Substituierte Phenylalanin-Derivate

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.

Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.

In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.

Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym.

Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen.

Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.

Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].

Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.

In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.

Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.

Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.

In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.

Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Plasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.

W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C ₃ -Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R ⁷ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,

R ⁴ für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C ₃ -Alkylamino, C ₁ -C4- Alkylcarbonylamino, C ₃ -C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C ₁ -C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl,

R ⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, Ci-C ₄ -Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht,

R ¹¹ für Wasserstoff, Amino, Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₃ -Alkylamino, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl, Ci-C ₃ -Alkylsulfonyl, -S(0) ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und wobei

R ¹³ für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,

R ¹⁴ für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht, oder

R ¹³ und R ¹⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C ₁ -C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR ¹⁷ R ¹⁸ , Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C ₁ -C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und wobei

R ¹⁷ für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,

R ¹⁸ für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl steht, oder

R ¹⁷ und R ¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C ₁ -C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C ₁ -C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, R ¹⁶ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,

R ³ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additions salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat.

(A) (B)

Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomefhyl)- cyclohexyl]carbonyl}. In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet.

Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat.

(C) (D) (E)

Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y ¹ und Y ² sind dabei unterschiedliche Substituenten.

Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat.

(F) (G) Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y ³ ist dabei der restliche Teil der Verbindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel

sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem „~" markierten Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H ₂ N-R ¹ zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem„~" markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden. Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H ₂ N-R ¹ oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H ₂ N-R ¹ . Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.

Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver- letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und ferf-Butyl.

Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri-Butoxy.

Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-fropyl-N-n-propylamino und A^N-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest.

Alkylsulfonyl steht für eine Sulfonyl-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und iso-Propylsulfonyl.

Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.

Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und A^N-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.

Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition der Reste R ¹³ und R ¹⁷ steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-

3- yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Piperidinyl.

4- bis 7-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R ¹³ und R ¹⁴ und R ¹⁷ und R ¹⁸ steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl. 5-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R ⁶ steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl. 5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R ⁸ und R ⁹ steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen-

5- yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 1/i-Benzimidazol-

6- yl und l/i-Indazol-6-yl, ganz besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und 1/Hndazol- 6-yl. Heterocyclus in der Definition der Reste R ⁴ , R ¹¹ und R ¹⁵ steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl.

Γη den Formeln der Gruppe, die für R ¹ stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEE-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R ¹ gebunden ist. Γη den Formeln der Gruppe, die für R ² stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEE-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R ² gebunden ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C ₃ -Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,

R für Wasserstoff oder Fluor steht, für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R ⁴ für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkylcarbonylamino,

C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, R ⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormefhyl oder

Benzyloxy steht,

R ¹¹ für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0) ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C ₁ -C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, und wobei

R ¹³ für Wasserstoff, Ci-C ₃ -Alkyl, C ₃ -C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,

R ¹⁴ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder

R ¹³ und R ¹⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C ₁ -C4- Alkyl, für Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C ₃ -Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C ₃ -Alkylsulfonyl, -S(0) ₂ NR ¹⁷ R ¹⁸ , Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C ₁ -C3- Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, und wobei

R ¹⁷ für Wasserstoff, Ci-C ₃ -Alkyl, C ₃ -C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,

R ¹⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder

R ¹⁷ und R ¹⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C ₁ -C4-

Alkyl,

R 16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,

R ³ für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,

R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ⁸ und R ⁹ zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Oxo, R ¹⁰ für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,

R ⁴ für Amino, Ci-C ₃ -Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,

R ⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Benzyloxy steht,

R ¹¹ für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C ₃ -Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C ₃ -Alkylsulfonyl, -S(0) ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und wobei

R ¹³ für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,

R ¹⁴ für Wasserstoff steht, oder

R ¹³ und R ¹⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R ¹² für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl steht,

R ¹⁵ für Wasserstoff, Ci-C4-Alkoxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R ¹⁶ für Wasserstoff steht, R ³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor,

R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht,

für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo, für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpf stelle an den Phenylring ist,

R ⁴ für Amino, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Benzyloxy steht, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0)2NR ¹³ R ¹⁴ , Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und Piperazinyl, und wobei Morphohnyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und wobei

R ¹³ für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht,

R ¹⁴ für Wasserstoff steht, oder

R ¹³ und R ¹⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Ci-Gt-Alkoxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,

R ¹⁶ für Wasserstoff steht,

R ³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei # die Anknüpf stelle an das Stickstoffatom ist,

R ⁶ für Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Pyrazolyl und Triazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, und R ⁷ für Wasserstoff oder Fluor steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für eine Gruppe der Formel steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,

R ⁴ für Amino, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und

Piperazinyl steht, wobei Morphohnyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und R ⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy oder Benzyloxy steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ² für eine Gruppe der Formel

steht, die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Wasserstoff, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(0) ₂ NR ¹³ R ¹⁴ , Pyridinyloxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Alkylamino substituiert sein kann mit einem über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morphohnyl und Piperazinyl, und wobei Morphohnyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und wobei

R ¹³ für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht,

R ¹⁴ für Wasserstoff steht, oder

R ¹³ und R ¹⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und

R ¹² für Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Trifluormethyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ² für eine Gruppe der Formel

steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,

R für Wasserstoff, Ci-Gt-Alkoxy oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und

R ¹⁶ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R ³ für Wasserstoff oder Fluor steht.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel

in welcher R ¹ , R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.

Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan.

Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem

[A] Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und

Q ¹ für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder

steht, mit Verbindungen der Formel

X ¹ R ² (IV), in welcher

R ² die oben angegebene Bedeutung hat, und

X für Brom oder Iod steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder

[B] Verbindungen der Formel

in welcher R ¹ und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und X ² für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel

Q ² — R ² (VI), in welcher R ² die oben angegebene Bedeutung hat, und

Q ² für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF ₃ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder [C] Verbindungen der Formel

in welcher

R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel H ₂ N— R ₍ vni), in welcher

R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.

Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.

Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtoc hinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiph enyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiph enyl-2-yl)phosphan (1 : 1)] .

Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, N-^-Dimefhylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluoropho sphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-^A^A^^ -tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Efhyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmet hanaminium-hexa

oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy )methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl- 1 , 3,5,2, 4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P).

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (V) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate. Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium,

Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin,

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtoc hinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl-

(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiph enyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid.

Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34.

Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, und X ² für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

R ² und R ³ die oben angegebene Bedeutung haben, und

X ³ für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.

Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, X ³ für Methyl oder Ethyl steht, und X ⁴ für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VI) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Schema 1:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse. Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen. Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen. Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.

Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen. Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.

Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.

Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.

Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagu- lation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor);

Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;

Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux;

• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel,

Vorapaxar;

• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-Iib/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban;

• sowie Antiarrhythmika; · verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie;

• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin;

• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin;

• Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison; · rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris;

• Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate,

Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.

Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Bevorzugt ist die parenterale Applikation.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.

A) Beispiele

Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)

bd breites Duplett (bei NMR)

cat. katalytisch

CI chemische Ionisation (bei MS)

dd Dublett vom Dublett (bei NMR)

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

dt Dublett vom Triplett (bei NMR)

d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

h Stunde(n)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-A ^r ,A ^r ,A ⁱ ',A ⁱ '-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR)

M molar

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

N normal

NMR Kernresonanzspektrometrie

q Quartett (bei NMR)

quant. quantitativ

quint Quintett (bei NMR)

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC)

s Singulett (bei NMR)

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden:

Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.

Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.

Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 0% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 60% / B 40% -> A 20% / B 80%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Methode 16 (HPLC): Isolera: Cartridge SNAP 100 g, n-Hexan/Essigsäureethylester 90%/10% bis 100% Essigsäureethylester in 30 min, dann 100% Essigsäureethylester bis 85 min; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.

Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage™ Initiator verwendet.

Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na ⁺ " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.

Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.

Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H ₂ N-R ¹ eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Ausgangsverbindungen

Beispiel 1A

Methyl-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-4-iod-L- phenylalaninat

Methyl-4-iod-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (5.7 g, 16.7 mmol), ira«5-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (4.4 g, 16.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (11.7 ml, 67 mmol) wurden in 90 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (50% in Essigsäureethylester, 26.6 g, 42 mmol) zugetropft, 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 5.6 g (73% d. Th.) der Titel Verbindung.

^: H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68 - 0.86 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 4.27 - 4.44 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H). LC-MS (Methode 4): R _t = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 545.2 [M+H] ⁺ .

Beispiel 2A

^~ N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin

Methyl-4-iod-N- [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (3.8 g, 7.0 mmol) wurde in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 5.3 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit ieri-Butylmethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit dem Feststoff zusammengefaßt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.63 (m, 4 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.47 (d, 2 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 531.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 3A

^~ N-alpha-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-4-iod-L-phenylalaninamid

Cl N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (2.4 g, 4.5 mmol), 4-(l/i-3-Chlortriazol-5-yl)anilin (70%ig, 1.4 g, 5.0 mmol) und Triethylamin (1.6 ml, 11 mmol) wurden in 44 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.3 ml, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert und weitere 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.5 g (78% d. Th.) der Titel Verbindung .

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.78 (m, 2 H), 1.05 - 1.27 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.71 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.68 - 6.77 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 707.3 [M+H] ⁺ . Beispiel 4A 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4 -(3- chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (6.3 g, 13 mmol), 4-(l/i-3-Chlortriazol-5-yl)anilin (2.8 g, 14.3 mmol) und N,N-Diisopropylamin (6.8 ml, 39 mmol) wurden in 130 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 21 g, 32.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Isolera (Methode 16) und HPLC (Methode 11 ; 40-70% B) gereinigt. Man erhielt 1.8 g (23% d. Th) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.71 - 0.86 (m, 2 H), 1.03 - 1.26 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 3 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 4.50 - 4.68 (m, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.71 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 659.4 [M-H]\ Beispiel 5A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-io d-N-(3- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid

^~ N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (1.91 g, 3.6 mmol), 6-Amino-l,2-dihydro-3#-indazol-3-on (0.55 g, 3.60 mmol) und N,N- Diisopropylamin (1.9 ml, 10.8 mmol) wurden in 23 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (50% in Essigsäureethylester, 5.73 g, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert, weiteres 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol- 3-on (0.14 g, 0.90 mmol), N,N-Diisopropylamin (0.47 ml, 2.70 mmol) und 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 1.43 g, 2.25 mmol) zugefügt und nochmals 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der in beiden Phasen ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.35 g (57% d. Th.) der Titel Verbindung.

^: H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.66 - 0.91 (m, 2 H), 1.01 - 1.25 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.66 - 2.80 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 6.70 - 6.76 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 8.00 (d, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 662.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 6A Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat

Eine Lösung von Methyl-4-brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methyl Jcyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d-Lösung (50% in Dimethylformamid, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H] ⁺ .

Beispiel 7A

Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } -cyclohexyl)carbonyl] -DL- phenylalaninat

5.00 g (20.48 mmol) 4-Brom-DL-phenylalanin wurden in 50 ml Methanol gelöst und bei 0°C langsam mit 4.5 ml (61.45 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 16 h gerührt und das Lösungsmittel anschließend am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether gewaschen und der Feststoff am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 5.02 g (95% d. Th.) DL-Methyl-4-bromphenylalaninat.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H] ⁺ .

2.50 g (9.69 mmol) DL-Methyl-4-bromphenylalaninat, 2.49 (9.69 mmol) trans4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure und 4.22 ml (24.21 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden in 48 ml Essigsäureethylester suspendiert und auf 0°C gekühlt. Die Suspension wurde langsam mit 8.5 ml (14.53 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.29 g (68% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H] ⁺ . Beispiel 8A

4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin

Eine Lösung von Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titel Verbindung.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481

Beispiel 9A

4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-DL-phenylalanin

Eine Lösung von 1.60 g (3.22 mmol) Methyl -4-brom-N- [(trans- -{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino] - methyl}cyclohexyl)carbonyl]-DL-phenylalaninat in 60 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.35 g (32.17 mmol) Lithiumhydroxid gelöst in 20 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt, anschließend mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit etwas Acetonitril verrührt, abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.34 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\

Beispiel 10A

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(2/i-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in Dimethylformamid (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]\ Beispiel IIA

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl] -DL-phenylalaninamid

100 mg (0.21 mmol) 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-DL-phenylalanin und 37 mg (0.23 mmol) 4-(2/i-Tetrazol-5-yl)anilin in 1.5 ml Dimethylformamid wurden mit 0.09 ml (0.52 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C mit 0.15 ml (0.25 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt und dreimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mit Acetonitril verrührt und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 64 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\ Beispiel 12A

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[3-fluor- 4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin 10 g, 20.7 mmol), 3-Fluor-4-(2/Metrazol-5-yl)anilin (4 g, 22.8 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (11 ml, 62 mmol) wurden in 210 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d (50% in Essigsäureethylester, 33 g, 52 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert, 48 h bei RT gerührt und weiter 3 h refluxiert. Es erfolgte die Zugabe von 3-Fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)anilin (741 mg, 4.1 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 4 h refluxiert, mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.9 g (30% d. Th.) der Titelverbindung.

^: H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.81 (m, 2 H), 1.07 - 1.30 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.73 (m, 4 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 6.68 - 6.80 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): R _t = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 644.3 [M-H]\ Beispiel 13A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4 ,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl )phenyl] -L-phenylalaninamid

4-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{

tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (4.1 g, 6.5 mmol) und Bis(pinakolacto)diboran (2.5 g, 9.8 mmol) wurden in 41 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (267 mg, 0.16 mmol) und Kaliumacetat (1.9 g, 19.6 mmol) versetzt und 24 h bei 110°C und 30 min bei 150°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 674.6 [M+H] ⁺ . Beispiel 14A

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (1500 mg, 3 mmol) und 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol-3-on (555 mg, 24 mmol) in Essigsäureethylester (21 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.4 ml, 7.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d- Lösung (50% in Dimethylformamid, 2.2 ml, 3.7 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, zweimal mit Wasser und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % TFA). Das Rohprodukt wurde mit Methanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 202 mg (11% d. Th.) der Titel Verbindung .

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H] ⁺ . Beispiel 15A 4-Biom-N-alpha-[(trans-4- { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalanina mid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl }cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (1000 mg, 2 mmol) und 3-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-5-on (403 mg, 2 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.9 ml, 5 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1580 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (1200 ml) eingerührt, mit Wasser (150 ml) und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 540 mg (38% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H]\ Beispiel 16A

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -Ν-1/ί- indazol-6-yl-L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (2000 mg, 4 mmol) und 6-Aminoindazol (606 mg, 5 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.8 ml, 10 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d-Lösung (50% in Dimethylformamid, 3.2 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (2500 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1400 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): R _t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H] ⁺ . Beispiel 17A

Ethyl-5- { 4- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl}-6-methylpy ridin-2-carboxylat- Trifluoracetat

Eine Lösung von 102.8 mg (0.45 mmol) 5-Brom-6-methylpyridin-2-carbonsäuremethylester und 121.6 mg (0.48 mmol) Bis(pinacolato)diboran in 2.5 ml Toluol wurden mit 93.9 mg (0.96 mmol) Kaliumacetat versetzt und 5 min mit Argon entgast. 13.0 mg (0.02 mmol) von [1, 1-Bis- (Diphenylphosphin)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan- Komplex wurde zugesetzt und die Mischung 3 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand in 2.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1 ml Ethanol aufgenommen. Es wurden 200 mg (0.32 mmol) 4-Biom-N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid , 13.0 mg (0.02 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphin)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan- Komplex und 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser zugegeben und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Dimethylformamid, Wasser und Acetonitril versetzt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA (Gradient)) getrennt. Die produkthaltigen Gläschen wurden eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde aus etwas Methanol umkristallisiert, abgesaugt, und erneut am Hochvakuum nachgetrocknet. 33 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 711 [M+H-TFA] ⁺ . Beispiel 18A ieri-Butyl-5-(4-aminophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-l/i-pyrazol-l -carboxylat

2.50 g (12.19 mmol) 5-(4-Nitrophenyl)-l,2-dihydro-3/i-pyrazol-3-on wurden in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1.7 ml (12.19 mmol) Triethylamin und 2.66 g (12.19 mmol) Oi-tert- butyldicarbonat versetzt und die Reaktionsmischung 4 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 200: 1 — > 100: 1) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst. Es wurden 253 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) hinzugefügt. Die Suspension wurde 2 h bei RT unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert, anschließend über einen Papierfilter filtriert und mit etwas Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und getrocknet. Man erhielt 1.99 g (53% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung über 2 Stufen. LC-MS (Methode 1): R _t = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H] ⁺ .

Beispiel 19A ieri-Butyl-5-[4-({4-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanyl }amino)phenyl] -3-oxo-2,3-dihydro- 1/i-pyrazol- 1-carboxylat

Eine Lösung von 134 mg (0.28 mmol) 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin und 101 mg (0.33 mmol, 90% Reinheit) ieri-Butyl-5-(4- aminophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-l/i-pyrazol-l-carboxylat (949 mg, 3.7 mmol) in 2 ml Essigsäureethylester wurde mit 0.12 ml (0.69 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Suspension wurde mit einer 0.19 ml ( 0.33 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde in etwas Methanol gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilAVasser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 134 mg (64% d. Th.) der Titel Verbindung .

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.59 (m, 10 H), 1.60 - 1.73 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.62 - 7.73 (m, 4 H), 8.13 (d, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 12.95 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 738 [M-H]\

Beispiel 20A

Methyl-(2Z)-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbo nyl)amino]acrylat

Methyl-[(ieri-butoxycarbonyl)amino](dimethoxyphosphoryl)a cetat (1.46 g, 4.93 mmol) wurde unter Argonatmosphäre in Dichlormethan (ca. 30 ml) vorgelegt, mit 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec- 7-en (0.82 g, 5.42 mmol) versetzt und für 10 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 4-Brom-3- methoxybenzaldehyd (1.00 g, 23 mmol) in Dichlormethan (6.5 ml) wurde zugegeben und 90 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt und die Lösung mit IN Salzsäure-Lösung auf circa pH 4 gestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel aufgezogen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureefhylester 10: 1— > 5: 1) und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 1.19 g (64% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 1.39 (s, 9 H), 3.74 (s, 3 H), 7.1 (br. s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 8.9 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 2): R _t = 2.44 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]\ Beispiel 21 A Methyl-4-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-3-fluor-L-phenylalanin at

Methyl-(2Z)-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbo nyl)amino]acrylat (1.19 g, 3.17 mmol) wurde in Ethanol (34 ml) vorgelegt, die Mischung mit Argon entgast, mit (+)-l,2-Bis((2S,5S)-2,5- diethylphospholano)benzen(cyclooctadien)rhodium(I)-Trifluorm ethansulfonsäure (49 mg, 0.06 mmol) versetzt und für 48 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (3 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol gewaschen und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 1.11 g (93% d. Th.) der Titelverbindung. α-D = -0.014° (23°C, c = 0.505 g/100 ml)

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 1.22 - 1.35 (m, 9 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H] ⁺ .

Beispiel 22A Methyl-4-brom-3-fluor-L-phenylalaninat-Hydrochlorid

Eine Lösung von Methyl-4-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-3-fluor-L-phenylalanin at (1.05 g, 2.78 mmol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde mit 10.4 ml (41.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 0.57 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H-HC1]\

Beispiel 23A

4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-L- Phenylalanin

Eine Lösung von Methyl-4-brom-3-fluor-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (569 mg, 1.82 mmol) und ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (562 mg, 2.19 mmol) in Essigsäureethylester (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.79 ml, 4.55 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1.0 ml, 2.19 mmol) sowie bis zur Lösung des Niederschlags mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, viermal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril heiß verrührt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in 28 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (472 mg, 11.25 mmol) in Wasser (8 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit etwas Diethylether umkristallisiert und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1048 mg (quant.) der leicht verunreinigten Titelverbindung über zwei Stufen. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.71 - 0.94 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 - 2.15 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.78 - 2.79 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 6.74 - 6.84 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.97 - 8.06 (m, 1 H), 12.0 (br. s, 1 H), 12.7 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): R _t = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 499 [M-H]\

Beispiel 24A

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-fl uor-N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- 3-fluor-L-phenylalanin (1.05 g, 2.09 mmol) und 4-(2/i-Tetrazol-5-yl)anilin (404 mg, 2.51 mmol) in Essigsäureethylester (16 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.91 ml, 5.23 mmol) versetzt und wenige Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1.5 ml, 2.51 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 1.12 g (72% d. Th., 87% Reinheit) der Titel Verbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.74 - 0.93 (m, 2 H), 1.07 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 3 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.14 - 8.21 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 642 [M-H]\

Beispiel 25A ieri-Butyl-4-{ [(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]amino}piperidin-l-carboxylat

5-Brompyridin-3-sulfonylchlorid (1.0 g, 3.9 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit N,N-Diisopropylamin (1.7 ml, 9.7 mmol) und feri-Butyl-4-aminopiperidin-l- carboxylat (1.2 g, 5.8 mmol) versetzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf RT kommen und rührte 2 h nach. Anschließend wurde eingeengt und via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 1.0 g (62% d. Th.) der Titel Verbindung.

^: H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 1.09 - 1.25 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.58 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 8.36 (t, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 420 [M-H] ^" . Beispiel 26A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5 -y 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Formiat

4-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^buto

tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 4-[5-(4,4,5,5-Tetramefhyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholin (107 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 28 mg (18% der Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 711 [M+H-HCOOH] ⁺ . Beispiel 27A N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 5- [(4- methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]pyridin-3-yl }-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Formiat

H-C - N N - S= 0

^N — ' o x HCOOH

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und l-Mefhyl-4-{ [5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl]sulfonyl }piperazin (132 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 111 mg (59% der Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): R _t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 787.5 [M+H-HCOOH] ⁺ .

Beispiel 28A

^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2-chlorpyridin- 3 -yl) -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Formiat

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-Chlor-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (86 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 31 mg (20% der Th.) der Titel Verbindung .

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 659.5 [M+H-HCOOH] ⁺ . Beispiel 29A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6- (dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Formiat

4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (46 mg, 0.07 mmol) und [6-(Dimethylamino)pyridin-3- yljboronsäure (13 mg, 0.08 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (0.7 ml) gelöst und mit 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocenedichlorpalladium(II) (6 mg, 7 μηιοΐ), Natriumcarbonat (23 mg, 0.22 mmol) und Wasser (0.11 ml, 6.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 3 mg (7% der Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 668.2 [M+H-HCOOH] ⁺ . Beispiel 30A

^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl )phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 146 mg (0.48 mmol) N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- yl]oxy}propan-l-amin in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 120 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.81 min; MS (ESfneg): m/z = 724 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 31 A

^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6-(morpholin-4- yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylala ninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 139 mg (0.48 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- yl]morpholin in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phasen wurde eingeengt und der Rückstand mit Methanol/DMSO verrührt. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 69 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.93 min; MS (ESfneg): m/z = 708 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 32A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4 -(5-oxo-4,5- dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -4-pyridin-4-yl-L-phenylalaninamid

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclo- hexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl )phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 57 mg (0.48 mmol) Pyridin-4-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Man erhielt 40 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 639 [M-H]\

Beispiel 33A

^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 6- [(2^5,6^)- 2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol- 5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 152 mg (0.48 mmol) (2R _l S ^, ,6.S ^, R)-2,6-Dimethyl-4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxab orolan-2-yl)pyridin-2- yl]morpholin in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit einigen Tropfen 4N Salzsäure versetzt, eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 104 mg eines Gemisches aus der Titel Verbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 736 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 34A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5 -chlorpyridin- 3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 75 mg (0.48 mmol) (5-Chlorpyridin-3-yl)boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 93 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 657 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 35A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-pyridin-4-yl-N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

400 mg (0.64 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 74 mg (0.06 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 235 mg (1.92 mmol) Pyridin-4-boronsäure in 3 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 2.4 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 313 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.82 min; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 36A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(4-chlorpyridin- 3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 92 mg (0.48 mmol) (4-Chlorpyridin-3-yl)boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 83 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 657 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 37A

N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2- methylpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 66 mg (0.48 mmol) (2-Methylpyridin-3-yl)boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 63 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 637 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 38A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4 -(5-oxo-4,5- dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -4-pyridin-3-yl-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol -3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 57 mg (0.47 mmol) Pyridin-3-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 78 mg (75% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 639 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 39A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(3 -chlorpyridin- 4-yl)-N-[4-(2/f-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Tri fluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 75 mg (0.48 mmol) 3-Chlor-4-pyridinboronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Lauf mittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 74 mg (56% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 657 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 40A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(6 -{ [2-

(morpholin-4-yl)ethyl]amino }pyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalani namid-

Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 160 mg (0.47 mmol) N-[2-(Morpholin-4-yl)ethyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dio xaborolan-2-yl)pyridin- 2-amin in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 134 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.80 min; MS (ESIneg): m/z = 751 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 41 A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(6 - hydroxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 110 mg (0.48 mmol) [6-(Benzyloxy)pyridin-3-yl]boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Das erhaltene Zwischenproduktgemisch wurde in 70 ml Methanol und 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 20 mg (0.02 mmol) Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt. Die Suspension wurde 2.5 h bei RT unter Wasserstoff -Normaldruck hydriert und anschließend über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 25 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung über 2 Stufen.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 639 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 42A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol- 5-yl)phenyl] -4-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid-Trifl uoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 91 mg (0.48 mmol) [6-(Trifluormethyl)pyridin-3-yl]boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 64 mg (49% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 691 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 43A

^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 6- [3-

(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(5-oxo-4,5-dihy dro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclo- hexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl )phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 143 mg (0.48 mmol) N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-yl]oxy }propan-l-amin in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 96 mg (71 % d. Th.) der Titel Verbindung .

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.80 min; MS (ESfneg): m/z = 740 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 44A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(3 - methoxypyridin-4-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 73 mg (0.48 mmol) (3-Methoxypyridin-4-yl)boronsäure in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 78 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 653 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 45A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(6-methoxy-2- methy lpyridin-3 -yl) -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 67 mg (0.40 mmol) 2-Methyl-6-methoxypyridin-3- boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 89 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.10 min; MS (ESfneg): m/z = 667 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 46A

4-[4-(Benzyloxy)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl] -N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 109 mg (0.40 mmol) [4-(Benzyloxy)-2- (dimethylamino)pyrimidin-5-yl]boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 114 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 773 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 47A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(3 -methyl- pyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-pheny lalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- L-phenylalaninamid und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 67 mg (0.49 mmol) 3-Methylpyridin-4-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 70 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 625 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 48A ^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6-(morpholin-4- y l)pyridin-3 -yl] -N-(3 -oxo-2, 3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- L-phenylalaninamid und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 142 mg (0.49 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-yl]morpholin in 0.54 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 92 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.88 min; MS (ESIneg): m/z = 696 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 49A

^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(dimethyl- amino)pyrimidin-5-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 67 mg (0.40 mmol) [2-(Dimethylamino)pyrimidin-5- yl]boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 73 mg (58% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 667 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 50A

4-(2-Aniinopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/f-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid -Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 128 mg (0.40 mmol) ieri-Butyl-[3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamat wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 64 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 638 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 51 A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2-methyl- pyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-pheny lalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- L-phenylalaninamid und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 67 mg (0.49 mmol) 2-Methylpyridin-3-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 55 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 625 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 52A N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- l/i-indazol-6-yl- 4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-L-phenylalaninamid-Triflu oracetat

100 mg (0.17 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-l/i-indazol-6-yl-L-phenylalaninamid, 12.2 mg (0.02 mmol) 1, 1' - Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid und 70 mg (0.42 mmol) (6-Methoxy-2- methylpyridin-3-yl)boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt, anschließend über Kieselgur filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 90 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 639 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 53A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [4-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N-[4-(2#-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 121 mg (0.40 mmol) 4-[4-Methyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 45 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titel Verbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.89 min; MS (ESfneg): m/z = 722 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 54A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(6-methoxy-2- methylpyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L -phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- L-phenylalaninamid und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 82 mg (0.49 mmol) 2-Methyl-6-methoxypyridin-3-boronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 81 mg (61 % d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 655 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 55A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[4 -methoxy-2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 133 mg (0.40 mmol) 4-Methoxy-2-(4- methylpiperazin-l-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaboro lan-2-yl)pyrimidin wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 126 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 752 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 56A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[6 -(pyridin-3- yloxy)pyridin-3-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 86 mg (0.40 mmol) [6-(Pyridin-3-yloxy)pyridin-3- yl]boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 105 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 716 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 57A ieri-Butyl-4-(4-{4-[(2 _l S ^, )-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl ]cyclohexyl)carbonyl]- amino ]-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl}pyridin-2-y l)piperazin-l- carboxylat-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 124 mg (0.32 mmol) ieri-Butyl-4-[4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin-l -carboxylat wurden in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden am Rotations verdampf er vom Acetonitril befreit und der Rückstand am Gefriertrockner getrocknet. Man erhielt 74 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 807 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 58A ^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6-(morpholin-4- yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(5-oxo-2,5-dihydro-l/i-pyrazol-3-yl)ph enyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat

123 mg (0.17 mmol) ieri-Butyl-5-[4-({4-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanyl}amino)phenyl]-3-oxo-2,3- dihydro-l/i-pyrazol-l-carboxylat und 27 mg (0.03 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden unter Argon in 1.8 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und einige Minuten bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 145 mg (0.50 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin in 0.66 ml Ethanol zugetropft und einige Minuten bei RT weiter gerührt. Nach der Zugabe von 1.5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT gerührt sowie 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über Kieselgur sowie einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 99 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 59A

^~ N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(morpholin-4- yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylala ninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 93 mg (0.32 mmol) 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h unter Rückfluß sowie 7 d bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 85 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titel Verbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.87 min; MS (ESfneg): m/z = 708 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 60A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(morpholin-4- yl)pyridin-4-yl]-N-(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phe nylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- L-phenylalaninamid, 12 mg (0.02 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid und 94 mg (0.33 mmol) 4-[4- (4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]mo rpholin wurden in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurden das Reaktionsgemisch für 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt, anschließend über Kieselgur filtriert und das Filtrate mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 85 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 696 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 61A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2- methoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

250 mg (0.40 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 46 mg (0.04 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 3.6 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 281 mg (1.20 mmol) 2-Methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyr idin in 1.35 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 3 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in etwas Methanol/Acetonitril gelöst, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Man erhielt 217 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 653 Beispiel 62A

N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(6- methoxy- pyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalanin amid

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 73 mg (0.48 mmol) 2-Methoxypyridin-5-boronsäure in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0.5N wässriger Salzsäurelösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäueethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in etwas Methanol gelöst, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient) getrennt. Man erhielt 43 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 653 [M-H]\

Beispiel 63A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[5 -(methyl- sulfonyl)pyridin-3-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 96 mg (0.48 mmol) [5-(Methylsulfonyl)pyridin-3-yl]boronsäure in 0.5 ml Ethanol zugetropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäurelösung versetzt und von den Salzen filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 103 mg (51 % d. Th., 64% Reinheit) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 13): R _t = 2.83 min; MS (ESIneg): m/z = 701 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 64A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [4-hydroxy-2- (piperidin- 1 -yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

H 100 mg (0.11 mmol) 4-[4-(Benzyloxy)-2-(piperidin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat und 35 mg Palladium 10%ig auf Aktivkohle wurden unter Argon in 45 ml Methanol aufgenommen und 3 h bei RT unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Milhporespritzenfilter filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Methanol und Dimethylsulfoxid aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 54 mg (54% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 723 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 65A ieri-Butyl-4-(5-{4-[(2 _l S ^r )-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)-carbonyl]- amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl}-4-methylpy ridin-2-yl)- piperazin- 1 -carboxylat-Trifluoracetat

150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 193 mg (0.48 mmol) ieri-Butyl-4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxabor olan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin-l- carboxylat und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden in 2 ml 1,2- Dimethoxyethan und 1 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h bei 100°C sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von den Salzen filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 153 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 821 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 66A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2- efhoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 80 mg (0.48 mmol) 2-Ethoxypyridin-3-boronsäure in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0.5N wässriger Salzsäurelösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in etwas Methanol gelöst, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit etwas Acetonitril verrührt. Man erhielt 31 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 667 Beispiel 67A

N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[3- cM

(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 104 mg (0.32 mmol) 4- [3-Chlor-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyri din-2-yl]morpholin und 12 mg (0.02 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan und 0.5 ml Ethanol gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde nochmals über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 74 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 742 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 68A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-fl uor-4-[6- (morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 135 mg (0.47 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- yl]morpholin in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 80 mg (57% d. Th., 93% Reinheit) der Titel Verbindung .

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 726 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 69A N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy] pyridin-3 -yl } -3 -fluor-N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 143 mg (0.47 mmol) 2-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)pyridin-5- boronsäurepinacolester in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Wasser versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 74 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.92 min; MS (ESIneg): m/z = 742 [M-H-TFA] ^" . Beispiel 70A

N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[3 -fluor-2- (morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid, 98 mg (0.32 mmol) 4- [3-Fluor-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyri din-2-yl]morpholin und 12 mg (0.02 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)-ferrocenpalladium(II)chlorid wurden in 1.5 ml 1,2- Dimethoxyethan und 0.5 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von den Salzen filtriert. Das Filtrat wurde über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 60 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 726 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 71 A ieri-Butyl-4-(5-{4-[(2 _l S ^r )-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl]phenyl } -4- methylpyridin-2-yl)piperazin- 1 -carboxylat

Zu einer Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 148.2 mg (0.35 mmol) ieri-Butyl-4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxabor olan-2- yl)pyridin-2-yl]piperazin-l-carboxylat in 2 ml DMSO wurden 26.9 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 74.0 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.35 ml (19.5 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 82 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): R _t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 841.6 [M+H] ⁺ .

Beispiel 72A ieri-Butyl-4-(5-{4-[(2 _l S ^r )-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]phenyl}-4- methylpyridin-2-yl)piperazin- 1 -carboxylat

Eine Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chl or-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid und 144.7 mg (0.34 mmol) ieri-Butyl-4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin-l-carboxylat in 2 ml DMSO wurden mit 26.3 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 72.3 mg (0.68 mmol) Natriumcarbonat und 0.34 ml (19.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde 1 eq. ieri-Butyl-4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxabor olan-2- yl)pyridin-2-yl]piperazin-l-carboxylat und 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) nachgegeben und für 1 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 51 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

LC-MS (Methode 5): R _t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 856.5 [M+H] ⁺ . Beispiel 73A 4-(5-Aniinopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Formiat

Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid und 79.0 mg (0.36 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-ami n in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 11 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 640.4 [M+H-HCOOH] ⁺ . Beispiel 74A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( 1/i-tetrazol- 5-yl)phenyl] -4-[2-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid-Formi at

Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid und 98.1 mg (0.36 mmol) 3-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluorm ethyl)pyridin in 1.8 ml Dimethylformamid wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde 1 eq. 3-(4,4,5,5-Tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluormethyl)pyridin zugegeben und 2 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. 25 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 693.5 [M+H-HCOOH] ⁺ . Beispiel 75A 4-(6-Aniino-2-methylpyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Formiat

Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 84.1 mg (0.36 mmol) 6-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyri din-2-amin in 1.8 ml DMSO gab man 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20 mmol) Wasser. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 19 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 4): R _t = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 654.5 [M+H-HCOOH] Beispiel 76A ieri-Butyl-4-{ [(5-{4-[(2S)-2-{ [(trans-A-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy l]phenyl } pyridin-3 - yl)sulfonyl] amino Jpiperidin- 1 -carboxylat

Zu einer Lösung aus 200 mg (0.3 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dio xaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 149.8 mg (0.36 mmol) ieri-Butyl-4-{ [(5-brompyridin-3- yl)sulfonyl] amino jpiperidin- 1 -carboxylat in 2 ml DMSO gab man unter Argon 34.3 mg (29.7 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 157.3 mg (1.48 mmol) Natriumcarbonat und 0.45 ml (24.8 mmol) Wasser. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 63 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 887.6 [M+H] ⁺ . Beispiel 77A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [2-(4-methyl- piperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Formiat

Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid und 108.9 mg (0.36 mmol) l-Methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)p yridin-2-yl]piperazin in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 23 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

LC-MS (Methode 5): R _t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 887.6 [M+H-HCOOH] ⁺ . Beispiel 78A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4- [6-(4-methyl- piperazin- 1 -yl)pyridin-3 -y 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Formiat

Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid und 108.9 mg (0.36 mmol) l-Methyl-4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)p yridin-2-yl]piperazin in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 49 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 723.6 [M+H-HCOOH] ⁺ . Beispiel 79A

4-(2-Aniino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid

Eine Lösung aus 200 mg (0.3 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dio xaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 67.0 mg (0.36 mmol) 5-Brom-4-methylpyrimidin-2-amin in 2 ml DMSO wurden mit 34.3 mg (29.7 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 157.3 mg (1.48 mmol) Natriumcarbonat und 0.45 ml (24.8 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde 24.2 mg (26.7 μηιοΐ) 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid nachgegeben und für 60 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 11 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): R _t = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 655.5 [M+H] ⁺ .

Beispiel 80A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]py ridin-3-yl }-L-phenylalaninamid-

Formiat

Eine Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 104.4 mg (0.34 mmol) N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- 2-yl]oxy}propan-l-amin in 2 ml DMSO wurden mit 26.3 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), 72.3 mg (0.68 mmol) Natriumcarbonat und 0.34 ml (19.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde 1 eq. N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl ]oxy}propan-l-amin und 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) nachgegeben und für 1 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 38 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 4): R _t = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 759.5 [M+H-HCOOH] ⁺ . Beispiel 81 A

N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(4-methyl- pyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalanin amid

Eine Lösung von 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid und 49.2 mg (0.36 mmol) (4-Methylpyridin-3-yl)boronsäure in 2.5 ml Dimethylformamid wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 17.5 mg (24 μηιοΐ) von l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 2 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrührt, der Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. 60 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H] ⁺ . Beispiel 82A 4-[4-(Benzyloxy)-2-(piperidin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat

200 mg (0.32 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-pheny lalaninamid und 37 mg (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 2.9 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 300 mg (0.96 mmol) 4-Benzyloxy-2-piperidin-l-yl-pyrimidin-5-boronsäure in 1.1 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 2.4 ml 2N wässriger Natriumcarbonat- Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 194 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.26 min; MS (ESfneg): m/z = 814 [M-H-TFA] ^" .

Beispiel 83A Methyl-3- { 5-[4-( { 4-biom-N-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - L-phenylalanyl }amino)phenyl]- IH-l ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat

1500 mg (3.1 mmol) 4-Brom-A ^r -[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin und 1185 mg (3.7 mmol) Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol- 3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat wurden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 7.2 ml (50% in DMF, 12.4 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxi d versetzt und 5 h bei 85 °C gerührt. Es wurde Wasser zuegegeben und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulphat und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt. Man erhielt 1675 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 4.57 - 4.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.73 - 7.81 (m, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 15.19 (br. s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 785.4 [M+H] ⁺ .

Beispiel 84A

Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4- triazol-3-yl]propanoat

30.3 g (90.8 mmol) 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3- yl]propansäure wurde in 500 ml Methanol gelöst und mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es wurde 22 h bei 65 °C gerührt. Dann wurden 5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und nochmals 22 h bei 65 °C gerührt. Es wurde bei RT Natriumhydrogencarbonat bis pH = 7 zugegeben, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pertrolether und Diethylether verrührt und dann filtriert. Man erhielt 31.6 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H] ⁺ .

Beispiel 85A Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropanoat

24.0 g (68.9 mmol) Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-tri azol-3-yl]propanoat wurde in 370 ml THF vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Pd/C (10%, 50% wasserfeucht) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h mit Wasserstoff (1 bar) hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeent und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 319.1 [M+H] ⁺ . Beispiel 86A

3-{5-[4-({A ^r -[(ira«Ä-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)arrüno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[ 2- (morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanyl }amino)phenyl]- IH-l ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3- tetrafluorpropansäure

125 mg (0.16 mmol) Methyl-3-{5-[4-({4-brom-A ^r -[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanyl } amino)phenyl] - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluor- propanoat und 93 mg (0.32 mmol) 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin- 2- yl]morpholin wurden in 1.3 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0.16 ml (0.32 mmol) 2 M Natriumcarbonatlösung versetzt und entgast. Nach Zugabe von 12 mg (0.02 mmol) 1, 1' - Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 120°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch einen Milliporespritzenfilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 72 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 854.5 [M+H] ⁺ .

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomemyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Suspension von 28 mg (0.04 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5 -yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.07 ml (0.27 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde 20 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 19 mg (67% d. Th.) der Titel Verbindung.

^: H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.78 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.33 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 3.02 - 3.11 (m, 1 H), 3.64 (m, 4 H), 3.67 - 3.74 (m, 4 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.69 - 7.77 (m, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 10.53 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel 2 ^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 5- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)- sulfonyl]pyridin-3-yl } -N-[4-( l/f-tetrazol-5-yl)phenyi] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Suspension von 111 mg (0.14 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-{5-[(4-methylpiperazin-l-yl)su lfonyl]pyridin-3-yl}-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat in 4.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.35 ml (1.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 1 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 106 mg (97% d. Th.) der Titel Verbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.81 - 0.95 (m, 2 H), 1.10 - 1.29 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.66 - 1.78 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), 4.66 - 4.75 (m, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.80 (m, 8 H), 7.99 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.31 (dd, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.24 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 10.68 - 10.82 (m, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.6 min; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 3

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-chlorpyrid in-3-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid

Eine Suspension von 31 mg (0.05 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- memyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2-chlo^

alaninamid-Formiat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.08 ml (0.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 25 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2 H), 1.07 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.50 - 1.58 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 4.68 - 4.77 (m, 1 H), 7.38 (m, 4 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.69 - 7.84 (m, 6 H), 7.99 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 10.54 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 559.4 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel 4

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(dimethylamino)pyridin-3-yl] -N- [4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

x HCl

Eine Suspension von 47 mg (0.11 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- memyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-[6-(dimem^

L-phenylalaninamid-Formiat in 1.5 ml Dichlormethan wurde mit 0.09 ml (0.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 2 mg (5% d. Th.) der Titel Verbindung.

^: H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.81 - 0.93 (m, 2 H), 1.12 - 1.30 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 3 H), 2.10 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.58 (m, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.04 (s, 6 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.64 - 4.72 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 8.33 - 8.38 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 568.3 [M+H-HC1] ⁺

Beispiel 5 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-pyridin-3-yl- N-[4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]phenylalaninamid

Eine Lösung von 100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)ph enyl]-L-phenylalaninamid in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde mit 18.4 mg (0.02 mmol) (Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) versetzt und 10 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 59 mg (0.48 mmol) Pyridin-3-boronsäure wurde zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml einer 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wenigen Millilitern 0.5N Hydrochlorid-Lösung versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in etwas DMSO und Methanol gelöst, über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert und man erhielt 16 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.5 (d, 2H), 2.93 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.58-7.71 (m, 6H), 7.91 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.16 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 523 [M-H]\

Analog folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift (AAV 1) wurden die Verbindungen der Beispiele 6 bis 36 und 40 und 41 synthetisiert:

0.03-0.5 mmol der Ausgangsverbindungen aus Beispiel 6A bis Beispiel 36A und Beispiel 40A und Beispiel 41A wurden in 1,4-Dioxan vorgelegt (2.0-6.7 ml/0.1 mmol Ausgangsverbindung). Nach der Zugabe von 10-40 Äquivalenten 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde 4 h bis 14 d bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan oder Acetonitril gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet.

Beispiel 6

N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 6- [3-(dimethylamino)propoxy] - pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalanin amid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4- (2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (64 mg, 0.088 mmol), Dioxan (2 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.33 ml, 1.3 mmol), Ausbeute: 55 mg (89% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.41-1.66 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 3H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, IH), 3.08-3.25 (m, 3H), 4.36 (t, 2H), 4.66-4.75 (m, IH), 6.89 (d, IH), 7.40 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.79-7.92 (m, 5H), 7.98-8.04 (m, 3H), 8.26 (d, IH), 8.46 (d, IH), 10.22 (bs, IH), 10.58 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H-HC1]\

Beispiel 7

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N- [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(2/i-tetra zol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (118 mg, 0.17 mmol), Dioxan (3.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.62 ml, 2.5 mmol), Ausbeute: 110 mg (94% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.86-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, IH), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.14 (dd, IH), 3.60- 3.70 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 4.68-4.76 (m, IH), 7.25-7.39 (m, IH), 7.44 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.80-7.99 (m, 5H), 8.03 (d, 2H), 8.17-8.32 (m, 3H), 10.63 (s, IH). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]\

Beispiel 8

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol- 3-yl)phenyl] -4-pyridin-4-yl-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangs Verbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)pheny l] -4-pyridin-4-yl-L-phenyl- alaninamid (36.5 mg, 0.057 mmol), Dioxan (2 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.14 ml, 0.57 mmol), Ausbeute: 40 mg (quant.). ^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2H), 1.10-1.32 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, IH), 2.57-2.68 (m, 2H), 3.01 (dd, IH), 3.21 (dd, IH), 4.71- 4.80 (m, IH), 7.59 (d, 2H), 7.75-8.05 (m, 8H), 8.25-8.39 (m, 3H), 8.83-8.96 (m, 2H), 10.70 (s, IH), 12.98 (bs, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\ Beispiel 9

Ή-alpha- { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 6- [(2RS,6SR)-2,6-dimethylmorpholin- 4-yl]pyridin-3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-{6-[(2R5,65R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin -3-yl}-N-[4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (100 mg, 0.14 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.51 ml, 2.0 mmol), Ausbeute: 97 mg (92% d. Th., 92% Reinheit).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.33 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, IH), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.92 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.67-4.75 (m, IH), 7.15-7.28 (m, IH), 7.40 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.75-7.89 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.03-8.17 (m, IH), 8.24 (d, IH), 8.32 (s, IH), 10.58 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 636 [M-H-HC1]\ Beispiel 10 N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(5-chlorpyrid in-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(5-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)ph enyl]-L-phenylalaninamid (90 mg, 0.14 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.51 ml, 2.0 mmol), Ausbeute: 84 mg (96% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.13 (dd, IH), 4.69- 4.78 (m, IH), 7.44 (d, 2H), 7.70-7.87 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.60 (d, IH), 8.87 (d, IH), 10.57 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H-HC1]\

Beispiel 11

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-pyridin-4-yl- N-[4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl] -4-pyridin-4-yl-N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (310 mg, 0.42 mmol), Dioxan (15 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (1.57 ml, 6.3 mmol), Ausbeute: 267 mg (98% d. Th.).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 4.72- 4.80 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.77-8.06 (m, 8H), 8.29-8.39 (m, 3H), 8.90 (d, 2H), 10.66 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.48 min; MS (ESIneg): m/z = 523 [M-H-HC1]\ Beispiel 12

N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(4-chlorpyrid in-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl- carbonyl]-4-(4-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)ph enyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (80 mg, 0.10 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.38 ml, 1.55 mmol), Ausbeute: 64 mg (98% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.98 (dd, IH), 3.18 (dd, IH), 4.72- 4.80 (m, IH), 7.45 (q, 3H), 7.70-7.93 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, IH), 8.55-8.61 (m, 2H), 10.60 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H-HC1]\ Beispiel 13

N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-methylpyri din-3-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(2-methylpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)p henyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (60 mg, 0.08 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.3 ml, 1.2 mmol), Ausbeute: 43 mg (88% d. Th.).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, IH), 2.4-2.7 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.98 (dd, IH), 3.17 (dd, IH), 4.72-4.81 (m, IH), 7.39 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.75-7.90 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.16-8.26 (m, IH), 8.30 (d, IH), 8.70 (d, IH), 10.57 (s, IH). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 537 [M-H-HC1] ^" . Beispiel 14

N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol- 3-yl)phenyl] -4-pyridin-3-yl-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)pheny l] -4-pyridin-3-yl-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (73 mg, 0.11 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.28 ml, 1.14 mmol), Ausbeute: 59 mg (82% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 4.70- 4.78 (m, IH), 7.50 (dd, 2H), 7.75-7.94 (m, 9H), 8.31 (d, IH), 8.55-8.61 (m, IH), 8.76 (d, IH), 9.12 (s, IH), 10.71 (s, IH), 12.94 (bs, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.54 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\

Beispiel 15 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(3-chlorpyrid in-4-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(3-chlorpyridin-4-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)ph enyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (71 mg, 0.09 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.32 ml, 1.3 mmol), Ausbeute: 67 mg (quant.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 4.73- 4.80 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 5H), 7.74-7.91 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.58 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H-HC1]\

Beispiel 16

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino }- pyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalanin amid-Hydrochlorid

Ausgangs Verbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(6-{ [2-(mo holin-4-yl)ethyl]amino }pyridin-3-yl)-N-[4-(2/ί-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (126.4 mg, 0.15 mmol), Dioxan (4 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.36 ml, 1.46 mmol), Ausbeute: 94 mg (83% d. Th.). ^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.12 (dd, IH), 3.20- 3.45 (m, 6H), 3.70-4.00 (m, 7H), 4.68-4.75 (m, IH), 7.04-7.20 (m, IH), 7.41 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.80-8.00 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.12-8.30 (m, 3H), 10.62 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 651 [M-H-HC1]\ Beispiel 17

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(6-hydroxypyridin-3-yl)-N- [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(6-hydroxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl) phenyl]-L-phenylalaninamid-

Trifluoracetat (23 mg, 0.03 mmol), Dioxan (2 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.11 ml, 0.46 mmol), Ausbeute: 16 mg (80% d. Th., 93% Reinheit).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.32 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 4.65- 4.72 (m, IH), 6.41 (d, IH), 7.06-7.10, 7.19-7.24 (je m, IH), 7.34 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.67 (s, IH), 7.76-7.93 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.22 (d, IH), 10.58 (s, IH), 11.8 (bs, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\ Beispiel 18

N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -4- [6- (trifluormethyl)pyridin-3 -y 1] -L-phenylalaninamid-Hy drochlorid

Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-4-[6-(trifluormeth yl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (59 mg, 0.07 mmol), Dioxan (2 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.18 ml, 0.73 mmol), Ausbeute: 48 mg (96% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 4.70- 4.79 (m, IH), 7.49 (d, 2H), 7.66-7.91 (m, 7H), 7.96 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, IH), 8.35 (d, IH), 9.09 (s, IH), 10.60 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 591 [M-H-HC1] ^" .

Beispiel 19 ^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 6- [3-(dimethylamino)propoxy]pyridin- 3-yl}-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L -phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4- (5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4- oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (89 mg, 0.11 mmol), Dioxan (3 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.26 ml, 1.04 mmol), Ausbeute: 71 mg (93% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.77 (d, 6H), 2.94 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.15-3.23 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.66-4.75 (m, IH), 6.89 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.76-8.00 (m, 7H), 8.01 (dd, IH), 8.29 (d, IH), 8.45 (d, IH), 10.45 (bs, IH), 10.58 (s, IH). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H-HC1] ^" .

Beispiel 20

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(3-methoxypyr idin-4-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangs Verbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(3-methoxypyridin-4-yl)-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl) phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (75 mg, 0.10 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.36 ml, 1.46 mmol), Ausbeute: 60 mg (94% d. Th.). ^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.86-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.71-4.79 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.72-7.91 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 553 [M-H-HC1]\ Beispiel 21

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-methoxy-2- methylpyridin-3-yl)-N-[4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tetra zol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (86 mg, 0.11 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.41 ml, 1.65 mmol), Ausbeute: 67 mg (88% d. Th., 93% Reinheit).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.84-0.98 (m, 2H), 1.09-1.33 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.75-7.87 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 567 [M-H-HC1]\ Beispiel 22

N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-(benzyloxy)-2-(dimethyl pyrimidin-5-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalan inamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: 4-[4-(Benzyloxy)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-a/ j/ia-[(ira«i-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (50 mg, 0.06 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.21 ml, 0.84 mmol), Ausbeute: 30 mg (70% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.84-0.97 (m, 2H), 1.13-1.32 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.08 (dd, IH), 3.20 (s, 6H), 4.65-4.72 (m, IH), 5.46-5.54 (m, 2H), 7.29-7.47 (m, 9H), 7.76-7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.17 (s, IH), 8.26 (d, IH), 10.58 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 673 [M-H-HC1]\

Beispiel 23 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(3-methylpyri din-4-yl)-N-(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i- indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (64 mg, 0.09 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.21 ml, 0.86 mmol), Ausbeute: 48 mg (92% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.84-0.99 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.99 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.44-7.56 (m, 5H), 7.82-8.03 (m, 5H), 8.34 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.3 (bs, 1H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.39 min; MS (ESIneg): m/z = 525 [M-H-HC1]\

Beispiel 24

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N-(3- oxo-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-N-(3-oxo-2,3-di hydro-l/i-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (50 mg, 0.06 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.23 ml, 0.92 mmol), Ausbeute: 65 mg (89% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.93 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.61- 3.71 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 4.67-4.75 (m, IH), 7.05 (d, IH), 7.26-7.38 (m, IH), 7.41 (d, 2H), 7.56 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.83-7.98 (m, 4H), 8.18-8.32 (m, 3H), 10.42 (s, IH), 11.3 (bs, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 596 [M-H-HC1]\

Beispiel 25

^~ N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(2/i-tetr azol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (70 mg, 0.09 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.55 ml, 2.25 mmol), Ausbeute: 60 mg (quant.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.90 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 3.16 (s, 6H), 4.65-4.74 (m, IH), 7.38 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.70-7.95 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.25 (d, IH), 8.69 (s, 2H), 10.58 (s, IH). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 567 [M-H-HC1] ^" . Beispiel 26

tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: 4-(2-Aminopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl } -cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (60 mg, 0.08 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.30 ml, 1.20 mmol), Ausbeute: 45 mg (92% d. Th.).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.86-1.01 (m, 2H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.43-1.66 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, IH), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, IH), 3.14 (dd, IH), 4.68- 4.76 (m, IH), 6.99 (t, IH), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.76-7.91 (m, 6H), 8.00- 8.06 (m, 3H), 8.32 (d, IH), 10.63 (s, IH), 14.0 (bs, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.47 min; MS (ESIneg): m/z = 538 [M-H-HC1] ^" .

Beispiel 27 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-methylpyri din-3-yl)-N-(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(2-methylpyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (48 mg, 0.07 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.16 ml, 0.65 mmol), Ausbeute: 37 mg (95% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 5H), 2.97 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.71- 4.80 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.85-8.05 (m, 5H), 8.30-8.40 (m, 2H), 8.77 (d, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.2 (bs, 1H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.36 min; MS (ESIneg): m/z = 525 [M-H-HC1]\

Beispiel 28

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- l/i-indazol-6-yl-4-(6-methoxy-2- methy lpyridin-3 -yl) -L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-l/i-indazol-6-yl-4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3- yl)-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (87 mg, 0.12 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.43 ml, 1.73 mmol), Ausbeute: 71 mg (quant.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.09-1.35 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.71-4.80 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.76-7.95 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\ Beispiel 29 N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyridin-3- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[4-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (42 mg, 0.05 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.19 ml, 0.75 mmol), Ausbeute: 31 mg (83% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.01-1.35 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.10-2.23 (m, 4H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.55- 3.62 (m, 4H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.12 (bs, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.72- 7.85 (m, 7H), 8.01 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 10.53 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HC1]\ Beispiel 30

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Arrünomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-methoxy- 2-me

oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydr ochlorid

Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-N-(3-oxo-2,3-di hydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (75 mg, 0.10 mmol), Dioxan (2.5 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.25 ml, 0.98 mmol), Ausbeute: 62 mg (97% d. Th.).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.09-1.35 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 3H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.68-4.78 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.80-8.00 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 555 [M-H-HC1]\

Beispiel 31 ^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-methoxy-2-(4-methylpiperazin- 1 - yl)pyrimidin-5 -y 1] -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrirnidin- 5-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid-Trifluoracetat (122 mg, 0.14 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.53 ml, 2.10 mmol), Ausbeute: 87 mg (85% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.35 (m, 2H), 1.41-1.64 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.92 (dd, IH), 2.99- 3.13 (m, 4H), 3.31-3.52 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.65-4.69 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.74- 7.97 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.22 (s, IH), 8.27 (d, IH), 10.59 (s, IH), 10.9 (bs, IH). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 652 [M-H-HC1]\

Beispiel 32

N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-[6-(pyridin-3 -yloxy)pyridin-3-yl]-N-[4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangs Verbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (101 mg, 0.12 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.46 ml, 1.82 mmol), Ausbeute: 77 mg (87% d. Th.). ^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.83-0.98 (m, 2H), 1.11-1.33 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.66- 4.75 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.57-7.74 (m, 3H), 7.75-7.97 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 616 [M-H-HC1]\ Beispiel 33

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl] -N-[4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl] -4-[2-(piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (72 mg, 0.08 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.29 ml, 1.17 mmol), Ausbeute: 64 mg (quant.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.87-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.43-1.65 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.22 (bs, 4H), 3.94 (bs, 4H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.75-7.98 (m, 7H), 8.03 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.4 (bs, 2H), 10.67 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 607 [M-H-HC1]\ Beispiel 34

N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N- [4- (5-oxo-2,5-dihydro-l/i-pyrazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninam id-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-N-[4-(5-oxo-2,5 -dihydro-l/i-pyrazol-3-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (93 mg, 0.11 mmol), Dioxan (4.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.41 ml, 1.66 mmol), Ausbeute: 71 mg (92% d. Th.).

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.11-1.33 (m, 2H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.92 (dd, IH), 3.11 (dd, IH), 3.60- 3.79 (m, 8H), 4.65-4.74 (m, IH), 6.04 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.66-7.79 (m, 4H), 7.84-8.05 (m, 2H), 8.21 (d, IH), 8.25-8.33 (m, 2H), 10.51 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HC1] ^" .

Beispiel 35 ^~ N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N- [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(2/i-tetra zol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid- Trifluoracetat (81 mg, 0.1 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.37 ml, 1.5 mmol), Ausbeute: 59 mg (88% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.83-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 6H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.74- 7.94 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 10.63 (s, 1H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]\

Beispiel 36

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N-(3- oxo-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-N-(3-oxo-2,3-di hydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenyl- alaninamid-Trifluoracetat (81 mg, 0.10 mmol), Dioxan (3.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.37 ml, 1.50 mmol), Ausbeute: 51 mg (74% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.84-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.70- 3.84 (m, 8H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.46-7.59 (m, 4H), 7.80-8.02 (m, 6H), 8.08 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.3 (bs, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]\

Beispiel 37

^~ N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-hydroxypyridin-3-yl)-N- [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-methoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2/i-tet razol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.76 ml (3.05 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2.5 d bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.38 ml (1.53 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.38 ml (1.53 mmol) der 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan hinzugegeben und über Nacht bei 50°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit 1,4-Dioxan nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 69 mg (69% d. Th., 94% Reinheit) der Titel Verbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.32 (m, 2H), 1.41-1.66 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.66- 4.73 (m, 1H), 6.37 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75-7.97 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.85 (bs, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H-HC1]\ Beispiel 38 N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-methoxypyr idin-3-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid

Eine Lösung von 40 mg (0.06 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -4-(6-methoxypyridin-3 -y 1) -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L- phenylalaninamid in 1.7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.61 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.08 ml (0.31 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung weitere 3 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Methanol/DMSO aufgenommen, durch einen Millipore- Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 18 mg (52% d. Th.) der Titel Verbindung .

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.38-1.64 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.67-4.75 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.50-7.80 (m, 6H), 7.88 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 553 Beispiel 39

^~ N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [5-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl] -N- [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 100 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[5-(methylsulfonyl)pyridin-3-y l]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.30 ml (1.18 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 38 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand mit 6 ml Methanol und 0.5 ml DMSO verrührt und der Feststoff anschließend herausfiltriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gelöst, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 45 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, IH), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.16 (dd, IH), 3.39 (s, 3H), 4.70-4.79 (m, IH), 7.49 (d, 2H), 7.66-7.85 (m, 4H), 8.01 (d, 2H), 8.25 (d, IH), 8.51 (s, IH), 9.02 (s, IH), 9.22 (s, IH), 10.57 (s, IH), 16.8 (bs, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 601 [M-H-HC1]\

Beispiel 40

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-hydroxy-2-(piperidin- 1 -yl)pyrimidin- 5-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hyd rochlorid

Ausgangsverbindung: N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-4-[4-hydroxy-2-(piperidin-l-yl)pyrimidin-5-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Trifluoracetat (49 mg, 0.06 mmol), Dioxan (2.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.22 ml, 0.88 mmol), Ausbeute: 23 mg (55% d. Th.).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, IH), 1.55-1.70 (m, 7H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 3.61-3.77 (m, 4H), 4.64-4.73 (m, IH), 7.32 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.76-7.98 (m, 5H), 8.03 (d, 2H), 8.27 (d, IH), 10.61 (s, IH). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H-HC1]\

Beispiel 41

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [4-methyl-6-(piperazin- 1 -yl)pyridin-3- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Ausgangsverbindung: feri-Butyl-4-(5-{4-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]- phenyl}-4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-carboxylat-Trifluor acetat (150 mg, 0.16 mmol), Dioxan (4.0 ml), 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.60 ml, 2.40 mmol), Ausbeute: 72 mg (58% d. Th., 90% Reinheit).

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.82-1.00 (m, 2H), 1.07-1.34 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 3H), 2.04-2.30 (m, 4H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.07-3.34 (m, 5H), 3.88 (d, 4H), 4.70-4.78 (m, IH), 7.15 (bs, IH), 7.28 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.75-7.98 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (d, IH), 9.4 (bs, IH), 10.61 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.47 min; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HC1]\

Beispiel 42

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-ethoxypyri din-3-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 27 mg (0.04 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-ethoxypyridin-3-yl)-N-[4-(2 /i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurden mit 0.10 ml (0.41 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.10 ml (0.41 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas 1,4-Dioxan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg (81% d. Th.) der Titel Verbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85 - 1.01 (m, 2 H), 1.14 - 1.34 (m, 5 H), 1.40 - 1.55 (m, 1 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 1.70 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.89

- 2.99 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.02

- 7.09 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.11 - 8.15 (m, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.55 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.75 min; MS (ESIneg): m/z = 567 [M-H-HC1] ^" . Beispiel 43

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [3-chlor-2-(morpholin-4-yl)pyridin-4- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 71 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[3-chlor-2-(morpholin-4-yl)pyr idin-4-yl] -N-[4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.31 ml (1.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.2 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde anschließend lyophilisiert. Man erhielt 26 mg (43% d. Th.) der Titel Verbindung .

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.85 (m, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 3.20 - 3.33 (m, 4 H), 3.68 - 3.82 (m, 4 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.35-7.49 (m, 4 H), 7.67-7.92 (d, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.30 (d, 1H), 10.57 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 642 [M-H-HC1]\

Beispiel 44

N-a/ j/ia-{ [ira«5-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-fluor-4-[6-(m orpholin-4-yl)pyridin-3- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 80 mg (0.10 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3-fluor-4- [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.36 ml (1.42 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 51 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 4 H), 3.71 - 3.77 (m, 4 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 1 H), 7.73 - 7.97 (m, 6 H), 8.03 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.63 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 626 [M-H-HC1]\

Beispiel 45 ^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- { 6- [3-(dimethylamino)propoxy]pyridin- 3 -yl } -3 -fluor-N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 69 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]p yridin-3-yl }-3-fluor-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.30 ml (1.20 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.66 (m, 2 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.78 (d, 6 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.10 - 3.25 (m, 3 H), 4.33 - 4.41 (m, 2 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 5 H), 8.04 (d, 2 H), 8.28 - 8.37 (m, 2 H), 10.3 (bs, 1 H), 10.66 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 642 [M-H-HC1]\

Beispiel 46 ^~ N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [3-fluor-2-(morpholin-4-yl)pyridin-4- yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 57 mg (0.07 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-[3-fluor-2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.25 ml (1.02 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 44 mg (83% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.28 - 3.45 (m, 4 H), 3.65 - 3.79 (m, 4 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 6.95 - 7.07 (m, 1 H), 7.40 - 7.57 (m, 4 H), 7.72 - 7.90 (m, 5 H), 7.97 - 8.09 (m, 3 H), 8.30 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 626 [M-H-HC1]\

Beispiel 47

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -4- [4-methyl-6-(piperazin- 1 -yl)pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 79.9 mg (0.1 mmol) tert-Butyl-4-(5-{4-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]phenyl}-4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-carbo xylat in 2.5 ml Dioxan wurden 119 μΐ (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Es wurde 23.8 μΐ (0.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan nachgegeben und weitere 24 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 62 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung wurde erhalten. ^: H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 3 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 4 H), 3.79 - 3.84 (m, 4 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 5 H), 8.01 (t, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 9.28 (br. s, 2 H), 10.81 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 4): R _t = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 641.5 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel 48

N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-4-[4-methyl-6-(piperazin-l-yl)pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 48.5 mg (56.6 μηιοΐ) tert-Butyl-4-(5-{4-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-(3-chlor-4/i-l ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]phenyl}-4-methylpyridin-2-yl)piperazin-l-carbo xylat in 1.4 ml Dioxan wurden 70.8 μΐ (283.1 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 30 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.79 - 0.97 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 2 H), 1.64 - 1.79 (m, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 4 H), 3.75 - 3.82 (m, 4 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.77 - 7.84 (m, 3 H), 7.86 (d, 2 H), 7.89 - 7.92 (m, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.20 (br. s, 2 H), 10.48 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 656.4 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 49

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(5-aminopyrid in-3-yl)-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 11 mg (17 μηιοΐ) 4-(5-Aminopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenyl- alaninamid-Formiat in 0.7 ml Dioxan wurden 0.04 ml (172 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei 30°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 9 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

^: H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.77 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.66 - 7.82 (m, 13 H), 7.89 - 8.01 (m, 5 H), 8.17 - 8.28 (m, 2 H), 10.47 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 540.4 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel 50

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -4- [2- (trifluormefhyl)pyridin-3 -y 1] -L-phenylalaninamid-Hy drochlorid

Zu einer Lösung aus 24.6 mg (3.5 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i etrazol-5-yl)phenyl]-4-[2-(trifluormethyl)pyridm^ phenylalaninamid-Formiat in 1 ml Dichlormethan wurden 0.09 ml (35.5 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 72 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. 8 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85 - 0.97 (m, 2 H), 1.12 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.53 - 1.59 (m, 1 H), 1.67 - 1.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 2.62 - 2.65 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H), 10.12 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 593.4 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel 51 ^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)-N- [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 19 mg (2.9 μηιοΐ) 4-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid-Formiat in 1.2 ml Dioxan wurden 0.07 ml (29.1 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei 30°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 16 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

^: H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.74 - 0.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.64 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.70 - 7.84 (m, 9 H), 7.97 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 554.4 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel 52

N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-[5-(piperidin -4-ylsulfamoyl)pyridin-3- yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hy drochlorid

Zu einer Lösung aus 60.9 mg (68.7 μηιοΐ) [(5-{A-[(2S)-2-{ [(trans-A-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl) - phenyl]amino}propyl]phenyl }pyridin-3-yl)sulfonyl]amino}piperidin-l-carboxylat in 1.5 ml Dioxan wurden 120 μΐ (480.6 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 18 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. ^: H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.10 - 1.27 (m, 2 H), 1.39 - 1.61 (m, 5 H), 1.65 - 1.79 (m, 6 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.57 - 2.63 (m, 2 H), 2.77 - 2.99 (m, 4 H), 3.07 - 3.17 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.47 (d, 2 H), 7.69 - 7.76 (m, 4 H), 7.81 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.26 (d, 2 H), 8.36 - 8.39 (m, 1 H), 8.89 - 8.92 (m, 1 H), 8.94 - 8.97 (m, 1 H), 9.10 - 9.14 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): R _t = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 685.4 [M-H-HC1]\ Beispiel 53

N-alpha-{ [iraws-4-(Arninomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydro chlorid

Zu einer Lösung aus 23.2 mg (32 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyr idin-4-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat in 1.4 ml Dioxan wurden 80 μΐ (321 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei 30°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. 4 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 0.96 (m, 2 H), 1.09 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.48 (m, 1 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.35 - 2.40 (m, 4 H), 2.60 (d, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.50 - 3.54 (m, 4 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.87 (d, 2 H), 8.08 - 8.15 (m, 3 H), 10.10 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 623.5 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 54

N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -4- [6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-3- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydro chlorid

Zu einer Lösung aus 49 mg (67.8 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyr idin-3-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Formiat in 1 ml Dichlormethan wurden 169 μΐ (678 μmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 72 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. 30 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.85 - 0.96 (m, 2 H), 1.13 - 1.31 (m, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 1.56 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 3 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.37 - 2.42 (m, 4 H), 2.62 - 2.65 (m, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.49 - 3.52 (m, 4 H), 4.65 - 4.72 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.41 - 8.42 (m, 1 H), 10.11 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 623.5 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 55

N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-amino-4-me thylpyrimidin-5-yl)-N- [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlori d

Zu einer Lösung aus 11.4 mg (17 μηιοΐ) 4-(2-Amino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid in 0.7 ml Dioxan wurden 43.5 μΐ (174 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 4 h bei 40°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 8 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.79 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 2 H), 1.36 - 1.59 (m, 2 H), 1.65 - 1.81 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 7.79 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 555.4 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 56

^~ N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)- phenyl]-4-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-pheny lalaninamid-Hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 35.4 mg (46.6 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -4- { 6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalaninamid-Form iat in 1.2 ml Dichlormethan wurden 58.3 μΐ (233.1 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 2 h bei 40°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 28 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

^: H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.64 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 3 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.12 - 3.21 (m, 2 H), 4.29 - 4.36 (m, 2 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.55 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 - 7.86 (m, 3 H), 7.89 (d, 2 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 10.15 - 10.29 (m, 1 H), 10.54 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 4): R _t = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 659.4 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel 57 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(4-methylpyri din-3-yl)-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 40 mg (61 μηιοΐ) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -4-(4-methylpyridin-3 -y 1) -N- [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)pheny 1] -L-phenyl- alaninamid in 4.1 ml Tetrahydrofuran wurden 68.4 μΐ (2.74 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 4 h bei RT nachgerührt. Es wurden weitere 15 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und über Nacht gerührt. Das ausgefallende Produkt wurde abgesaugt mit Tetrahydrofuran nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 36 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = ppm 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.1 1 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.61 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 4 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 3.00 (dd, 1 H), 3.18 (dd, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 7.93 (m, 4 H), 8.04 (d, 2 H), 8.37 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 10.67 (s, 1 H).

LC-MS (Methode 3): R _t = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 539.3 [M+H-HC1] ⁺ .

Beispiel 58

Ethyl-5- { 4- [(2S)-2-( { [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl }-6-methylpyridin-2-carboxylat-Hydrochlorid

Zu einer Lösung aus 30.3 mg (43 μηιοΐ) Ethyl-5-{4-[(2 _l S ^, )-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - phenyl}-6-methylpyridin-2-carboxylat-Trifluoracetat in 1.5 ml Dioxan wurden 160 μΐ (0.64 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 6 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit etwas Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 32 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.

Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.73 (d, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.62 (m, 2 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 7.84 (m, 5 H), 7.95 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 8.27 - 8.33 (m, 1 H), 10.58 (br. s., 1 H)

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.7 min; MS (ESIpos): m/z = 61 1 [M+H-HC1] ⁺ . Beispiel 59

3-(5-{4-[(A ^r -{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl }-4-[2-(morpholin-4-yl)py

L-phenylalanyl)amino]phenyl }-l/ ,2,4 riazol-3-yl)-2,2,3,3 etrafluo ropansäu^

Zu einer Lösung aus 64 mg (75 μηιοΐ) 3-{5-[4-({A ^r -[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5 -yl]-L-phenylalanyl}amino)- phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl }-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurden 280 μΐ (1.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 53 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

^: H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.92 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.37 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 3.64 - 3.70 (m, 4 H), 3.71 - 3.78 (m, 4 H), 4.70 (m, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.81 (m, 5 H), 7.99 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.72 (s, 2 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.06 - 15.31 (br. s., 1 H). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 754.5 [M+H-HC1] B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung

Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.

Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:

Tabelle A

Beispiel-Nr, IC ₅₀ [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]

1 5.7 2 5.3

3 2.3 4 3.8

5 7.0 6 15 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]

7 2.2 8 9.2

9 3.6 10 6.2

11 5.2 12 5.9

13 2.1 14 8.5

15 2.8 16 13

17 10 18 2.7

19 16 20 3.8

21 1.3 22 6.1

23 3.6 24 3.1

25 8.0 26 3.7

27 5.6 28 7.8

29 1.3 30 6.7

31 15 32 2.4

33 20 34 5.4

35 5.5 36 7.2

37 5.3 38 4.8

39 15 40 2.6

41 3.2 42 3.0

43 1.8 44 2.0

45 13 46 3.7

47 1.1 48 3.5

49 3.2 50 1.3

51 3.7 52 6.9

53 11 54 7.2

55 3.0 56 9.6

57 4.4 58 0.8 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]

59 2.6

a.2) Bestimmung der Selektivität

Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)

Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.

Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung

Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.

Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüf Substanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt: Tabelle B

Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr» aPTT

[μπιοΐ/ΐ] [pmol l]

2 0.28 3 0.24

4 0.23 5 0.35

7 0.29 8 0.15

9 0.35 11 0.24

12 0.43 13 0.13

14 0.28 15 0.14

16 0.33 18 0.33

19 0.17 20 0.22

21 0.27 22 0.27

23 0.24 24 0.18

25 0.29 26 0.19

27 0.24 29 0.21

30 0.34 31 0.22

32 0.3 33 0.29

34 0.14 35 0.48

37 0.26 39 0.38

40 0.08 41 0.06

43 0.37 44 0.22

45 0.35 46 0.45

47 0.08 48 0.11

49 0.14 50 0.16

51 0.19 52 0.21

53 0.21 54 0.21

55 0.22 56 0.25 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT

[μιηοΙΛ] [ moWl

57 0.35 58 0.34

59 0.08

a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung

Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. a.6) Messung der Plasmin-Hemmung

Zur Bestimmung der Plasmin-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasmin- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasmin benutzt wird. Dabei spaltet Plasmin von dem peptischen Plasmin-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. Prüf Substanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasmin der Firma Kordia (0.3 μg/ml in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Plasmin Substrates MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle C aufgeführt: Tabelle C

b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen

Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.

Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.

Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ _^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.

Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.

Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg/kg/h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt.

C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen

Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Orale Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.