Substituierte Oxopyridin-Derivate

Die Erfindung betrifft substituierte Oxopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen sowie von Ödemen, als auch von ophthalmologischen Erkrankungen.

Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.

In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationskaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombinherstellung in dieser ersten Phase klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX-Komplexes zeitlich begrenzt.

Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa: Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, der Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/Faktor VIIIa-Komplex die Faktor X-Aktivierung und damit wiederum die Thrombinbildung stark stimuliert, was zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.

Darüber hinaus ist in den Blickpunkt gerückt, dass neben der Stimulation über Tissue Faktor die Aktivierung des Gerinnungssystems an insbesondere negativ geladenen Oberflächen erfolgen kann, zu denen neben Oberflächenstrukturen körperfremder Zellen (z.B. Bakterien) auch artifizielle Oberflächen wie Gefäßprothesen, Stents und extrakorporale Kreisläufe gehören. Auf der Oberfläche findet zunächst die Aktivierung von Faktor ΧΠ (FXII) zu Faktor Xüa statt, der im Folgenden an Zelloberflächen gebundenen Faktor XI zu Faktor XIa aktiviert. Dieser führt wie zuvor beschrieben zur weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade. Daneben aktiviert Faktor Xlla ebenfalls gebundenes Plasmaprokallikrein zu Plasmakallikrein (PK), das zum einen zu weiterer Faktor XII-Aktivierung im Rahmen einer Potentierungsschleife führt, was insgesamt eine Verstärkung der Initiation der Gerinnungskaskade zur Folge hat. Zusätzlich stellt PK eine wichtige Bradikinin-freisetzende Protease dar, die somit unter anderem zum Anstieg der endothelialen Permeabilität führt. Als weitere Substrate wurden Prorenin und Prourokinase beschrieben, deren Aktivierung die regulatorischen Prozesse des Renin- Angiotensin-Systems und der Fibrinolyse beeinflussen kann. Damit stellt die Aktivierung von PK ein wichtiges Bindeglied zwischen koagulativen und inflammatorischen Prozessen dar.

Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zur systemweiten Bildung von Thromben und schließlich zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen können ferner in extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z. B. während einer Hämodialyse, sowie in Gefäß- beziehungsweise Herzklappenprothesen und Stents auftreten.

Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Aktivierung der Gerinnung kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen. Hierbei können auch entzündliche Prozesse involviert sein. Thromboembolische Erkrankungen gehören daher nach wie vor zu den häufigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen/thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.

In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.

Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.

Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz und haben ihre Wirksamkeit in verschiedenen Studien unter Beweis gestellt. Allerdings kann es auch unter der Einnahme dieser Arzneimittel insbesondere bei prädisponierten Patienten zu Blutungskomplikationen kommen. Daher ist bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.

In verschiedenen in-vitro und in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf, zeigte aber eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.

Daneben ist Plasmakallikrein (PK) mit weiteren Erkrankungen assoziiert, die mit erhöhten Gefäßpermeabilitäten oder chronisch-entzündlichen Erkrankungen einhergehen, wie es z.B. bei der diabetischen Retinopathie, dem Makulaödem und dem hereditären Angioödem beziehungsweise chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen der Fall ist. Der diabetischen Retinopathie liegt in erster Linie eine Mikrogefäßschwäche zu Grunde, in deren Folge es zu einer Basalmembran Verdickung der Gefäße und zum Verlust von gefäßummantelnden Perizyten, später zum Gefäßverschluss mit retinaler Ischämie kommt, welche aufgrund der hervorgerufenen retinalen Hypoxie zu verstärkter Gefäßpermeabilität mit nachfolgender Ausbildung eines Makulaödems und aufgrund aller vorliegender Prozesse zur Erblindung des Patienten führen kann. Beim Hereditären Angioödem (HAE) kommt es durch verminderte Bildung des physiologischen Kallikrein-Inhibitors Cl-Esterase-Inhibitors zur unkontrollierten Plasmakallikrein- Aktivierung und damit zu Entzündungen mit fulminanter Ödembildung und starken Schmerzen. Aus tierexperimentellen Ansätzen gibt es Hinweise, dass die Inhibition von Plasmakallikrein die erhöhte Gefäßpermeabilität inhibiert und somit die Ausbildung eines Makulaödems beziehungsweise der diabetischen Retinopathie verhindern beziehungsweise die akute Symptomatik des HAE verbessern kann. Orale Plasmakallikrein-Inhibitoren könnten ebenfalls zur Prophylaxe des HAE eingesetzt werden.

Bei der Progression von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben vor allem die mittels Plasmakallikrein generierten Kinine eine tragende Rolle. Deren pro-inflammatorische Wirkung über Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren induziert und potenziert den Krankheitsverlauf. Studien an Morbus Crohn-Patienten zeigen eine Korrelation zwischen der Kallikrein-Konzentration im Darmepithel und dem Grad der Darmentzündung. Eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems wurde ebenfalls in tierexperimentellen Studien beobachtet. Eine Hemmung der Bradykinin-Synthese durch Kallikrein-Inhibitoren könnte demnach auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin kann auch die Kombination von antithrombotischen und antiinflammtorischen Prinzipien für viele Erkrankungen besonders attraktiv sein, um die wechselseitige Verstärkung von Koagulation und Inflammation zu unterbinden.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen, und/oder ödematösen Erkrankungen, und/oder ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere von diabetischer Retinopathie beziehungsweise des Makulaödems, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.

WO 2006/030032 beschreibt unter anderem substituierte Pyridinone als allosterische Modulatoren des mGluR2 Rezeptors und WO 2008/079787 beschreibt substituierte Pyridin-2-one und ihre Verwendung als Glucokinase Aktivatoren. WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 und WO 2015/063093 beschreiben substituierte Pyridin-2-one und ihre Verwendung als Faktor XIa Inhibitoren.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,

R ⁶ für Brom, Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, R ⁷ für Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethinyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-in-l-yl oder Cyclopropyl steht,

R ⁸ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Ci-C ₃ -Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1,1-Difluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2 -Trifluorethoxy, Methylcarbonyl oder Cyclopropyl steht, für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C t-Alkoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1- Difluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentadeuteroethyl, 3,3,3-Trifluor-2-hydroxyprop-l-yl, 3,3,3- Trifluor-2-methoxyprop- 1 -yl, 3,3,3-Trifluor-2-ethoxyprop- 1 -yl, Prop-2-in- 1 -yl, Cyclopropyloxy oder Cyclobutyloxy steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Hydroxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2-Difluorethoxy, C3-C6- Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Dihydro-oxazolyl, Phenyl, Pyridyl und C3-C6-Cycloalkyloxy, worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, und worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, und worin Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Dihydro-oxazolyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Cyclopropyl, und worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,

R ⁴ für Wasserstoff steht,

R ⁵ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁹ für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methoxy steht,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ¹¹ für Wasserstoff oder G-C ₄ -Alkyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, -Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, -Mefhylpiperidin und Cholin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.

Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Methyl-prop-l-yl, n-Butyl, ieri.-Butyl und 2,2-Dimethylprop- 1 -yl.

Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri.-Butoxy. Cyclo alkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl in der Definition des Restes R ³ steht für einen gesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen, in dem ein Ringatom ein Sauerstoffatom ist, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydro-2H-pyranyl.

4- bis 6-gliedriges Thio-Heterocyclyl in der Definition des Restes R ³ steht für einen gesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen, in dem ein Ringatom ein Schwefelatom ist, beispielhaft und vorzugsweise für Thientanyl, Tetrahydrothienyl und Tetrahydro-2H-thiopyranyl.

In den Formeln der Gruppe, die für R ¹ stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEL-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R ¹ gebunden ist.

In den Formeln der Gruppe, die für R ⁵ stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEL-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R ⁵ gebunden ist. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,

R ⁶ für Brom, Chlor, Fluor, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht,

R ⁷ für Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethinyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-in-l-yl oder Cyclopropyl steht,

R ⁸ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Ci-C ₃ -Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 1,1-Difluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Methylcarbonyl oder Cyclopropyl steht, für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C t-Alkoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1- Difluorethyl, 1,1,2,2,2-Pentadeuteroethyl, 3,3,3-Trifluor-2-hydroxyprop-l-yl, 3,3,3- Trifluor-2-methoxyprop- 1 -yl, 3,3,3-Trifluor-2-ethoxyprop- 1 -yl, Prop-2-in- 1 -yl, Cyclopropyloxy oder Cyclobutyloxy steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Cyano, Hydroxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C ₃ -C6-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Oxazolyl, Phenyl und Pyridyl, worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy, und worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, und worin Oxazolyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Ethyl,

R ⁴ für Wasserstoff steht,

für eine Gruppe der Formel

steht,

wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁹ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ¹¹ für Wasserstoff oder Ci-C ₄ -Alkyl steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht,

wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,

R ⁶ für Chlor steht,

R ⁷ für Fluor, Cyano, Difluormethyl oder Difluormethoxy steht,

R ⁸ für Wasserstoff steht, für Chlor, Cyano, Methoxy oder Difluormethoxy steht, für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl steht, wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Cyclobutyl und Cyclohexyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Methoxy, und worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl, n-Propyl und n-Butyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy und Trifluormethoxy, für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R ⁹ für Wasserstoff oder Fluor steht, R ¹⁰ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,

R ⁶ für Chlor steht,

R ⁷ für Fluor oder Cyano steht,

R ^s für Wasserstoff steht,

R ² für Chlor, Methoxy oder Difluormethoxy steht, R ³ für Methyl oder Ethyl steht, wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy,

R ⁴ für Wasserstoff steht, R ⁵ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁹ für Wasserstoff steht,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ¹¹ für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,

R ⁶ für Chlor steht,

R ⁷ für Cyano steht,

R ⁸ für Wasserstoff steht, für Chlor oder Methoxy steht, für Methyl oder Ethyl steht, wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy, für Wasserstoff steht, R ⁵ für eine Gruppe der Formel

steht,

wobei # die Anknüpfstelle an das .Stickstoffatom ist,

R ⁹ für Wasserstoff steht,

R ¹⁰ für Fluor steht,

für Wasserstoff oder Methyl steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

für eine Gruppe der Formel

steht,

wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,

R ⁶ für Chlor steht,

für Cyano steht,

R ⁸ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ² für Chlor oder Methoxy steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ³ für Methyl oder Ethyl steht, wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, Oxazolyl und Pyridyl, worin Oxazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methyl, und wobei Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁹ für Wasserstoff steht,

R ¹⁰ für Fluor steht, für Wasserstoff oder Methyl steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen, welche die Formel (Ia) aufweisen

worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ wie oben definiert sind.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei

[A] die Verbindungen der Formel in welcher

R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel in welcher

R ⁴ und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden, und gegebenfalls in einer zweiten Stufe durch saure oder basische Esterspaltung zu Verbindung Formel (I) umgesetzt werden, oder

[B] die Verbindungen der Formel

in welcher R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, und für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel R— Q (V), in welcher

R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat, und

Q für -B(OH) ₂ , einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF ₃ ^~ K ⁺ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.

Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, /V,/V'-Dipropyl-, /V,/V'-Diisopropyl-, A^/V'-Dicyclohexylcarbodiimid, /V-(3-Dimethylamino- isopropyl)-/V'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), -Cyclohexylcarbodiimid- '-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluoropho sphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y -A^ /V'./V'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-A'. /V'./V'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3i7- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylme thanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (T3P), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit T3P durchgeführt.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, /V-Methylmorpholin, /V-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder Pyridin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin oder Pyridin durchgeführt.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (ΙΠ) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [A] erfolgt bei einer sauren Esterspaltung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dichlormethan.

Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Trifluoressigsäure.

Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [A] erfolgt bei einer basischen Esterspaltung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid. Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.

Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtoc hinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [ 1 , l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Präkatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiph enyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Präkatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiph enyl-2-yl)phosphan (1 : 1)]. Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumcarbonat oder wässrige Kaliumphosphat-Lösung.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril.

Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem

[C] Verbindungen der Formel

(Via), in welcher

R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und R ³⁰ für tert-Butyl steht, mit einer Säure umgesetzt werden, oder

[D] Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und R ³⁰ für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formeln (Via) und (VIb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der Formel (VI).

Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dichlormethan.

Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Trifluoressigsäure.

Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem

[E] Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ und R ² die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel

in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat,

_R 30 für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, und X ² für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht, umgesetzt werden, oder [F] Verbindungen der Formel

in welcher

R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, R ³⁰ für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, und X ³ für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (V) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.

Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium- oder Natrium- tert-butylat, Natriumhydrid oder eine Mischung aus diesen Basen oder eine Mischung aus Natriumhydrid und Lithiumbromid, bevorzugt ist Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

Die Umsetzung nach Verfahren [F] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher

R ¹ und R ² die oben angegebene Bedeutung haben, mit Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 80°C bis 120°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher R ² die oben angegebene Bedeutung hat, und X ⁴ für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (V) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher

R ² die oben angegebene Bedeutung hat, und X ³ für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [E] beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (ΙΠ) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes um werden.

Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (ΧΙΠ) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [G] Verbindungen der Formel in welcher

R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, R ³¹ für tert-Butyl steht, und X ¹ für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einer Säure umgesetzt werden, oder

[H] Verbindungen der Formel

in welcher

R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben,

R ³¹ für Methyl oder Ethyl steht, und

X ¹ für Chlor, Brom oder Iod steht, mit einer Base umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formeln (XlVa) und (XlVb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der Formel (XIV).

Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. Die Umsetzung nach Verfaliren [H] erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher R ² die oben angegebene Bedeutung habt, und X ¹ für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat,

R ³¹ für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, und

X ⁵ für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht, umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [E] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XV) und (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

(XVH),

in welcher

R ¹ und R ² die oben angegebene Bedeutung haben, und

_R 30 für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht, mit Verbindungen der Formel (XVIII), in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, und

X ⁶ für Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder para- Toluolsulfonyloxy steht, umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Basen sind beispielsweise Kalium- oder Natrium-tert-butylat, Natriumhydrid, N-Butyllithium oder Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid, bevorzugt ist Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid.

Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannt oder lassen sich nach den oben beschriebenen Verfahren, z.B. Verfahren [E], aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (XVIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher

R ¹ und R ² die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel

in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, und X ⁷ für Chlor, Brom oder Iod steht, umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 90°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Basen sind beispielsweise Kalium- oder Natrium-tert-butylat, Natriumhydrid oder Bis- (trimethylsilyl)-lithiumamid oder ein Gemisch aus Magnesiumdi-tert-butylat und Kalium-tert- butylat, bevorzugt ist ein Gemisch aus Magnesiumdi-tert-butylat und Kalium-tert-butylat.

Die Verbindungen der Formel (XIX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (ΧΙΠ) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher R ² die oben angegebene Bedeutung habt, und X ¹ für Chlor, Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, und X ⁸ für Chlor, Brom oder Iod steht, umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt wie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII) mit Verbindungen der Formel (ΧΓΧ) beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Schema 1:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Faktor XIa (FXIa) und/oder der Serinprotease Plasmakallikrein (PK) beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die von FXIa und/oder PK katalysierte enzymatische Spaltung von Substraten, die wesentliche Rollen in der Aktivierung der Blutgerinnung, in der Aggregation von Blutplättchen via Reduktion des für die PAR-1 -Aktivierung der Plättchen notwendigen Thrombins, und in inflammatorischen Prozessen einnehmen, die insbesondere eine Steigerung der Gefäßpermeabilität miteinschließen.

Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen, und/oder ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere von diabetischer Retinopathie beziehungsweise des Makulaödems, und/oder entzündlichen Erkrankungen, insbesondere diejenigen, die mit übermäßiger Plasmakallikrein- Aktivität in Zusammenhang stehen, wie z.B. das hereditäre Angioödem (HAE) oder chronisch-entzündliche Erkrankungen, insbesondere des Darms, wie z. B. Morbus Crohn.

Faktor XIa (FXIa) ist ein wichtiges Enzym im Rahmen der Koagulation, das sowohl durch Thrombin als auch Faktor Xlla (FXIIa) aktiviert werden kann und somit in zwei wesentlichen Prozessen der Koagulation involviert ist: Es ist ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation: Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, der Faktor ΓΧ zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex die Faktor X- Aktivierung und damit wiederum die Thrombinbildung stark stimuliert, was zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert. Darüber hinaus ist Faktor XIa wichtiger Bestandteil der intrinsischen Initiation der Gerinnung: Neben der Stimulation über Gewebefaktor (tissue factor, TF) kann die Aktivierung des Gerinnungssystems auch auf insbesondere negativ geladenen Oberflächen erfolgen, zu denen neben Oberflächenstrukturen körperfremder Zellen (z.B. Bakterien) auch artifizielle Oberflächen wie Gefäßprothesen, Stents und extrakorporale Kreisläufe gehören. Auf der Oberfläche findet zunächst die Aktivierung von Faktor ΧΠ (FXII) zu Faktor Xlla (FXIIa) statt, der im Folgenden an Zelloberflächen gebundenen FXI zu FXIa aktiviert. Dieser führt wie zuvor beschrieben zur weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade.

Dagegen bleibt die Thrombingenerierung in der Initiationsphase über TF/Faktor Vlla und Faktor X-Aktivierung und letztlich Thrombinbildung, die physiologische Reaktion auf Gefäßverletzungen, unbeeinflußt. Dies könnte erklären, warum keine Verlängerungen der Blutungszeiten in FXIa-Knock- out-Mäusen, wie auch in Kaninchen und anderen Spezies unter FXIa-Inhibitor-Gabe gefunden wurde. Diese niedrige durch die Substanz hervorgerufene Blutungsneigung ist für die Anwendung am Menschen insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko von großem Vorteil. Daneben aktiviert Faktor Xlla im Rahmen der intrinsischen Aktivierung ebenfalls Plasmaprokallikrein zu Plasmakallikrein (PK), das unter anderem zu weiterer Faktor ΧΠ- Aktivierung im Rahmen einer Potentierungsschleife führt, was insgesamt eine Verstärkung der Initiation der Gerinnungskaskade an Oberflächen zur Folge hat. Eine PK -hemmende Aktivität einer erfindungsgemäßen Verbindung wird also die Gerinnung via Oberflächenaktivierung reduzieren und somit antikoagulatorisch wirken. Ein Vorteil könnte in der Kombination von Faktor XIa- und PK-inhibitorischer Aktivität liegen, die eine balancierte antithrombotische Wirkung zuläßt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Komplikationen, die durch Gerinnselbildung entstehen können. Zu den„thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen Erkrankungen, die sowohl im arteriellen als auch im venösen Gefäßbett auftreten und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, insbesondere Erkrankungen in den Koronararterien des Herzens, wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non- STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, aber auch thrombotische beziehungsweise thromboembolische Erkrankungen in weiteren Gefäßen, die zu peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venösen Thromboembolien, venösen Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag führen.

Die Stimulation des Gerinnungssystems kann durch verschiedene Ursachen beziehungsweise Begleiterkrankungen erfolgen. Unter anderem kann im Rahmen von chirurgischen Eingriffen, Immobilität, Bettlägerigkeit, Infektionen, Inflammation oder einer Krebserkrankung beziehungsweise Krebstherapie das Gerinnungssystem stark angeregt sein und es zu thrombotischen Komplikationen, insbesondere venösen Thrombosen, kommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Thromboseprophylaxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen bei Patienten, die eine Krebserkrankung haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Thromboseprophylaxe in Patienten mit aktiviertem Gerinnungssystem, beispielsweise unter den beschriebenen Stimulationssituationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann.

Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien und durch Kontakt des Blutes mit körperfremden Oberflächen im Rahmen von extrakorporalen Blutkreisläufen, wie zum Beispiel Hämodialyse, ECMO ("extracorporal membrane oxygenation"), LVAD ("left ventricular assist device") und ähnlichen Verfahren, AV- Fisteln, Gefäß- sowie Herzklappenprothesen. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, bei denen Mikrogerinnselbildungen beziehungsweise Fibrinablagerungen in Gehirngefäßen auftreten, die zu Demenzerkrankungen, wie beispielsweise vaskulärer Demenz oder Morbus Alzheimer führen können. Hierbei kann das Gerinnsel sowohl über Okklusionen als auch über die Bindung weiterer krankheitsrelevanter Faktoren zur Erkrankung beitragen.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, bei denen neben der prokoagulanten auch die proinflammatorische Komponente eine wesentliche Rolle spielt. Insbesondere die gegenseitige Verstärkung von Koagulation und Inflammation kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen unterbunden und daher die Wahrscheinlichkeit für eine thrombotische Komplikation entscheidend gesenkt werden. Dabei können sowohl die Faktor XIa-inhibitorische Komponente (über Hemmung der Thrombinproduktion) als auch die PK-inhibitorische Komponente zur antikoagulanten und antiinflammatorischen Wirkung (z.B. via Bradikinin) beitragen. Daher kommen unter anderem die Behandlung und/oder Prophylaxe im Rahmen von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen, Entzündungen im Rahmen von rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparates, entzündlichen Erkrankungen der Lunge, wie beispielsweise Lungenfibrosen, entzündliche Erkrankungen der Niere, wie beispielsweise Glomerulonephritiden, entzündliche Erkrankungen des Darms, wie beispielsweise Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder Erkrankungen, die im Rahmen einer diabetischen Grunderkrankung vorliegen können, wie beispielsweise diabetische Retinopathie beziehungsweise Nephropathie in Betracht.

Bei der Progression von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben unter anderem mittels Plasmakallikrein generierten Kinine eine tragende Rolle. Deren pro-inflammatorische Wirkung über Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren induziert und potenziert den Krankheitsverlauf. Studien an Morbus Crohn-Patienten zeigen eine Korrelation zwischen der Kallikrein-Konzentration im Darmepithel und dem Grad der Darmentzündung. Eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems wurde ebenfalls in tierexperimentellen Studien beobachtet. Eine Hemmung der Bradykinin-Synthese durch Kallikrein-Inhibitoren könnte demnach auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht.

Der Begriff „pulmonale Hypertonie" umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH).

Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal -kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.

Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.

Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.

Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.

Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.

Bei der DIC kommt es an der Oberfläche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder vernetztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können. Erfindungsgemäße Verbindungen, die Plasmakallikrein alleine oder in Kombination mit Faktor XIa hemmen, kommen zusätzlich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, in deren Verlauf Plasmakallikrein involviert ist. Zusätzlich zur antikoagulanten Aktivität stellt Plasmakallikrein eine wichtige Bradikinin-freisetzende Protease dar, die somit unter anderem zum Anstieg der endothelialen Permeabilität führt. Die Verbindungen können somit zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen eingesetzt werden, die mit Ödembildungen einhergehen, wie zum Beispiel ophthalmologische Erkrankungen, insbesondere die diabetische Retinopathie oder das Makulaödem, oder das hereditäre Angioödem.

Zu den„ophthalmologischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie diabetische Retinopathie, diabetisches Makulaödem (diabetic macular edema, DME), Makulaödem, Makulaödem assoziiert mit retinalem Venenverschluss, altersbedingte Makula-Degeneration (AMD), choroidale Neovaskularisierung (CNV), choroidale neovaskuläre Membranen (CNVM), zystoides Makulaödem (cystoid macula edema, CME), epiretinale Membranen (ERM) und Makula-Perforationen, Myopie-assoziierte choroidale Neovaskularisierung, angioide beziehungsweise vaskuläre Streifen (angioid streaks, vascular streaks), Retina-Ablösung, atrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, hypertrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, retinaler Venenverschluss, choroidaler retinaler Venenverschluss, Retinitis pigmentosa, Stargardt'sche Erkrankung, Frühgeborenen-Retinopathie, Glaukom, entzündliche Erkrankungen des Auges wie z.B. Uveitis, Skleritis oder Endophthalmitis, Katarakt, Refraktionsanomalien wie z.B. Myopie, Hyperopie oder Astigmatismus und Keratokonus, Erkrankungen des vorderen Auges wie z.B. korneale Angiogenese als Folge von z.B. Keratitis, Hornhaut-Transplantation oder Keratoplastie, korneale Angiogenese als Folge von Hypoxie (z.B. durch zu langes Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subkorneales Ödem und intrakorneales Ödem. Weiterhin kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Primärprophylaxe thrombotischer oder thromboembolischer Erkrankungen und/oder inflammatorischer Erkrankungen und/oder Erkrankungen mit erhöhter Gefäßpermeabilität in Patienten in Frage, in denen Genmutationen zu verstärkter Aktivität der Enzyme oder erhöhten Spiegeln der Zymogene führen und diese durch entsprechende Tests/Messungen der Enzymaktivität bzw. Zymogenkonzentrationen festgestellt werden.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zum Schutz von zu transplantierenden Organen vor durch Gerinnselbildung verursachten Organschäden und zum Schutz des Organ-Empfängers vor Thromboemboli aus dem transplantierten Organ, zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa oder Plasmakallikrein enthalten könnten.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa oder Plasmakallikrein oder beide Enzyme enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor);

• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-

Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat; Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA, beispielsweise Actilyse ^® ), Streptokinase, Reteplase und Urokinase oder Plasminogen-modulierende Substanzen, die zu verstärkter Plasmin-Bildung führen; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT-986 und prodrug BIßT- 1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIßT- 1011), Idraparinux und Fondaparinux, plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), P2Y12-Antagonisten wie beispielsweise Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, PAR-1 -Antagonisten wie beispielsweise Vorapaxar, PAR-4 Antagonisten, EP3- Antagonisten wie beispielsweise DG041;

Plättchenadhäsionshemmern wie GPVI- und/oder GPIb-Antagonisten wie beispielsweise Revacept oder Caplacizumab;

Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-iib/IHa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban; rekombinantes humanes aktiviertes Protein C wie beispielsweise Xigris oder rekombinantes Thrombomodulin; sowie Antiarrhythmika; • Inhibitoren der VEGF- und/oder PDGF Signalwege wie beispielsweise Aflibercept, Ranibizumab, Bevacizumab, KH-902, Pegaptanib, Ramucirumab, Squalamin oder Bevasiranib, Apatinib, Axitinib, Brivanib, Cediranib, Dovitinib, Lenvatinib, Linifanib, Motesanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vandetanib, Vatalanib, Vargatef und E- 10030;

• Hemmer der Angiopoietin-Tie Signalwege wie beispielsweise AMG386;

• Inhibitoren der Tie2 Rezeptortyrosinkinase;

• Hemmer der Integrin-Signalwege wie beispielsweise Volociximab, Cilengitid und ALG1001;

• Hemmer der PI3K-Akt-mTor Signalwege wie beispielsweise XL- 147, Perifosin, MK2206, Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus;

• Corticosteroid wie beispielsweise Anecortave, Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon, Fluocinolon und Fluocinolonacetonid;

• Inhibitoren des ALKl-Smadl/5 Signalweges wie beispielsweise ACE041;

• Cyclooxygenaseinhibitoren wie beispielsweise Bromfenac und Nepafenac; · Hemmer des Kallikrein-Kinin-Systems wie beispielsweise Safotibant und Ecallantid;

• Inhibitoren der Sphingosin-l-phosphat-Signalwege wie beispielsweise Sonepcizumab;

• Inhibitoren des Komplement-C5a Rezeptors wie beispielsweise Eculizumab;

• Inhibitoren des 5HTla Rezeptors wie beispielsweise Tandospiron;

• Hemmer des Ras-Raf-Mek-Erk Signalwegs; Hemmer der MAPK Signalwege; Hemmer der FGF-Signalwege; Hemmer der Endothelzellproliferation; Apoptose-induzierende Wirkstoffe;

• Photodynamische Therapie, bestehend aus einem Wirkstoff und der Einwirkung von Licht, wobei der Wirkstoff beispielsweise Verteporfin ist.

Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die extraoculare (topische) Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert beziehungsweise kontrolliert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, die den Wirkstoff in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Augentropfen, Sprays und Lotionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre/kolloidale Systeme, Emulsionen, Aerosole), Pulver für Augentropfen, Sprays und Lotionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), halbfeste Augenzubereitungen (z.B. Hydrogele, in-situ Hydrogele, Cremes und Salben), Augeninserte (feste und halbfeste Zubereitungen, z.B. Bioadhesives, Filme/W afer, Tabletten, Kontaktlinsen). Die intraoculare Applikation umfasst z.B. die intravitreale subretinale, subsclerale, intrachoroidale, subconjunctivale, retrobulbäre und subtenone Applikation. Für die intraoculare Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert beziehungsweise kontrolliert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, die den Wirkstoff in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Injektionen und Konzentrate für Injektionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre kolloidale Systeme, Emulsionen, Pulver für Injektionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), Gele für Injektionen (halbfeste Zubereitungen, z.B. Hydrogele, in-situ Hydrogele) und Implantate (feste Zubereitungen, z.B. bioabbaubare und nicht-bio abbaubare Implantate, implantierbare Pumpen). Bevorzugt ist die orale Applikation beziehungsweise bei ophthalmologischen Erkrankungen die extraokulare und die intraokulare Applikation.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.

A) Beispiele

Abkürzungen:

Boc tert. -Butyloxycarbonyl

Bsp. Beispiel

ca. circa

d Tag(e), Dublett (bei NMR)

DC Dünnschicht-Chromatographie

DCM Dichlormethan

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

dd Doppeltes Dublett (bei NMR)

DIC N, '-Diisopropylcarbodiimid

DIEA -Diisopropylethylamin

DMAP 4-Dimethylaminopyridin

DMF N, -Dimethylf ormamid

DMSO Dimethylsulfoxid

d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

h Stunde(n)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-/V,/V,/V',/V'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie HV Hochvakuum

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie

LDA Lithiumdiisopropylamid

m Multiplett (bei NMR)

min Minute(n)

MS Massenspektroskopie

NMR Kernresonanzspektroskopie

Oxima Hydroxyiminocyanoessigsaeureethylester

q Quartett oder Quadruple« (bei NMR)

quant. quantitativ

quin Quintett (bei NMR)

RP reverse phase (bei HPLC)

RT Raumtemperatur R _t Retentionszeit (bei HPLC)

s Singulett (bei NMR)

sxt Sextett (bei NMR)

SFC superkritische Flüssigkeitschromatographie (mit überkritischem

Kohlendioxid als mobile Phase)

t Triplett (bei NMR)

THF Tetrahydrofuran

TFA Trifluoressigsäure

T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d

Xantphos 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen

XPhos [(2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium-dicyclohexyl(2',4', 6'-

Präkatalysator triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], J. Am. Chem. Soc. 2010, 132,

14073-14075

HPLC-. LC/MS- und GC-Methoden:

Methode 1 : Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 2: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A— > 6.0 min 5% A— > 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.

Methode 3: Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A— > 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4: Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5: Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A— > 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6: Instrument MS: Waters (Micromass) ZQ; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A— > 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 7: Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten).

Methode 8: Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205- 305 nm.

Methode 9: Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; et: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten).

Methode 10: Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B -> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm.

Methode 11 : Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumformiat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A— > 0.1 min 95% A— > 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A^ 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein "single mode" Gerät vom Typ Emrys™ Optimizer verwendet. Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden.

Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungsweise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na ⁺ " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.

Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.

Ausgangsverbindungen

Allgemeine Methode 1A: Darstellung einer Boronsäure

Eine Lösung des entsprechenden Pyridinderivates in Tetrahydrofuran (ca. 3 ml/mmol) wurde bei -78°C mit Lithiumdiisopropylamid (2M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol) versetzt, 2 bis 4 h gerührt und anschließend zügig mit Triisopropylborat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 bis 3 h bei -78°C gehalten und anschließend langsam über Nacht auf RT aufgetaut. Nach Zugabe von Wasser wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit wässriger Salzsäure (2M) angesäuert, wobei in der Regel ein Niederschlag ausfiel, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.

Allgemeine Methode 2A: Suzuki-Kupplung

In einem ausgeheizten, mit Argon gespülten Kolben wurden 1.0 eq. der entsprechenden Boronsäuren, 1.0 eq. des Arylbromides oder Aryliodides, 3.0 eq. Kaliumcarbonat und 0.1 eq. [1,1- Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(II)chlorid-Monod ichlormethan-addukt oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt. Der Kolben wurde anschließend dreimal evakuiert und immer wieder mit Argon belüftet. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dioxan (ca. 6 ml/mmol) versetzt und für mehrere Stunden bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester- Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

Allgemeine Methode 3A: Methoxypyridin Spaltung

Eine Lösung des entsprechenden Methoxypyridins in Dimethylformamid (10-12.5 ml/mmol) wurde mit 20 eq. Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid versetzt und bei 100°C für mehrere Stunden bis Tage gerührt, eventuell mit weiterem Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid versetzt, bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Allgemeine Methode 4A: N-Alkylierung von 2-Pyridinon-Derivaten mit den entsprechenden 2-Brom- oder 2-Chlorpropansäureesterderivaten in Gegenwart von Kaliumcarbonat Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden 2-Pyridinon-Derivates in Dimethylformamid (5-10 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit 1.2 eq. des entsprechenden 2-Brom- oder 2- Chlorpropansäureesterderivates und 1.5 eq. Kaliumcarbonat versetzt und bei 100°C gerührt. Nach Entfernen des Dimethylformamids und Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan- Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser- Methanol-Gradient) aufgereinigt. Allgemeine Methode 5A: Amid-Kupplung mit HATU/DIEA

Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1.0 eq.) in Dimethylformamid (7-15 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit dem Amin (1.1 eq.), mit /V,/V-Diisopropylefhylamin (2.2 eq.) und einer Lösung von HATU (1.2 eq.) in etwas Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

Allgemeine Methode 5B: Amid-Kupplung mit T3P/Pyridin

Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure oder Carbonsäurehydrochlorid (1 eq.) und des entsprechenden Amins oder Aminhydrochlorid (1.1-1.9 eq.) in Pyridin (ca. 0.1M) wurde auf 60°C erwärmt und tropfenweise mit T3P (50%ig in Essigsäureethylester, 1.5-15 eq.) versetzt. Alternativ wurde T3P bei RT hinzugefügt und danach bei RT gerührt oder auf 50 bis 90°C erhitzt. Nach 1 bis 20 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt und entweder direkt mittels präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt, oder mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Puffer-Lösung (pH=5), mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

Allgemeine Methode 6A: Verseifung eines tert. -Butylesters oder eines Boc-geschützten Amins mittels TFA

Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden ieri.-Butylesterderivates in Dichlormethan (ca. 5-10 ml/mmol) wurde bei RT mit 20 eq. TFA versetzt und bei RT für 1 bis 8 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Dichlormethan und Toluol coevaporiert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

Allgemeine Methode 6B: Verseifung eines tert. -Butylesters mittels Chlorwasserstoff in Dioxan

Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden ieri.-Butylesterderivates in 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (Konzentration des tert. -Butylesterderivates ca. 0.1M) wurde entweder bei RT für 2 bis 48 h gerührt oder in ein Ultraschallbad für 2 bis 5 h behandelt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Tetrahydrofuran coevaporiert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Allgemeine Methode 6C: Verseifung eines tert. -Butylesters mit Lithiumhydroxid

Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden tert. -Butylesters in Tetrahydrofuran/Ethanol (1 :2, 15- 50 ml/mmol) wurde bei RT mit Lithiumhydroxid (2-5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT bis 60°C gerührt, anschließend mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit wässriger Salzsäure (IN) auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester- Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

All gemeine Methode 7A: Darstellung von Triflaten

Eine Lösung des entsprechenden Alkohols (1 eq.) wurde in Dichlormethan (0.1M) vorgelegt und bei -20°C nacheinander mit Lutidin (1.1-1.5 eq.) oder Triethylamin (1.1-1.5 eq.) und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1.05-1.5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei -20°C nachgerührt und anschließend mit der dreifachen Menge (bezogen aufs Reaktionsvolumen) Methyl-ieri. -butylether verdünnt. Die organische Phase wurde dreimal mit einer 3: 1-Mischung aus gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung/IN Salzsäure und abschließend mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

Allgemeine Methode 8A: Alkylierung von Essigsäureestern mit Triflaten

Eine Lösung des entsprechenden Essigsäureesters (1 eq.) in Tetrahydrofuran (0.1-0.2M) wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1.0M in THF, 1.1- 1.3 eq.) versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurde das entsprechende Alkyltriflat (1.5- 2.0 eq.) als Reinsubstanz oder Lösung in THF hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 min bei -78°C und 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

Allgemeine Methode 8B: Alkylierung von Essigsäureestern mit Halogeniden Eine Lösung des entsprechenden Essigsäureesters in THF (ca. 10 ml/mmol) wurde unter Argon bei -78°C mit 1.1 eq. Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1.0M in THF) versetzt und 10 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung des entsprechenden Iodids/Bromids/Chlorids in THF versetzt, 10 min bei -78°C und weiter im Eisbad gerührt und anschließend mit Wasser gequencht. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer HPLC (Reprosil C18, Wasser- Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

Allgemeine Methode 9A: Nitro-Reduktion mit Eisen Die entsprechende Nitroverbindung wurde in einem Efhanol/Wasser-Gemisch (5: 1) gelöst (ca. 2- 3M) und mit konzentrierter Salzsäure (0.5-1 eq.) und Eisenpulver (3-8 eq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80 bis 100°C erhitzt bis zur vollständigen Umsetzung (ca. 1 bis 6 h). Das Reaktionsgemisch wurde anschließend heiß über Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

Beispiel 1.1A

2-Fluor-4-nitrobenzamid

Nach der allgemeinen Methode 5B wurden 5.00 g (27 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 2.17 g (40.5 mmol, 1.5 eq.) Ammoniumchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 2-5%) aufgereinigt. Ausbeute: 2.65 g (53% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 185 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.19 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.86 (dd, 1H).

Beispiel 1.1B

4-Amino-2-fluorbenzamid

Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 2.65 g (14.4 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 1.64 g (74% d. Th.)

LC/MS [Methode 5] : R _t = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 155 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.48 (t, 1H), 7.15 (bs, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H).

Beispiel 1.1C

2-Fluor-N-methyl-4-nitrobenzamid

Nach der allgemeinen Methode 5B wurden 1.00 g (5.40 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 547 mg (8.10 mmol, 1.5 eq.) Methylamin-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 1.07 g (94% Reinheit, 94% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.58 (bs, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 2.80 (d, 3H). Beispiel 1.1D

4-Amino-2-fluor-N-methylbenzamid

Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 1.07 g (5.07 mmol) 2-Fluor-N-methyl-4-nitrobenzamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 624 mg (72% d. Th.) LC/MS [Methode 5] : R _t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 169 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.54 (bs, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.72 (d, 3H).

Beispiel 1.2A

2-Fluor-4-nitrobenzoesäure-ieri.-butylester

Eine Lösung von 500 mg (2.7 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 1.03 g (5.4 mmol, 2.0 eq.) para-Toluolsulfonsäurechlorid in 5.4 ml Pyridin wurde bei 0°C mit 0.258 ml (2.7 mmol, 1.0 eq.) ieri.-Butanol versetzt, 60 min gerührt und mit weiteren 0.258 ml (2.7 mmol, 1.0 eq.) ieri.-Butanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h nachgerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester 14-20% Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 524 mg (75% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 226 (M-CH ₃ )\

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.21 (dd, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 1.56 (s, 9H). Beispiel 1.2B

4-Amino-2-fluorbenzoesäure-feri.-butylester

Eine Lösung von 1.109 g (20.73 mmol, 10 eq.) Ammoniumchlorid in 6.25 ml Ethanol und 3.125 ml Wasser wurde auf 95°C erhitzt und mit 500 mg (2.07 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure- ieri.-butylester versetzt. 347 mg (6.22 mmol, 3 eq.) Eisenpulver wurden in kleinen Portionen über 1 h dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 30 min bei 95°C gerührt und heiß über Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum von Ethanol befreit. Die wässrige Phase wurde dreimal mit jeweils 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester 30-50% Gemische) auf gereinigt. Ausbeute: 280 mg (51 % d. Th.).

LC/MS [Methode 8] : R _t = 1.18 min; MS (ESIneg): m/z = 210 (M-H)\

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.49 (t, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.15 (s, 1.48 (s, 9H).

Beispiel 1.3A

4-Amino-2-chlor-N-methylbenzamid

250 mg (1.46 mmol) 4-Amino-2-chlorbenzoesäure und 2.19 ml (4.37 mmol, 3eq.) 2N Methanamin in THF wurden in 5.0 ml DMF vorgelegt, mit 685 μΐ (3.93 mmol, 2.7 eq.) N,N- Diisopropylethylamin und 776 mg (2.04 mmol, 1.4 eq.) HATU versetzt und über 2 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 5- 10%) gereinigt. Ausbeute: 227 mg (84% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.32 min; MS (ESIpos): m/z = 185 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.89 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.69 (d, 3H).

Beispiel 1.4A

Methyl-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,6-difluorbenzoat

In einem Mikro wellen- Vial wurden 900 mg (3.59 mmol) Methyl-4-brom-2,6-difluorbenzoat, 1680 mg (14.34 mmol, 4 eq.) tert-Butylcarbamat, 40 mg (0.18 mmol, 0.05 eq.) Palladium(II)acetat, 207 mg (0.36 mmol, 0.10 eq.) Xantphos und 5841 mg (17.93 mmol, 5 eq.) Caesiumcarbonat vorgelegt, mit Argon belüftet und anschließend mit 36 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Die abgekühlte Suspension wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die wässrige Phase noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser, anschließend mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/ Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 1.67 g (60% Reinheit, 97% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.09 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). Beispiel 1.4B

4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino] -2,6-difluorbenzoesäure

1.67 g (3.49 mmol, 80% Reinheit) Methyl-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,6-difluorbenzoat wurden in 36 ml Methanol gelöst, mit 2.27 g (6.98 mmol, 1.5 eq.) Caesiumcarbonat und 9 ml Wasser versetzt und 4 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vom Methanol entfernt, der wässrige Rückstand mit 15 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit IN wässriger Chlorwasserstoff- Lösung auf pH 3 gestellt, 10 min verrührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 380 mg (39% d. Th.).

LC/MS [Methode 8] : R _t = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 272 (M-H)\ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.43 (bs, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 1.48 (s, 9H).

Beispiel 1.4C tert-Butyl-(4-carbamoyl-3,5-difluorphenyl)carbamat

280 mg (1.03 mmol) 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2,6-difluorbenzoesäure und 274 mg (5.12 mmol, 5eq.) Ammoniumchlorid wurden in 8.4 ml DMF gelöst und mit 482 μΐ (2.77 mmol, 2.7 eq.) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurden 545 mg (1.44 mmol, 1.4 eq.) HATU unter Eisbadkühlung hinzugegeben, 10 min gerührt und dann auf RT kommend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und halbgesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml DMSO gelöst und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.15% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 110 mg (39% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 273 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 9.86 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 1.48 (s, 9H).

Beispiel 1.4D

4-Amino-2,6-difluorbenzamid-Hydrochlorid

110 mg (0.404 mmol) tert-Butyl-(4-carbamoyl-3,5-difluorphenyl)carbamat wurden mit 5 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in Acetonitril/W asser 1: 1 gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 85 mg (quant.).

LC/MS [Methode 11]: R _t = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 173 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.17 (d, 2H).

Beispiel 1.5A 2-Methoxy-4-nitrobenzamid

1.50 g (7.61 mmol) 2-Methoxy-4-nitrobenzoesäure und 1.22 g (22.83 mmol, 3 eq.) Ammoniumchlorid wurden in 26 ml Pyridin vorgelegt, auf 60°C erhitzt, mit 7.23 ml (30.43 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 18 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 100 ml Essigsäureethylester und 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Anschließend wurden Essigsäureethylester und Pyridin am Rotationsverdampfer entfernt. Die wässrige Suspension wurde filtriert und der zurückbleibende Feststoff wurde mit Wasser, Isopropanol und anschließend Pentan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1.15 g (74% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 197 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.90-7.84 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.98 (s, H).

Beispiel 1.5B

4-Amino-2-methoxybenzamid

Eine Lösung aus 1.15 g (5.86 mmol) 2-Methoxy-4-nitrobenzamid in 17 ml Ethanol und 2.5 ml Wasser wurde mit 0.241 ml (2.93 mmol, 0.5 eq.) konzentrierter Salzsäure versetzt und auf 80°C erhitzt. In einem Zeitraum von einer Stunde wurden 2.13 g (38.11 mmol, 6.5 eq.) Eisenpulver in 4 Portionen hinzugegeben und 2 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß über Kieselgel abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-5%) gereinigt. Ausbeute: 520 mg (53% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 167 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.62 (d, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).

Beispiel 2.1A

2,5-Dimethoxypyridin-4-ylboronsäure

Nach der allgemeinen Methode 1A wurden 11.53 g (82.9 mmol) 2,5-Dimethoxypyridin umgesetzt. Nach Ansäuern der wässrigen Phase fiel das gewünschte Produkt als Niederschlag aus. Ausbeute: 9.53 g (61% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.47 min; MS (ESIpos): m/z = 184 (M+H) ⁺

Beispiel 2.1B

4-Chlor-2-(2,5-dimethoxypyridin-4-yl)benzonitril

Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 7.87 g (95% Reinheit, 40.86 mmol) 2,5- Dimethoxypyridin-4-ylboronsäure mit 8.85 g (40.86 mmol) 2-Brom-4-chlorbenzonitril in Gegenwart von [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-dichlormethan- Monoaddukt umgesetzt. Ausbeute: 6.23 g (92% Reinheit, 51% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H) ⁺

Beispiel 2.1C 4-Chlor-2-(5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitr il

Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 7.23 g (92% Reinheit, 24.21 mmol) 4-Chlor-2-(2,5- dimethoxypyridin-4-yl)benzonitril mit Pyridinium-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 6.66 g (91% Reinheit, 96% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 11.45 (br. s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.29 (br. s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.64 (s, 3H). Beispiel 2.2A

2-Brom-4-chlor- 1 -(difluormethyl)benzol

1.50 g (6.84 mmol) 2-Brom-4-chlorbenzaldehyd wurden in 18 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C mit 1.36 ml (10.25 mmol, 1.5 eq.) N-Ethyl-N-(trifluor-lambda4-sulfanyl)ethanamin versetzt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 80 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogen- carbonat-Lösung hinzugetropft und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 1.6 g (92% Reinheit, 89% d. Th.).

LC/MS [Methode 9] : R _t = 3.22 min; MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.95 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.13 (s, 1H)

Beispiel 2.2B

4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-2,5-dimethoxypyridin

1.36 g (5.08 mmol) Diisopropyl-(2,5-dimethoxypyridin-4-yl)borat, 2.11 g (15.24 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat und 0.415 g (0.508 mmol, 0.1 eq.) [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Dichlormethan-Addukt wurden in einem Kolben vorgelegt, anschließend dreimal evakuiert und mit Argon belüftet. Es wurden 1.60 g (6.10 mmol, 1.2 eq) 2-Brom-4-chlor-l- (difluormethyl)benzol und 37 ml Dioxan hinzugegeben, 2 min Argon durchgeleitet und über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-17%) gereinigt. Ausbeute: 1.06 g (68% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 300 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.99 (s, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (m, 3H).

Beispiel 2.2C 4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl] -5-methoxypyridin-2( 1 H)-on

1.06 g (3.47 mmol) 4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-2,5-dimethoxypyridin und 4.44 g (27.73 mmol, 8 eq.) Pyridinhydrobromid wurden mit 38 ml DMF versetzt und 5 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, eingeengt und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Dichlormethan versetzt und über Nacht stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt und mit wenig Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-5%) gereinigt. Ausbeute insgesamt: 790 mg (79% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 11.32 (bs, 1H), 7.78-7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.58 (s, 3H). Beispiel 2.3A

2-(2,5-Dimethoxypyridin-4-yl)-4-methylbenzonitril

2.50 g (9.36 mmol) Diisopropyl-(2,5-dimethoxypyridin-4-yl)borat, 3.88 g (28.08 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat und 0.764 g (0.936 mmol, 0.1 eq.) [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Dichlormethan-Addukt wurden in einem Kolben vorgelegt, anschließend dreimal evakuiert und mit Argon belüftet. Es wurden 2.27 g (11.23 mmol, 1.2 eq) 2-Brom-4- methylbenzonitril und 68 ml Dioxan hinzugegeben, 2 min Argon durchgeleitet und über Nacht bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-40%) gereinigt. Ausbeute: 1.72 g (71% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). Beispiel 2.3B

2-(5-Methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-methylbenzo nitril

1.72 g (6.63 mmol) 2-(2,5-Dimethoxypyridin-4-yl)-4-methylbenzonitril und 8.49 g (53.03 mmol, 8 eq.) Pyridinhydrobromid wurden mit 72 ml DMF versetzt und 4 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser verrührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Rückstand zweimal in Acetonitril aufgeschlämmt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute insgesamt: 1.35 g (90% Reinheit, 76% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (bs, 6.35 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

Beispiel 3.1A

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure-ieri.-butylester (Racemat)

Eine Lösung von 5.0 g (13.3 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yi]essigsäure-ieri.-butylester in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 14.0 ml (1.0M in THF, 14.0 mmol, 1.05 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min bei -78°C gerührt. Anschließend wurden tropfenweise 2.6 g (14.7 mmol, 1.1 eq.) Ethyltrifluormethansulfonat als Reinsubstanz hinzugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Methyl-ieri. -butylether extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Flash-Chromatographie (340 g Kieselgel, Eluent: Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische 8: 1, 4: 1) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in der Wärme in Methyl-ieri.- butylether gelöst, die Lösung offen stehen gelassen, wobei nach 10 min das Gemisch fast vollständig durchkristallisierte. Der Kristallisat wurde filtriert und zweimal mit Methyl-ieri.- butylether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wie beschrieben nochmals auskristallisiert. Beide Kristallisate wurden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4.2 g (78% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.99 (d, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.85 (t, 3H).

Beispiel 3.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure (Racemat)

Eine Lösung von 4.1 g (10.2 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yl]butansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 40 ml Dichlormethan wurde unter Argon bei RT mit 7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.) Trifluoressigsäure versetzt, 1 h bei RT gerührt, mit weiteren 7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.) Trifluoressigsäure versetzt, l h bei RT gerührt, mit weiteren 7.8 ml (101.8 mmol, 10 eq.) Trifluoressigsäure versetzt und l h bei RT gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand jeweils dreimal mit Dichlormethan und einmal mit Toluol coevaporiert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mehrfach mit einer stark verdünnten, wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (wobei der pH-Wert des Waschwassers pH 3-4 nicht überschreiten sollte, da das Produkt ansonsten gut in Wasser löslich ist). Die organische Phase wurde anschließend getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methyl-ieri.-butylether verrührt, filtriert, zweimal mit Methyl- ieri.-butylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2.9 g (83% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 12.97 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.09 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).

Beispiel 3.1C

4-( { 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl]butanoyl } amino)-2- fluorbenzoesäure-ieri. -butylester (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 5B wurden 150 mg (0.43 mmol, 1.0 eq.) 2-[4-(5-Chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]butansäure (Racemat) und 152 mg (0.65 mmol, 1.5 eq.) 2-Fluor-4-aminophenylcarbonsäure-ieri.-butylester umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester 20-50% Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 250 mg (93% Reinheit, 99% d. Th.)

LC/MS [Methode 8] : R _t = 1.51 min; MS (ESIneg): m/z = 538 (M-H) ^"

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.95 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.75- 7.66 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 0.90 (t, 3H).

Beispiel 3.1D

4-( { 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl]butanoyl } amino)-2- fluorbenzoesäure (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 2 wurden 249 mg (0.43 mmol) 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)- 5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorbenzoesäure-ieri.-butylester (Racemat) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Wasser-Acetonitril- 0.1% Ameisensäure-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 145 mg (65% d. Th.)

LC/MS [Methode 8] : R _t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 484 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 12.99 (br. s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, II 7.86 (t, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26-2.11 (m, 2H), 0. (t, 3H),

¹⁹ F-NMR (376.54 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = -107.7.

Beispiel 4.1A

[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridiri-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester

Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 516 mg (91 % Reinheit, 1.8 mmol) 4-Chlor-2-(5- methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitril mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri. -butylester bei 100°C umgesetzt. Ausbeute: 464 mg (68% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M+H) ⁺

Beispiel 5.1A

5 -(Brommethyl) - 1 ,3 -oxazol

Eine Lösung von 1.83 ml (13.12 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin und 1.0 g (10.09 mmol, 1 eq.) 1,3- Oxazol-5-ylmethanol in 14 ml /V,/V-Dimethylformamid wurde unter Argon bei 0°C tropfenweise mit 1.02 ml (13.12 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonsäurechlorid versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2.45 g (28.26 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid zugegeben, und diese Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan) aufgereinigt. Ausbeute 1.23 g (80% Reinheit, 60% d. Th.) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.93 (s, 2H). Beispiel 5.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 1.5 g (4.00 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester mit 1.78 g (51 % Reinheit, 5.60 mmol, 1.4 eq.) 5-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 1.89 g (60% Reinheit, 62% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H) ⁺ .

Beispiel 5.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 1.89 g (60% Reinheit, 2.48 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure-ieri. -butylester (Racemat) in 28 ml Dichlormethan mit 14 ml (435 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 597 mg (80% Reinheit, 48% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.77- 7.66 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 4H). Beispiel 6.1A

4-(Brommethyl)-l,3-oxazol

Eine Lösung von 1.91 ml (13.72 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin und 1.05 g (10.56 mmol) 1,3-Oxazol- 4-ylmethanol in 15 ml /V,/V-Dimethylformamid wurde unter Argon bei 0°C tropfenweise mit 1.06 ml (13.72 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonsäurechlorid versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2.57 g (29.56 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufarbeitung umgesetzt. Ausbeute 1.97 g (50% Reinheit, 58% d. Th.)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.59 (s, 2H). Beispiel 6.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 813 mg (2.17 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester mit 983.8 mg (50% Reinheit, 3.04 mmol, 1.4 eq.) 4-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 655 mg (65% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.34 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

Beispiel 6.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 655 mg (1.41 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 14 ml Dichlormethan mit 7 ml (90.86 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 403 mg (70% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.14 (br. s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 1H).

Beispiel 7.1A

Pyridin-2-ylmethyl-methansulfonat

Eine Lösung von 4.00 g (36.65 mmol) Pyridin-2-ylmethanol und 11.24 ml (80.64 mmol, 2.2 eq.) Triethylamin in 122 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 2.84 ml (36.65 mmol, 1 eq.) Methansulfonsäurechlorid in 24 ml Tetrahydrofuran versetzt und 3 h gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde anschließend in Dichlormethan gelöst und die resultierende Mischung mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (20-50%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 4.72 g (68% d. Th.)

LC/MS [Methode 3] : R _t = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 188 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.67-8.48 (m, 1H), 7.89 (td, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.28 (s, 3H).

Beispiel 7.1B 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)

Eine Lösung von 1.50 g (4.00 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yi]essigsäure-feri.-butylester in 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 4.60 ml (1.0M in THF, 1.15 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 1.06 g (5.6 mmol, 1.4 eq.) Pyridin-2-ylmethyl-methansulfonat als Reinsubstanz hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan-Methanol (2-5%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 1.99 g (93% Reinheit, 99% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H) ⁺ .

Beispiel 7.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 1.99 g (93% Reinheit, 3.98 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 40 ml Dichlormethan mit 20 ml (259.6 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 220 mg (93% Reinheit, 13% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.08 (br. s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.55 (t, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). Beispiel 8.1A tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyrid in-l(2H)-yl]-3-(pyridin-3- yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 2.40 g (6.40 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yi]essigsäure-ieri.-butylester in 48 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 16.01 ml (1.0M in THF, 2.5 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 2.27 g (8.96 mmol, 1.4 eq.) 3-(Brommethyl)pyridin-Hydrobromid hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester (0-100%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 2.0 g (90% Reinheit, 62% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = ppm 8.43 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H), 3.54-3.38 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).

Beispiel 8.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-3-(pyridin-3-yl)propansäure- Hydrochlorid (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6B wurden 2.0 g (3.86 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-3-y l)propanoat (Racemat) und 39 ml einer Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) Lösung umgesetzt. Ausbeute: 1.8 g (88% Reinheit, 92% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.89 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.50 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H). Beispiel 9.1A ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyri din-l(2H)-yl]-3-(pyridin-4- yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 2.25 g (6.00 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2//)- yi]essigsäure-ieri.-butylester in 48 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 15.01 ml (1.0M in THF, 2.5 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 2.13 g (8.40 mmol, 1.4 eq.) 4-(Brommethyl)pyridin-Hydrobromid hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester (0-100%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 2.0 g (87% Reinheit, 62% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.46-8.37 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.36 (t, 1H), 3.53-3.40 (m, 5H), 1.40 (s, 9H).

Beispiel 9.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-3-(pyridin-4-yl)propansäure- Hydrochlorid (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6B wurden 2.1 g (3.97 mmol) ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-4-y l)propanoat (Racemat) und 40 ml einer Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) Lösung umgesetzt. Ausbeute: 1.9 g (93% Reinheit, 100% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.78 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.54 (s, 3H). Beispiel 10.1A

6-Methoxypyridin-3-ol

Eine Lösung von 46.0 g (392 mmol) /V-Mefhylmorpholin-/V-oxid in 500 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 50 g (327 mmol) 6-Methoxypyridin-3-ylboronsäure versetzt und 14 h bei 50°C gerührt. Es wurde noch zusätzliches /V-Mefhylmorpholin-/V-oxid bis zur vollständigen Umsetzung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 32.9 g (80% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.37 min; MS (ESIpos): m/z = 126 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 9.27 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.74 (s, 3H).

Beispiel 10.1B

2-Methoxy-5-(tetrahydro-2i7-pyran-2-yloxy)pyridin

Eine Lösung von 10.0 g (79.9 mmol) 6-Methoxypyridin-3-ol in 150 ml Dichlormethan wurde mit 10.1 g (119.9 mmol, 1.5 eq.) 3,4-Dihydro-2#-pyran und 1.4 g (8.0 mmol, 0.1 eq.) 4- Toluolsulfonsäure versetzt und 5 Tage bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 17.3 g (100% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 210 (M+H) ⁺ . Beispiel 10.1C

4-Iod-2-methoxy-5-(tetrahydro-2i7-pyran-2-yloxy)pyridin

Eine Lösung von 16.2 g (75.1 mmol) 2-Mefhoxy-5-(tetrahydro-2i7-pyran-2-yloxy)pyridin in 250 ml THF wurde bei -78°C mit 13.6 ml (90.1 mmol, 1.2 eq.) l,2-Bis(dimethylamino)ethan und 54.0 ml (86.4 mmol, 1.15 eq.) n-Butyllithium versetzt und l h bei -78°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 24.8 g (97.6 mmol, 1.3 eq.) Iod versetzt, 1 h bei -78°C gerührt und dann über Nacht auf RT kommen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 25.1 g (82% Reinheit, 82% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H) ⁺ .

Beispiel 10.1D

4-Iod-6-methoxypyridin-3-ol

Eine Lösung von 25.1 g (82% Reinheit, 61.3 mmol) 4-Iod-2-methoxy-5-(tetrahydro-2i7-pyran-2- yloxy)pyridin in 50 ml Dioxan und 50 ml Wasser wurde mit 50 ml (3 molar, 150 mmol) Salzsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Niederschlag mit Wasser nachgewachsen und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 13.5 g (93% Reinheit, 81% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H) ⁺ ,

H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.70 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.74 (s, 3H). Beispiel 10.1E

5-(Difluormethoxy)-4-iod-2-methoxypyridin

Eine Lösung von 600 mg (93% Reinheit, 2.22 mmol) 4-Iod-6-methoxypyridin-3-ol in 4.8 ml Acetonitril wurde mit 4.8 ml wässriger Kaliumhydroxid-Lösung (6M) versetzt, im Eisbad gekühlt und unter starkem Rühren mit 863 μΐ (75% Reinheit, 3.56 mmol, 1.6 eq.) Difluormethyltrifluormethansulfonat [Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1-5; Journal of Fluorine Chemistry 2009, 130, 667-670] versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 min gerührt und mit 33 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, im Vakuum eingeengt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Petrolether-Essigsäureethylester (12-20%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 407 mg (90% Reinheit, 55% d.Th.)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.1 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 3.84 (s, 3H). Beispiel 10.1F

4-Chlor-2-[5-(difluormethoxy)-2-methoxypyridin-4-yl]benzo nitril

Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 460 mg (90% Reinheit, 1.38 mmol) 5- (Difluormethoxy)-4-iod-2-methoxypyridin mit 299 mg (1.65 mmol, 1.2 eq.) 5-Chlor-2- cyanophenylboronsäure in Gegenwart von [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-dichlormethan-Monoaddukt umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Petrolether-Essigsäureethylester (10-15%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 230 mg (80% Reinheit, 43% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.09 (s, lH), 7.06 (t, 1H), 3.91 (s, 3H).

Beispiel 10.1G

4-Chlor-2-[5-(difluormethoxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4- yl]benzonitril

Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 230 mg (80% Reinheit, 0.59 mmol) 4-Chlor-2-[5- (difluormethoxy)-2-methoxypyridin-4-yl]benzonitril mit Pyridinium-Hydrobromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan-Methanol (3-25%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 167 mg (95% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 297 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 11.88 (br. s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.56 (s, 1H).

Beispiel 11.1A

[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridi n-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri. -butylester

Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 1.19 g (92% Reinheit, 3.69 mmol) 4-Chlor-2-[5- (difluormethoxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]benzonitril mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri.- butylester bei 100°C umgesetzt. Ausbeute: 1.30 g (95% Reinheit, 81% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.09-7.97 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).

Beispiel 11.1B ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2- yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 800 mg (1.85 mmol) ieri.-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 18 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 2.13 ml (1.0M in THF, 1.15 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 533 mg (91 % Reinheit, 2.59 mmol, 1.4 eq.) Pyridin-2-ylmethyl- methansulfonat als Reinsubstanz hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (0-75%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 250 mg (95% Reinheit, 26% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.48 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.85 (s, IH), 7.75 (dd, IH), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.68 (t, IH), 6.55 (s, IH), 5.63 (t, IH), 3.65-3.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). Beispiel 11.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyri din-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2- yl)propansäure-Trifluoressigsäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 250 mg (0.47 mmol) ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(py ridin-2-yl)propanoat (Racemat) in 8 ml Dichlormethan mit 4 ml TFA umgesetzt. Ausbeute: 300 mg (86% Reinheit, 97% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.65 (d, IH), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.87 (s, IH), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 6.70 (t, IH), 6.57 (s, IH), 5.57 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3.68 (dd, IH). Beispiel 12.1A

4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-2,5-dimethoxypyridin

Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 200 mg (1.09 mmol) (2,5-Dimethoxypyridin-4- yl)borsäure mit 274 mg (1.31 mmol) 2-Brom-4-chlor-l-fluorbenzol in Gegenwart von [1,1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-dichlormethan-Monoaddukt umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde das Rohprodukt anschließend mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Dichlormethan-0-20% Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 150 mg (50% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.00 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) Beispiel 12.1B

4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxypyridin-2(lH)-on

Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 4.45 g (16.46 mmol) 4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-2,5- dimethoxypyridin mit Pyridinium-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 4.00 g (80% Reinheit, 77% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 11.32 (bs, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.61 (s, 3H).

Beispiel 12.1C tert. -Butyl- [4-(5 -chlor-2-fluorphenyl) -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H) -yl] acetat

Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 4.0 g (80% Reinheit, 12.62 mmol) 4-(5-Chlor-2- fluorphenyl)-5-methoxypyridin-2(lH)-on mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri.-butylester bei 100°C umgesetzt. Ausbeute: 3.85 g (83% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.96 min, MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 87.58-7.51 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.44 (s, 9 H).

Beispiel 12.1D ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyri din-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2- yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 1.00 g (2.72 mmol) ieri.-Butyl-[4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 6.80 ml (1.0M in THF, 2.5 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 963 mg (3.81 mmol, 1.4 eq.) 2-(Brommethyl)pyridin-Hydrobromid hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 1.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (0-70%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 1.04 g (82% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H) ⁺ . Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.49 (dd, 1H), 7.78-7.62 (m, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.29-7.12 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.60 (dd, 1H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

Beispiel 12.1E

2-[4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure- Hydrochlorid (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6B wurden 1.04 g (2.22 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-4-y l)propanoat (Racemat) und 22.4 ml einer Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) Lösung umgesetzt. Ausbeute: 1.15 g (75% Reinheit, 88% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.78 (d, 1H), 8.41-8.32 (m, 1H), 7.92-7.74 (m, 2H), 7.54 (ddd, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H). Beispiel 13.1A

(5-Chlor-2-methoxypyridin-4-yl)boronsäure

Nach der allgemeinen Methode 1A wurden 10.0 g (69.65 mmol) 5-Chlor-2-methoxypyridin umgesetzt. Das gewünschte Produkt fiel als Niederschlag beim Ansäuern mit Salzsäure (2N) aus. Ausbeute: 10.44 g (91% Reinheit, 73% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 188 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.64 (bs, 2H), 8.12 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).

Beispiel 13.1B

4-Chlor-2-(5-chlor-2-methoxypyridin-4-yl)benzonitril

Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 5.36 g (91% Reinheit, 26.03 mmol) 5-Chlor-2- methoxypyridin-4-ylboronsäure mit 5.12 g (23.66 mmol) 2-Brom-4-chlorbenzonitril in Gegenwart von [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-dichlormethan-Monoaddukt umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde das Rohprodukt anschließend mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Dichlormethan-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 4.11 g (91% Reinheit, 52% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 279 (M+H) ⁺ . Beispiel 13.1C

4-Chlor-2-(5-chlor-2-oxo- 1 ,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitril

Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 6.34 g (93% Reinheit, 21.12 mmol) 4-Chlor-2-(5-chlor- 2-methoxypyridin-4-yl)benzonitril mit Pyridinium-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 4.23 g (76% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 265 (M+H) ⁺ . Beispiel 13.1D

[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester

Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 3.1 g (11.46 mmol) 4-Chlor-2-(5-chlor-2-oxo-l,2- dihydropyridin-4-yl)benzonitril mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri.-butylester bei 100°C umgesetzt. Ausbeute: 3.65 g (84% d. Th.)

LC/MS [Methode 8] : R _t = 1.34 min, MS (ESIneg): m/z = 377 (M-H)\

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.20 (s, 1H), 8.09-8.20 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). Beispiel 13.1E ieri.-Butyl-2-[5-chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 1.00 g (2.34mmol) ieri.-Butyl-[5-chlor-4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-2-oxopyridin- l(2H)-yl]acetat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 3.56 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurden 568 mg (3.03 mmol, 1.15 eq.) Pyridin-2-ylmethyl-methansulfonat als Reinsubstanz hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 min bei -78°C und 45 min bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (20-50%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 698 mg (56% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.49 (dd, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.69-5.55 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)

Beispiel 13.1F

2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 698 mg (1.48 mmol) ieri. -Butyl-2-[5-chlor-4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoa t (Racemat) in 24 ml Dichlormethan mit 6 ml (78 mmol) TFA umgesetzt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels präparativer HPLC (Wasser-Acetonitril-0.1% Ameisensäure-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 298 mg (49% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.30 (bs, 1H), 8.52-8.41 (m, 1H), 8.15-7.93 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 2 H), 7.67 (td, 1H), 7.28-7.11 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.79-5.50 (m, 1H), 3.63 (d, 2H). Beispiel 14.1A

2-[(Benzyloxy)mefhyl]tetrahydro-2i7-pyran (Racemat)

Zu einer Suspension von 9.47 g (237 mmol, 60% in Mineralöl) Natriumhydrid in 500 ml THF wurde bei 0°C eine Lösung von 25.0 g (215 mmol) Tetrahydro-2i7-pyran-2-ylmefhanol (Racemat) in 500 ml THF langsam zugetropft und nach vollständiger Zugabe 30 min bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurden 25.7 ml (215 mmol) Benzylbromid zugegeben und für 30 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 200 ml Methyl-ieri. -butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Essigsäureethylester- Cyclohexan-Gradient, 340 g Silica Kartusche, Fluss: 100 ml/min) und die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 41.9 g (94% d. Th.)

LC/MS [Methode 3] : R _t = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.37-7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, IH), 3.47-3.28 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, IH), 1.58-1.37 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, IH). Beispiel 14.1B

(R)-2- [(Benzyloxy)methyl] tetrahydro-2i7-pyran

Enantiomerentrennung von 41.9 g des Racemates aus Beispiel 3.12A ergab 16.7 g der Titelverbindung Beispiel 3.12B (Enantiomer 1): Chirale HPLC: R _t = 5.28 min; 99% ee, 93% Reinheit.

Drehwert: [a] ₅₈ 9 ^{20 0} = +14.9° (c 0.43 g/100 cm ³ , Chloroform)

Trennmethode: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 20 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Temperatur: 25°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Analytik: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.

Beispiel 14.1C

(S)-2- [(Benzyloxy)methyl] tetrahydro-2i7-pyran

Enantiomerentrennung von 41.9 g des Racemates aus Beispiel 3.12A ergab 17.0 g der Titelverbindung Beispiel 3.12C (Enantiomer 2): Chirale HPLC: R _t = 7.36 min; 96% ee, 96% Reinheit.

Drehwert: [a] ₅₈ 9 ^{20 0} = -13.9° (c 0.61 g/100 cm ³ , Chloroform)

Trennmethode: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 20 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Temperatur: 25°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Analytik: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.

Beispiel 14.1D (2S)-Tetrahydro-2i7-pyran-2-ylmefhanol

Zu einer Lösung 17.0 g (82.4 mmol) (S)-2-[(Benzyloxy)methyl]tetrahydro-2i7-pyran (96% ee, 96% Reinheit) in 120 ml Ethanol wurde 3.51 g (3.30 mmol) Palladium auf Kohle (10%ig) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde noch einmal 1.75 g (1.65 mmol) Palladium auf Kohle (10%ig) hinzugegeben und für weitere 72 h bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Silica, Dichlormethan/Methanol- Gradient) gereinigt und die Produktfraktionen bei < 25°C und > 50 mbar vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 8.23 g (86% d. Th.) Drehwert: [a] ₅₈ 9 ^{20 0} = + 9.1° (c 0.36 g/100 cm ³ , Chloroform), vgl. A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett. 2011, 13, 1330-1333.

GC/MS [Methode 7]: R _t = 1.82 min; MS: m/z = 116 (M) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 4.51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H). Beispiel 14.1E

(2S)-Tetrahydro-2/i-pyran-2-ylmethyltrifluormethansulfona t

Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 330 mg (2.84 mmol) (2S)-Tetrahydro-2i7-pyran-2- ylmethanol mit 0.57 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60- 3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H). Beispiel 14.1F teri.-Butyl-2-[5-chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H- pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch)

Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 2.13 g (5.60 mmol) ieri.-Butyl-2-[5-chlor-4-(5-chlor-2- cyanphenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyr an-2-yl]propanoat, 1.70 g (90% Reinheit, 6.16 mmol) (2^-Tetrahydro-2/i-pyran-2-ylmethyltrifluormethansulfonat und 5.56 ml (5.56 mmol) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) in 90 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt anschließend mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (15-40%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute 1.61 g (95 % Reinheit, 57% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 477 (M-15) ⁺ .

Beispiel 14.1G

2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yl]propansäure (Diastereomerengemisch)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 1.61 g (95% Reinheit, 3.20 mmol) feri.-Butyl-2-[5-chlor- 4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)-tet rahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) in 64 ml Dichlormethan mit 12.8 ml TFA umgesetzt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels präparativer HPLC (Wasser- Acetonitril-0.1 % Ameisensäure -Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 1.05 g (78% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.09 (bs, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.86-7.74 (m, 2H), 6.67-6.56 (m, 1H), 5.39-5.13 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.27-2.74 (m, 2H), 2.44-2.22 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.64-1.09 (m, 5H).

Beispiel 15.1A

2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 600 mg (1.58 mmol) [5-Chlor-4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2//)-yl]essigsäure-ieri. -butylester mit 717.6 mg (50% Reinheit, 2.22 mmol, 1.4 eq.) 4-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 530 mg (73% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.29 (s, IH), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.87-7.69 (m, 3H), 6.62 (s, IH), 5.45-5.25 (m, IH), 3.55-3.38 (m, IH), 3.38-3.25 (m, IH), 1.41 (s, 9H).

Beispiel 15.1B 2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 530 mg (1.15 mmol) 2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-4-yl)propansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 12 ml Dichlormethan mit 6 ml (77.9 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 359 mg (77% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.36 (br. s, IH), 8.26 (s, IH), 8.11-7.98 (m, 2H), 7.87- 7.67 (m, 3H), 6.59 (s, IH), 5.42 (dd, IH), 3.59-3.41 (m, IH), 3.38-3.28 (m, 1 H).

Beispiel 16.1A 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyridin -l(2ii)-yl]-3-(l,3-oxazol-5- yl)propansäure-ieri. -butylester (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 600 mg (1.39 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- (difluormethoxy)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester mit 421mg (80% Reinheit, 2.08 mmol, 1.5 eq.) 5-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 320 mg (47% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.18 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.86 (s, IH), 7.82-7.71 (m, 2H), 6.90 (s, IH), 6.72 (t, IH), 6.62 (s, IH), 5.35 (dd, IH), 3.68-3.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

Beispiel 16.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-(difluormethoxy)-2-oxopyri din-l(2ii)-yl]-3-(l,3-oxazol-5- yl)propansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 320 mg (0.65 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- (difluormethoxy)-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -3-( 1 ,3-oxazol-5-yl)propansäure-ieri. -butylester

(Racemat) in 10 ml Dichlormethan mit 5 ml (64.9 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 290 mg (quant.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H) ⁺ ,

H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.42 (br. s, IH), 8.15 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (dd, 1H), 3.64 (dd, 2H), 3.53 (dd, 1H).

Beispiel 17.1A

2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure- ieri.-butylester (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 8B wurden 610 mg (1.61 mmol) [5-Chlor-4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri. -butylester mit 1.57 g (23% Reinheit, 2.25 mmol, 1.4 eq.) 5-(Brommethyl)-l,3-oxazol umgesetzt. Ausbeute: 468 mg (83% Reinheit, 52% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H) ⁺ . Beispiel 17.1B

2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l (2 /)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6A wurden 468 mg (83% Reinheit, 0.84 mmol) 2-[5-Chlor-4-(5- chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -3-(l ,3-oxazol-5-yl)propansäure-ieri. -butylester (Racemat) in 9 ml Dichlormethan mit 4.5 ml (58.4 mmol) TFA umgesetzt. Ausbeute: 290 mg (85% Reinheit, 72% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.48 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.39 (br. s, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H).

Beispiel 18.1A

2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat

Man legte 16.3 g (57.8 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 20 ml Dichlormethan bei -78°C vor und tropfte eine Lösung von 4.00 g (52.6 mmol) 2-Methoxyethanol und 5.85 g (57.8 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan so langsam hinzu, dass die interne Temperatur -50°C nicht überstieg. Man ließ 15 min bei -78°C nachrühren und erwärmte dann auf RT. Man verdünnte mit 100 ml Methyl- tert. -b ty lether und wusch dreimal mit je 50 ml einer 3: 1-Mischung aus gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung und IN Salzsäure. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei RT eingeengt. Man erhielt 13 g des Rohproduktes, das direkt weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 18.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-methoxybutansäure-ieri.- butylester (Racemat)

8.09 g (21.6 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.- butylester wurden in 180 ml THF vorgelegt und auf -78°C gekühlt. Tropfenweise wurden 23.7 ml Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) zugegeben, und man ließ 15 min weiter rühren. Dann tropfte man 8.99 g (43.2 mmol) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat zu und ließ 15 min bei -78°C und weitere 45 min bei RT rühren. Man fügte dann gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahierte mehrfach mit Essigsäureethylester. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-50, Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gradient). Ausbeute: 7.87 g (95% Reinheit, 80% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H) ⁺ ,

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.01-7.96 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.11 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.39- 2.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

Beispiel 18.1C 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat)

7.87 g (95% Reinheit, 17.3 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)- yl]-4-methoxybutansäure-ieri. -butylester (Racemat) wurden in 175 ml Dichlormethan vorgelegt. Man setzte 42 ml (545 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und ließ 3 h bei RT rühren. Man engte die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nahm den Rückstand mehrmals in Dichlormethan auf und engte wieder ein. Zweimal wurde dann Toluol hinzugefügt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt und abgesaugt. Ausbeute 5.81 g (95% Reinheit, 84% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H) ⁺ ,

H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.40-12.67 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.14 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (dt, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H).

Beispiel 19.1A ter -Butyl-2-[4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-3-(3-methyl- oxazol-5-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 900 mg (2.45mmol) ieri.-Butyl-[4-(5-chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 18 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 3.06 ml (1.0M in THF, 1.25 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurden 635 mg (3.43 mmol, 1.4 eq.) 5-(Brommethyl)-3-methyl-l,2-oxazol hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 min bei -78°C und 90 min bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester (0-38%) Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 1.00 g (88% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.54 (ddd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.35 (dd, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.40 (m, 9H).

Beispiel 19.1B

2-[4-(5-Chlor-2-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5- yl)propansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6B wurden 1.06 g (3.20 mmol) ieri.-Butyl-2-[4-(5-chlor-2- fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(3-methyl-l, 2-oxazol-5-yl)propanoat (Racemat) und 23 ml einer Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) Lösung umgesetzt. Ausbeute: 0.98 g (90% Reinheit, 95% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.26 (bs, IH), 7.61-7.41 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 2H), 6.41 (s, IH), 6.11 (s, IH), 5.39 (dd, IH), 3.72-3.63 (m, IH), 3.63-3.56 (m, IH), 3.54 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). Beispiel 20.1A

2-Ethoxyethyl-trifluormethansulfonat

Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 1.00 g (11.10 mmol) 2-Ethoxyethanol bei 0-5°C mit 2.80 ml (16.64 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 2.90 ml (16.64 mmol, 1.5 eq.) /V,/V-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.

GC/MS [Methode 9] : R _t = 1.67 min; MS (EI): m/z = 177 (M-OEt) ⁺ ,

H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 4.62 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 1.22 (s, 3H). Beispiel 20.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-efhoxybutansäure-ieri. - butylester (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 8A wurden 500 mg (1.33 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri. -butylester in Gegenwart von 1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) mit 362 mg (1.47 mmol, 1.1 eq.) 2- Ethoxyethyltrifluormethansulfonat umgesetzt. Ausbeute: 500 mg (83% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H) ⁺ . Beispiel 20.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-ethoxybutansäure

Nach der allgemeinen Methode 6C wurden 499 mg (1.12 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -4-ethoxybutansäure-ieri. -butylester (Racemat) mit Lithiumhydroxid in Ethanol/Tetrahydrofuran verseift. Ausbeute: 436 mg (99% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H) ⁺ . Beispiel 21.1A

2-Isopropoxyethyl-trifluormethansulfonat

Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 0.50 g (4.8 mmol) 2-Isopropoxyethanol bei 0°C mit 1.2 ml (7.2 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.84 ml (7.2 mmol, 1.5 eq.) 2,6-Dimethylpyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 4.60 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 1.18 (d, 6H). Beispiel 21.1B 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-isopropoxybutansäure-ieri.- butylester (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 1.00 g (2.67 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester, 1.13 g (4.80 mmol, 1.8 eq.) 2- Isopropoxyethyl-trifluormethansulfonat und 3.47 ml (3.47 mmol, 1.3 eq.) Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (IM in THF) in 27 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (50 g Silica Kartusche, Fluss: 50 ml/min, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch) aufgereinigt. Ausbeute: 784 mg (64% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.99 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). Beispiel 21.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-isopropoxybutansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 784 mg (1.70 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-isopropoxybutansäure-ieri .-butylester (Racemat) in 50 ml Ethanol und 25 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 204 mg (8.50 mmol, 5.0 eq.) Lithiumhydroxid umgesetzt. Ausbeute: 681 mg (99% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H) ⁺ .

Beispiel 22.1A 2-(Cyclobutyloxy)ethyl-trifluormethansulfonat

Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 0.50 g (4.3 mmol) 2-(Cyclobutyloxy)ethanol bei 0°C mit 1.1 ml (6.5 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.1 ml (6.5 mmol, 1.5 eq.) /V,/V-Diisopropylefhylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.

Ή-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] = 4.60 (t, 2H), 4.01-3.93 (m, IH), 3.65 (t, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H). Beispiel 22.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-(cyclobutyloxy)butansäure- ieri.-butylester (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 500 mg (1.33 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester, 405 mg (90% Reinheit, 1.47 mmol, 1.1 eq.) 2-(Cyclobutyloxy)ethyl-trifluormethansulfonat und 1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.) Bis- (trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) in 25 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (50 g Silica Kartusche, Fluss: 50 ml/min, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch) aufgereinigt. Ausbeute: 493 mg (77% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.99 (d, IH), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.38 (s, IH), 6.49 (s, IH), 5.14 (dd, IH), 3.86-3.77 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, IH, neben DMSO), 3.15-3.08 (m, IH), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, IH), 1.48-1.4 (m, IH), 1.41 (s, 9H).

Beispiel 22.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-(cyclobutyloxy)butansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 491 mg (1.04 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-(cyclobutyloxy)butansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 28 ml Ethanol und 14 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 124 mg (5.19 mmol, 5.0 eq.) Lithiumhydroxid umgesetzt. Ausbeute: 510 mg (quant.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H) ⁺ .

Beispiel 23.1A

2-ieri. -Butoxyethyl-trifluormethansulfonat

Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 0.50 g (4.2 mmol) 2-tert. -Butoxyethanol bei 0°C mit 1.1 ml (6.3 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.74 ml (6.3 mmol, 1.5 eq.) /V,/V-Diisopropylethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 4.58 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 1.21 (s, 9H). Beispiel 23.1B

4-ieri. -Butoxy-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2 /)-yl]butansäure-ieri.- butylester (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 953 mg (2.54 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester, 1.06 g (4.22 mmol, 1.7 eq.) 1-tert.- Butoxyethyl-trifluormethansulfonat und 3.31 ml (3.31 mmol, 1.3 eq.) Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (IM in THF) in 25 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (50 g Silica Kartusche, Fluss: 50 ml/min, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch) aufgereinigt. Ausbeute: 900 mg (75% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.98 (d, IH), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.37 (s, IH), 6.48 (s, IH), 5.15 (dd, IH), 3.64 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, IH), 3.19-3.10 (m, IH), 2.42-2.31 (m, IH), 2.31- 2.20 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.08 (s, 9H).

Beispiel 23.1C

4-ieri. -Butoxy-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2 /)-yl]butansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 900 mg (1.90 mmol) 4-ieri.-Butoxy-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure-ieri.-butylester (Racemat) in 50 ml Ethanol und 25 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 227 mg (9.47 mmol, 5.0 eq.) Lithiumhydroxid umgesetzt. Ausbeute: 609 mg (74% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H) ⁺ .

Beispiel 24.1A

2-(2,2-Difluorethoxy)ethyl-trifluormethansulfonat

Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 0.50 g (4.2 mmol) 2-(2,2-Difluorethoxy)ethanol bei 0°C mit 1.0 ml (5.9 mmol, 1.5 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.04 ml (5.9 mmol, 1.5 eq.) 2,6-Dimethylpyridin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 5.88 (tt, 1H), 4.63 (dd, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.75 (td, 2H). Beispiel 24.1B 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-(2,2-difluorethoxy)butansäure- ieri.-butylester (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 8A wurden 500 mg (1.33 mmol) [4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester, 474 mg (1.47 mmol, 1.1 eq.) 2-(2,2- Difluorethoxy)ethyl-trifluormethansulfonat und 1.60 ml (1.60 mmol, 1.2 eq.) Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (IM in THF) in 25 ml THF zur Reaktion gebracht. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie (50 g Silica Kartusche, Fluss: 50 ml/min, Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemisch) aufgereinigt. Ausbeute: 550 mg (84% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.99 (d, IH), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.36 (s, IH), 6.49 (s, IH), 6.11 (tt, IH), 5.11 (t, IH), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, IH), 2.43-2.31 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

Beispiel 24.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-(2,2-difluorethoxy)butansäure (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 547 mg (1.13 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -4-(2,2-difluorefhoxy)butansäure-ieri. -butylester (Racemat) in 31 ml Ethanol und 15 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 136 mg (5.66 mmol, 5.0 eq.) Lithiumhydroxid umgesetzt. Ausbeute: 294 mg (60% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H) ⁺ .

Beispiel 25.1A

2-(2,5-Dimethoxypyridin-4-yl)-4-methoxybenzonitril

Nach der allgemeinen Methode 2A wurden 984 mg (5.38 mmol) 5-Chlor-2-methoxypyridin-4- ylboronsäure mit 950 mg (4.48 mmol) 2-Brom-4-methoxybenzonitril in Gegenwart von [1,1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-dichlormethan-Monoaddukt umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einem vorherigen Testansatz über 50 mg (0.24 mmol) 2-Brom-4-methoxybenzonitril vereinigt und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, der ausfallende Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1.18 g (86% Reinheit, 80% d. Th.)

Die vereinigten Mutterlaugen wurden anschließend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Dichlormethan-Gemische) aufgereinigt. Ausbeute: 195 mg (15% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H) ⁺ .

Beispiel 25.1B

4-Methoxy-2-(5-methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)benz onitril

Nach der allgemeinen Methode 3A wurden 1.18 g (86% Reinheit, 3.76 mmol) 2-(2,5- Dimethoxypyridin-4-yl)-4-methoxybenzonitril mit Pyridinium-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 1.33 g (78% Reinheit, quant.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 257 (M+H) ⁺ . Beispiel 25.1C

[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri.-butylester

Nach der allgemeinen Methode 4A wurden 1.55 g (78% Reinheit, 4.77 mmol) 4-Mefhoxy-2-(5- methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)benzonitril mit 1.2 eq. Bromessigsäure-ieri.-butylester in Gegenwart von 1.5 eq. Kaliumcarbonat umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel-60, Cyclohexan-Essigsäureethylester- Gemische) auf gereinigt. Ausbeute: 849 mg (48% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H) ⁺ .

Beispiel 25.1D

2-[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-mefhoxybutansäure-ieri. - butylester (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 8A wurden 849 mg (2.29 mmol) [4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]essigsäure-ieri. -butylester in Gegenwart von 2.98 ml (2.98 mmol, 1.3 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (IM in THF) mit 716 mg (3.44 mmol, 1.5 eq.) 2- Methoxyethyltrifluormethansulfonat umgesetzt. Ausbeute: 709 mg (94% Reinheit, 68% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H) ⁺ .

Beispiel 25.1E

2-[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl] -4-methoxybutansäure (Racemat)

Nach der allgemeinen Methode 6A wurden 709 mg (94% Reinheit, 1.56 mmol) 2-[4-(2-Cyano- methoxyphenyl)-5-mefhoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl] -4-mefhoxybutansäure-ieri.-butylester (Racemat) mit TFA verseift, welche als Rohprodukt weiter umgesetzt wurden. Ausbeute: 743 mg

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H) ⁺ .

Beispiel 26.1A tert-Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)acetat

2.97 g (14.6 mmol) 4-Brom-5-methoxypyridin-2(lH)-on und 3.02 g (21.8 mmol, 1.5 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 66 ml DMF vorgelegt, mit 2.63 ml (17.5 mmol, 1.2 eq.) tert-Butyl- bromacetat versetzt und 70 min bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser versetzt, 5 min verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Acetonitril aufgeschlämmt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage- Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-8%) gereinigt. Ausbeute: 3.70 g (80% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

Beispiel 26.1B tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-meth oxybutanoat (Racemat)

Eine Lösung von 4.26 g (13.4 mmol) tert-Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)acetat in 170 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 18.1 ml (18.1 mmol, 1.35 eq.) IN Lithium- bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend wurden 2.37 ml (15.4 mmol, 1.15 eq.) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat hinzugegeben, 15 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -70°C gekühlt und erneut mit 5.4 ml (5.4 mmol, 0.4 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und nach 15 min wurden 0.72 ml (4.7 mmol, 0.35 eq.) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat hinzugegeben, 15 min bei -70°C und anschließend 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 40 ml Wasser und 350 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-60%) gereinigt. Ausbeute: 3.65 g (70% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

Beispiel 26.1C tert-Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrameth yl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- l(2H)-yl]butanoat (Racemat)

3.05 g (8.1 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-meth oxybutanoat (Racemat), 2.26 g (8.9 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 2.39 g (24.3 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 84 ml Dioxan vorgelegt, mit 199 mg (0.24 mmol, 0.03 eq) [l,l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dich lormethan-Komplex versetzt und 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester/THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, zweimal mit THF versetzt und eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand in Dieethylether gelöst, erneut eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 4.60 g (70% Reinheit, 94% d. Th.). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).

Beispiel 27.1A

2-Brom-4-chlor-5-fluorbenzonitril

1.0 g (2.98 mmol) l-Brom-5-chlor-4-fluor-2-iodbenzol wurden in 17.5 ml DMF gelöst und mit 185 mg (1.58 mmol, 0.53 eq.) Zinkcyanid versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 286 mg (0.25 mmol, 0.08 eq.) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) hinzugegeben und über Nacht bei 70°C gerührt. Es wurde auf 90°C erwärmt und über Nacht bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-10%) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, anschließend filtriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 0.34 g (89% Reinheit, 43% d. Th.).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.31 (d, 1H), 8.25 (d, 1H). Beispiel 27.1B tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2-o xopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxy- butanoat (Racemat)

500 mg (0.65 mmol, 55% Reinheit) tert-Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l(2H)-yl]butanoa t (Racemat), 171 mg (0.65 mmol, 89% Reinheit) 2-Brom-4-chlor-5-fluorbenzonitril und 269 mg (1.95 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 6.6 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 16 mg (0.02 mmol, 0.03 eq) [l,l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]- Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex hinzugegeben und über 3 Tage bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan/Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-45%) gereinigt. Ausbeute: 280 mg (60% Reinheit, 57% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H) ⁺ ,

Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 8.22 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.16-5.04 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.23-3.10 (m, 4H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)

Beispiel 27.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat)

280 mg (0.37 mmol, 60% Reinheit) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoat wurden mit 3.64 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit THF versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 260 mg (56% Reinheit, 99% d. Th.).

LC/MS [Methode 10]: R _t = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H) ⁺ ,

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 12.98 (bs, IH), 8.22 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.42 (s, IH), 6.48 (s, IH), 5.20-5.07 (m, IH), 3.63 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, IH), 3.19 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, IH), 2.41-2.29 (m, 2H).

Beispiel 28.1A tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol- 5-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 900 mg (2.4 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 18 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.0 ml (3.0 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 623 mg (3.4 mmol, 1.4 eq.) 5 -(Brommethyl) -3 -methyl-l,2-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend für 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 15 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-38%) gereinigt. Ausbeute: 1.10 g (95% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.03-7.93 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.36 (dd, 1H), 3.72-3.51 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)

Beispiel 28.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5- yl)propansäure (Racemat)

1.10 g (2.27 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3- (3-methyl-l,2-oxazol-5-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 23 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in THF verrührt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 1.05 g (89% Reinheit, 99% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.28 (bs, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.39 (dd, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 4H), 2.13 (s, 3H) Beispiel 29.1A

Gemisch aus: 3-(Brommethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol und 3-(Chlormefhyl)-5-mefhyl-l,2,4- oxadiazol l Unter Argon wurden 0.95 g (7.91 mmol, 95% Reinheit) (5-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methanol und 1.43 ml (10.28 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 11 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.796 ml (10.28 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 1.92 g (22.14 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurden mit 60 ml Wasser und 15 g Natriumchlorid versetzt und viermal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 20: 1) gereinigt. Ausbeute: 610 mg (43% d. Th.)

LC/MS [Methode 9] : R _t = 2.80 min; MS (ESIneg): m/z = 175 (M-H)\ LC/MS [Methode 9] : R _t = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 133 (M+H) ⁺ .

Beispiel 29.1B tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3-(5-methyl-l,2,4- oxadiazol-3-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 900 mg (2.40 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 18 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.0 ml (3.0 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 607 mg (3.36 mmol, 1.4 eq.) eines Gemisches aus 3-(Brommefhyl)-5-mefhyl-l,2,4- oxadiazol und 3-(Chlormethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend für 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 15 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde zweimal mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 560 mg (49% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.97 (d, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.67-3.46 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

Beispiel 29.1C 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl] -3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3- yl)propansäure (Racemat)

560 mg (1.17 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3- (5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 11.7 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in THF verrührt, erneut eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 415 mg (86% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.24 (bs, H), 8.04-7.91 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.67-3.52 (m, 5H), 2.53 (s, 3H).

Beispiel 30.1A tert-Butyl- { 4- [5 -chlor-2-(difluormethyl)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H) -yl } acetat

0.790 g (2.71 mmol) 4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5-methoxypyridin-2(lH)-o n, 0.490 ml (3.25 mmol, 1.2 eq.) tert-Butyl-bromacetat und 0.532 g (4.07 mmol, 1.5 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 16 ml DMF versetzt und 90 min bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt und die wässrige Phase noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/ Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 790 mg (73% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.77-7.61 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)

Beispiel 30.1B tert-Butyl-2- { 4- [5-chlor-2-(difluormethyl)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3-(pyridin-2- yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 790 mg (1.98 mmol) tert-Butyl-{4-[5-chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5-mefhoxy- 2-oxopyridin-l(2H)-yl}acetat in 15 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 4.94 ml (4.94 mmol, 2.50 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 15 min gerührt. Anschließend wurden 700 mg (2.77 mmol, 1.4 eq.) 2-(Brommethyl)pyridin-Hydrobromid hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend für 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 70 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-45%) gereinigt. Ausbeute: 760 mg (77% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.49 (d, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 3H), 6.83-6.34 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.68-5.45 (m, 1H), 3.70-3.39 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).

Beispiel 30.1C

2- { 4- [5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3-(pyridin-2- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat)

760 mg (1.52 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5-methoxy- 2-oxopyridin- l(2H)-yl}-3-(pyridin-2-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 15.7 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in THF verrührt, erneut eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 800 mg (85% Reinheit, 95% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.90-8.70 (m, IH), 8.50-8.35 (m, IH), 8.00-7.78 (m, 2H), 7.77-7.57 (m, 2H), 7.57-7.34 (m, 2H), 6.90-6.50 (m, IH), 6.40-6.19 (m, IH), 5.84-5.40 (m, IH), 4.09-3.92 (m, IH), 3.82-3.68 (m, IH), 3.63-3.53 (m, 3H).

Beispiel 31.1A tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3-(5-methyl- 1,3,4- oxadiazol-2-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 750 mg (2.00 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 15 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 2.50 ml (2.50 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 273 μΐ (2.66 mmol, 1.33 eq.) 2-(Chlormethyl)-5-methyl-l,3,4-oxadiazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und auf RT kommend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 20-75%) gereinigt. Ausbeute: 448 mg (47% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.98 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.52 (s 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)

Beispiel 31.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2- yl)propansäure (Racemat)

448 mg (0.93 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3- (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 9.0 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 150 mg (85% Reinheit, 33% d. Th.).

LC/MS [Methode 2] : R _t = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.30 (bs, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) Beispiel 32.1A

2-(Brommethyl)-l,3-oxazol r

Unter Argon wurden 0.50 g (5.05 mmol) l,3-Oxazol-2-ylmethanol und 0.91 ml (6.56 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 7.0 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.508 ml (6.56 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 1.23 g (14.13 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 450 mg (90% Reinheit, 50% d. Th.)

LC/MS [Methode 9] : R _t = 2.21 min; MS (ESIneg): m/z = 162 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, CDCl ₃ -d ₆ ): δ [ppm] = 7.68 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.63 (s, 2H).

Beispiel 32.1B tert-Butyl-2- [4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl] -3-( 1 ,3-oxazol-2- yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 642 mg (1.71 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 13 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 2.14 ml (2.14 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 410 mg (2.28 mmol, 90% Reinheit, 1.33 eq.) 2-(Brommethyl)-l,3-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0- 66%) gereinigt. Ausbeute: 570 mg (71% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.01-7.95 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)

Beispiel 32.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l,3-oxazol-2-yl)propansäure

(Racemat)

570 mg (1.21 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3- (l,3-oxazol-2-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 12 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 18 h bei RT gerührt. Es wurden nochmal 10 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan hinzugegeben und über 3 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit THF versetzt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 400 mg (81% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.21 (bs, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 3H) Beispiel 33.1A tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3-(5-methyl^

3-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 737 mg (1.97 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 15 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 2.46 ml (2.46 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 500 mg (2.76 mmol, 1.40 eq.) 3-(Brommethyl)-5-methyl-l,2-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-35%) gereinigt. Ausbeute: 800 mg (87% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.01-7.93 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.05-7.98 (m, 1H), 5.33 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) Beispiel 33.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-methyl-l,2-oxazol-3- yl)propansäure (Racemat)

800 mg (1.70 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3- (5-methyl-l,2-oxazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 17 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal mit THF versetzt und eingeengt. Ausbeute: 780 mg (88% Reinheit, 97% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.22 (bs, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H), 3.59-3.40 (m, 5H), 2.31 (s, 3H).

Beispiel 34.1A tert-Butyl-2- [4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl] -3-( 1 -methyl- 1H- pyrazol-3-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 750 mg (2.00 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 15 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 2.50 ml (2.50 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 725 mg (1.91 mmol, 0.95 eq., 46% Reinheit) 3-(Brommethyl)-l-methyl-lH- pyrazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-10%) gereinigt. Ausbeute: 1.01 g (85% Reinheit, 92% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.97 (d, IH), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, IH), 7.30 (s, IH), 6.44 (s, IH), 5.96 (d, IH), 5.29 (dd, IH), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.37 (m, IH), 3.36- 3.27 (m, IH), 1.41 (s, 9H)

Beispiel 34.1B

2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propansäure (Racemat)

1.02 g (1.85 mmol, 85% Reinheit) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 18 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 620 mg (81% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.05 (bs, IH), 8.02-7.92 (m, IH), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, IH), 7.32 (s, IH), 6.42 (s, IH), 5.91 (d, IH), 5.30 (dd, IH), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H)

Beispiel 35.1A

2-(Brommethyl)-5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol

Unter Argon wurden 1.0 g (7.14 mmol) (5-Cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methanol und 1.29 ml (9.28 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 9.9 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.72 ml (9.28 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 1.74 g (19.98 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml Wasser und 15 g Natriumchlorid versetzt und viermal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 470 mg (90% Reinheit, 29% d. Th.)

Ή-NMR (400 MHz, CDCl ₃ -d ₆ ): δ [ppm] = 4.64 (s, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 4H). Beispiel 35.1B tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3-(5-cyclopropyl- 1,3,4- oxadiazol-2-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 587 mg (1.57 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 12 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 1.96 ml (1.96 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 470 mg (2.08 mmol, 1.33 eq., 90% Reinheit) 2-(Brommethyl)-5- cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid- Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-66%) gereinigt. Ausbeute: 530 mg (66% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.98 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.41 (dd, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.13-1.05 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 2H).

Beispiel 35.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol- 2-yl)propansäure (Racemat)

530 mg (1.04 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3- (5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 10 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 8 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in THF gelöst und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 310 mg (80% Reinheit, 54% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H) ⁺ ,

H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.33 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73 (dd, H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.96-0.85 (m, 2H).

Beispiel 36.1A

Gemisch aus: 4-(Brommethyl)-2-methyl-l,3-oxazol und 4-(Chlormethyl)-2-methyl-l,3-oxazol

Unter Argon wurden 1.00 g (8.84 mmol) (2-Methyl-l,3-oxazol-4-yl)methanol und 1.60 ml (11.49 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 12.5 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.890 ml (11.49 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2.15 g (24.75 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 3.00 g (38% Reinheit, 73% d. Th.) LC/MS [Methode 9] : R _t = 2.73 min; MS (ESIpos): m/z = 177 (M+H) ⁺ ,

LC/MS [Methode 9] : R _t = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 133 (M+H) ⁺ .

Beispiel 36.1B tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol- 4-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 1.00 g (2.67 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 26 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.34 ml (3.34 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 1.09 mg (2.35 mmol, 0.9 eq., 38% Reinheit) von dem Gemisch aus 4- (Brommethyl)-2-methyl-l,3-oxazol und 4-(Chlormethyl)-2-methyl-l,3-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 10 ml Wasser und 80 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 50-100%) gereinigt. Ausbeute: 1.11 g (99% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.97 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.31 (dd, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

Beispiel 36.1C

2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat)

1.11 g (2.34 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3- (2-methyl-l,3-oxazol-4-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 25 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und lyophilisiert. Ausbeute: 893 mg (94% Reinheit, 79% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 414 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.02-7.93 (m, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.32 (s, 3H).

Beispiel 37.1A

4- { [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy }but-2-in- 1 -ol

5.00 g (58.08 mmol) But-2-in-l,4-diol wurden in 62.5 ml DMF vorgelegt, mit 2.97 g (43.56 mmol, 0.75 eq.) IH-Imidazol und 5.25 g (34.85 mmol, 0.6 eq.) tert-Butyl(chlor)dimethylsilan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Methanol und 60 ml Wasser versetzt und anschließend eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 1-10%) gereinigt. Ausbeute: 4.30 g (36% d. Th.)

LC/MS [Methode 9] : R _t = 3.74 min; MS (ESIpos): m/z = 143 (M-C ₄ H ₉ ) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.14 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.08 (dt, 2H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.11-0.06 (m, 6H).

Beispiel 37.1B

2-[(4- { [tert-Butyl(dimethyl)silyl] oxy }but-2-in- 1 -yl)oxy] - 1 H-isoindol- 1 ,3(2H)-dion

Eine Lösung von 4.30 g (20.82 mmol, ) 4-{ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}but-2-in-l-ol, 4.08 g (24.98 mmol. 1.2 eq.) 2-Hydroxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion und 8.19 g (31.23 mmol, 1.5 eq.) Triphenylphosphin in 40 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt, mit 6.13 ml (31.23 mmol, 1.5 eq.) Diisopropyl-(E)-diazen-l,2-dicarboxylat versetzt, 30 min bei 0°C gerührt und anschließend auf RT kommend 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 25-50%) gereinigt. Ausbeute: 7.67 g (82% Reinheit, 88% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.88 (s, 4H), 4.94 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 0.81-0.78 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).

Beispiel 37.1C

{ [4-( Aminooxy)but-2-in- 1 -yl] oxy } (tert-butyl)dimethylsilan

Eine Lösung von 7.67 g (18.21 mmol, 82% Reinheit) 2-[(4-{ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}but-2- in-l-yl)oxy]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion in 90 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt, mit 8.05 ml (91.03 mmol, 5 eq., 55% Reinheit) Hydrazinhydrat versetzt und 10 min bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend mit 90 ml einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonat-Lösung verdünnt und dreimal mit je 90 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-35%) gereinigt. Ausbeute: 3.59 g (81% Reinheit, 74% d. Th.). LC/MS [Methode 9] : R _t = 4.24 min; MS (ESIpos): m/z = 158 (M-C ₄ H ₉ ) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 6.10 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 0.88-0.86 (m, 9H), 0.10-0.08 (m, 6H).

Beispiel 37.1D

3 -( { [tert-Butyl(dimethyl) silyl] oxy } methyl) -4,5 -dihydro- 1 ,2-oxazol

2.00 g (7.52 mmol, 81% Reinheit) { [4-(Aminooxy)but-2-in-l-yl]oxy}(tert-butyl)dimethylsilan wurden in 75 ml Dichlormethan gelöst, mit 116 mg (0.15 mmol, 0.02 eq.) [(2-Biphenyl)di-ieri.- butylphosphin]gold(I)-Hexafluorantimonat-Acetonitril-Monoadd ukt versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 1.05 ml (7.52 mmol, 1 eq.) Triethylamin hinzugegeben, das Reaktionsgemisch über Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0- 10%) gereinigt. Ausbeute: 1.36 g (89% Reinheit, 75% d. Th.).

LC/MS [Methode 9] : R _t = 4.19 min; MS (ESIpos): m/z = 158 (M-C ₄ H ₉ ) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 4.40 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.09-0.07 (m, 6H).

Beispiel 37.1E

4,5-Dihydro-l,2-oxazol-3-ylmethanol

1.36 g (5.62 mmol, 89% Reinheit) 3-({ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydro-l,2- oxazol wurden in 125 ml THF vorgelegt, mit 8.43 ml (8.43 mmol, 1.5 eq.) IN Tetra-n- butylammoniumfluorid in THF versetzt und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6.3 g Kieselgel versetzt, eingeengt und der Rückstand mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, isokratischer Lauf: 50% Essigsäureethylester, dann 30%

Essigsäureethylester; anschließend Dichlormethan/Methanol: 25%) gereinigt. Ausbeute: 598 (81% Reinheit, 85% d. Th.).

LC/MS [Methode 9] : R _t = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z = 101 (M) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 5.24 (t, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 2.98 (t, 2H).

Beispiel 37.1F Gemisch aus: 3-(Brommethyl)-4,5-dihydro-l,2-oxazol und 3-(Chlormethyl)-4,5-dihydro-l,2-oxazol

Unter Argon wurden 598 mg (4.79 mmol, 81% Reinheit) 4,5-Dihydro-l,2-oxazol-3-ylmethanol und 868 μΐ (6.23 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 8.5 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 482 μΐ (6.23 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 1.17 g (13.41 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 631 mg (77% d. Th.)

LC/MS [Methode 9] : R _t = 3.26 min; MS (ESIneg): m/z = 162 (M-H)\

LC/MS [Methode 9] : R _t = 2.74 min; MS (ESIpos): m/z = 121 (M+H) ⁺ .

Beispiel 37.1G tert-Butyl-2- [4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl] -3-(4,5-dihydro- 1 ,2- oxazol-3-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 1.00 g (2.67 mmol) tert-Butyl-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 26 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.34 ml (3.34 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 638 mg (3.74 mmol, 1.4 eq.) von dem Gemisch aus 3-(Brommethyl)-4,5- dihydro-l,2-oxazol und 3-(Chlormethyl)-4,5-dihydro-l,2-oxazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 20 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 50-100%) gereinigt. Ausbeute: 875 mg (70% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 8.03-7.95 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 1 H), 2.94-2.82 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

Beispiel 37.1H

2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(4,5-dihydro-l,2-oxazol-3- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat)

875 mg (1.87 mmol) tert-Butyl-2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridi n-l(2H)-yl]-3- (4,5-dihydro-l,2-oxazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 20 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und lyophilisiert. Ausbeute: 743 mg (94% Reinheit, 85% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 13.20 (bs, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33-3.16 (m, 2H), 3.06- 2.93 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H). Beispiel 38.1A tert-Butyl-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin -l(2H)-yl]acetat

1.35 g (5.06 mmol, 90% Reinheit) 2-(5-Methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-methyl- benzonitril, 0.914 ml (6.07 mmol, 1.2 eq.) tert-Butyl-bromacetat und 1.05 g (7.59 mmol, 1.5 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 31 ml DMF versetzt und 90 min bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 6 ml Dichlormethan gelöst und mittels Biotage -Isolera (Eluent: Cyclohexan/ Essigsäureethylester, 0-70%) gereinigt. Ausbeute: 1.29 g (72% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.81 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

Beispiel 38.1B tert-Butyl-2- [4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl] -3-( 1 -methyl- 1H- pyrazol-3-yl)propanoat (Racemat)

Eine Lösung von 0.90 g (2.54 mmol) tert-Butyl-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]acetat in 19 ml THF wurde unter Argon bei -70°C mit 3.17 ml (3.17 mmol, 1.25 eq.) IN Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF versetzt und für 30 min gerührt. Anschließend wurden 543 mg (3.56 mmol, 1.4 eq.) von dem Gemisch aus 3-(Brommefhyl)-l- methyl-lH-pyrazol und 3-(Chlormethyl)-l-methyl-lH-pyrazol hinzugegeben, 30 min bei -70°C und anschließend auf RT kommend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, 15 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Isolera (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-5%) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 640 mg (58% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.79 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 3 H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). Beispiel 38.1C

2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) H, 3

640 mg (1.33 mmol) tert-Butyl-2-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyrid in-l(2H)-yl]- 3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propanoat (Racemat) wurden mit 13 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde zweimal mit THF versetzt und erneut eingeengt. Ausbeute: 700 mg (80% Reinheit, 98% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.79 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.35 (s, IH), 7.29 (s, IH), 6.32 (s, IH), 5.92 (d, IH), 5.31 (dd, IH), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, IH), 3.39-3.28 (m, IH), 2.41 (s, 3H).

Beispiel 39.1A tert-Butyl-2-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyrid in-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoat (Racemat)

0.545 g (2.70 mmol) 2-Brom-4-methylbenzonitril, 1.87 g (2.70 mmol, 1 eq., 61% Reinheit) tert- Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- l(2H)-yl]butanoat (Racemat) und 1.12 g (8.08 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden unter Argon in 27 ml Dioxan vorgelegt, mit 66 mg (0.08 mmol, 0.03 eq) [l,l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und anschließend mittels Biotage-Isolera (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-70%) gereinigt. Ausbeute: 1.04 g (85% Reinheit, 80% d. Th.).

LC/MS [Methode 10]: R _t = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 7.80 (d, IH), 7.43 (d, IH), 7.39 (s, IH), 7.34 (s, IH), 6.38 (s, IH), 5.15-5.05 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, IH), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). Beispiel 39.1B

2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-4-methoxybutansäure (Racemat)

1.04 g (2.14 mmol, 85% Reinheit) tert-Butyl-2-[4-(2-cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoat (Racemat) wurden mit 20.4 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in THF gelöst, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 890 mg (99% d. Th.).

LC/MS [Methode 10]: R _t = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 12.96 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.46-7.36 (m, 3H), 6.37 (s, IH), 5.18-5.09 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, IH), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, IH), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H).

Ausführungsbeispiele

Allgemeine Methode 1: Amid-Kupplung mit HATU/DIEA

Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1.0 eq.) in Dimethylformamid (7-15 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit dem Amin (1.1 eq.), mit /V,/V-Diisopropylethylamin (2.2 eq.) und einer Lösung von HATU (1.2 eq.) in etwas Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.

Allgemeine Methode 2: Amid-Kupplung mit T3P/Pyridin

Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure oder Carbonsäurehydrochlorid (1 eq.) und des entsprechenden Amins oder Aminhydrochlorid (1.1-1.9 eq.) in Pyridin (ca. 0.1M) wurde auf 60°C erwärmt und tropfenweise mit T3P (50%ig in Essigsäureethylester, 1.5-15 eq.) versetzt. Alternativ wurde T3P bei RT hinzugefügt und danach bei RT gerührt oder auf 50 bis 90°C erhitzt. Nach 1 bis 20 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt und entweder direkt mittels präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt, oder mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Puffer-Lösung (pH=5), mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt. ie folgenden Beispiele 1 bis 8 wurden gemäß der allgemeinen Methode 1 hergestellt.

ie folgenden Beispiele 9 bis 17 wurden gemäß der allgemeinen Methode 2 hergestellt.

Bsp. IUPAC-Name / Struktur Ausbeute Analytik

1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 3 H), 1.32-1.16 (m, 1H).

4-({2-[5-Chlor-4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-2-oxo- 48 mg MS (ESI): m/z = 571

15 pyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- 70% d. Th. [M+H] ⁺

yl]propanoyl } amino)-2-fluor-N-methylbenzamid LC/MS (Methode 1): (Diastereomerengemisch) R _t = 1.06 min.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10.83 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.13-7.98 (m, 2H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.72-7.53 (m, 2H), 7.49-7.33

Hergestellt aus: 50 mg (0.12 mmol) 2-[5-Chlor-4-(5- (m, 1H), 6.66 (s, chlor-2-cyanophenyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(2S)- 1H), 5.90-5.65 (m, tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propansäure 1H), 3.88-3.74 (m, (Diastereomerengemisch), 30 mg (0.18 mmol) 4- 1H), 3.27-3.10 (m, Amino-2-fluor-N-methylbenzamid und äquimolaren 1H), 3.10-3.00 (m, Mengen der übrigen Reagenzien 1H), 2.77 (d, 3H),

2.47-2.12 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 3H), 1.32-1.16 (m, 1H).

Beispiel 18

4-( { 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2//)-yl] -4-ethoxybutanoyl } amino)-2- fluorbenzamid (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 50 mg (0.13 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-ethoxybutansäure (Racemat) und 30 mg (0.19 mmol, 1.5 eq.) 4- Amino-2-fluorbenzamid in 2 ml Pyridin bei 80°C mit 0.30 ml (0.51 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.1% Ameisensäure-Gradient (O bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 40 mg (59% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 527 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.57- 7.50 (br. m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.44 (dd, IH), 6.53 (s, IH), 5.74 (dd, IH), 3.69 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, IH), 3.42-3.36 (m, IH), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).

Beispiel 19

4-( { 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2 /)-yl] -4-isopropoxybutanoyl } - amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 80 mg (0.20 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-isopropoxybutansäure (Racemat) und 46 mg (0.30 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in 3 ml Pyridin bei 80°C mit 0.46 ml (0.79 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.1% Ameisensäure-Gradient (O bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 11 mg (11% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 541 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.57- 7.50 (br. m, 2H), 7.49 (s, IH), 7.44 (dd, IH), 6.53 (s, IH), 5.75 (dd, IH), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.3-3.25 (m, IH), 2.44-2.36 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).

Beispiel 20

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2 /)-yl]-4-(cyclobutyloxy)- butanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 60 mg (0.14 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- mefhoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-(cyclobutyloxy)butansäure (Racemat) und 32 mg (0.21 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in 2 ml Pyridin bei 80°C mit 0.32 ml (0.55 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.1 % Ameisensäure-Gradient (O bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 27 mg (36% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.82 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.57- 7.50 (br. m, 2H), 7.49 (s, IH), 7.44 (dd, IH), 6.54 (s, IH), 5.75 (t, IH), 3.87-3.77 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.39-3.3 (m, IH), 3.26-3.17 (m, IH), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.82-1.63 (m 2H), 1.61-1.50 (m, IH), 1.46-1.33 (m, IH).

Beispiel 21

4-({4-ieri.-Butoxy-2-[4-(5-chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy -2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 80 mg (0.19 mmol) 4-ieri.-Butoxy-2-[4-(5-chlor-2- cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]butansäure (Racemat) und 43 mg (0.28 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in 3 ml Pyridin bei 80°C mit 0.43 ml (0.74 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C 18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.05% Ameisensäure-Gradient (0 bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 43 mg (41% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 555 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.80 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.57-7.50 (br. m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.76 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.3-3.23 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).

Beispiel 22 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2 /)-yl]-4-(2,2-difluorethoxy)- butanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 50 mg (0.12 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanophenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2//)-yl]-4-(2,2-difluorethoxy)butans� �ure (Racemat) und 27 mg (0.18 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in 1.8 ml Pyridin bei 80°C mit 0.27 ml (0.47 mmol, 4.0 eq.) Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Essigsäureethylester) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Säule: Chromatorex C18, 10 μιη, 125 mm x 30 mm, Eluent: Wasser/0.1% Ameisensäure-Gradient (0 bis 3 min 10% Acetonitril, bis 35 min 90% Acetonitril und weitere 3 min 90% Acetonitril)] aufgereinigt. Ausbeute: 15 mg (22% d. Th.) LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.58- 7.50 (br. m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.06 (tt, 1H), 5.73 (dd, 1H), 3.73-3.55 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.5-2.40 (m, 2H).

Beispiel 23 4-({2-[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2 /)-yl]-4-methoxybutanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

Analog allgemeiner Methode 2 wurden 47 mg (80% angenommene Reinheit entsprechend theoretischer Ausbeute, 0.10 mmol) 2-[4-(2-Cyano-5-methoxyphenyl)-5-mefhoxy-2-oxopyridin- l(2//)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat), 23 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid in Gegenwart von 4.5 eq. T3P (50%ig in Dimethylformamid) bei RT in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels präparativer RP-HPLC (Reprosil C18, Wasser- Acetonitril-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 22 mg (42% d. Th.)

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.52 (br. m, 2H), 7.47 (s, IH), 7.43 (dd, IH), 7.15 (dd, IH), 7.11 (d, IH), 6.46 (s, IH), 5.72 (dd, IH), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, IH), 3.3-3.25 (m, IH), 3.21 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H).

Beispiel 24

4-({ 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl] -4-methoxybutanoyl } - amino)-2-fluorbenzamid (Enantiomer 1)

Enantiomerentrennung von 115 mg 4-({2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-4-methoxybutanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat) ergab 30 mg der Titelverbindung Beispiel 24 (Enantiomer 1), chirale HPLC: R _t = 7.25 min, 100% ee., und 29 mg Enantiomer 2 (Chirale HPLC: R _t = 11.10 min).

Trennmethode: Säule: Daicel Chiralpak IC 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 65% / Isopropanol 35%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: Chiralpak IC 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 65% Kohlendioxid, 35% Isopropanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.76-5.67 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.29- 3.24 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 5H) Beispiel 25

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopy ridin-l(2H)-yl]-4-methoxybutanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

65 mg (0.092 mmol, 56% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyan-4-fluorphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-4-methoxybutansäure (Racemat) und 21 mg (0.138 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2- fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin bei RT vorgelegt, mit 87 μΐ (0.368 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 90 min bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 48 mg (97% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 531 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.80 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.76-5.68 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H) Beispiel 26

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]butanoyl}amino)-N- methylbenzamid (Racemat)

50 mg (0.137 mmol, 95% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]butansäure (Racemat) und 31 mg (0.205 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-N-methylbenzamid wurden in 1.2 ml Pyridin vorgelegt, auf 60°C erhitzt, mit 130 μΐ (0.548 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 30 min bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger Pufferlösung (pH = 5) und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 65 mg (96% d. Th.). LC/MS [Methode 8] : R _t = 1.12 min; MS (ESIneg) : m/z = 477 (M-H)\

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.69 (s, IH), 8.37-8.29 (m, IH), 8.03-7.96 (m, IH), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.77-7.67 (m, 4H), 7.50 (s, IH), 6.54 (s, IH), 5.64 (dd, IH), 3.69 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.27-2.08 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)

Beispiel 27

2-Chlor-4-( { 2-[4-(5-chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]butanoyl } amino) methylbenzamid (Racemat)

50 mg (0.137 mmol, 95% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]butansäure (Racemat) und 39 mg (0.205 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-chlor-N-methylbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, auf 60°C erhitzt, mit 130 μΐ (0.548 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 30 min bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger Pufferlösung (pH = 5) und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 58 mg (82% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.75 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

Beispiel 28

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Enantiomer 1)

Enantiomerentrennung von 1400 mg 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat) ergab 556 mg der Titelverbindung Beispiel 28 (Enantiomer 1), chirale HPLC: R _t = 6.30 min, 100% ee., und 565 mg Enantiomer 2 (Chirale HPLC: R _t = 9.25 min).

Trennmethode: Säule: Daicel Chiralpak IC 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 65% / Isopropanol 35%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.

Analytik: Säule: Chiralpak IC-3 3μιη 50 mm x 4.6 mm; Eluent: 50% Isohexan, 50% Ethanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm. LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.92 (s, IH), 8.49 (d, IH), 7.96 (d, IH), 7.74-7.63 (m, 5H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.43 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 6.42 (s, IH), 6.10 (dd, IH), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 3H)

Beispiel 29 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-3-(pyridin-4-yl)propanoyl}- amino)-2-fluorbenzamid (Enantiomer 2)

Enantiomerentrennung von 130 mg 44-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-3-(pyridin-4-yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat) ergab 24 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R _t = 17.3 min) und 26 mg der Titelverbindung Beispiel 29 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: R _t = 36.25 min; 100% ee.

Trennmethode: Säule: Chiralcel OX-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75% / Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 100 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: Daicel OX-3 5μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Kohlendioxid/Ethanol Gradient 5- 60%; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.74- 7.63 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.02 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.49 (m, 2H)

Beispiel 30

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(pyridin-2-yl)propanoyl}- amino)-2-fluor-N-methylbenzamid (Racemat)

75 mg (0.168 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl] -3-(pyridin-2- yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 43 mg (0.252 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluor-N- methylbenzamid wurden in 1.5 ml Pyridin vorgelegt, mit 159 μΐ (0.672 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 3 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt und mittels Hydrogencarbonat-Kartusche filtriert. Ausbeute: 23 mg (25% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.92 (s, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74-7.61 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.77 (d, 3H).

Beispiel 31

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-4-methoxybutanoyl}amino)- 2-fluorberizamid (Racemat)

50 mg (0.121 mmol, 91% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-4-methoxybutansäure (Racemat) und 28 mg (0.182 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 115 μΐ (0.485 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 46 mg (74% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.80 (s, IH), 8.02-7.97 (m, IH), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.43 (dd, IH), 6.53 (s, IH), 5.76-5.69 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H)

Beispiel 32

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5- yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

60 mg (0.129 mmol, 89% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(3-methyl-l,2-oxazol-5-yl)propansäure (Racemat) und 30 mg (0.194 mmol, 1.5 eq.) 4- Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 123 μΐ (0.516 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 63 mg (88% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.86 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.55 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.97 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.71-3.60 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)

Beispiel 33

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)propanoyl } amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

50 mg (0.121 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl] -3-(5-methyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)propansäure (Racemat) und 28 mg (0.181 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2- fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 114 μΐ (0.482 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 90 min bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 61 mg (91% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.82 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.57- 7.49 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.95 (dd, 1H), 3.78-3.61 (m, 5H), 2.53 (s, 3H) Beispiel 34

4-{ [2-{4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5^

yl)propanoyl] amino } -2-fluorbenzamid (Racemat)

70 mg (0.126 mmol, 85% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(difluormethyl)phenyl]-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(pyridin-2-yl)propansäure-Hydrochlor id (Racemat) und 29 mg (0.189 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 120 μΐ (0.505 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser - Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig AcetonitrilA asser 1 : 1 gelöst, über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gereinigt und die Lösung lypophilisiert. Ausbeute: 19 mg (95% Reinheit, 25% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 571 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.85 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.75-7.61 (m, 5H), 7.57- 7.31 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.90-6.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.17-6.00 (m, 1H), 3.75- 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H).

Beispiel 35 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol- 2-yl)propanoyl } amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

50 mg (0.102 mmol, 85% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)propansäure (Racemat) und 24 mg (0.154 mmol, 1.5 eq.) 4- Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 97 μΐ (0.410 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt, 60 min bei 50°C und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 10 min verrührt, anschließend abgesaugt, mit Wasser und dreimal mit 2 ml Acetonitril gewaschen. Ausbeute: 31 mg (53% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.81 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.76-7.60 (m, 4H), 7.59- 7.49 (m, 3H), 7.40 (dd, IH), 6.54 (s, IH), 5.99-5.90 (m, IH), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

Beispiel 36

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-2- yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

40 mg (0.098 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl] -3-(l,3- oxazol-2-yl)propansäure (Racemat) und 23 mg (0.147 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 0.81 ml Pyridin vorgelegt, mit 93 μΐ (0.392 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 10 min verrührt und anschließend abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser, 500 μΐ Isopropanol und anschließend Pentan gewaschen. Ausbeute: 43 mg (82% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.83 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.76-7.60 (m, 4H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.64 (s, 3H).

Beispiel 37

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(5-methyl-l,2-oxazol-3- yl)propanoyl }amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

50 mg (0.106 mmol, 88% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-methyl-l,2-oxazol-3-yl)propansäure (Racemat) und 25 mg (0.159 mmol, 1.5 eq.) 4- Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 101 μΐ (0.425 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 10 min verrührt und anschließend abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser, dreimal mit 2 ml Acetonitril gewaschen und anschließend lyophilisiert. Ausbeute: 56 mg (95% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H) ⁺ ,

H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.86 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.75-7.63 (m, 4H), 7.58- 7.50 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 6.50 (s, IH), 5.98 (s, IH), 5.93 (dd, IH), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.57-3.49 (m, IH), 2.33 (s, 3H).

Beispiel 38

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

50 mg (0.121 mmol) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl] -3-(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)propansäure (Racemat) und 28 mg (0.182 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2- fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 115 μΐ (0.484 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 47 mg (71% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.74-7.63 (m, 4H), 7.58 (s, IH), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 6.46 (s, IH), 5.98 (d, IH), 5.87 (dd, IH), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 2H).

Beispiel 39

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(5-cyclopropyl- 1,3,4- oxadiazol-2-yl)propanoyl } amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

55 mg (0.10 mmol, 80% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(5-cyclopropyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)propansäure (Racemat) und 23 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 95 μΐ (0.40 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 90 min bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 10 min verrührt und anschließend abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser, Isopropanol und anschließend Pentan gewaschen. Ausbeute: 41 mg (70% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.81 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 3.84- 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H).

Beispiel 40

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)- propanoyl}amino)-2,6-difluorbenzamid (Racemat)

30 mg (0.06 mmol, 80% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propansäure (Racemat) und 19 mg (0.09 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2,6- difluorbenzamid-Hydrochlorid wurden in 0.6 ml Pyridin vorgelegt, mit 57 μΐ (0.24 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser- Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 15 mg (45% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 554 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.80- 7.68 (m, 3H), 7.53 (s, IH), 7.38 (d, 2H), 6.90 (s, IH), 6.50 (s, IH), 5.87 (dd, IH), 3.80-3.70 (m, IH), 3.69-3.58 (m, 4H).

Beispiel 41

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4- yl)propanoyl }amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

50 mg (0.10 mmol, 94% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 24 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 99 μΐ (0.42 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 4 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser - Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 53 mg (92% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.75-7.61 (m, 5H), 7.58- 7.48 (m, 3H), 7.42 (dd, IH), 6.47 (s, IH), 5.89 (dd, IH), 3.67 (s, 3H), 3.47 (dd, IH), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). Beispiel 42

4-({2 4-(5-CMor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxo

yl)propanoyl }amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

50 mg (0.10 mmol, 94% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(4,5-dihydro-l,2-oxazol-3-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 25 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 102 μΐ (0.43 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (68% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.86 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91 (dd, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.96 (t, 2H).

Beispiel 43

4-({ 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl ] -3-( 1 -methyl-lH-pyrazol-3- yl)propanoyl }amino)-2-fluorbenzamid (Racemat)

CH,

50 mg (0.09 mmol, 80% Reinheit) 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 22 mg (0.14 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 0.8 ml Pyridin vorgelegt, mit 86 μΐ (0.37 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser - Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (81% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 529 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 7.80 (d, IH), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.57- 7.49 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36 (s, IH), 6.35 (s, IH), 5.99 (d, IH), 5.87 (dd, IH), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). Beispiel 44

4-({2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propanoyl }amino)-2-fluor-N-methylbenzamid (Racemat)

50 mg (0.09 mmol, 80% Reinheit) 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 24 mg (0.14 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluor-N-methylbenzamid wurden in 0.8 ml Pyridin vorgelegt, mit 89 μΐ (0.37 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (79% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 543 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71- 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.41 (s, 3H).

Beispiel 45

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-5- yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzamid (Enantiomer 2)

Enantiomerentrennung von 80 mg 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl]-3-(l,3-oxazol-5-yl)propanoyl}amino)-2-fluorbenzami d (Racemat) ergab 35 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: Rt = 4.75 min) und 33 mg der Titelverbindung Beispiel 45 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: R _t = 7.45 min; 100% ee. Trennmethode: Säule: Chiralcel OD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75% / Methanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.

Analytik: Säule: Daicel Chiralpak OD 5μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Methanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 10.86 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.99 (d, IH), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.41 (dd, IH), 6.90 (s, IH), 6.50 (s, IH), 5.93 (dd, IH), 3.82-3.71 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, IH).

Beispiel 46

4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l( 2H)-yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3- yl)propanoyl }amino)-2-methoxybenzamid (Racemat)

45 mg (0.10 mmol, 94% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propansäure (Racemat) und 26 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino- 2-methoxybenzamid wurden in 0.8 ml Pyridin vorgelegt, mit 97 μΐ (0.41 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: Acetonitril/W asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 45 mg (79% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H) ⁺ , Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.77 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.84 (d, IH), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.55 (bs, IH), 7.52 (d, IH), 7.43 (bs, IH), 7.25 (dd, IH), 6.45 (s, IH), 5.99 (d, IH), 5.90 (dd, IH), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 2H).

Beispiel 47 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4- yl)propanoyl }amino)-2-fluor-N-methylbenzamid (Racemat)

50 mg (0.10 mmol, 94% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-3-(2-methyl-l,3-oxazol-4-yl)propansäure-Hydrochlorid (Racemat) und 26 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluor-N-methylbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 99 μΐ (0.42 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (68% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 564 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.87 (s, IH), 8.13-8.02 (m, IH), 7.98 (d, IH), 7.75- 7.57 (m, 5H), 7.54 (s, IH), 7.42 (dd, IH), 6.47 (s, IH), 5.89 (dd, IH), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, IH), 3.36-3.25 (m, IH), 2.76 (d, 3H), 2.33 (s, 3H).

Beispiel 48 4-({2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-4-methoxybutanoyl}amino)- 2-methoxybenzamid (Racemat)

40 mg (0.097 mmol, 91% Reinheit) 2-[4-(5-Chlor-2-cyanphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-4-methoxybutansäure (Racemat) und 24 mg (0.145 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2- methoxybenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 92 μΐ (0.386 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 32 mg (60% d. Th.).

LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 525 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.67 (s, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77- 7.69 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 3H), 7.43 (bs, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H).

Beispiel 49

4-({ 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin- l(2H)-yl] -4-methoxybutanoyl } amino)- 2-fluorbenzamid (Racemat)

40 mg (0.11 mmol) 2-[4-(2-Cyan-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl ]-4- methoxybutansäure (Racemat) und 25 mg (0.16 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid wurden in 1.0 ml Pyridin vorgelegt, mit 102 μΐ (0.43 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) T3P versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mittels präparativer HPLC (RP18 Säule, Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Ausbeute: 41 mg (76% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : R _t = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H) ⁺ ,

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 10.79 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57- 7.49 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 5H).

B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro ) a.l) Messung der FXIa-Hemmung

Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.

Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.4; 100 mM Natriumchlorid; 5 mM Calciumchlorid; 0,1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:

Tabelle A

Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr« ICso [nM]

1 240 2 190

3 43 4 52

5 14 6 47

7 25 8 12

9 11 10 9

11 160 12 11

13 63 14 25

15 28 16 200

17 290 18 14

19 12.5 20 7.4

21 7.4 22 21

23 170 24 27

25 310 26 20

27 50 28 6.6

29 5.1 30 9.7

31 10 32 13

33 15 34 42

35 12 36 13

37 12 38 6.2

39 70 40 34 Beispiel-Nr, IC» [n ] Beispiel-Nr, IC» [nM]

41 28 42 51

43 12 44 19

45 6.4 46 8.9

47 32 48 15

49 28

a.2) Bestimmung der Selektivität

Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüf Substanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μιηοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 5 50 μιηοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüf Substanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)

Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.

Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung

Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.

Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM Calciumchlorid die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 50%ige Verlängerung beziehungsweise ein Verdoppelung der APTT bewirkt. a.5) Bestimmung der Plasma-Kallikrein Aktivität

Zur Bestimmung der Plasma Kallikrein-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasma Kallikrein-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasma Kallikrein benutzt wird. Dabei spaltet Plasma Kallikrein von dem peptischen Plasma Kallikrein-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.

Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7,4; 100 mM Natriumchlorid-Lösung; 5 mM Calciumchlorid-Lösung; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasma-Kallikrein der Firma Kordia (0.6 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Substrates H-Pro-Phe-Arg-AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontroll ans ätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet.

Tabelle B

Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr« ICso [nM]

1 490 2 260

3 33 4 140

5 14 6 110

7 36 8 30

9 6 10 7

11 490 12 10

13 110 14 210

15 260 16 350

17 230 18 11 Beispiel-Nr, IC» [n ] Beispiel-Nr, IC» [nM]

19 7.4 20 6.1

21 6.8 22 12

23 310 24 25

25 160 26 20

27 71 28 4.8

29 2.7 30 8.2

31 9.7 32 11

33 10 34 53

35 7.3 36 11

37 6.2 38 3.6

39 38 40 27

41 21 42 38

43 8.3 44 12

45 4.0 46 2.4

47 24 48 7.7

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a.6) Bestimmung der Endothel Integrität

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mittels eines in-vitro Permeabilitäts- Assays auf„human umbilical venous cells" (HUVEC) charakterisiert. Mittels des EOS Apparatus (EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) können Unterschiede des transendothelialen elektrischen Widerstandes (TEER) über einer endothelialen Zell-Monoschicht, die über Gold-Elektroden plattiert wurde, kontinuierlich gemessen werden. HUVECs werden auf einer 96-well sensor Elektrodenplatte (96W1 E, Ibidi GmbH, Martinsried) ausgesäht. Eine Hyperpermeabilität der entstandenen konfluenten Zell-Monoschicht wird mittels Stimulation mit Kininogen, Prekallikrein und Faktor ΧΠ (je 100 nM) induziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vor der Zugabe der oben angegebenen Substanzen zugegeben. Die üblichen Konzentrationen der Verbindungen sind 1 x 10 ^"10 bis 1 x 10 ^"6 M. a.7) Bestimmung der in-vitro Permeabilität von Endothelzellen

In einem weiteren Hyperpermeabilitäts-Modell wird die Aktivität der Substanzen auf die Modulation der makromolekularen Permeabilität bestimmt. HUVECs werden auf einer Fibronektin-überzogenen Transwell Filter Membran (24-well plates, 6.5 mm-Einsatz mit 0.4 μΜ Polykarbonat Membran; Costar #3413) ausgesäht. Die Filtermembran trennt den oberen von dem unteren Zellkulturraum mit der konfluenten Endothelzellschicht auf dem Boden des oberen Zellkulturraumes. Dem Medium des oberen Raumes wird 250 g/ml 40 kDa FITC-Dextan (Invi trogen, Dl 844) zugesetzt. Die Hyperpermeabilität der Monolayer-Schicht wird mittels Stimulation mit Kininogen, Prekallikrein und Faktor XII (je 100 nM) induziert. Medium Proben werden alle 30 min aus der unteren Kammer entnommen und die relative Fluoreszenz, als Parameter für die Veränderungen der makromolekularen Permeabilität in Abhängigkeit von der Zeit, mit einem Fluorimeter bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vor der Zugabe der oben angegebenen Substanzen zugegeben. Die üblichen Konzentationen der Verbindungen sind 1 x 10 ^"10 bis 1 x 10 ^"6 M. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b. l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen

Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.

Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.

Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΕ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen. Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.

Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der Wirkung auf die Extravasation/Ödembildung und/oder Neovaskularisierung im Auge ( in vivo) c.l) Testung der Wirksamkeit von Substanzen im Laser-induzierten choroidalen Neovaskularisierungs-Modell

Diese Studie dient dem Zweck, die Wirksamkeit einer Testsubstanz auf die Reduktion der Extravasation/Ödembildung und/oder der choroidalen Neovaskularisierung im Rattenmodell der Laser-induzierten choroidalen Neovaskularisierung zu untersuchen.

Dafür werden pigmentierte Ratten vom Stamm Brown-Norway, die keine Anzeichen ophthalmologischer Erkrankungen aufweisen, ausgewählt und nach dem Zufallsprinzip Behandlungsgruppen zugeordnet. Am Tag 0 werden die Tiere mittels intraperitonealer Injektion narkotisiert (15 mg/kg Xylazin und 80 mg/kg Ketamin). Nach Instillation eines Tropfens einer 0.5%igen Tropicamid-Lösung zur Weitstellung der Pupillen wird die choroidale Neovaskularisierung mittels eines 532 nm Argon Laser Photokoagulators an sechs definierten Stellen um den Nervus opticus herum ausgelöst (50-75 μηι Durchmesser, 150 mW Intensität, 100 ms Dauer). Die Testsubstanz und das entsprechende Vehikel (z.B. PBS, isotone Kochsalzlösung) werden entweder systemisch oral beziehungsweise intraperitonal appliziert oder lokal am Auge durch mehrfache Gabe als Augentropfen beziehungsweise intravitreale Injektion verabreicht. Das Körpergewicht aller Tiere wird vor Beginn der Studie, und anschließend täglich während der Studie bestimmt.

An Tag 21 wird eine Angiographie mittels einer Fluoreszenz-Funduskammera ( z.B. Kowe, HRA) durchgeführt. In Narkose und nach erneuter Pupillenerweiterung wird ein 10%iger Natrium- Fluorescein-Farbstoff subkutan (s.c.) injiziert. 2-10 min später werden Bilder des Augenhintergrundes aufgenommen. Die Stärke der Extravasation/des Ödems, dargestellt durch die Leckage von Fluorescein, wird von zwei bis drei verbündeten Beobachtern beurteilt und in Schweregrade von 0 (keine Extravasation) bis 3 (starke Einfärbung über die eigentliche Läsion hinaus) eingeteilt.

Nach Abtöten der Tiere an Tag 23 werden die Augen entnommen und in 4%iger Paraformaldehyd- Lösung für eine Stunde bei Raumtemperatur fixiert. Nach einem Waschdurchgang wird die Retina vorsichtig herausgeschält, und der Sklera-Choroidea-Komplex wird mit einem FITC-Isolektin B4 Antikörper angefärbt und anschließend flach auf einen Objetträger aufgebracht. Die so erhaltenen Präparate werden mittels eines Fluoreszenz-Mikroskops (Apotom, Zeiss) bei einer Anregungs- Wellenlänge von 488 nm ausgewertet. Die Fläche beziehungsweise das Volumen der choroidalen Neovaskularisierung (in μιη ² bzw. μιη ³ ) wird durch morphometrische Analyse mittels Axiovision 4.6 Software berechnet. c.2) Testung der Wirksamkeit von Substanzen im Sauerstoff-induzierten Retinopathie Modell

Es wurde gezeigt, dass eine durch Sauerstoff induzierte Retinopathie ein wertvolles Tiermodell für die Untersuchung der pathologischen retinalen Angiogenese darstellt. Dieses Modell basiert auf der Beobachtung, dass eine Hyperoxie während der frühen postnatalen Entwicklung in der Retina zum Anhalten oder zur Verlangsamung des Wachstums von normalen retinalen Blutgefäßen führt. Sobald die Tiere nach einer 7-tägigen Hyperoxiephase zur normoxischen Raumluft zurückkehren, ist dieses gleichbedeutend einer relativen Hypoxie, da in der Retina die normalen Gefäße fehlen, welche erforderlich sind, um eine ausreichende Versorgung des neuralen Gewebes unter normoxischen Bedingungen zu gewährleisten. Die dadurch erzeugte ischämische Situation führt zur abnormen Neovaskularisation, die einige Ähnlichkeiten mit der pathophysiologischen Neovaskularisation in Augenerkrankungen wie der feuchten AMD aufzeigt. Darüber hinaus ist die hervorgerufene Neovaskularisierung sehr reproduzierbar, quantifizierbar und ein wichtiger Parameter für die Untersuchung der Krankheitsmechanismen und möglichen Behandlungen für verschiedenste Formen von Netzhauterkrankungen.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von täglich systemisch verabreichten Dosen der Test Verbindung auf das Wachstum der retinalen Gefäße im Sauerstoff-induzierten Retinopathie- Modell zu untersuchen. Neugeborene von C57B1 / 6 Mäusen und ihre Mütter werden am postnatalen Tag 7 (PD7) einer Hyperoxie (70% Sauerstoff) für 5 Tage ausgesetzt. Ab PD12, werden die Mäuse unter normoxischen Bedingungen (Raumluft, 21% Sauerstoff) bis zum PD17 gehalten. Von Tag 12 bis Tag 17 werden die Mäuse täglich mit der Testsubstanz oder dem entsprechenden Vehikel behandelt. Am Tag 17 werden alle Mäuse mit Isofluran narkotisiert und anschließend durch Genickbruch abgetötet. Die Augen werden entnommen und in 4% Formalin fixiert. Nach dem Waschen in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung wird die Netzhaut präpariert, ein Flachpräperat davon erzeugt und dieses mit Isolectin B4 Antikörper gefärbt. Die Quantifizierung der neugewachsenen Gefäße wird unter Verwendung eines Zeiss ApoTome durchgeführt.

C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:

Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Orale Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen):

Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekonstitution eines Lyophilisats der erfindungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz-Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbernitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewichtsprozent geeignet.

Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen): Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekonstitution eines Lyophilisats der erfindungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz-Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbernitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewichtsprozent geeignet.