KOENIG HORST (DE)
SCHLICK ERICH (DE)
SEITZ WERNER (DE)
| EP0285906A2 | 1988-10-12 | |||
| DE3635931A1 | 1988-04-28 | |||
| EP0075823A2 | 1983-04-06 |
Cancer Research, Band 42, November 1982, (Philadelphia, US), T. TSURUO et al.: "Increased Accumulation of Vincristine and Adriamycin in Drug-Resistant P388 Tumor Cells Following Incubation with Calcium Antagonists and Calmodulin Inhibitors", seiten 4730-4733
Cancer Research, Band 41, Mai 1981, (Philadelphia, US), T. TSURUO et al.: "Overcoming of Vincristine Restistance in P388 Leukemia in Vivo and in Vitro Through Enhanced Cytotoxicity of Vincristine and Vinblastine by Verapamil", seiten 1967-1
Cancer Research, Band 43, Februar 1983, (Philadelphia, US), T. TSURUO et al.: "Promotion by Verapamil of Vincristine Responsiveness in Tumor Cell lines Inherently Resistant to the Drug", seiten 808-813
Cancer Research, Band 43, Juni 1983, (Philadelphia, US), T. TSURUO et al.: "Circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium Influx Blockers", seiten 2905-2910
Cancer Treat. Rep., Band 67, Nr. 10, Oktober 1983, T. TSURUO: "Reversal of Acquired Resistance to Vinca Alkaloids and Anthracycline Antibiotics", seiten 889-894
Int. J. Cancer, Band 41, Februar 1988, Alan R. Liss, Inc., (Genf, CH), A. GRUBER et al.: "D-Verapamil and L-Verapamil are Equally Effective in Increasing Vincristine Accumulation in Leukemic Cells in Vitro", seiten 224-226
Int. J. Cancer, Band 41, Februar 1988, Alan R. Liss, Inc. (Genf, CH), S. HUET et al.: "The Reversal of Doxorubicin Resistance by Verapamil is not due to an Effect on Calcium Channels", seiten 283-286
Cancer Chemoter. Pharmacol., Band 21, Nr. 1, Juli/August 1988, Springer-Verlag (Berlin, DE), S. RADEL et al.: "The Effects of Verapamil and a Tiapamil Analogue, DMDP, on Adriamycin-Induced Cytotoxicity in P388 Adriamycin-Resistant and -Sensitive Leukemia in Vitro and in Vivo", seiten 25-30
Mol. Pharmacol., Band 33, Nr. 4, August 1988 (New York, US), J.M. ZAMORA et al.: "Physical-Chemical Properties Shared by Compounds that Modulate Multidrug Resistance in Human Leukemic Cells", seiten 454-462
J.E.F. REYNOLDS: "Martindale, the Extra Pharma-Copoeia", 28. Auflage, 1982, The Pharmaceutical Press (London, GB), seite 1384
| 1. | Verwendung von solchen racemischen und optisch aktiven substituierten Phenylacetonitrilen der Formel I (CH2) R6 I, worin Ri, R2, R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Cι4Alkylgruppen, Cι4Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppe oder zwei benachbarte Substituenten Rl und R. |
| 2. | oder R. |
| 3. | usammen die Reste CH CH2CH2CH2 oder CH=CHCH=CHbedeuten, R4 eine gesättigte oder ungesättigte Alkyl oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 15 CAtomen oder eine Phenylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoff oder eine Cι4Alkylgruppe ist, m und n jeweils die Zahlen 2, 3 oder 4 bedeuten und Rδ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 20 CAtomen, einen Cyclohexylrest oder die Gruppe bedeutet, worin R?, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, CιC4Alkylgruppen, Cι4Alkoxy gruppen, Trifluormethylgruppen oder zwei benachbarte Substituenten R7 und R8 oder R9 zusammen die Reste CH2CH2CH2CH2 oder CH=CHCH=CH bedeuten, die in dem in Advances in Myocardiology Vol. |
| 4. | (1983) auf Seiten 506 beschriebenen Test auf calciumantagonistische Wirkung einen ECsrjWert von über 107 M besitzen, sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren mit Ausnahme von (+), (+) und ()Norverapamil, (+) und (+)Verapamil, (+)Gallopamil, (+)Devapamil und (+)Emopamil zur Herstellung von Arzneimitteln zur Brechung von Resistenzen gegen Cancerostatica. |
| 5. | 2 Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Brechung von Resistenzen gegen Cancerostatica. |
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Phenylacetonitri len zur Brechung von Resistenzen gegen Cancerostatica.
Resistenzbildung gegen Chemotherapeutika, vor allem auch Mehrfach¬ resistenz, erweist sich immer wieder als ein großes medizinisches Problem. Bewährte Arzneimittel können dadurch völlig nutzlos werden, und oft steht keine befriedigende Alternative zur Verfügung. Die Wege der Resistenz¬ bildung sind noch weitgehend ungeklärt.
Die Beobachtung, daß Verapamil Resistenz in Krebszellen (JP-US 83 624/1983) zu brechen vermag, hat daher in der Onkologie rasch zu klinischen Anwendungen geführt. Hierbei erwies sich die bekannte cardiovaskuläre Wirksamkeit des Verapamils als ein die praktische Anwendbarkeit behindernder Nebeneffekt. Die erforderlichen hohen Dosen setzen die Anwendung unter besonderen klinischen Kautelen (Intensiv- Station) voraus bzw. verhindern sie überhaupt. Setzt man anstelle des racemischen Verapamils dessen cardial schwächeren (+)-Antipoden ein, so sind solche Kautelen nicht oder nicht in diesem Maß erforderlich (EP-OS 268 100).
Es wurde nun gefunden, daß sich bestimmte substituierte Phenylacetonitrile gut zur Resistenzbrechung von Cancerostatica verwenden lassen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von solchen racemischen und optisch aktiven substituierten Phenylacetonitrilen der Formel I
worin
Ri, R2, R3 Wasserstoffatome, Halogeπato e, Cι-4-Alkylgruppen, Cι-4-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppe oder zwei benachbarte Substituenten Rl und R2 oder R3 zusammen die
Reste -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH=CH-CH=CH-bedeuten,
R* eine gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkyl- gruppe mit bis zu 15 C-Atomen oder eine Phenylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoff oder eine Cι-4-Alkylgruppe ist, m und n jeweils die Zahlen 2, 3 oder 4 bedeuten und
R6 einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu
20 C-Atomen, einen Cyclohexylrest oder die Gruppe
bedeutet, worin R 7 , Rδ und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome, Cι-C 4 -Alkylgruppen, Cι- -Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen oder zwei benachbarte Substituenten R? und R8 oder R9 zusammen die Reste -CH2-CH2-CH2-CH2 oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten, die in den in Advances in Myocardiology Vol. 4 (1983) auf Seiten 506 beschriebenen Test auf calciumantagonistische Wirkung einen ECso-Wert von über 10~ 7 M besitzen, mit Ausnahme von (±)-, (+)- und (-)-Norverapamil, (±)- und (+)-Verapamil, (+)-Gallopamil, (+)-Devapamil und (+)-Emopamil sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Brechung von Resistenzen gegen Cancerostatica.
Als Verbindung der Formel I hat sich als besonders wirksam das l,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyan-10, 14-dimethyl-pentadecadien der Formel
erwiesen.
Als Cancerostatica, deren Resistenzen gebrochen werden, kommen insbesondere in Betracht:
a) Antibiotica wie Actinomycin D, Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Mithramycin, Pepleomycin, Mitomycin C und Bleomycin sowie andere interchalatorisch wirkende Substanzen, wie Amonafide und Mitonafϊde,
b) Alkaloide wie Vtncristin, Vinblastin, Vindesin, Etoposid und Teniposid,
c) alkylierend wirkende Substanzen, wie Cyclophosphamid, Thiotepa, Melphalan, Nitrosoharnstoffe und Cisplatin, und
d) Antimetabolite wie Methotrexat, 5-Fluoruracil und dessen Analoge, sowie 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin und Cytarabin.
Die oben genannten Substanzen können gewünschtenfalls in Form ihrer Salze mit physiologischen Säuren bzw. Basen vorliegen. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen vorzugsweise in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Sal icylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Amidosulfonsäure, Benzoesäure, Weinsäure.
Als physiologisch verträgliche Basen eignen sich insbesondere Ammoniak, Alkal imetallhydroxide - insbesondere des Natriums, Kaliums und Lithiums-, Erdalkalimetallhydroxide - besonders des Calciums und Magnesiums-, sowie organische Basen wie niedere Alkylamine - z.B. Methylamin oder Ethylamin-, Cyclohexylamin, substituierte niedere Alkylamine - z.B. Diethanolamin, Triethanolamin, Tris-(hyroxymethyl)-aminomethan -, Piperidin oder Morphol in.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit oder getrennt von den Cancerostatika verabfolgt werden. Bevorzugt ist jedoch die getrennte, vor¬ herige Applikation. Die Verbindungen I werden in der Regel oral appliziert, während die Cancerostatika (= Wirkstoffe) oral oder parenteral (z.B. i.V., i.p.) gegeben werden.
Das Verhältnis von Verbindung I zu Wirkstoff hängt von der zu behandelnden Krankheit, dem Krankheitszustand des Patienten und dem verwendeten Wirkstoff ab. In der Regel beträgt das Verhältnis etwa 1:1 bis 500:1. Dabei werden die Verbindungen I in der Regel in einer Menge von 200 bis 2000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und 200 bis 500 mg bei intravenöser bzw. intraperitonealer Gabe pro Patient und Tag angewendet. Die Wirkstoffe werden in der Menge appliziert, die auch für die alleinige Gabe dieser Substanzen vorgesehen ist und die z.B. aus der "Rote Liste 1988" bzw. den darin erwähnten wissenschaftichen Prospekten entnommen werden kann.
Die Substanzen können in Form von Tabletten, Kapseln oder Dragees zur oralen Applikation oder als Injektionslösung zur parenteralen (i.V., i.p., i.m.) Applikation vorliegen. Lösungen können auch infundiert werden. Die Herstellung der Applikationsformen geschieht in bekannter Weise nach üblichen Methoden.
Der in Advaπces in Myocardiology, Vol. 4 (1983) auf Seite 506 beschriebene Test auf calciumantagonistische Wirkung wird wie folgt durchgeführt:
An K + -depolarisierten Aortenspiralstreifen (20 mm lang, 2 mm breit) von Sprague-Dawley-Ratten (250-300 g Körpergewicht unter Ethernarkose) wurden mit Kalzium zwei Versuchskontraktionen herbeigefügt. Die Vorlast betrug 1 g; die Relaxation wurde innerhalb etwa 1 h in 37°C warmer Tyrode-Lösung, durch die eine Mischung aus 95 % O2 und 5 % CO2 (pH 7,3-7,4) perlte, erzielt. Die Streifen wurden dreimal 5 min in Ca-freier, 0,2 mM NaEDTA enthaltender Tyrode-Lösung gespült. Die Ca-freien Streifen wurden mit Tyrode-Lösung, in der 100 mM Na + durch K + ersetzt worden waren, depolarisiert. Nach 10 min wurde eine erste Kontraktion mit 0,5 mM Ca2 + erzeugt. 15 ,min später wurden die Streifen 10 min mit Ca-freier, 0,2 M NaEDTA enthaltender Tyrode-Lösung gewaschen und erneut depolarisiert.
15 min vor der zweiten mit Kalzium (0,05 mM) erzeugten Versuchskontraktion ' wurden Arzneimittel zugegeben. Die Spannung wurde isometrisch aufgezeichnet. Die prozentuale Hemmung der Kalziumkontraktion in Anwesenheit verschiedener Arzneimittelkonzentrationen wurde ausgewertet. Lineare Regressionen wurden aus dem linearen Teil der
Konzentrations-Wirkungskurve berechnet. Aus dem Abstand dieser linearen Regressionslinien wurden die relativen Wirksamkeiten geschätzt.
Herstellungsbeispiele
1. 500 mg (+ -5-[N-Methyl-N-(n-octyl)]amino-2-(3, 4,5-trimethoxyphenyl)- 2-isopropyl-valerontril-hydrochlorid wurden in 250 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst, sterilisiert und unter sterilen Bedingungen zum Zweck der kombinierten Anwendung mit vincristinsulfat in eine Infusiohsflasche gefüllt.
2. 10 Ampullen mit je 1,5 mg Mithramycin "Pfizer" (vgl. Rote Liste 1985, Nr. 85 038) und eine Durchdrückpackung mit 20 Oblongtabletten mit (±)-5-[N-Meth l-N-(2-cyc1ohexylethy1)]amino-2-(3,4,5-trimethoxy- phenyl)-2-isopropyl-valeronitril-hydrochlorid wurden zwecks gemein¬ samer Applikation zusammen in eine Schachtel gepackt. Die Oblong¬ tabletten waren in üblicher Weise hergestellt worden und enthielten pro Tablette 250 mg des oben genannten Wirkstoffs, 120 mg Lactose, 60 mg Cellulose, 3 mg Magnesiumstearat, 50 mg Maisstärke und 15 mg Polyvinylpyrrolidon.