Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Phenylamidine der allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba¬ sen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ih¬ rer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet

X und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlen- stoffatomen, durch eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen, durch eine Aryl-, Arylmethyl-, Heteroaryl- oder Hetero- arylmethylgruppe substituiert sein kann,

Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi¬ tuierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylengruppe,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Pyrrolidinylen-, Piperidinylen- oder Azacycloheptylen- gruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Ringen jeweils eine

oder zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Piperazinylen- oder 1,4-Diazacycloheptylengruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Ringen jeweils eine oder zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,

R ¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, 1,1,1-Trifluorethyl- oder Alkyloxycarbonylgruppe, eine Arylalkyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Gruppe der For¬ mel

wobei

R ^a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R ³ eine Alkylgruppe oder eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl¬ gruppe darstellen,

R ² und R ³ , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- oder Alkoxygruppe,

R ⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Arylalkyl- oder Hetero- arylalkylgruppe und

R ⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen- stoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

\ ^Q (R ^c CR ^d )

wobei

R ^c ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

R ^d ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

R ^e eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine 3- bis 7-gliedrige Cy¬ cloalkylgruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkoxygruppe darstellen,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,

unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch R ⁶ monosubsti¬ tuiert, durch R ⁷ mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R ⁶ monosubstituiert und zusätzlich durch R ⁷ mono- oder disubstitu- iert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und

R ⁶ eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Alkyl- sulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino-, Phenylalkylsulfonyl- amino-, Phenylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsul- fonylamino-, N-Alkyl-phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und

R ⁷ eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste R ⁶ sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alky¬ lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4- diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,

unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick¬ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaromati¬ scher Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NR ⁸ -Gruppe ersetzt sein können, wobei R ⁸ ein Wasserstoff¬ atom oder eine Alkylgruppe derstellt, und zusätzlich die vor¬ stehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Trifluormethyl-, Hydro- xy- oder Alkyloxygruppe substituiert sein können,

zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

X eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato¬ men, die durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Alkenyl- gruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkinylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl- oder 5-Imidazolylgruppe substitu¬ iert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten Imidazolylgrup- pen an einem der Stickstoffatome zusätzlich durch eine Alkyl¬ gruppe substituiert sein können,

Z eine Methylen- oder Ethylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkinylgruppe mit 2 oder 3 Koh¬ lenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-,

4-Imidazolyl- oder 5-Imidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Imidazolylgruppen an einem der Stickstoffatome zusätzlich durch eine Alkylgruppe substituiert sein können,

Y eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substi¬ tuierte Cyclohexylengruppe,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Piperidinylengruppe, in der eine oder zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Piperazinylengruppe, in der eine oder zwei zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können,

R ¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkyloxycarbo- nylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylmethoxycarbonylgruppe,

R ² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe,

R ³ ein Wasserstoffatom,

R ⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

R ⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe bedeuten,

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze,

wobei die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod¬ atom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- , Hydroxy- oder Meth- oxygruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Pyridyl-, Pyri¬ dazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Oxazolyl- oder Thiazolyl- gruppen jeweils durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,

sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen For¬ mel

in der

X eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato¬ men, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Vinyl-, Allyl-, Ethinyl-, Propar- gyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyra- zinylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend er¬ wähnte Phenylgruppe zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom¬ oder Jodatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,

Z eine Methylen- oder Ethylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch eine Vinyl-, Allyl-, Ethinyl-, Propargyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnte Phenyl-

gruppe zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygrup- pe substituiert sein kann,

Y eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen-, 2-Oxo-l,4-pipe- ridinylen-, 1,4-Piperazinylen-, 2-0xo-l,4-piperazinylen-, 2,3-Dioxo-l,4-piperazinylen- oder 2,5-Dioxo-l,4-piperazinylen- gruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein können,

R ¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlen¬ stoffatomen, eine Alkyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe,

R ² und R ³ jeweils ein Wasserstoffatom,

R ⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen

X eine Ethylengruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,

Z eine Methylengruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Pyridyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenylgruppe zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgrup¬ pe substituiert sein kann,

Y eine 1,4-Cyclohexylen-, 1,4-Piperidinylen-, 2-Oxo-l,4-piperi- dinylen-, 1,4-Piperazinylen-, 2-Oxo-l,4-piperazinylen-, 2,3-Di- oxo-l,4-piperazinylen- oder 2,5-Dioxo-l,4-piperazinylengruppe,

R ¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyloxycarbonylgruppe mit insge¬ samt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonyl- gruppe,

R ² , R ³ und R ⁴ jeweils ein Wasserstoffatom und

R ⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten,

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind diejenigen, in denen

X eine Ethylengruppe,

Z eine Methylengruppe,

Y eine 1,4-Piperidinylengruppe,

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils ein Wasserstoffatom und

R ⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlen¬ stoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten,

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I beispielsweise nach folgendem Verfahren:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R ¹ bis R ⁴ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R ⁵ , X, Y und Z wie eingangs definiert sind, oder deren reakti¬ onsfähigen Derivaten und

gegebenenfalls anschließende Überführung des Restes R ⁵ in ein Wasserstoffatom.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise deren Säurechloride, Säure- azide, gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Kohlensäuremonoester, deren Imidazolide und deren Ester wie deren Alkyl-, Aryl - und Aralkylester wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Phenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylester in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform- amid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahy- drofuran, Pyridin, Pyridin/Dimethylformamid, Benzol/Tetrahydro- furan oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserent¬ ziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureiso- butylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, 2- (lH-Benztriazolyl) - 1,1,3,3-tetramethyl-uronium-Salzen, N,N" -Carbonyldiimidazol,

N,N' -Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff, gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylaminopyridin oder 1-Hydroxy-benztriazol und/oder einer Base wie Triethyl- amin, N-Ethyl-diisopropylamin, Pyridin oder N-Methyl-morpholin, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 180°C, vor¬ zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, durchgeführt.

Die anschließende Überführung des Restes R ⁵ in ein Wasser¬ stoffatom wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhy¬ droxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro- panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Was- ser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkyl- a ino-, Imino- oder Amidinogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset¬ zung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,

als Schutzrest für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Amidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe und

als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, für die Iminogruppe zu-

sätzlich die Methylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es¬ sigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natrium¬ hydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor¬ zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolg jedoch vorzugsweise in Trifluor¬ essigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung

mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmit¬ tels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl¬ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, gegebenenfalls in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise eis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt wer¬ den.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch¬ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En¬ antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomeren rennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins-

besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Lδslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Wein¬ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu¬ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei¬ spielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe¬ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch¬ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen¬ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali¬ umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dieethanola- min und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilwei¬ se literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbe¬ kannten Verfahren (siehe Beispiele) .

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Phenylamidine der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren

physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder orga¬ nischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wert¬ volle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzün¬ dungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbe¬ sondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³ H-BIBU 52 an Humanthromhnzyten:

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³ H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [ (carboxy)methyl] -2-pyrrolidinon[3- ³ H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵ J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214.245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Li- gand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintilla- tionszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³ H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz be¬ s immt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf ab- zentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 ver¬ dünnt. 750 μl werden mit 50 μl physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl TestSubstanzlösung, 50 μl ¹ C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl ³ H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon

werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szin- tillator und 25 μl 5N HC1 versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴ C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³ H-Messung. Nach Abzug der unspe¬ zifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzen¬ tration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombot.lache Wirkung:

Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.

Collaσen-induziertβ Aασreσation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen¬ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub¬ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei¬ gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggrega ionsge- schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density" .

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve er¬ gibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC ₅₀ be¬ stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical densi- ty" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Substanz ³ H-BIBU-52- Hemmung der

(Beispiel Nr.) Bindungstest Plättchenaggregation

IC ₅₀ [nM] EC ₅₀ [nM]

1 3,7 37

1(1) 51 310

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoffde- rivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver¬ träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhei¬ ten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Throm¬ bosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch be¬ dingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler An- gioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls

in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylniträte wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An- tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehre¬ ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmit¬ teln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokri¬ stalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly- kol, Stearylalkohol, Carboxymethyleellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb¬ liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap¬ seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:

Bei spiel I

4- [2- (Chlorcarbonyl)ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperi- din-hydrochlorid

Zu 1,46 g 4- (2-Carboxyethyl) -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperi- din in 10 ml Methylenchlorid wird unter Rühren l ml gesättigte etherische Salzsäure zugegeben. Es werden 1,2 g Thionylchlorid hinzugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak¬ tionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand zweimal mit To- luol versetzt und jeweils wieder eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung in Beispiel 1 und 2 weiter umgesetzt.

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [2- (Chlorcarbonyl) ethyl] -4- [ (methoxycarbonyl) methyl] -pi- peridin-hydrochlorid

(2) 4- [2- (Chlorcarbonyl) ethyl] -1- [ (cyclohexyloxycarbonyl) - methyl] -piperidin-hydrochlorid

Bfiis iel IT

4- [2- (Carboxy) ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperidin

10 g 4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] - piperidin werden in 150 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden bei Raum¬ temperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 1,3 g Palladium auf Aktivkohle hydriert. Das Reaktionsge¬ misch eingeengt und mit Diethylether und wenig Aceton kristal¬ lisiert .

Ausbeute: 5,8 g (79 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 65-67°C.

Analog Beispiel II wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 4- (2-Carboxyethyl) -1- [ (cyclohexyloxycarbonyl)methyl] -pi¬ peridin Schmelzpunkt: 85-88°C.

Beispiel TU

4- [2- (Benzyloxycarbonyl)ethyl] -1- [(ethoxycarbonyl)methyl] - piperidin

Zu 9,0 g 4- [2- (Benzyloxycarbonyl)ethyl] -piperidin und 5,2 g N-Ethyl-diisopropylamin in 70 ml Acetonitril werden unter Rüh¬ ren im Eisbad 6,35 g Bromessigsäureethylester in 20 ml Acetonitril zugetropft und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand rasch zwischen tert.Butyl-methylether, Eiswasser und 10 ml 2N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt mit Eiswasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 10,05 g (83 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,84 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäss- riges Ammoniak = 95:5:1).

Analog Beispiel III wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 4- [2- (Benzyloxycarbonyl)ethyl] -1- [ (cyclohexyloxycarbonyl) - methyl] -piperidin

Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßri¬ ges Ammoniak = 98:2:0,5).

Beispiel TV

4- [2- (Benzyloxycarbonyl)ethyl] -piperidin

9,7 g 4- (2-Carboxyethyl)piperidin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 240-250°C, hergestellt durch Hydrierung von 3- (4-Pyridyl) -

acrylsäure in Eisessig in Gegenwart von Platinoxid und an¬ schließender Behandlung mit Salzsäure) , 30 ml Benzylalkohol, 3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Toluol werden 75 Minuten am Wasserabscheider erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Eiswasser versetzt und dreimal mit tert.Butyl-methylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und mit tert.Butyl-methylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, ge¬ trocknet und eingeengt. Ausbeute: 9,0 g (73 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäss- riges Ammoniak = 95:5:1).

Beispiel V

1- (2-Carboxyethyl) -4- [ (methoxycarbonyl)methyl] -piperidin- hydrochlorid

Zu 2,9 g 1- [2- (tert.Butoxycarbonyl)ethyl] -4- [ (methoxycarbo¬ nyl) -methyl] -piperidin in 20 ml Methylenchlorid werden 10 ml Trifluoressigsäure gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Aceton auf¬ genommen, mit etherischer Salzsäure versetzt und erneut ein¬ geengt. Es wird nochmals in Aceton aufgenommen, mit etheri¬ scher Salzsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit tert.Butyl-methylether, dem etwas Aceton zugesetzt wurde, ge¬ rührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,45 g (92 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,73 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4).

Beispiel VT

1- [2- (tert.Butoxycarbonyl)ethyl] -4- [ (methoxycarbonyl)methyl] - piperidin

Ein Gemisch aus 9 ml Acrylsäure-tert.butylester, 10 g 4- [(Meth¬ oxycarbonyl)methyl] -piperidin-hydrochlorid und 7,2 ml Triethyl- amin in 150 ml Methanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemich wird eingeengt, in Methylenchlorid aufge¬ nommen und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, einge¬ engt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kiesel- gelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (35:5) gereinigt. Ausbeute: 12,6 g (86 % der Theorie), Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1).

Beispiel 1

4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1-carboxymethyl- piperidin x 0,2 H2O

Zu 420 mg 4-Aminobenzamidin-dihydrochlorid und 20 mg 4-Dime- thylaminopyridin in einem Gemisch aus 1,5 ml Dimethylformamid und 1,5 ml Pyridin werden 720 mg 4- [2- (Chlorcarbonyl)ethyl] - 1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperidin-hydrochlorid zugegeben und 1,3 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abge¬ kühlt, mit Eiswasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch ge¬ stellt und mit tert.Butyl-methylether und Methylenchlorid ex¬ trahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3-4 gebracht und bei 70°C Badtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethanol zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen wird filtriert und das Filtrat ein¬ geengt. Der Eindampfrückstand wird mit 30 ml Ethanol erhitzt, es wird abgekühlt und der Feststoff wird abgesaugt. Der Fest¬ stoff wird mit 15 ml Tetrahydrofuran und 4,5 ml IN Natronlauge gerührt. Das Gemisch wird mit 2,75 ml IN Salzsäure versetzt und

im Eisbad gerührt. Der Niederschlag wird mit Wasser und Tetra- hydrofuran gewaschen und im Vakuum getrocknet .

Ausbeute: 144 mg (21 % der Theorie) ,

Schmelzpunkt: 283°C (Zers.) .

Rf-Wert: 0,76 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 60,77 H 7,32 N 16,67 Gef.: 60,55 7,26 16,83 Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 333.

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -4-carboxy- methyl-piperidin x 2 H2O

Schmelzpunkt: 192-200°C (unter Sintern und Zersetzung) . Rf-Wert: 0,77 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 55,42 H 7,66 N 15,21 Gef. : 55,02 7,38 14,95

(2) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxyme- thyl-piperazin

(3) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxyme- thyl-2-oxo-piperidin

(4) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxyme- thyl-2-oxo-piperazin

(5) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxyme- thyl-3-methyl-2-oxo-piperazin

(6) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxyme- thyl-2,3-dioxo-piperazin

(7) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxyme- thyl-2, 5-dioxo-piperazin

(8) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxyme- thyl-3-oxo-piperazin

(9) 4- [2- [(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1-carboxyme- thyl-cyclohexan

(10) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1- (1-carboxy- ethyl) -piperidin

(11) α- [4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl] ethyl] -1-piperi- dinyl] -phenylessigsäure

(12) α- [4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl] ethyl] -1-piperi- dinyl] - (3-pyridyl)essigsaure

(13) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]propyl] -1-carboxy- methyl-piperidin

(14) 4- [2- [(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1-carboxyme- thyl-3,3-dimethyl-2-oxo-piperazin

(15) α- [4- [2- [(4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1-piperi- dinyl] - (4-fluorphenyl)essigsaure

(16) α- [4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1-piperi- dinyl] - (4-methoxyphenyl)essigsaure

(17) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1- (2-carboxy- ethyl) -piperidin

Bei spiel 2

4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycarbo¬ nyl)methyl] -piperidin x 2,15 HC1 x 0,7 H2O

Zu 625 mg 4-Aminobenzamidin und 30 mg 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml Pyridin werden 950 mg 4- [2- (Chlorcarbonyl) ethyl] -1- [ (eth¬ oxycarbonyl)methyl] -piperidin-hydrochlorid zugegeben und 1 Stunde bei 100°C gerührt. Es werden 2 ml Dimethylformamid zuge¬ geben und weitere 1,2 Stunden bei 100°C gerührt. Das Reaktions¬ gemisch wird eingeengt und der Rückstand zweimal mit tert. - Butyl-methylether gerührt, wobei jedesmal das Lösungsmittel abdekantiert und verworfen wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie über. Aluminiumoxid mit Ethanol gereinigt. Das Produkt wird in Ethanol gelöst, mit etherischer Salzsäure leicht sauer gestellt und eingeengt . Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, der Festoff abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 335 mg (25 % der Theorie), Rf-Wert: 0,35 (Aluminiumoxid; Ethanol/konz . wäßriges Ammoniak

= 99:1) Ber. : C 50,55 H 7,04 N 12,41 Cl 16,88 Gef. : 50,02 6,96 12,51 17,27 Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 361.

Analog Beispiel 2 werden die Hydrochloride der folgenden Verbindungen erhalten:

(1) 1- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -4- [ (ethoxycar¬ bonyl)methyl] -piperidin

(2) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycar¬ bonyl) methyl] -piperazin

(3) 4- [ 2 - [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycar¬ bonyl)methyl] -2-oxo-piperidin

(4) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycar¬ bonyl)methyl] -2-oxo-piperazin

(5) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycar¬ bonyl)methyl] -3-methyl-2-oxo-piperazin

(6) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycar¬ bonyl)methyl] -2, 3-dioxo-piperazin

(7) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycar¬ bonyl)methyl] -2, 5-dioxo-piperazin

(8) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycar¬ bonyl)methyl] -3-oxo-piperazin

(9) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycar¬ bonyl)methyl] -cyclohexan

(10) 4- [2- [ ( -Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [1- (ethoxy¬ carbonyl) ethyl] -piperidin

(11) α- [4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-piperi- dinyl] -phenylessigsäure-ethylester

(12) α- [4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1-piperi- dinyl] - (3-pyridyl) essigsäure-ethylester

(13) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]propyl] -1- [ (ethoxy¬ carbonyl)methyl] -piperidin

(14) 4- [2- [(4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxy- carbonyl)methyl] -3, 3-dimethyl-2-oxo-piperazin

(15) α- [4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1-piperi- dinyl] - (4-fluorphenyl) essigsäure-ethylester

(16) α- [4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1-piperi- dinyl] - (4-methόxyphenyl)essigsäure-ethylester

(17) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl] ethyl] -1- [2- (ethoxy¬ carbonyl)ethyl] -piperidin

(18) 4- [2- [ (4-Amidinophenyl)aminocarbonyl]ethyl] -1- [ (cyclo¬ hexyloxycarbonyl)methyl] -piperidin x 2,3 HC1 x 2 H2O Schmelzpunkt: ab 170°C (Zers.).

Rf-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4)

Ber.: C 51,69 H 7,60 N 10,48 Cl 15,26 Gef.: 51,69 7,46 10,44 15,17

Beispiel 3

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 2,5 mg

Mannitol 50,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer¬ tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 4

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammense zung:

Wirkstoff 35, 0 mg

Mannitol 100,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was¬ ser für Injektionszwecke.

Beispiel <=,

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Milchzucker 98,0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

(5) Magnesiumstearat 2.0 mg

215, 0 mg

Herstellung:

(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 6

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Milchzucker 136,0 mg

(3) Maisstärke 80,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg

(5) Magnesiumstearat 4.0 mg

600, 0 mg

Herstellung:

(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 7

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg

(4) Magnesiumstearat 2,0 mg

160,0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel fl

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg

(4) Magnesiumstearat 4.0 mg

430,0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.