,68 - 0,80 (m, 2 H); 0,80 - 0,96 (m, 12 H); 0,99 - 1,14 (m, 1 H); 1,38 - 1,53 (m, 1 H);1 ,63 - 1,90 (m, 4 H); 1,97

- 2,13 (m, 2 H); 2,31 - 2,44 (m, 1 H); 2,49 - 2,61 (m, 1 H); 3,10 - 3,67 (m, 6 H); 4,48

- 4,63 (m, 4 H); 7,21 - 7,40 (m, 10 H).

(2R)-2-lsocyano-N-methyl-N-phenethyl-3-phenyl-propionamid 4j (R ⁷ = Methyl, R ⁸ = 2-Phenylethyl)

¹³ C-NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) beide Rotamere: δ = 33,31 (t); 36,18 (q); 38,66 (t); 38,82 (t); 51 ,04 (t); 51 ,36 (t); 54,97 (d); 55,66 (d); 126,59 (d); 127,24 (d); 127,45 (d); 127,59 (d); 128,64 (d); 128,78 (d); 128,83 (d); 129,10 (d); 129,36 (d); 129,41 (d); 135,35 (s); 137,51(s); 138,41 (s); 164,36 (s); 164,82 (s).

(2R)-N,N-Diethyl-2-isocyano-3-phenyl-propionamid 4k (R ⁷ = Ethyl, R ⁸ = Ethyl) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,10 (t, 3 H, J = 7,16 Hz); 1 ,11 (t, 3 H, J = 7,16 Hz); 3,09 - 3,47 (m, 6 H); 4,49 (t, 1 H, J = 7,16 Hz); 7,22 - 7,38 (m, 5 H).

4-[(2R)-2-isocyano-3-phenylpropanoyl]thiomorpholin 4I (NR ⁷ R ⁸ =Thiomorpholinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 2,24 - 2,40 (m, 1 H), 2,43 - 2,65 (m, 3 H); 2,94 - 3,17 (m, 2 H); 3,64 - 3,81 (m, 4 H); 5,28 (dd, 1 H, J = 8,67 Hz, J = 6,03 Hz); 7,24 - 7,39 (m, 5 H).

1 -[(2S)-2-isocyano-3-phenylpropanoyl]-4-(4-methoxyphenyl) piperazin 4m

(NR7 ³ R ⁸ =1 -(4-Methoxy-phenyl)piperazinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 2,74 - 2,83 (m, 1 H); 2,93 - 3,10 (m, 3 H); 3,13 -

3,88 (m, 7 H); 3,77 (s, 3 H); 4,60 (dd, 1 H, J = 8,10 Hz, J = 6,59 Hz); 6,84 - 6,86 (m, 4 H); 7,26 - 7,38 (m, 5 H).

1-[2-isocyano-3-phenylpropanoyl]-3-methylpiperidin 4n (NR ⁷ R ⁸ =3- Methylpiperidinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) Diasteromere und Rotamere: δ = 0,82 - 0,94 (m, 3 H); 1 ,01 - 1 ,91 (m, 5 H); 2,20 - 3,76 (m, 4 H); 4,28 - 4,65 (m, 2 H); 7,23 - 7,39 (m, 5 H).

2-lsocyano-1-morpholin-4-yl-3-phenyl-propan-1-on 4o (NR ⁷ R ⁸ = 2,6- Dimethylmorpholinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ) Diasteromere und Rotamere: δ = 1 ,04 - 1 ,27 (m, 6 H); 2,26 - 3,80 (m, 8 H); 4,34 - 4,63 (m, 2 H); 7,16 - 7,39 (m, 5 H).

1 -[4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-2-isocyano-3-phenyl-propan-1 -on 4p

(NR ⁷ R ⁸ = 1-(2-Fluor-phenyl)piperazinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 2,77 - 2,85 (m, 1 H); 2,96 - 3,10 (m, 3 H); 3,16 - 3,37 (m, 2 H); 3,38 - 3, 50 (m, 1 H); 3,59 - 3,77 (m, 2 H); 3,83 - 3,92 (m, 1 H); 4,60 (dd, 1 H, J = 8,10 Hz, J = 6,59 Hz), 6,84 - 6,91 (m, 1 H); 6,96 - 7,10 (m, 3 H); 7,26 - 7,39 (m, 5 H).

1 -[4-(4-Fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-2-isocyano-3-phenyl-propan-1 -on 4q

(NR ⁷ R ⁸ = 1-(4-Fluor-phenyl) piperazinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): 5 = 2,77 - 2,85 (m, 1 H); 3,00 - 3,11 (m, 3 H); 3,17 - 3,46 (m, 3 H); 3,57 - 3,77 (m, 2 H); 3,80 - 3,89 (m, 1 H); 4,60 (dd, 1 H ₁ J = 8,10 Hz, J = 6,78 Hz), 6,82 - 6,88 (m, 2 H); 6,94 - 7,01 (m, 2 H); 7,25 - 7,39 (m, 5 H).

6a-c

Allgemeine Vorschrift:

Methyl 2-isocyano-2-phenylacetat 5 (13g, 68,71 mmol) und das entsprechende Amin (137,42 mmol) wurden zusammengegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion (DC-KontrolIe) wurde zunächst am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend säulenchromatographisch aufgereinigt (Laufmittel: Gradient: Hexan bis Ether: Hexan = 1 : 1)

2-lsocyano-2-phenyl-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon 6a (NR ⁷ R ⁸ = Pyrrolidinyl) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,74 - 1 ,99 (m, 4 H); 3,25 - 3,63 (m, 4 H); 5,51 (s, 1 H); 7,38 - 7,53 (m, 5 H).

2-lsocyano-1-morpholin-4-yl-2-phenyl-ethanon 6b (NR 7 _D R8 _ = Morpholinyl)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 3,30 - 3,48 (m, 4 H); 3,59 - 3,70 (m, 4 H); 5,66 (s, 1 H); 7,37 - 7,50 (m, 5 H).

2-lsocyano-2-phenyl-1-(piperidin-1-yl)ethanon 6c (NR ⁷ R ⁸ = Piperidinyl) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,22 - 1 ,36 (m, 2 H); 1 ,47 - 1 ,65 (m, 4 H); 3,29 (t, J = 4,90 Hz, 2 H); 3, 50 - 3,65 (m, 2 H); 5,67 (s, 1 H); 7,36 - 7,46 (m, 5 H).

3-(4-Chlor-phenyl)-2-isocyano-1 -piperidin-1 -yl-propan-1 -on 8

Methyl 2-isocyano-2-(4-chlorphenyl)propionat 7 (Priaton, Bestell-Nr. 224, 8 g, 35.87 mmol) und Piperidin (6,11g, 71 ,74 mmol) wurden zusammengegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion (DC-Kontrolle) wurde zunächst am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend säulenchromatographisch aufgereinigt (Laufmittel: Gradient: Hexan bis EtherHexan = 1 : 1)

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,38 - 1 ,77 (m, 6 H); 3,08 - 3,35 (m, 3 H); 3,41 - 3,53 (m, 2 H); 3,61 - 3,73 (m, 1 H); 4,50 (dd, 1 H, J = 8,29 Hz, J = 6,03 Hz); 7,19 - 7,34 (m, 4 H).

Synthese der Aldehyde

Die Aldehyde 15a-e und 16a-e wurden auf dem unten beschriebenen Weg in einer mehrstufigen Synthese aus dem kommerziell erhältlichen 4-Oxo-cyclohexancarbon- säureethylester erhalten. Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-ethylester 10

4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester 9 (52,8 g, 0,31 mol, Merck, Bestell-Nr. 814249), Ethylenglykol (67,4 g, 1 ,08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,7 g) in Toluol (160 ml) wurden 20 h bei RT gerührt, die Reaktionslösung in Diethylether (300 ml) gegossen und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (NaaSCM), i. Vak. eingeengt und die verbliebene farblose Flüssigkeit ohne Reinigung weiter verarbeitet. Ausbeute: 66,5 g (100 %)

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,24 (t, 3 H); 1 ,53 (m, 2 H); 1 ,76 (m, 4 H); 1 ,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41 ,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (S).

1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decane-8-carbaldehyd 11

Eine Lösung aus 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester 10 (32,13 g, 150 mmol) in absol.Toluol (160 ml) wurde bei -70 bis -65 °C unter Argon tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1 ,5 M Lösung in Toluol, 102 ml, 153 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurde der Ansatz bei -70 bis -60 ⁰ C durch Zugabe von Methanol (80 ml) gequencht. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) versetzt und die Rektionslösung über Kieselgur abgesaugt. Kiesegur wurde zweimal mit Essigester gewaschen, die wäßrige Lösung abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 24,01 g (94 %), gelbes öl

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,54 (m, 2 H); 1 ,74 (m, 4 H); 1 ,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s).

11 12

Dimethylamino-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitril 12

Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (37 ml) und Methanol (22 ml) wurde unter

Eiskühlung 40-proz. wässrige Dimethylaminlösung (85 ml, 0,67 mol), 1 ,4-Dioxa-spiro- [4.5]decan-8-carbaldehyd 11 (240 g, 0,141 mol) und Kaliumcyanid (22,05 g, 0,338 mol) addiert. Die Mischung wurde 4 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach Zugabe von Wasser (80 ml) mit Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und das Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 25,2 g (81 %) Schmelzpunkt: 48-51 ⁰ C. ¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41.90 (q); 64.30 (t); 64.36 (t); 108.33 (d); 115.94 (s).

12 13a-e

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluorphenyl-methyl]-dimeth ylamin 13a (R ² = 4-

Fluorphenyl)

Eine 1M Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (220 ml, 220 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 12 (19,89 g, 88 mmol) in absol. THF (160 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit

Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und eingeengt. Ausbeute: 31 g (>100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41 ,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (s).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl-methyl]-dimeth yl-amin 13b (R ² = 3-

Fluorphenyl) Eine 1 M Lösung von 3-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (208 ml, 208 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 12

(23,45 g, 104 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur

Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte

Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 30,33 g (99 %).

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): 1 ,12 (m, 1 H); 1 ,26 (m, 1 H); 1 ,46 - 1 ,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H);

3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41 ,71

(q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d);

124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161 ,15 (s); 163,58 (s).

^-ChlorphenyO-ti^-dioxa-spiro^.δldec-δ-yO-methyll-dimethyl -amin 13c (R ² = 4-Chlorphenyl)

Eine 1 M Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in Ether (200 ml, 200 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 12 (22,43 g, 100 mmol) in absol. Ether (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte

Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,9 g (100 %) ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 26,65 (t); 28, 11 (t); 34,46 (t); 34,60 (t); 37,28 (d); 41 ,76 (q); 64, 17 (t); 73,80 (d); 108,88 (s); 127,72 (d); 129,53 (d); 132,39 (d); 135,33 (d).

[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimeth ylamin 13d (R ² = 2-

Thienyl) Eine 1M Lösung von Thiophen-2-yl-magnesiumbromid in THF (20 ml, 20 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 12 (2,24 g, 10 mmol) in absol. THF (10 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2,8 g (100 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 27,72 (t); 27,88 (t); 34,27 (t); 39,28 (d); 41,10 (q); 64,11 (t); 68,89 (d); 108,88 (s); 123,55 (d); 125,88 (d); 127,53 (d); 139,50 (s).

[1-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-phenyl-propyl]-dimethyla min 13e (R ² =

Phenethyl)

Eine 1M Lösung von Phenylethylmagnesiumchlorid in THF (242 ml, 242 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils 12 (21 ,93 g, 97 mmol) in absol. THF (180 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34 g (>100 %).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41 ,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).

13a-e 14a-e

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 14a (R ² = 4-

Fluorphenyl)

Das Rohprodukt des Ketals 13a (26 g, 88 mmol) wurde in Wasser (40 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (59 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 21 ,36 g (98 %) ¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41 ,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131 ,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211 ,44 (s).

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon 14b (R ² = 3- Fluorphenyl)

Das Ketal 13b (30,3 g, 103 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 22,4 g (87 %) Schmelzpunkt: 72-75 ⁰ C.

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41 ,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71 ; 129,03; 129,11 ; 139,00; 139,06; 161 ,16; 163,60; 211 ,40 (S).

4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanon 14c (R ² = 4-

Chlorphenyl)

Das Ketal 13c (30,98 g, 100 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert. Ausbeute: 21 ,9 g (82 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 28,88 (t); 30,45 (t); 36,89 (t); 40,49 (t); 40,74 (t); 41 ,83 (q); 73,12 (d); 127,87 (d); 130,16 (d); 132,75 (d);- 13470 (s); 211 ,35 (s).

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanon 14d (R ² = 2-Thienyl) Das Ketal 13d (2,80 g, 10 mmol) wurde in Wasser (4,4 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (6,4 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton 14d wurde als Ol isoliert. Ausbeute: 1 ,79 g (75 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 30,02 (t); 30,18 (t); 38,84 (t); 40,29 (t); 39,28 (d); 41 ,17 (q); 68,24 (d); 123,88 (d); 126,01 (d); 126,34 (d); 138,77 (d); 211 ,49 (s).

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon 14e (R ² = Phenethyl) Das Rohprodukt des Ketals 13e (29,6 g, 97 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses Ol isoliert. Ausbeute: 16.9 g (58 % )

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41 ,01 (t); 41 ,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211 ,70 (s).

4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbalde hyd 15a (R ² = 4-

Fluorphenyl) (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,7 g, 75 mmol) wurde in absol. THF

(100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (8,42 g, 75 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton 14a (12,44 g, 50 mmol), gelöst in absol. THF (75 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter

Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (38 ml) und 6N HCl (112 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.

Ausbeute: 9,13 g (70 %).

¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1 ,97 (s, 3 H); 1 ,99 (s, 3 H);

3,08 (d, 1 H, J = 9,06 Hz); 3,14 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ , beide Diastereomere): δ = 23,97; 24,21 ; 25,85; 26,02; 26,17; 27,35; 28,00; 29,90; 37,26; 38,34 ; 41 ,50; 41 ,95; 47,36; 50,55; 72,75; 75,84; 114,25;

114,45; 130,33; 130,40; 132,61 ; 160,41 ; 162,83; 204,10; 204,93.

4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbalde hyd 15b (R ² = 3-

Fluorphenyl) (MethoxymethyOtriphenylphosphoniumchlorid (15,42 g, 45 mmol) wurde in absol. THF (50 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (5,05 g, 45 mmol), gelöst in absol. THF (50 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton 14b (7,48 g, 0.30 mmol), gelöst in absol.THF (50 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter

Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (25 ml) und 6N HCl (75 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:1) gereinigt.

Ausbeute: 6.55 g (83 %).

Schmelzpunkt: 40-43 ⁰ C. ¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1 ,99 (s, 3 H); 2,01 (s, 3 H);

3,10 (d, 1 H, J = 9,06 Hz); 3,18 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ): 23,93; 24,12; 25,79; 25,95; 26,19; 27,19; 27,99; 29,77; 37,05;

38,16; 41 ,45; 41 ,91 ; 47,30; 50,49; 71 ,50; 74,78; 113,50; 115,37; 124,78; 128,24;

130,59; 131 ,24; 131 ,67; 139,14; 139,76; 160,06; 163,50; 204,01 ; 204,85.

4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexancarbalde hyd 15c (R ² = 4-

Chlorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (68,55 g, 200 mmol) wurde in absol.

THF (200 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (22,44 g, 200 mmol), gelöst in absol. THF (300 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton 14c (38 g, 143 mmol), gelöst in absol. THF (200 ml), zur obigen Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (150 ml) und 6N HCl (450 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N

NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über zwei Kieselgelsäulen

(400 g) mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.

Ausbeute: 32.17 g (80 %). ¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1 ,97 (s, 3 H); 1,99 (s, 3 H);

3,07 (d, 1 H, J = 9,07 Hz); 3,14 (d, 1 H ₁ J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H); 9,55 (s, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ beide Diastereomere): δ = 23,92; 24,16; 25,80; 25,97; 26,13; 27,25;

27,90; 29,81 ; 37,08; 38,19; 41 ,47; 41 ,96; 47,29; 50,48; 72,81 ; 74,54 ; 127,65 ;

130,28; 132,40; 134,78; 135,43 ; 203.98; 204.82.

4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexancarbaldehyd 15d (R ² = 2-

Thienyl) (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchloιϊd (20,56 g, 60 mmol) wurde in absol. THF (70 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (6,73 g, 60 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt Bei RT wurde dann das Keton 14d (9,4 g, 40 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (60 ml) und 6 N HCl (180 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (5 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5 N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:1) gereinigt. Ausbeute: 7.66 g (77 %).

¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 2,03 (s, 3 H); 2,05 (s, 3 H); 3,44 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 3,52 (d, 1 H, J = 10,58 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,58 (s, 1 H). ¹³ C-NMR (CDCI _3, beide Diastereomere): δ = 23,74; 23,83; 25,80; 25,84; 26,98; 27,09; 29,15; 29,68; 39,13; 40,20; 40,98; 41,29 (N(CH ₃ ) ₂ ); 47,48; 50,49; 67,81; 69,79; 123,61 ; 123,70; 125,89; 126,20; 126,24; 139,14; 139,48; 204,07; 204,82.

4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexan-carbaldehyd 15e (R ² =

Phenethyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (20,56 g, 60 mmol) wurde in absol. THF (85 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (6,73 g, 60 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

Bei RT wurde dann das Keton 14e (10,2 g, 40 mmol), gelöst in absol. THF (60 ml), zur obigen Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (35 ml) und 6N HCl (90 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.

Ausbeute: 6.73 g (63 %).

¹ H-NMR (DMSO, 600 MHz ₁ ausgesuchte Signale): δ = 2,18 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H);

9,54 (s, 1 H); 9,61 (s, 1 H).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ , beide Diastereomere): δ = 24,35; 24,49; 26,00; 26,09; 26,85;

27,79; 29,07; 29,13; 35,27; 39,02; 40,98; 41 ,19; 46,99; 50,33; 66,85; 67,85; 70,54;

71 ,42; 125,40; 125,44; 128,02; 128,13; 131 ,15; 131 ,17 ; 142,45; 204,10; 205,01.

{4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehyd 16a (R ² = 4-

Fluorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (43,53 g, 127 mmol) wurde in absol. THF (200 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (14,25 g, 127 mmol), gelöst in absol. THF (130 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt.

Bei RT wurde dann der Aldehyd 15a (22,3 g, 85 mmol), gelöst in absol. THF (130 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (80 ml) und 6N HCl (200 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 15,8 g (67 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ , beide Diastereomere): δ = 25,08; 25,87; 28,80; 29,10; 29,13; 29,62; 30,82; 32,90; 33,08; 36,19; 38,43; 41 ,36; 42,01 ; 47,94; 51 ,17; 71 ,11 ; 74,69; 114,11 ; 114,20; 114,32; 130,32; 130,40; 132,00; 132,92; 160,31; 162,74; 202,15; 202,23.

{^[Dimethylamino-p-fluorphenyO-methyty-cyclohexyty-acetaldeh yd 16b (R ² = 3-

Fluorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (26,73 g, 78 mmol) wurde in absol. THF (90 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 °C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat

(8,75 g, 78 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt .

Bei RT wurde dann der Aldehyd 15b (13,69 g, 52 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit

5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12.61 g (87 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ , beide Diastereomere): δ = 25,19; 25,83; 28,90; 29,06; 29,14;

29,68; 30,77; 32,92; 32,98; 33,10; 36,05; 38,36; 41 ,39; 42,04; 48,02; 51 ,20; 71 ,48;

75,07; 113,43; 113,49; 113,64; 113,69; 115,55; 115,76; 124,89; 128,70; 128,78;

128,88; 139,24; 140,08; 140,14; 161 ,09; 163,52; 202,19; 202,27.

{4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-acetal dehyd 16c (R ² =

4-Chlorphenyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,02 g, 73 mmol) wurde in absol.

THF (90 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (8,19 g, 73 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 °C nachgerührt.

Bei RT wurde dann der Aldehyd 15c (13,86 g, 49 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit

5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch

Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.

Ausbeute: 12.07 g (84 %).

¹³ C-NMR (CDCI ₃ , beide Diastereomere): δ = 25,06; 25,82; 28,74; 29,00; 29,13; 29,60; 30,77; 32,87; 32,94; 33,07; 36,06; 38,32; 41 ,38; 42,05; 47,95; 51 ,17; 71 ,23; 74,80; 127,58; 127,66; 130,31; 132,28; 132,34; 134,81 ; 135,77; 202,12; 202,20.

{4-[Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl]-cyclohexyl}-acetalde hyd 16d (R ² = 2-

Thienyl)

(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (28,79 g, 84 mmol) wurde in absol. THF (100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 ⁰ C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (9,42 g, 84 mmol), gelöst in absol. THF (100 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 °C nachgerührt.

Bei RT wurde dann der Aldehyd 15d (14,08 g, 56 mmol), gelöst in absol. THF (100 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SC" ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 11.48 g (77 %). ¹³ C-NMR (CDCI ₃ , beide Diastereomere): δ = 25,80; 25,88; 28,73; 29,95; 30,49, 32,23; 32,76; 37,89; 40,21 ; 40,88; 41 ,23; 48,36; 51 ,09; 66,02; 69,97; 123,19; 123,72; 125,95; 126,31 ; 139,42; 139,91 ; 202,61 .

^-(i-Dimethylamino-S-phenyl-propyO-cyclohexylJ-acetaldehyd 16e (R ² =

Phenethyl) (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (50,3 g, 147 mmol) wurde in absol.

THF (150 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 °C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (16,5 g, 147 mmol), gelöst in absol. THF (140 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 ⁰ C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd 15e (27,0 g, 98 mmol), gelöst in absol. THF (150 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (102 ml) und 6N HCl (240 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde fünfmal mit Ether Qe 200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5 N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 200

ml) ausgeschüttelt, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-chromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:1) gereinigt. Ausbeute: 18,1 g (64 %)

¹³ C-NMR (CDCI ₃ , beide Diastereomere): δ = 25,55; 26,19; 29,04; 29,15; 29,35; 29,85; 31 ,00; 32,87; 32,68; 33,04; 35,33; 38,49; 40,86; 41 ,13; 47,51 ; 51 ,15; 65,48; 68,09; 125,58; 128,20; 142,79; 202,69.

Automatisierte Synthese

Die Verbindungen wurden mit Hilfe der automatisierten Synthese mit Hilfe des Accelerators SLT106 der Firma Chemspeed Ltd. nach der folgenden

Versuchsvorschrift hergestellt:

In einen trockenen 13 ml double-jacket Glasreaktor wurden bei Raumtemperatur 120 μmol (1.2ml, 0,1 M in Methanol) Aldehydlösung (Lösung II), 130 μmol (1.3ml, 0.1 M in Methanol) Aminlösung (Lösung III) und 100 μmol (1 ml, 0,1 M in Methanol) Isonitrilamid-Derivat (Lösung I) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 6 h bei 60 ⁰ C erhitzt und geschüttelt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung in einer

GeneVac eingeengt. Die Aufreinigung erfolgte über HPLC.

Die folgenden Verbindungen wurden nach der vorstehenden allgemeinen Vorschrift hergestellt. Die Analytik erfolgte über HPLC-MS. In allen Fällen wurde die exakte Masse als M+1 gefunden.

Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die in den folgenden Assays erhobenen Daten sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.

Methode zur Bestimmung der Affinität zum humanen μ-Opiatrezeptor

Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wird in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu werden Verdünnungsreihen der zu prüfenden Substanzen mit einer Rezeptormembranpräparation (15 - 40 μg Protein / 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation von Fa. NEN ₁ Zaventem,

Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven üganden [ ³ H]-Naloxon (NET719, Fa. NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der FA. Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wird 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 % Natriumazid und mit 0,06 % bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit werden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Fa. PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wird die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ- Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben.

R'

Die Trennung von Diastereomeren und/oder Enantiomeren erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie oder insbesondere HPLC-Chromatographie bzw. Kristallisation mit einer gegebenenfalls chiralen Säure oder Base und Trennung der Salze oder chirale HPLC-Chromatographie (Fogassy et al., Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030).