SUBSTITUIERTE PHENYLALANIN-DERIVATE ALS FAKTOR XIA MODULATOREN

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.

Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.

In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungs verschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden AmplifikationsVPropagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX-Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.

Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym.

Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen.

Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.

Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].

Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.

In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.

Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.

Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.

In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor IXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.

Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Piasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.

W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C ₃ -Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R ⁷ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R ⁱ o f _ur Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Ci-C ₃ -Alkylamino, Ci-C ₃ -Alkyl und C ₃ -C6-Cycloalkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C ₃ -Alkylamino, oder für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpf stelle an den Phenylring ist,

R ⁴ für Wasserstoff, C ₁ -C ₄ - Alkyl oder Benzyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff, C ₁ -C ₄ - Alkyl oder Benzyl steht,

R ³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der ver- gleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulf onsäure, Naphthalindisulf onsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat.

(A) (B)

Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und ira«s-4-(Aminomethyl)- cyclohexyl]carbonyl} . In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet. Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1 ,4- disubsituiertes Triazolderivat.

(C) (D) (E)

Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: lH-l ,2,4-triazol-3-yl, lH-l ,2,4-triazol-5-yl, 4H-l ,2,4-triazol-3-yl und 4H-l ,2,4-triazol-5-yl. Y ¹ und Y ² sind dabei unterschiedliche Substituenten.

Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat.

(F) (G) Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: lH-tetrazol-5-yl und 2H-tetrazol-5-yl. Y ³ ist dabei der restliche Teil der Verbindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel

sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem „~" markierten Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H ₂ N-R ¹ zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem„~" markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden.

Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H ₂ N-R ¹ oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.

Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und teri-Butyl.

Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und teri-Butoxy.

Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und N,N-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlens toffatomen pro Alkylrest.

Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl in der Definition des Restes R ² steht für einen aromatischen oder teilweise aromatischen bicyclischen Rest mit 9 oder 10 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, Ν, SO und SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinazolyl, Chinoxalinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l,2,4]Triazolo[l,5-a]pyridin-6-yl und 3H- Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl, besonders bevorzugt Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, lH-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH-isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l,2,4]Triazolo-[l,5- a]pyridin-6-yl und 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl. 5-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R ⁶ steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Triazolyl und Tetrazolyl, ganz besonders bevorzugt Tetrazolyl.

5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R ⁸ und R ⁹ steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l ,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1 ,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, l ,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l ,3-benzoxazol-5- yl, l ,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l ,3-benzothiazol-5-yl, lH-Benzimidazol-5-yl, lH-Indazol-5-yl, l ,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l ,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l ,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-lH- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-6-yl, l ,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l ,3-benzoxazol-6-yl, l ,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l ,3-benzothiazol-6-yl, 1H- Benzimidazol-6-yl, lH-Indazol-6-yl, l ,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, 1H- Benzimidazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl und lH-Indazol-6-yl, ganz besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl und 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl. In den Formeln der Gruppe, die für R ¹ stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH ₂ -Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R ¹ gebunden ist.

In den Formeln der Gruppe, die für R ² stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH ₂ -Gruppe sondern ist Be- standteil der Bindung zu dem Atom, an das R ² gebunden ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C ₃ -Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R ⁷ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

_R io für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

R ² für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Ci-C ₃ -Alkylamino und Ci-C ₃ -Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C ₃ -Alkylamino, oder R ^: für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R ⁴ für Wasserstoff, Ci-C ₄ -Alkyl oder Benzyl steht, R ⁵ für Wasserstoff, Ci-C ₄ -Alkyl oder Benzyl steht,

R ³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, : Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C ₃ -Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R ⁱ o f _ur Wasserstoff oder Fluor steht, für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, C ₁ -C3- Alkylamino und Ci-C ₃ -Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, oder für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,

R ⁴ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R ⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R ³ für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für 5-gliedriges Heteroaryl steht,

R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht, R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,

R ⁱ o f _ur Wasserstoff steht,

R ² für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Amino, oder

R ² für eine Gruppe der Formel

steht,

wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,

R ⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,

R ³ für Wasserstoff steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht,

wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für Tetrazolyl steht,

R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht,

oder

für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl steht,

wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R ² für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl und Tetrahydrochinolinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Amino, oder

R ² für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R ⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht, R ⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R ³ für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C ₃ -Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R ⁱ o f _ur Wasserstoff oder Fluor steht,

R ² für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, C ₁ -C3- Alkylamino, Ci-C ₃ -Alkyl und C ₃ -C6-Cycloalkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, oder für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R ⁴ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R ³ für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für 5-gliedriges Heteroaryl steht, R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,

R ⁱ o f _ur Wasserstoff steht, R ² für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Amino, R ³ für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für Tetrazolyl steht,

R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht, oder

R ¹ für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, lH-Benzimidazol-6- yl oder lH-Indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl und 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,

R ² für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l ,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl oder 3H- Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l ,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl und 3H- Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Amino,

R ³ für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für Tetrazolyl steht, und R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, lH-Benzimidazol-6- yl oder lH-Indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl und 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ² für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl und Tetrahydrochinolinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem

Substituenten Amino.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l ,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl oder 3H-

Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l ,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl und 3H- Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n-

Propyl, iso-Propyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Amino.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,

R ⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht, und

R ⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für Wasserstoff steht.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.

Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan. Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem

[A] Verbindungen der Formel in welcher

R ¹ und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und

Q ¹ für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, mit Verbindungen der Formel

X ¹ R ² (IV), in welcher

R ² die oben angegebene Bedeutung hat, und X ¹ für Brom oder Iod steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder

[B] Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und X ² für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel Q— R ² (VI), in welcher

R ² die oben angegebene Bedeutung hat, und

Q ² für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF ₃ K ⁺ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder

[C] Verbindungen der Formel

in welcher

R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel

H ₂ N— R ¹ in welcher R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.

Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.

Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, 1 ,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden( 1 ,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiph enyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) , [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiph enyl-2-yl)phosphan (1 : 1)].

Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluoropho sphat, oder 0-(Benzotria- zol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3H- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylme thanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy) methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P).

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin.

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (V) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate. Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, 1 ,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden( 1 ,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiph enyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid.

Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34. Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, und X ² für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher

R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und

X ³ für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.

Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, X ³ für Methyl oder Ethyl steht, und X ⁴ für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VI) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.

Schema 1:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse. Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen. Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen. Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.

Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen. Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.

Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.

Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagu- lation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor);

Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-B locker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;

Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen- Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux;

• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel,

Vorapaxar;

• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban;

• sowie Antiarrhythmika; · verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie;

• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin;

• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin;

• Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison; · rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris;

• Blutprodukte wie beispielsweise Ery throzytenkonzen träte, Thrombozytenkonzentrate,

Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.

Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Bevorzugt ist die parenterale Applikation.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.

A) Beispiele Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)

bd breites Duplett (bei NMR)

cat. katalytisch

CI chemische Ionisation (bei MS)

dd Dublett vom Dublett (bei NMR)

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

dt Dublett vom Triplett (bei NMR)

d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

h Stunde(n)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

LC-MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplett (bei NMR)

M molar

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

N normal

NMR Kernresonanzspektrometrie

q Quartett (bei NMR)

quant. quantitativ

quint Quintett (bei NMR)

RT Raumtemperatur

R _t Retentionszeit (bei HPLC)

s Singulett (bei NMR)

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden:

Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A— > 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.

Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.

Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 0% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Methode 16 (LC-MS : System: MS Agilent 6110A; HPLC: Agilent 1200 Series; UV DAD; Säule: Chromolith Flash RP-18e 25-2 mm; Eluent A: Wasser mit 0.0375% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril mit 0.0186% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 95% A bis 0.80 min 5% A bis 1.20 min 5% A bis 1.21 min 95% A bis 1.50 min 95% A; Fluß: 1.5 ml/min; Temperatur: 50°C; UV- Detektion: 220 nm und 254 nm.

Methode 17 (LC-MS : Instrument: Agilent 1200 Series, 1956AMSD; Säule: X Bridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 5 μηι; Eluent A: 0.05% wässriger Ammonik in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A bis 0.40 min 95% A bis 3.40 min 90% A bis 4.0 min 0% A bis 4.01 min 95% A; Fluß: 0.8 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 220 nm und 254 nm.

Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage™ Initiator verwendet.

Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden.

Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "X CF3COOH", "x Na ⁺ " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.

Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H2N-R ¹ eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer.

Ausgangsverbindungen

Beispiel 1A

Methyl-4-brom-N- [(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat

Eine Lösung von Methyl-4-brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H] ⁺ .

Beispiel 2A

4-Brom-N- [(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanin

Eine Lösung von Methyl-4-brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\

Beispiel 3A

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(2H-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in DMF (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid- Lösung (50% in DMF, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]\ Beispiel 4A

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3- 2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1500 mg, 3 mmol) und 6-Amino-l ,2-dihydro-3H-indazol-3-on (555 mg, 24 mmol) in Essigsäureethylester (21 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.4 ml, 7.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid-Lösung (50% in DMF, 2.2 ml, 3.7 mmol) und bis zur Lösung mit DMF versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, zweimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Das Rohprodukt wurde mit Methanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 202 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ = ppm 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H] ⁺ . Beispiel 5A

4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol) und 3-Fluor-4-(2H-tetrazol-5-yl)anilin (4.1 g, 22.8 mmol) in Essigsäureethylester (210 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (10.8 ml, 62.1 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 32.9 g, 52 mmol) versetzt, die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und dann 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.97g (30% d. Th.) der Titelverbindung. ^-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.81 (m, 2 H), 1.06 - 1.29 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.53 - 4.72 (m, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 645.3 [M+H] ⁺ . Beispiel 6A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)aniino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4, 4,5,5- tetramethyl- 1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (4.1 g, 6.5 mmol) und 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'- bi-l ,3,2-dioxaborolan (2.5 g, 9.8 mmol) wurden in 41 ml DMSO gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlo alladium(II) (267 mg, 0.16 mmol) und Kaliumacetat (1.9 g, 19.6 mmol) versetzt und 24 h bei 110°C und 30 min bei 150°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 674.6 [M+H] ⁺ .

Beispiel 7A

N-a//?Äa-[(ira«s-4-{ [(te^Butoxycar^

b] pyridin-5 -yl) -N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluor acetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl alaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1 ,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 117 mg (0.48 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 92 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H-TFA] ⁺ . Beispiel 8A tert-Butyl- [(trans-4- { [(2S)-3-[4-(isochinolin-4-yl)phenyl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2H-tetrazol-5- yl)phenyl]aniino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]car bamat-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl alaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1 ,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 83 mg (0.48 mmol) Isochinolin-4-ylboronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 72 mg (52% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 673 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 9A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(3-m ethyl-2-oxo- 2, 3 -dihydro- 1 H-benzimidazol-5 -yl)-N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)- annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H etrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 98 mg (0.47 mmol) l-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-οη in 2.5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 35 mg (0.05 mmol) von l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Es wurden nochmals 17.5 mg (0.03 mmol) von 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde über Kieselgur filtriert, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und mit 10%iger Zitronensäurelösung versetzt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Dichlormethan angeschlämmt, filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 30 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.71 - 0.91 (m, 2 H), 1.03 - 1.28 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H),

1.68 (m, 3 H), 2.00 - 2.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 3 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H),

2.69 - 2.80 (m, 3 H), 4.59 - 4.80 (m, 1 H), 6.67 - 6.84 (m, 1 H), 7.06 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 - 7.43 (m, 3 H), 7.54 (d, 2 H), 7.82 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.08 - 8.24 (m, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.91 (s, 1 H), 16.76 (br. s, 1 H) .

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H] ^" Beispiel 10A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-m ethyi benzimidazol-6-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylal aninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und teri-Butyl-5-methyl-6-(4,4,5,5- tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol-l-carboxylat (128 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 34 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 678.5 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel IIA N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2,4 - dimethoxypyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-ph enylalaninamid-Trifluoracetat

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (250 mg, 0.04 mmol) wurde in Dimethyoxyethan (3.6 ml) gelöst, entgast, und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (46 mg, 40 μηιοΐ), 2N wässriger Natriumcarbonatlösung (3 ml) und (2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)boronsäure (220 mg, 1.2 mmol) in Ethanol (1.35 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h relluxiert und abgekühlt. Dann wurden nochmals (2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)boronsäure (220 mg, 1.2 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (46 mg, 40 μηιοΐ), 2N wässrige Natriumcarbonatlösung (1 ml) zugegeben und 3 h relluxiert. Es wurde filtriert und chromatographisch via HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Man erhielt 160 mg (42% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H-TFA] ⁺ . Beispiel 12A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(lH- indazol-4- yl)-N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.02 mmol) und lH-Indazol-4-ylboronsäure (97 mg, 0.6 mmol) wurden in Dimethylformamid (2.5 ml) gelöst, entgast, und mit 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II) (35 mg, 48 μηιοΐ) und 2N wässriger Natriumcarbonatlösung (2.5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C erwärmt und abgekühlt. Dann wurden nochmals lH-Indazol-4-ylboronsäure (32 mg, 0.02 mmol) und 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II) (18 mg, 24 μηιοΐ) zugesetzt und 1.5 h bei 120°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde über Kieselgur filtriert, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und mit 10%iger Zitronensäurelösung versetzt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester angeschlämmt, filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 78 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 12): R _t = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H] ⁺ . Beispiel 13A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-m ethyl-lH- benzinndazol-6-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-p henylalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-o xo- 2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und teri-Butyl-5-methyl-6- (4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol-l-carboxylat (135 mg, 0.37 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H] ⁺ . Beispiel 14A teri-Butyl- [(trans-4- { [(25)- 1 -oxo-3-[4-(2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-7-yl)phenyl] - 1 - { [4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (2-Oxo-l, 2,3,4- tetrahydrochinolin-7-yl)boronsäure (69 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 59 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 692.3[M+H] ⁺ .

Beispiel 15A teri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(25)-3-(2'-cyan-3'-fluorbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2H-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carb amat

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (300 mg, 0.48 mmol) und 2-Fluor-6-(4,4,5,5- tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitril (177 mg, 0.72 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (3.6 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (55 mg, 48 μηιοΐ), Natriumcarbonat (152 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.7 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 103 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): R _t = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 666.3 [M+H] ⁺ . Beispiel 16A

4-(3-Anήno-lH ndazol-4-yl)-N-α//7 ^α-[(^ra«ί-4-{ [(^er butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl alaninamid

teri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(25)-3-(2'-cyan-3'-fluorbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2H-tetrazol-5-yl)- phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (103 mg, 0.15 mmol) und Hydrazin (141 mg, 1.5 mmol) wurden in Ethanol (3.5 ml) gelöst und 3 h bei 100°C gerührt. Daraufhin wurde Hydrazin (86 mg, 0.9 mmol) zugegeben und 4 h bei 100°C gerührt. Daraufhin wurde Hydrazin (283 mg, 3.1 mmol) zugegeben und 16 h bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 17 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 678.3 [M+H] ⁺ .

Beispiel 17A teri-Butyl- { [trans-4-( { (25)-l - { [3-fluor-4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - 1 -oxo-3-[4-(2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)phenyl]propan-2-yl}carbamoyl )cyclohexyl]methyl}carbamat

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[3-f luor- 4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (2-Oxo-l, 2,3,4- tetrahydrochinolin-7-yl)boronsäure (70 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methodel l) gereinigt. Man erhielt 53 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 710.3 [M+H] ⁺ . Beispiel 18A

4-(l-{2-[(te^Butoxycarbonyl)annno]ethyl}-lH-benzinndazol- 5-yl)-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-te trazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und teri-Butyl-{2-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]ethyl}carbamat (139 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 50 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 805.4 [M+H] ⁺ Beispiel 19A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2,4 -dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phe nyl]-L-phenylalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (2,4-Dioxo-l , 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-yl)boronsäure (56 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 30 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 657.3 [M+H] ⁺ . Beispiel 20A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l-m ethyl-lH- benzimidazol-6-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylal aninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (1 -Methyl- lH-benzimidazol- 6-yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 27 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 677.3 [M+H] ⁺ .

Beispiel 21A N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l-m ethyl-lH- benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylal aninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (1 -Methyl- lH-benzimidazol- 5-yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 11 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): R _t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 677.3 [M+H] ⁺ . Beispiel 22A

N-a//?Äa-[(ira«s-4-{ [(te^Butoxycar^

benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (2-Methyl-lH-benzimidazol- 5-yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg (14% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 677.3 [M+H] ⁺ .

Beispiel 23A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-m ethyl-lH- indazol-4-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalanina mid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(ie^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (5 -Methyl- lH-indazol-4- yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 20 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 677.3 [M+H] ⁺ . Beispiel 24A

4-(l-Benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-N -a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-te trazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)aniino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4, 4,5,5- tetramethyl-1 ,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid (200 mg, 0.30 mmol) und l-Benzyl-5-brompyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (100 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 30 μηιοΐ), Natriumcarbonat (157 mg, 1.48 mmol) und Wasser (0.45 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Nach Zugabe von l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II) wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 25 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 747.4 [M+H] ⁺ .

Beispiel 25A

,3-dimethyl- 2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phen yl]-L-phenylalaninamid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4 ,5,5- tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phe nylalaninamid (200 mg, 0.30 mmol) und 5-Brom-l ,3-dimethylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (78 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 30 μηιοΐ), Natriumcarbonat (157 mg, 1.48 mmol) und Wasser (0.45 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 14 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 685.3 [M+H] ⁺ . Beispiel 26A

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2- 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (5000 mg, 10 mmol) und 5-Amino-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1851 mg, 12 mmol) in Essigsäureethylester (70 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (4.5 ml, 26 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l , 3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 7898 mg, 12 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid (20 ml) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (600 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (250 ml) gewaschen. Der Niederschlag in der organischen Phase wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4021 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ ppm = 0.68 - 0.89 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (dd, 1 H), 4.52 - 4.66 (dd, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 8.10 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H] ^" Beispiel 27A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L- phenylalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-o xo- 2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (5.0 g, 8.14 mmol) und 4,4,4',4',5,5,5',5'- Octamethyl-2,2'-bi-l ,3,2-dioxaborolan (3.1 g, 12.2 mmol) wurden in 60 ml DMSO gelöst, mit 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (332 mg, 0.4 mmol) und Kaliumacetat (2.4 g, 24.4 mmol) versetzt und 4 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 662.5 [M+H] ⁺ .

Beispiel 28A

5-Brom-2-isopropyl-6-methyl- 1 H-benzimidazol

4-Brom-5-methylbenzen-l ,2-diamin (5.0g, 23.6 mmol) und Isobutyraldehyd (2.13, 28.4 mmol) wurden in 75 ml Ethanol gelöst und mit Kobalthydroxid (220 mg, 2.4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde offen über Nacht gerührt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Kieselgel (Biotage Isolera, SNAP 340 g, Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester 7/3) gereinigt. Man erhielt 1.8 g (30% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 255.0 [M+H] ⁺ . Beispiel 29A

2-Isopropyl-6-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol

5-Brom-2-isopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol (120 mg, 0.47 mmol) und 4,4,4',4',5,5,5',5'- Octamethyl-2,2'-bi-l ,3,2-dioxaborolan (181 mg, 0.71 mmol) wurden in 2 ml DMSO gelöst, mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlorpalladium(II) (19 mg, 0.024 mmol) und Kaliumacetat (140 mg, 1.42 mmol) versetzt und 2 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 301.2 [M+H] ⁺ .

Beispiel 30A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-i sopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinn dazol-5-yl)-L-phenylalaninamid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-o xo-2,3- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (2.0 g, 3.0 mmol) und 5-Brom-2-isopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol (842 mg, 3.33 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (18 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlo alladium(II) (123 mg, 150 μηιοΐ), Natriumcarbonat (961 mg, 9.1 mmol) und Wasser (4.6 ml, 252 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Rückstand abfiltriert, getrocknet und chromatographisch via Kieselgel (Biotage Isolera, SNAP ΝΗ 375 g, Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester/Methanol) gereinigt. Man erhielt 391 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 708.5 [M+H] ⁺ . Beispiel 31A

6-Brom-2-cyclopropyl-5-methyl-lH-benzimidazol

4-Brom-5-methylbenzen-l ,2-diamin (0.5 g, 2.3 mmol) und Cyclopropancarboxaldehyd (207 mg, 2.8 mmol) wurden in 7.5 ml Ethanol gelöst und mit Kobalthydroxid (22 mg, 0.24 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde offen über Nacht gerührt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (2x Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus Chromatorex C18 10 μηι 125 mm x 30 mm + 250 mm x 50.8 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammonik (32%ig), Eluent B: Methanol, Gradient: 0-12 min 70-100% B ; Fluss: 100 ml/min) gereinigt. Man erhielt 184 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 253.0 [M+H] ⁺ .

Beispiel 32A

N-[(^ra«ί-4-{ [(^er Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalanin

4-Brom-N- [(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanin (3.6 g, 7.4 mmol) und 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan (2.8 g, 11.2 mmol) wurden in 50 ml DMSO gelöst, mit l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (304 mg, 0.37 mmol) und Kaliumacetat (2.2 g, 22.3 mmol) versetzt und 5 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 531.4 [M+H] ⁺ . Beispiel 33A

N-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2 -cyclopropyl-5- methyl- lH-benzimidazol-6-yl)-L-phenylalanin

N-[(^ra«ί-4-{ [(^er Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalanin (2.17 g, 4.1 mmol) und 6-Brom-2-cyclopropyl-5-methyl- lH-benzimidazol (1.13 g, 4.5 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (30 ml) gelöst und mit 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (334 mg, 409 μηιοΐ), Natriumcarbonat (1.3 g, 12.3 mmol) und Wasser (6.2 ml, 341 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Instrument: Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 150 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammoniak (32%ig), Eluent B : Acetonitril; Gradient: 0.00-1.00 min 10% B (Fluss: 50 bis >150 ml/min), 1.00-8.00 min 10-40% B (Fluss: 150 ml/min), Temperatur: RT; UV-Detektion: 254 nm) gereinigt. Man erhielt 665 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 575.4 [M+H] ⁺ .

Beispiel 34A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(7-c hlor-2-

2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-4-(2-cyclopropyl-6-meth yl-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

Eine Lösung von N-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2 - cyclopropyl-5-methyl-lH-benzimidazol-6-yl)-L-phenylalanin (150 mg, 0.26 mmol) und 6-Amino- 4-chlor-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (53 mg, 0.29 mmol) in Essigsäureethylester (3 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.1 ml, 0.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 0.5 g, 0.8 mmol) versetzt und 3 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, am Hochvakuum getrocknet und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 29 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 740.5 [M+H] ⁺ .

Beispiel 35A

6-Brom-2-cyclopropyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2,3-Diamino-5-brom-6-methylpyridin (250 mg, 1.2 mmol) und Cyclopropancarboxaldehyd (104 mg, 1.45 mmol) wurden in 4 ml Ethanol gelöst und mit Kobalthydroxid (12 mg, 0.12 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Biotage Isolera (SNAP 25, Gradient Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt 207 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 254.0 [M+H] ⁺ .

Beispiel 36A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-c yclopropyl- 5-methyl- 1 H-imidazo [4,5-b]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-o xo-2,3- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (484 mg, 0.73 mmol) und 6-Brom-2-cyclopropyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (203 mg, 0.8 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (4.5 ml) gelöst und mit 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (30 mg, 36 μηιοΐ), Natriumcarbonat (233 mg, 2.6 mmol) und Wasser (1.1 ml, 61 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Rückstand abfiltriert, in Tetrahydrofuran aufgeschlemmt, abgesaugt, getrocknet und als Rohprodukt weiter umgesetzt. Man erhielt 471 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 707.5 [M+H]

Beispiel 37A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-c yclopropyl- 6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(4-iluor-3-oxo-2,3-dihydro- lH-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid

Eine Lösung von N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2 - cyclopropyl-5-methyl-lH-benzimidazol-6-yl)-L-phenylalanin (150 mg, 0.26 mmol) und 6-Amino- 4-lluor-l ,2-dihydro-3H-indazol-3-on (48 mg, 0.29 mmol) in Essigsäureethylester (3 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.1 ml, 0.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6- Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 0.5 g, 0.8 mmol) versetzt und 5 h unter Rücklluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, am Hochvakuum getrocknet und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 35 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 724.5 [M+H] ⁺ .

Beispiel 38A

6-Brom-5 -chlor-2-cyclopropyl- 1 H-benzimidazol

4-Brom-5-chlorbenzen-l ,2-diamin (0.5 g, 2.15 mmol) und Cyclopropancarboxaldehyd (184 mg, 2.6 mmol) wurden in 7 ml Ethanol gelöst und mit Kobalthydroxid (22 mg, 0.24 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde offen über Nacht gerührt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Biotage Isolera (SNAP 50, Gradient Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt 582 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 273.0 [M+H] ⁺ . Beispiel 39A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(6-c hlor-2- cyclopropyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-be nzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-o xo-2,3- dmydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (170 mg, 0.26 mmol) und 6-Brom-5-chlor-2-cyclopropyl-lH-benzimidazol (76.5 mg, 0.28 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen-dichlorpalladium(II) (21 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (82 mg, 0.77 mmol) und Wasser (0.39 ml, 21.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Rückstand abfiltriert, im Vakuum getrocknet und als Rohprodukt weiter umgesetzt. Man erhielt 120 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 726.4 [M+H] ⁺ . Beispiel 40A

2,2,3, 3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]prop ansäure

4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (1.22 g, 6.8 mmol) wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 3,3,4,4-Tetrailuordihydrofuran-2,5-dion (3.5 g, 20.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 min bei RT gerührt, mit 50 ml Acetonitril versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 333.1 [Μ-Η] ^" .

Beispiel 41A 3-[5-(4-Aminophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrailu orpropansäure

2,2,3, 3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]prop ansäure (2.3 g, 69 mmol) wurde in 115 ml Methanol gelöst, mit Ammoniumformiat (1.74 g, 27.5 mmol) und Palladium/Kohle (10%ig, 732 mg, 0.7 mmol) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 305.0 [M+H] ⁺ .

Beispiel 42A

3- { 5-[4-( { - rom-N-[(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L- phenylalanyl } amino)phenyl]- 1H-1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1 g, 2.1 mmol) und 3-[5-(4-Aminophenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]- 2,2,3, 3-tetralluorpropansäure (1.38 g, 23 mmol, 50%ig) in Essigsäureethylester (125 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.1 ml, 6.2 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl- l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 3.66 ml, 6.2 mmol) versetzt und 3 h relluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.74 g (quant.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 767 [M-H]\

Beispiel 43A

3-{ 5-[4-({N-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-i sopropyl- 6-methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalanyl}amino)phenyl]- 4H-l ,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3- tetrafluorpropansäure

3- { 5-[4-( { - rom-N-[(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L- phenylalanyl}amino)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-te trafluo ropansäure (150 mg, 0.2 mmol) und 2-Isopropyl-6-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborol an-2-yl)-lH-benzimidazol (64 mg, 0.2 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2.5 ml) gelöst und mit 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (16 mg, 19.5 μηιοΐ), Natriumcarbonat (62 mg, 0.6 mmol) und Wasser (0.3 ml, 16 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 16 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): R _t = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 863.6 [M+H] ⁺ . Beispiel 44A

4- Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[2- (pentafluorethyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (4.4 g, 9.0 mmol) und 2-(Pentafluorethyl)-lH-benzimidazol-6-amin (2.5 g, 10 mmol) in Essigsäureethylester (120 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (3.8 ml, 27.1 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 16 ml, 27.1 mmol) versetzt und 4 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 5.1 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 718.2 [M+H] ⁺ .

Beispiel 45A [(^er Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopro pyl-6- methyl- 1 H-benzinridazol-5 -yl)-N- [2-(p^

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[2- (pentafluorethyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.2 mmol) und 2- Isopropyl-6-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol (69 mg, 0.23 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2.7 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlo alladium(II) (17 mg, 21 μηιοΐ), Natriumcarbonat (66 mg, 0.63 mmol) und Wasser (0.32 ml, 17.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 18 mg (11 % d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 810.5 [M+H] ⁺ .

Beispiel 46A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-c yclopropyl- 6-methyl- 1 , 3 -benzoxazol-5 -yl)-N- [4-( 1 H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-( 2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-Cyclopropyl-6-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l ,3-benzoxazol (79 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (3.0 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlorpalladium(II) (19 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 74 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 719.5 [M+H] ⁺ . Beispiel 47A

3-Fluor-4-methylbenzol- 1 ,2-diamin

2-Fluor-3-methyl-6-nitroanilin (4.50 g, 26.45 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, mit Palladium/Kohle (1.0 g, 10%ig) versetzt und unter Wasserstoff-Atmosphäre (50 psi) bei RT für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.63 g (98% d. Th.) der Titelverbindung. Diese wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 16): R _t = 0.097 min; m/z =141.1 (M+H) ⁺ .

Beispiel 48A

2-Cyclobutyl-4-fluor-5 -methyl- 1 H-benzimidazol

3-Fluor-4-methylbenzol-l ,2-diamin (1.81 g, 12.9 mmol) und Cyclobutancarbaldehyd (1.09 g, 12.9 mmol) wurden in Ethanol (20 ml) gelöst und mit Kobalthydroxid (120 mg, 1.29 mmol) versetzt. Die Mischung wurde offen bei RT für 18 h gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester Gradient 10: 1 zu 3: 1) gereinigt. Man erhielt 1.2 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.

LC-MS (Methode 16): R _t = 0.121 min; m/z =205.1 (M+H) ⁺ . Beispiel 49A

6-Brom-2-cyclobutyl-4-iluor-5 -methyl- 1 H-benzimidazol

2-Cyclobutyl-4-lluor-5 -methyl- 1 H-benzimidazol (2.54 g, 12.47 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst und mit N-Bromsuccinimid (2.22 g, 12.47 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei RT gerührt. Anschließend wurde wässrige gesättigte Ammoniumhydrogenchlorid- lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt.

Beispiel 50A

2-Cyclobutyl-4-fluor-5-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol

Eine Lösung von 6-Brom-2-cyclobutyl-4-lluor-5-methyl-lH-benzimidazol (1.6 g, 5.65 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l ,3,2-dioxaborolan (2.0 g, 7.88 mmol) und Kaliumacetat (1.67 g, 17.02 mmol) in 1 ,4-Dioxan (16 ml) wurde mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlorpalladium(II) (200 mg, 0.27 mmol) und versetzt und 12 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Pentan/Essigsäureethylester 2/1) gereinigt. Man erhielt 0.5g (27% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ ppm = 1.37 (s, 12H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 2.44 - 2.56 (m, 7H), 3.76- 3.80 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 9.38 (s, 1H).

LC-MS (Methode 17): R _t = 3.12 min; MS (ESIpos): m/z = 331.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 51A N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-c yclobutyl-7- fluor-6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH -benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2 -oxo- 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-Cyclobutyl-4- fluor-5-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol (89 mg, 0.27 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (3.2 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlorpalladium(II) (20 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (78 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 65 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 5): R _t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 738.5 [M+H] ⁺ .

Beispiel 52A teri-Butyl-{ [ira«i-4-({ (25)-3-[4-(6-methyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)phenyl]-l- oxo-l-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)amino]propan- 2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- methyl } carbamat

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-o xo-2,3- dihydro-lH-benziniidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (170 mg, 0.26 mmol) und 7-Brom-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin (64 mg, 0.28 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen-dichlorpalladium(II) (21 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (82 mg, 0.8 mmol) und Wasser (0.4 ml, 21 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt, anschließend über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 13 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 683.4 [M+H] ⁺ .

Beispiel 53A

Methyl-3- { 5 - [4-( { -brom-N-[(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - L-phenylalanyl } amino)phenyl]- 1H-1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat

4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-L-ph enylalanin (1500 mg, 3.1 mmol) und Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropanoat (1185 mg, 3.7 mmol) wurden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl- l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in DMF, 7.2 ml, 12.4 mmol) versetzt und 5 h bei 85°C gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulphat und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt. Man erhielt 1675 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 4.57 - 4.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.73 - 7.81 (m, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 15.19 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.23 min; MS (ESIpos): m z = 785.4 [M+H] ⁺ .

Beispiel 54A Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]propanoat

2,2,3, 3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]propansäure (30.3 g, 90.8 mmol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) versetzt. Es wurde 22 h bei 65 °C gerührt. Dann wurden konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 22 h bei 65 °C gerührt. Es wurde bei RT Natriumhydrogencarbonat bis pH = 7 zugegeben, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pertrolether und Diethylether verrührt und dann filtriert. Man erhielt 31.6 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 55A Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat

Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-t riazol-3-yl]propanoat (24.0 g, 68.9 mmol) wurde in THF (370 ml) vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Palladium/Kohle (10%ig, 50% wasserfeucht) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h mit Wasserstoff (1 bar) hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 319.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 56A

3- { 5-[4-({N-[(trans-4- { [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] -4-(l -c dihydro- lH-isoindol-5-yl)-L-phenylalanyl } amino)phenyl]- 1H-1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3- tetrafluorpropansäure

Methyl-3- { 5 - [4-( { -brom-N-[(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - L-phenylalanyl}amino)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3- tetrafluorpropanoat (125 mg, 0.16 mmol) und 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-l- on (50 mg, 0.19 mmol) wurden in 1.3 ml Dimethylformamid gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 0.16 ml, 0.32 mmol) versetzt und entgast. Nach Zugabe von 12 mg (0.02 mmol) 1,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 120°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch einen Milliporespritzenfilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 77 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 822.5 [M+H] ⁺ . Beispiel 57A

benzimidazol-6-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)- L-phenylalaninamid

Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2 -dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.244 mmol) und te^Butyl-5-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol- 1-carboxylat (122.4 mg, 0.342 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.8 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.24 ml, 0.49 mmol) und [l ,l-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (10 mg, 0.012 mmol) gegeben. Es wurde 8 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/Wasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 48.3 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung (ca. 25% ohne Boc Schutzgruppe).

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ ppm 0.74 - 0.93 (m, 2 H), 1.09 - 1.30 (m, 4 H), 1.32 - 1.42 (m, 9 H), 1.61 (s, 11 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 - 2.31 (m, 3 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.75 (s, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 4.72 - 4.82 (m, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 3 H), 7.53 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.11 - 8.26 (m, 1 H), 8.52 - 8.63 (m, 1 H), 9.29 - 9.38 (m, 1 H), 10.37 - 10.48 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H] ^" Beispiel 58A

(trifluormethyl)-lH-benzinndazol-6-yl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

Zu ei

cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (80 mg, 0.13 mmol) und 2-Isopropyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 5-(trilluormethyl)-lH- benzimidazol (51 mg, 0.143 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.66 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.13 ml, 0.26 mmol) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (10.6 mg, 0.013 mmol) gegeben. Es wurde 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/W asser/ Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 18.6 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 760 [M-H]\

Beispiel 59A teri-Butyl-2-(4-chlor-2-iodbenzoyl)-2-isopropylhydrazincarbo xylat

Eine Lösung von 4-Chlor-2-iodbenzoesäure (500 mg, 1.77 mmol) in Essigsäureethylester (3.5 ml) wurde mit teri-Butyl-2-isopropylhydrazincarboxylat (339 mg, 1.95 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (0.93 ml, 5.31 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl- l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 3.1 ml, 5.31 mmol) versetzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (ca. 3 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 411.7 mg (53% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 437 [M-H]\

Beispiel 60A teri-Butyl-6-chlor-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol- l-carboxylat

Unter Argon wurden Caesiumcarbonat (424 mg, 1.30 mmol), 1 , 10-Phenanthrolin (16.8 mg, 0.093 mmol) und Kupfer(I)iodid (1.8 mg, 0.09 mmol) in einem Kolben vorgelegt und dazu wurde eine Lösung aus teri-Butyl-2-(4-chlor-2-iodbenzoyl)-2-isopropylhydrazincarbo xylat (407.8 mg, 0.93 mmol) in DMF (1.2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei RT gerührt, dann auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Essigsäureethylester/Cyclohexan, 1 :5). Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 196.2 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H] ⁺ .

Beispiel 61A teri-Butyl-6- { 4- [(25)-2- { [(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl } cyclohexyl)- carbonyl]annno}-3-(lH-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]phenyl} -2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro- lH-indazol- 1 -carboxylat

Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl] -N- 1 H-indazol-6-yl-4-(4,4,5 ,5-tetramethyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalaninamid (50 mg, 0.077 mmol) und teri-Butyl-6-chlor-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol- l- carboxylat (26.4 mg, 0.085 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (1 ml) wurden Ethanol (0.33 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.077 ml, 0.16 mmol) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (6.3 mg, 0.008 mmol) gegeben. Es wurde 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/Wasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 15.8 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 792 [M-H] ^" Beispiel 62A te^Butyl-6-(4-{(25)-2-{ [(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- annno}-3-oxo-3-[(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)amino]propyl}phenyl)-2-isoprop yl-3- oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-carboxylat

Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan- 2-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.227 mmol) und teri-Butyl-6-chlor-2-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-lH-indazol-l-carboxylat (77.5 mg, 0.249 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (3 ml) wurden Ethanol (1 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.23 ml, 0.453 mmol) und [1,1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium-dichlormethan -Komplex (18.5 mg, 0.023 mmol) gegeben. Es wurde 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSOAVasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein MiUiporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 52.3 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.14 min; MS (ESIneg): m z = 808 [M-H]\

Beispiel 63A teri-Butyl-2-(4-brom-2-fluor-5-methylbenzoyl)-2-isopropylhyd razincarboxylat

Eine Lösung von 4-Brom-2-lluor-5-methylbenzoesäure (500 mg, 2.15 mmol) und DMF (0.05 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Oxalylchlorid versetzt und 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und nochmal mit Dichlormethan coevakuiert. Der Rückstand wurde in THF (7 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (0.45 ml, 2.57 mmol) und teri-Butyl-2-isopropylhydrazincarboxylat (411 mg, 2.36 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit IN Salzsäure leicht sauer gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 825 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 387 [M-H]\

Beispiel 64A

6-Brom-2-isopropyl-5-methyl-l ,2-dihydro-3H-indazol-3-on

Eine Lösung aus teri-Butyl-2-(4-brom-2-fluor-5-methylbenzoyl)-2-isopropylhyd razincarboxylat (785 mg, 2.02 mmol) in DMF (8 ml) wurde mit Natriumhydrid in Öl (60% ig, 97 mg, 2.42 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nochmal mit Natriumhydrid in Öl (60%ig, 81 mg, 2.02 mmol) versetzt und weitere 6 Tage bei RT nachgerührt. Zusätzliches Natriumhydrid in Öl (60%ig, 81 mg, 2.02 mmol) wurde dazu gegeben und das Gemisch wurde weitere 4 Tage nachgerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (150 ml) versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSOAVasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milhporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 289 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.79 min; MS (ESIpos): m z = 269 [M+H] ⁺ .

Beispiel 65A

methyl-3-oxo-2 -dihydro-lH-indazol-6-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalaninamid (100 mg, 0.151 mmol) und 6-Brom-2-isopropyl-5-methyl- l,2-dihydro-3H-indazol-3-on (44.7 mg, 0.166 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.7 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.15 ml, 0.30 mmol) und [1 , 1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium-dichlormethan -Komplex (12.3 mg, 0.015 mmol) gegeben. Es wurde 4 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 110°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSOAVasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milhporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 70 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = min; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H] ^"

Beispiel 66A

6-Brom-4, 5 -difluor-2-isopropyl- 1 H-benzimidazol

Eine Lösung aus 5-Brom-3,4-difluorbenzol-l ,2-diamin (400 mg, 1.79 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde mit 2-Methylpropionaldehyd (0.20 ml, 2.15 mmol) und Kobaltdihydroxid (16.7 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO/Wasser/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 270.1 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H] ⁺ . Beispiel 67A

isopropyl-lH-benzinndazol-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-b enzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan- 2-yl)-L-phenylalaninamid (100 mg, 0.151 mmol) 6-Brom-4,5-difluor-2-isopropyl-lH-benzimidazol (45.7 mg, 0.166 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.7 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.15 ml, 0.30 mmol) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (12.3 mg, 0.015 mmol) gegeben. Es wurde 4 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 110°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/Wasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 47 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.91 min; MS (ESIneg): m/z = 728 [M-H]\ Beispiel 68A

6-Brom-2-cyclopropyl-7-methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridi n

Eine Lösung aus Wasser (0.32 ml) und Trifluoressigsäure (4.2 ml) wurde auf -5°C gekühlt, mit Ethyl-N-[(mesitylsulfonyl)oxy]ethanimidat (2.29 g, 8.02 mmol) versetzt und 1 h bei RT nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser (20 ml) versetzt und anschließend mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die erhaltene Lösung wurde bei 0°C zu einer Lösung aus 5-Brom-4-methylpyridin-2- amin (l g, 1.79 mmol) in Dichlormethan (15 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend mit Diethylether (20 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 1.22 g (57% d. Th.) l,2-Diamino-5-brom-4-methylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzol- sulfonat. Eine Lösung aus l,2-Diamino-5-brom-4-methylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzols ulfonat (580 mg, 1.44 mmol) und Cyclopropylcarbonsäureanhydrid (1.33 g, 8.65 mmol) in Pyridin (2.5 ml) wurde 8 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO/Wasser/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 279 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H] ⁺ .

Beispiel 69A

7-methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan- 2-yl)-L-phenylalaninamid (100 mg, 0.15 mmol) und 6-Brom-2-cyclopropyl-7- methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (42 mg, 0.17 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.7 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.15 ml, 0.30 mmol) und [1,1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium-dichlormethan -Komplex (12.3 mg, 0.015 mmol) gegeben. Es wurde 4 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 110°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO und Acetonitril verdünnt, über ein MiUiporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 68 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 705 [M-H] ^" Beispiel 70A

5-Chlor-2-isopropyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Eine Lösung aus 6-Chlor-5-methylpyridin-2,3-diamin (400 mg, 2.28 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde mit 2-Methylpropionaldehyd (0.25 ml, 2.74 mmol) und Kobaltdihydroxid (21.2 mg, 0.23 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde in DMSOAVasser/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 323.4 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.63 min; MS (ESIpos): m z = 210 [M+H] ⁺ .

Beispiel 71A

methyl-3H-inndazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydr o-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid

Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4, 5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 5-Chlor-2-isopropyl-6-methyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin (52 mg, 0.25 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (3 ml) wurden Ethanol (1 ml), 2N wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.23 ml, 0.45 mmol) und [l ,l-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (18.5 mg, 0.023 mmol) gegeben. Es wurde in der Micro welle 3 h bei 120°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO/Wasser/Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 89 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 707 [M-H]\ Beispiel 72A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-i sopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinn dazol-5-yl)phenylalaninamid

(Enantiomerengemisch)

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-o xo-2,3- dmydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (2.0 g, 3.0 mmol) und 5-Brom-2-isopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol (842 mg, 3.33 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (18 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlo alladium(II) (123 mg, 150 μηιοΐ), Natriumcarbonat (961 mg, 9.1 mmol) und Wasser (4.6 ml, 252 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Rückstand abfiltriert, getrocknet und chromatographisch via Kieselgel (Biotage Isolera, SNAP ΝΗ 375 g, Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester/Methanol) gereinigt. Man erhielt 391 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-i/e): δ = ppm 0.72 - 0.89 (m, 2 H), 1.08 - 1.28 (m, 3 H), 1.34 (s, 9 H), 1.48 - 1.71 (m, 4 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 2 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.91 - 9.99 (m, 1 H), 10.45 - 10.50 (m, 1 H), 10.52 - 10.58 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.92 min; MS (ESIpos): m z = 708.5 [M+H] ⁺ .

Beispiel 73A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-i sopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-D-phenylalaninamid (Enantiomer 1)

Enantiomerentrennung von 72 mg des Enantiomerengemisches aus Beispiel 72A ergab 16 mg der Titelverbindung (Enantiomer 1).

Chirale analytische HPLC: R _t = 2.6 min; Chirale HPLC: R _t = 6.8-7.6 min; 100% ee. Trennmethode (System: Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC): Säule: Chiralpak IC 5μηι 250 mm x 20 mm; Eluent: Hexan/Ethanol 70:30 + 0.1 % Diethylamin; Temperatur: RT; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Analytik (Agilent 1260/ Agilent 1290): Säule: Chiralpak IC 3μηι 100 mm x 4.6 mm; Eluent: Hexan/Ethanol 70:30 + 0.1 % Diethylamin; Temperatur: 25°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Beispiel 73A

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-i sopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-^^

(Enantiomer 2)

Enantiomerentrennung von 72 mg des Enantiomerengemisches aus Beispiel 72A ergab 18 mg der Titelverbindung (Enantiomer 2).

Chirale analytische HPLC: R _t = 3.8 min; Chirale HPLC: R _t = 8.3-9.2 min; 94.7% ee. Trennmethode (System: Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC): Säule: Chiralpak IC 5μηι 250 mm x 20 mm; Eluent: Hexan/Ethanol 70:30 + 0.1 % Diethylamin; Temperatur: RT; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Analytik (Agilent 1260/ Agilent 1290): Säule: Chiralpak IC 3μηι 100 mm x 4.6 mm; Eluent: Hexan/Ethanol 70:30 + 0.1 % Diethylamin; Temperatur: 25°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Ausführungsbeispiele Beispiel 1

N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(5-methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-N- [4- (2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Suspension von 34 mg (0.05 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-methyl-lH-benzimidazol-6-yl )-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.13 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.04 ml (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 27 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = ppm 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.06 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.61 (m, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.6 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 2

N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(lH-pyrrolo[2 -b]pyridin

(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 88 mg (0.13 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-[4- (2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Triflouracetat in 3.5 ml Dioxan wurde mit 0.5 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der entstandene Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. 77 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.01 (m, 2H), 1.13-1.37 (m, 2H), 1.40-1.68 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, IH), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, IH), 3.08-3.17 (m, IH), 4.67-4.77 (m, IH), 6.64 (s, IH), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.73-7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.22-8.30 (m, 2H), 8.53 (s, IH), 10.59 (s, IH), 11.88 (bs, IH). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H-HC1] Beispiel 3

N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]car^

yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 65 mg (0.08 mmol) teri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(25)-3-[4-(isochinolin-4-yl)phenyl]-l- oxo- 1 - { [4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat- Trifluoracetat in 2 ml Dioxan wurde mit 0.2 ml (0.83 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Es wurden nochmals 0.2 ml (0.83 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 53 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.88-1.01 (m, 2H), 1.15-1.37 (m, 2H), 1.43-1.69 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 4.77- 4.85 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.70-7.96 (m, 7H), 7.97-8.06 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 573 [M-H-HC1] ^" Beispiel 4

N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cycloh^

benzinndazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L^henyl alaninaniid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 30 mg (0.04 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(3-methyl-2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2.00 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 27 mg (90% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.93 (m, 2 H), 1.07 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 - 1.83 (m, 5 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.61 - 4.78 (m, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.26 - 7.45 (m, 3 H), 7.54 (d, 2 H), 7.85 (d, 5 H), 8.05 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 10.96 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 592 [M-H-HC1] ^" Beispiel 5

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 -methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-p henylalaninaniid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 155 mg (0.19 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-N-[4-(2 H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat in 6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.48 ml (1.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.48 ml (1.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.48 ml (1.93 mmol) der 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan hinzugegeben und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Feststoff mit etwas Methanol verrührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 77 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.32 (m, 2H), 1.41-1.66 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.89 (dd, IH), 3.07 (dd, IH), 3.30 (s, 3H), 4.64-4.71 (m, IH), 7.30 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.70-7.86 (m, 4H), 7.92 (s, IH), 8.02 (d, 2H), 8.22 (d, IH), 10.56 (s, IH), 11.42 (s, IH), 16.7 (bs, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 570 [M-H-HC1] ^" Beispiel 6

yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 50 mg (0.07 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(lH-indazol-4-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl]-L^henylalaninamid in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0.5 ml (2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.2 ml (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäureethylester und Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 32.5 mg (69% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.93 (m, 2 H), 1.10 - 1.38 (m, 2 H), 1.49 (m, 1 H), 1.57 - 1.86 (m, 4 H), 2.09 - 2.23 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 2.89 - 3.06 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.33 - 7.69 (m, 7 H), 7.72 - 7.91 (m, 5 H), 7.94 - 8.19 (m, 3 H), 8.32 (d, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 13.22 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 562 [M-H-HC1] ^" Beispiel 7

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-methyl- 1 H-benzimidazol-5-yl)-N- [4- (2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-m ethyl-lH- benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylal aninamid (23 mg, 0.03 mmol) wurden in Dichlormethan (2 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.17 mmol, 0.04 ml) zugesetzt und 16 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 8 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.09 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (br. s., 1 H), 1.62 (d, 1 H), 1.67 - 1.84 (m, 3 H), 2.15 (t, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.05 - 3.14 (m, 2 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 5 H), 7.90 (d, 2 H), 8.07 - 8.19 (m, 2 H), 10.13 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 577 [M-H-HC1] ^" Beispiel 8

N-alpha- { [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(5-methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-N-(3- oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninannd-Hydrochl orid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-m ethyl-lH- benzinndazol-6-yl)-N-(3-oxo-2 -dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid (20.1 mg, 0.03 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.31mmol, 0.08 ml) zugesetzt und 16 h bei 40°C gerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 11 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.71 (td, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.81 (br. s., 3 H), 8.17 (d, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 565 [M-H-HC1] ^" . Beispiel 9

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-7-yl)- N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlor id teri-Butyl- [(trans-4- { [(25)- 1 -oxo-3-[4-(2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-7-yl)phenyl] - 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl) methyl]carbamat (59 mg, 0.09 mmol) wurden in Dichlormethan (5.2 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.86 mmol, 0.21 ml) zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Die Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 7). Man erhielt 24.2 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.09 - 1.31 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m,

1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 3 H), 3.01 - 3.18 (m, 2 H), 4.56 - 4.85 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 7.13 - 7.26 (m, 2 H), 7.37 (d,

2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.89 (d, 2 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 592 [M-H-HC1] ^" .

Beispiel 10

4-(3- Amino- 1 H-indazol-4-yl)-N-a//?/za- { [ira«s-4-(aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

4-(3-Anήno-lH ndazol-4-yl)-N-α//7 ^α-[(^ra«ί-4-{ [(^er butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl alaninamid (16.7 mg, 0.0246 mmol) wurden in Dichlormethan (1.5 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.25 mmol, 0.06 ml) zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert und mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 5 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.91 (d, 2 H), 1.09 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.74 (br. s., 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 4.24 (br. s., 2 H), 4.69 - 4.83 (m, 1 H), 6.75 (t, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.34 - 7.39 (d, 2 H), 7.40 - 7.45 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.90 (d, 2 H), 8.08 - 8.24 (m, 2 H), 10.13 (s, 1 H), 11.71 (br. s., 1 H). LC-MS (Methode 4): R _t = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 578 [M-H-HC1] ^" .

Beispiel 11

N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 ,3-dimethyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-p henylalaninamid-Hydrochlorid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l,3 -dimethyl- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H etrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (14 mg, 0.02 mmol) wurden in Dioxan (0.9 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.20 mmol, 0.05 ml) zugesetzt und 4 Sunden bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 8.7 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (300 MHz, DMSO-i/e): δ = ppm 0.79 - 0.99 (m, 2 H), 1.09 - 1.29 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.59 (d, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 2.80 - 2.94 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.67 - 7.83 (m, 5 H), 7.92 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 585 [M-H-HC1] ^" . Beispiel 12 N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-[3-fluor-4-(2H -tetrazol-5-yl)phenyl]-4- (2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-L-phenylalaninamid-H ydrochlorid

teri-Butyl- { [trans-4-( { (25)-l - { [3-fluor-4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - 1 -oxo-3-[4-(2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)phenyl]propan-2-yl}carbamoyl )cyclohexyl]methyl}carbamat (51.7 mg, 0.07 mmol) wurden in Dichlormethan (2 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.36 mmol, 0.09 ml) zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 38 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.

^-NMR (300 MHz, DMSO-i/e): 5 = ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 - 1.49 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 2.06 (s, 2 H), 2.14 (t, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 3 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.74 (br. s., 3 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.78 min; MS (ESIneg): m/z = 610 [M-H-HC1] ^" . Beispiel 13

4- [ 1 -(2- Annnoethyl)- lH-benzinndazol^

carbonyl } -N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

4-(l-{2-[(te^Butoxycarbonyl)annno]ethyl}-lH-benzinndazol-5-y l)-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-te trazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid (24.9 mg, 0.031mmol) wurden in Dichlormethan (1.9 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.31 mmol, 0.08 ml) zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 17 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.91 (m, 2 H), 1.12 - 1.32 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.74 (m, 3 H), 2.16 (t, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.33 - 3.60 (m, 2 H), 4.76 (m, 3 H), 7.45 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.84 (d, 5 H), 7.99 - 8.11 (m, 4 H), 8.24 - 8.50 (m, 4 H), 9.33 (br. s., 1 H), 10.63 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 606 [M-H-HC1] ^" Beispiel 14

N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin- 5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydr ochlorid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)aniino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2, 4-dioxo- l,2,3,4 etrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H etrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (30 mg, 0.05 mmol) wurden in Dichlormethan (1ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.46 mmol, 0.11 ml) zugesetzt und 3 d bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 5.8 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.87 - 1.00 (m, 2 H), 1.18 - 1.33 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.71 - 1.83 (m, 2 H), 2.16 (t, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.62 - 2.67 (m, 3 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.68 (td, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H), 11.21 (br. s., 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H-HC1] ^"

Beispiel 15

N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-N- [4- (2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l-m ethyl-lH- benzimidazol-6-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylal aninamid (27 mg, 0.04 mmol) wurden in Dichlormethan (2.4 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.40 mmol, 0.10 ml) zugesetzt und 16 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 7 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung. ^-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.15 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 (m, 1 H), 1.57 - 1.84 (m, 4 H), 2.16 (m, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.61 - 4.79 (m, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.82 (d, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 8.09 - 8.22 (m, 2 H), 10.12 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 577 [M-H-HC1] ^" Beispiel 16

N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5-yl)-N- [4- (2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l-m ethyl-lH- benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylal aninamid (11 mg, 0.017 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.08 mmol, 0.02 ml) zugesetzt und 16 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 2 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 3 H), 1.12 - 1.35 (m, 3 H), 1.45 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.77 (m, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.63 (d, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.70 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.56 - 7.66 (m, 7 H), 7.85 - 7.94 (m, 3 H), 8.09 - 8.16 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 577 [M-H-HC1] ^" Beispiel 17

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 -benzyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-p henylalaninamid-Hydrochlorid

4-(l-Benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 etrahydropyrinndin-5-yl)-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxy- carbonyl) amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (25 mg, 0.034 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.3 mmol, 0.08 ml) zugesetzt und 16 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 8 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.76 - 0.99 (m, 2 H), 1.08 - 1.28 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.79 - 2.93 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 4.88 - 4.96 (m, 2 H), 7.19 - 7.35 (m, 7 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (br. s, 3 H), 7.77 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 11.46 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): R _t = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 647.2 [M-H-HC1] ^" .

Beispiel 18

N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(5-methyl-lH-i ndazol-4-yl)-N-[4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-m ethy indazol-4-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalanina mid (20 mg, 0.03 mmol) wurden in Dioxan (1 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.3 mmol, 0.08 ml) zugesetzt und 3 Tage bei 30°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 14 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.

^-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.09 - 1.32 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m,

1 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 4 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m,

2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H), 7.68 (br. s, 3 H), 7.80 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 577.2 [M-H-HC1] ^" .

Beispiel 19

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl )-L^henylalaninamid

Eine Lösung von 390 mg (0.55 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6-methyl-lH-benzin^

benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 11 ml Dichlormethan wurde mit 0.7 ml (2.75 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 1 h bei 35°C gerührt und mit weiteren 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt. Nach 1 h rühren bei 35°C wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2M wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung suspendiert und die Mischung 15 min gerührt. Anschließend wurde der Rückstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen und via Gefriertrocknung getrocknet. Man erhielt 205 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.70 - 0.88 (m, 2 H), 1.02 - 1.29 (m, 3 H), 1.32 (d, 6 H), 1.48 - 1.60 (m, 1 H), 1.70 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.32 (d, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 2 H), 4.57 - 4.79 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 3 H), 7.44 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 9.96 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 708.5 [M+H] ⁺ . Beispiel 20

N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-(7-chlor-2-oxo -2,3-dihydro-lH- benzinndazol-5-yl)-4-(2-cyclopropyl-6-methyl-lH-benzinndazol -5-yl)-L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 29 mg (0.04 mmol) N-alpha-[(trans-4-{ [(tert- utoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl)-4-(2- cyclopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninami d in 1 ml Dichlormethan wurde mit 0.05 ml (0.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 1 h bei 35°C und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 6 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.75 - 0.89 (m, 2 H), 0.97 - 1.07 (m, 4 H), 1.09 - 1.20 (m, 2 H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 3 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 8.07 - 8.17 (m, 1 H), 10.01 - 10.11 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z =640.1 [M-H]\ Beispiel 21 N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-cyclopropyl -5-methyl-lH- imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinnd azol-5-yl)-L-phenylalaninamid

Eine Suspension von 471 mg (0.66 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl-5-methyl-lH midazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-(2- oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 56 ml Dichlormethan wurde mit 1.2 ml (4.66 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.33 ml (1.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan und Rühren über Nacht wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 14 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.90 (m, 2 H), 1.01 - 1.13 (m, 5 H), 1.14 - 1.19 (m, 1 H), 1.20 - 1.31 (m, 2 H), 1.51 - 1.60 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.66 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 8.07 - 8.13 (m, 1 H), 9.94 - 9.99 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 607.4 [M+H] ⁺ . Beispiel 22

N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-cyclopropyl-6-methyl- 1H- benzinndazol-5-yl)-N-(4-fluor-3-oxo-2 -dihydro-lH ndazol-6-yl)-L^henylalaninamid- Hydrochlorid

Eine Suspension von 34 mg (0.05 mmol) N-alpha-[(trans-4-{ [(tert- utoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl-6-methyl-lH-ben zimidazol-5-yl)-N-(4-fluor-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid in 1.2 ml Dichlormethan wurde mit 0.06 ml (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 13 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung. ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-i/e): 5 = ppm 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.21 (m, 1 H), 1.22 - 1.34 (m, 1 H), 1.37 - 1.43 (m, 4 H), 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 4 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 7.76 - 7.90 (m, 3 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 10.31 - 10.45 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 623.9 [M+H-HC1] Beispiel 23

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(6-chlor-2-cyclopropyl- 1H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninaniid- Hydrochlorid

Eine Suspension von 36 mg (50 μηιοΐ) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(6-chlor-2-cyclopropyl-lH-benzimidazo l-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 4 ml Dichlormethan wurde mit 0.09 ml (0.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 15 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.06 - 1.23 (m, 1 H), 1.24 - 1.35 (m, 4 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 - 1.81 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.33 - 2.37 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 4 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 9.97 - 10.04 (m, 1 H), 10.44 - 10.51 (m, 1 H), 10.51 - 10.59 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 626.3 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 24

3-[5-(4- { [N- { [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1H- benzinndazol-5-yl)-L^henylalanyl]amino}phenyl)-4H-l,2,4-tria zol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid

Eine Suspension von 16 mg (18 μηιοΐ) 3-{5-[4-({N-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalanyl } - amino)phenyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropa nsäure in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.02 ml (0.09 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 2 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.85 - 0.99 (m, 2 H), 1.11 - 1.38 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.62 - 2.66 (m, 2 H), 2.98 (dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 4.73 - 4.82 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 3 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 3 H), 7.81 - 7.91 (m, 3 H), 7.95 - 8.01 (m, 3 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 10.40 - 10.52 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 763.5 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 25 N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-[2-(pentafluorethyl)-lH-benzinndazol-6- yl]-L-phenylalaninamid- Hydrochlorid

Eine Suspension von 18 mg (22 μηιοΐ) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol -5-yl)-N-[2-(pentafluorethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-L-phenylalaninamid in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.03 ml (0.11 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 11 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H), 1.55 - 1.63 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.63 - 2.66 (m, 2 H), 2.98 (dd, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.63 - 7.66 (m, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 3 H), 8.21 - 8.24 (m, 1 H), 8.24 - 8.29 (m, 1 H), 10.31 - 10.40 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 710.4 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 26 ^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-cyclopropyl-6-methyl- 1,3- benzoxazol-5-yl)-N-[4-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalan inamid-Hydrochlorid

Eine Suspension von 74 mg (0.1 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl-6-methyl-l,3-benzoxazo l-5-yl)-N-[4-(lH-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 9 ml Dichlormethan wurde mit 0.13 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 56 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.84 - 1.02 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 7 H), 1.43 - 1.54 (m,

1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 4 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (br. s., 3 H), 2.24 - 2.31 (m, 2 H), 2.64 - 2.71 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 4.69 - 4.83 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.31 (br. s., 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.79 (br. s., 3 H), 7.84 (d, 2 H), 8.02 (d,

2 H), 8.22 - 8.34 (m, 1 H), 10.47 - 10.60 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 619.4 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 27

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-cyclobutyl-7-fluor-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl )-L-phenylalaninamid

Eine Suspension von 65 mg (0.09 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclobutyl-7-fluor-6-methyl -lH-benzimidazol-5-yl)-N-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 7 ml Dichlormethan wurde mit 0.16 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 30 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.73 - 0.89 (m, 2 H), 1.05 - 1.34 (m, 2 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 3 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 2.10 - 2.14 (m, 3 H), 2.31 - 2.45 (m, 6 H), 2.87 - 2.95 (m, 1 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 9.92 - 9.99 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): R _t = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 638.4 [M+H] ⁺ .

Beispiel 28

N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-methyl-l,2, 3,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-7-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlor id

Eine Suspension von 14 mg (0.02 mmol) teri-Butyl-{ [ira«i-4-({ (25)-3-[4-(6-methyl-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)phenyl]-l-oxo-l -[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5- yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 1 ml Dichlormethan wurde mit 0.02 ml (0.08 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und über 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 12 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.60 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 2 H), 4.61 - 4.78 (m, 1 H), 6.54 - 6.69 (m, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.72 - 7.92 (m, 4 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 9.93 - 10.08 (m, 1 H), 10.46 - 10.53 (m, 1 H), 10.53 - 10.61 (m, 1 H), 13.60 - 13.98 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 583.3 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 29

3-[5-(4-{ [N-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(l-oxo-2 -dmydro-lH soindol-5- yl)-L henylalanyl]amino }phenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluo ropansäure-

Hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 77 mg (93 μηιοΐ) 3-{ 5-[4-({N-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] -4-(l -oxo-2,3-dihydro- lH-isoindol-5-yl)-L-phenylalanyl } - amino)phenyl]-lH-l ,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurden 350 μΐ (1.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 69 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): 5 = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 3 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.73 (m, 2 H), 7.78 - 7.90 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 14.96 - 15.38 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 722.4 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 30

N-alpha- { [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(5-methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-N-(3- oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochl orid

Eine Lösung aus ^~ N-alpha-[(trans-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (5-methyl-lH-benzinndazol-6-yl)-N-(3-oxo-2 -dihydro-lH-indazol-6-yl)-L^henylalaninaniid (45 mg, 0.059 mmol) in Dioxan (2.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.22 ml, 0.89 mmol) versetzt und 4 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 13.9 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. ^-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.93 (d, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 2 H), 1.76 (m, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 4.78 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.83 - 7.98 (m, 4 H), 8.27 (d, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 10.33 (br. s., 1 H), 11.20 (br. s., 1 H), 15.09 (br. s., 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.45 min; MS (ESIneg): m z = 564 [M-H-HC1] ^" Beispiel 31

N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]car^

benzinndazol-6-yl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L^henylalaninamid- Hydrochlorid

Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- [2 sopropyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzinndazol-6-yl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benziniidazol-5- yl)-L-phenylalaninamid (18.3 mg, 0.024 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.06 ml, 0.24 mmol) versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 14.2 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.91 (br. s., 2 H), 1.06 - 1.20 (m, 1 H), 1.21 - 1.34 (m, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.50 (br. s., 2 H), 1.77 (d, 3 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.84 (br. s., 3 H), 8.09 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.61 min; MS (ESIneg): m z = 660 [M-H-HC1] ^" Beispiel 32

N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Arrünomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-lH ndazol-6-yl-4-(2 sopropyl-3 2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung aus teri-Butyl-6-{4-[(25)-2-{ [(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( lH-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]phenyl } -2-isopropyl-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-indazol-l-carboxylat (15.8 mg, 0.02 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.05 ml, 0.20 mmol) versetzt und 6 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotations verdampf er entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 6.2 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.28 (m, 2 H), 1.30 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.46 (br. s, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.44 (m, 3 H), 7.63 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.74 - 7.92 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.15 (br. s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m z = 592 [M-H-HC1] ^" Beispiel 33

N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]car^

indazol-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro H-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninan^

Eine Lösung aus teri-Butyl-6-(4-{ (25)-2-{ [(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]annno }-3-oxo-3-[(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)amino]propyl}- phenyl)-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-carboxyla t (45.7 mg, 0.056 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan (0.14 ml, 0.56 mmol) versetzt und 5 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Methanol (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein MiUiporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 24.3 mg (67% d. Th.) der Titel Verbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.29 (m, 2 H), 1.30 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.67 - 1.85 (m, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.62 (t, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 4 H), 7.62 (d, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.85 (br. s., 3 H), 8.18 (d, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 10.21 (br. s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1] ^" Beispiel 34

N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2 sopropyl-5-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-lH-indazol-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazo l-5-yl)-L^

Hydrochlorid

Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (2-isopropyl-5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-N-( 2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (66 mg, 0.091 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan (0.34 ml, 1.37 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 59 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.20 (m, 1 H), 1.22 - 1.32 (m, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.41 - 1.49 (m, 1 H), 1.55 (d, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 3 H), 2.16 (s, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.53 - 4.64 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.80 (br. s, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 9.85 (br. s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.61 min; MS (ESIneg): m z = 622 [M-H-HC1] ^" . Beispiel 35

N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(4,5-difluor-2 -isopropyl-lH- benzinndazol-6-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L^henylalaninamid-

Hydrochlorid

Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (4,5-difluor-2-isopropyl-lH-benzinndazol-6-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid (48 mg, 0.055 mmol) in Dioxan (1.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4- Dioxan (0.21 ml, 0.83 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 30 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 (d, 1 H), 1.68 - 1.81 (m, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.37 - 7.51 (m, 5 H), 7.65 (br. s, 3 H), 8.13 (d, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m z = 628 [M-H-HC1] ^" . Beispiel 36

N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-cyclopropyl -7- methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (2-cyclopropyl-7-methyl[ 1 ,2,4] triazolo [ 1 ,5-a]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro- 1 H- benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (63 mg, 0.089 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.33 ml, 0.134 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 56 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H), 0.99 (dd, 2 H), 1.07 (dt, 2 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.55 - 1.56 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.15 (d, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (br. s., 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.63 - 4.76 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.83 (br. s., 3 H), 8.22 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m z = 605 [M-H-HC1] ^" Beispiel 37

N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]car^

b]pyridin-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl )-L-phenylalam

Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (2 sopropyl-6-methyl-3H nndazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5- yl)-L-phenylalaninamid (87 mg, 0.12 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.31 ml, 1.23 mmol) versetzt und 6 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde die Lösung nochmal mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.2 ml, 0.8 mmol) versetzt und weitere 3 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein MiUiporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 55 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.48 - 1.53 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.84 (br. s, 3 H), 8.15 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m z = 607 [M-H-HC1] ^" Beispiel 38

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-D-phenylalaninamid- Hydrochlorid (Enantiomer 1)

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-i sopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-D-phenylalaninaniid (Enantiomer 1) 16 mg (0.023 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) suspendiert und mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (8.5 μΐ, 33.9 μηιοΐ) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, mit weiteren 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (8.5 μΐ, 33.9 μηιοΐ) versetzt, 2 h bei RT bis zur vollständigen Umsetzung gerührt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhielt 12 mg (81% d.Th.) der Titelverbindung.

^-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.99 (m, 3 H), 1.08 - 1.20 (m, 1 H), 1.24 - 1.30 (m, 1 H), 1.45 (d, 7 H), 1.51 - 1.58 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.80 (br. s, 3 H), 8.13 - 8.20 (m, 1 H), 9.88 - 10.05 (m, 1 H), 10.44 - 10.49 (m, 1 H), 10.52 - 10.58 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 608.5 [M+H-HC1] ⁺ . Spezifische optische Drehung (P2000 Polarimeter): [a] = -39.8° +/- 0.83° (c = 1.51 mg/ml, Methanol, 20°C, 589 nm). Beispiel 39

^~ N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L^henylalaninaniid- Hydrochlorid (Enantiomer 2)

N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)aniino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2- isopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yi)-N-(2-oxo-2 -dm^

(Enantiomer 2) 18 mg (0.025 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) suspendiert und mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (32 μΐ, 127.2 μηιοΐ) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, mit weiteren 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (16 μΐ, 63.6 μηιοΐ) versetzt und 2 h bei RT bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 14 mg (83% d.Th.) der Titelverbindung.

^-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.99 (m, 3 H), 1.08 - 1.20 (m, 1 H), 1.24 - 1.30 (m, 1 H), 1.45 (d, 7 H), 1.51 - 1.58 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.80 (br. s, 3 H), 8.13 - 8.20 (m, 1 H), 9.88 - 10.05 (m, 1 H), 10.44 - 10.49 (m, 1 H), 10.52 - 10.58 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): R _t = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 608.5 [M+H-HC1] ⁺ .

Spezifische optische Drehung (P2000 Polarimeter): [a] = 40.0° +/- 1.26° (c = 1.52 mg/ml, Methanol, 20°C, 589 nm). B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung

Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.

Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüf Substanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:

Tabelle A

Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr. ICso [nM]

1 0.9 2 2.6

3 1.4 4 5.6

5 5.1 6 9.0 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr. ICso [nM]

7 4.6 8 6.0

9 3.7 10 1.9

11 3.2 12 2.4

13 6.6 14 6.8

15 3.8 16 3.2

17 0.5 18 2.5

19 3.1 20 0.9

21 0.7 22 0.5

23 2.3 24 0.5

25 13 26 1.4

27 0.9 28 37

29 3.9 30 1.7

31 3.1 32 28

33 17 34 1.5

35 6.9 36 3.6

37 4.9 38 37

39 1.1

a.2) Bestimmung der Selektivität

Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüf Substanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)

Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt. Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.

Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung

Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt:

Tabelle B

Beispiel-Nr. aPTT Beispiel-Nr, aPTT

[μηιοΙΛ] [μηιοΐ/ΐ]

1 0.07 3 0.14

4 0.24 5 0.06

6 0.41 7 0.28

8 0.06 9 0.07

10 0.07 11 0.08

12 0.18 13 0.18

14 0.23 15 0.27

16 0.27 17 0.28

18 0.3 19 0.1

20 0.26 21 0.3

22 0.18 23 0.27 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr. aPTT

[μιηοΙΛ] [μηιοΙΛ]

25 0.96 26 0.18

27 0.16 28 1.42

29 0.28 30 0.07

31 0.07 32 0.43

33 0.1 34 0.11

35 0.54 36 0.08

37 0.06

a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung

Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. a.6) Messung der Plasmin-Hemmung

Zur Bestimmung der Plasmin-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasmin- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasmin benutzt wird. Dabei spaltet Plasmin von dem peptischen Plasmin-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. Prüf Substanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasmin der Firma Kordia (0.3 μg/ml in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Plasmin Substrates MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle C aufgeführt:

Tabelle C

b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b. l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen

Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt. Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg/kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.

Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.

Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.

Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c.l) hvper-fibrinolytische Ratten

Die Bestimmung der antifibrinoly tischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinoly tischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg/kg/h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen

Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette: Zusammensetzung:

100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung: Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).

Orale Suspension: Zusammensetzung:

1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.

Lv.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.