SUBSTITUIERTE PTERIDiNE, DIE MIT EINEM VIERGLIEDR1GEN HETEROCYCLUS SUBSTITUIERT SIND

Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von • Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, •» entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, β Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder ^β Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.

STAND DER TECHNIK

Pteridine sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. Merz et al. beschreiben im Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733-4743 die Herstellung von 7-Benzylamino-6-chlor-2~piperazino-4- pyrrolidinopteridin und Derivaten davon, welche frei von Stellungsisomeren sind. Es wurde gezeigt, dass die hergestellten Verbindungen das Wachstum von Tumorzellen hemmen können. In der DE 3540952 werden 2-Piperazino-pteridine beschrieben, die in der 6-StelIung mit einem Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, substituiert sind. Es wurde gezeigt, dass diese

Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. Die DE 3323932 offenbart 2-Piperazino-pteridme, die in der 4-Stellung eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1- Oxidothiomorphoiinogruppe tragen. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. In der DE 3445298 werden Pteridine mit einer großen Anzahl an unterschiedlichen Substituenten in der 2-, 4-, 6- und 7-Stellung beschrieben, wobei sich Verbindungen mit einer 2-Piperazinogruppe am Pteridingerüst als Hemmstoffe für das Tumorwachstum eignen sowie antithrombotische und metastasenhemmende Eigenschaften aufweisen. In der US 2,940,972 werden tri- und tetrasubstituierte Pteridinderivate offenbart, wobei allgemein Angaben gemacht werden, dass diese Pteridine wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen aufweisen.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Phosphodiesterase 4 Inhibitoren sind bekannt dafür Nebenwirkungen wie übelkeit und Erbrechen auszulösen (Doherty, 1999,Curr. Op. Chem. Biol., Aug. 3, (4): 466-73). Die in dieser Erfindung benannten Substanzen hemmen bevorzugt die B-Isoenzyme der Phosphodiesterase 4, sind also bevorzugte PDE4B-Inhibitoren und sind infolgedessen besonders bevorzugt zur Behandlung der genannten Erkrankungen geeignet, da sie in einem Tiermodell für übelkeit und Erbrechen (S. Murinus, Yamamoto K. et al.,Physiol.

Behav., 2004, Oct. 30, 83(1), 151-6) diese Nebenwirkungen im Gegensatz zu anderen PDE4- Inhibitoren, die vorzugsweise die anderen PDE4-Isoenzyme (z.B. Isoenzyme A, C oderD) hemmen, nicht auslösen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue Verbindungen bereit zu stellen, die geeignet sind zur Vorbeugung oder Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems, oder Krebserkrankungen, insbesondere solche Verbindungen, die durch geringere Nebenwirkungen, insbesondere Emesis und Nausea, gekennzeichnet sind.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass Pteridine der Formel 1 geeignet sind zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel 1,

worin

R ¹ ein gesättigter oder ungesättigter, viergliedriger Heterocyclus, der ein

Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;

R ² Halogen, OR ^{2 1} , SR ^{2 1} , NR ^{2 1} R ^{2 2} , wobei

R ² ' H, C _!-4 -Alkyl, C _6- io-Aryl, C _{7-1 r} Aralkyl; R ² - ² H, C _!-4 -Alkyl, C _{6-f 0} -Aryl, C _7-11 - Aralkyl; oder R ² ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C _6-] o-Aryl, Cs-io-Heteroaryl und einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann, wobei dieser Rest gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- ₆ -Alkyl, 0-C] _-6 - Alkyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, C ₇ „π- Aralkyl und N(C _M -Alkyl) ₂ substituiert sein kann

eine Gruppe der Formel Ia,

Cλ 3.1,

(R ^J

Ia worin

A ein Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem monocyclischen, heterocyclischen Ring, einem bicyclischen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, einem C ₆ .io-Aryl und einem Cs.jo-Heteroaryl, X NR ^{3 2} , O, S;

Y Cj- ₄ -Alkylen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren R ³³ substituiert sein kann, m 0, 1, 2 oder 3

R ^{3 1} jeweils unabhängig voneinander C] _-6 -Alkyl, Ce-io-Aryl, COOR ^{3 1 1} , CONR ^{3 1 1} R ^{3 1 2} , CN, NR ^{3 1 1} R ^{3 1} - ² , NHCOR ^{3 1 1} , OR ^{3 ! 1} , O-Ci. ₆ -Haloalkyl, SO ₂ R ^{3 1 1} , SO ₂ NH ₂ , Halogen, C _]-6 -Haloalkyl,

CLe-alkyl-CONR ^3'1 -^ ³ - ¹ - ² , Ci _-6 -alkyl-NR ³ - ^u R ³ - ^L2 , C _!-6 -alkyl-CONH _2! 0-C i _-6 -alkylen-NH _2> O~C _3-6 -Cycloalkyl, O-C _!- 4-Alkylen-C _3- ö-cycloalkyl _J O-CM-Alkylen-CONH2, SO ₂ NR ³ - ^1J R ³ ' ^L2 ;

oder

R ^{3 1} bildet gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann,

worin

R ³ - ¹ - ¹ H, C _I-6 -Alkyl: R ³ - ¹ - ² H, C _1-6 -Alkyi;

und

R ³ - ² H, C _1-ß -Alkyi;

und worin

R ³ ' ³ jeweils unabhängig voneinander H, C]. ₆ -Alkyl, Ci- ₆ -Alkyl-OH, C C ₃₃ . _-66 --CCyyccllooaallkkyylI,, CC ₃₃ .. ₆₆ ~-CCyyccllooaallkkyyll-OH, O-Ci. ₆ -Alkyl, COOR ^{3 1 1} , COO-C ,.6-Alkyl, CONR ^{3 1 1} R ^{3 1} ' oder

R ^3J bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,

R ⁴ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C _1-6 -Alkyl,

C ₂ . ₆ -Alkenyl, C _2-6 -AlkinyI ₅ C^-Cycloalkyl, C _3-6 -Cycloalkenyl, OR ^{4 1} , SR ^{4 1} , Ci. ₆ -Haloalkyl, NR ⁴ ' ¹ R ⁴ ' ² oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C _ό -io-Aryl , 3-10-gliedriger Heterocyclus und Cs-io-Heteroaryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-e-Alkyl, Ci _-6 -Haloalkyl, CN, O-Ci _-6 -Alkyl, Halogen substituiert sein kann,

R ^{4 1} H, Ci-e-AIkyl, C _6-10 -Aryl, C ₇ - _U - Aralkyl; R ⁴ - ² H, Ci _-6 -Alkyl, Cfi-io-Aiyl, C7-11- Aralkyl;

bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere,

Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1, wobei R ² , R ³ und R ⁴ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ¹ ein Azetidinring bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1, wobei R ³ und R ⁴ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ¹ ein Azetidinring,

R ² ein fünf- oder sechsgliedriger Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält;

bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1, wobei R ³ und R ⁴ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ^! Azetidinring;

R ² ein sechsgliedriger Heterocyclus, der zwei Stickstoffatorne enthält;

bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Weiterhin bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel 1, wobei R ¹ , R ² und R ³ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ⁴ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, F, Br, Methyl, Ethyl,

Propyl, 2-Methylρroρyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxy, CF ₃ , NR ^{4' 1} R ⁴² ,

C _ö -io-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, CF ₃ , CN, Methoxy, Fluor, Chlor,

ein fünf oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff enthalten kann,

ein fünfgliedriger heterocyclischer Aromat, der ein oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff enthalten kann,

ein aromatischer oder nichtaromatischer Bicyclus, der ein oder mehrere

Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;

R ^{4 i} H, Methyl, Ethyl;

R ⁴ - ² Methyl, Ethyl, Phenyl;

bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Besonders bevorzugt sind die oben genannten Verbindungen der Formel I ₅ wobei R ¹ , R ² und R ³ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ⁴ Cl bedeutet,

sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel 1, wobei R ¹ , R ² und R ⁴ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ³ eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia, worin

A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyc lischer, aromatischer oder nichtaromatischer Ring, oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatorne enthält;

X NR ³ ' ² , O, S;

Y Ci- ₄ -Alkylen, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren R ^3'3 substituiert sein kann m 0, 1, 2 oder 3:

R ³ ' ¹ jeweils unabhängig voneinander C^-Alkyl, C ₆ .io-Aryl, COOR ^{l ä} , CONR ^{3 1 1} R ^{3 1} ' ² , CN, NR ^{3 L1} R ^{3 1} - ² , NHCOR ^{3 1 1} , OR ^{3 U} , O-d- ₄ -Haloalkyl, SO ₂ R ^{3 1 1} , SO ₂ NH ₂ , Halogen;

R ^{3 U} H, C _1-6 -Alkyl _; R ^{3 1} - ² H, C _I-6 -Alkyl;

R ³ - ² H, Cι- ₆ -Alkyl;

R ³ - ³ jeweils unabhängig voneinander C _1-6 -Alkyl, C _!-6 -Alkyl-OH,

C _3-6 -Cycloalkyl, O-d. _ß -Alkyl, COOH, COO-C, _-6 -Alkyl, CONH ₂ ;

R ^3'3 bildet gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen

bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

in weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel , wobei R ¹ , R ² und R ⁴ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia, worin

A ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger heterocyclischer, aromatischer oder nichtarom atischer Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält; oder ein aromatischer oder nichtaromatischer, bicyclischer Ring bestehend aus acht, neun oder zehn Atomen, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält;

X NR ^{3 2} , O, S; Y Cι„ ₂ -Alkylen, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren R 3.3 substituiert sein kann m 0, 1, 2 oder 3;

R ^{3 1} jeweils unabhängig voneinander C _1-4 -Alkyl, Ce-io-Aryl, COOH, COO-C, -4-Alkyl, CONH ₂ , CN, NH ₂ , NHCO-C _1-4 -Alkyl, OH,

O-C _M -Alkyl, O-C _]-4 -Haloalkyl ₅ SO ₂ -Ci _-4 -Alkyl, SO ₂ NH ₂ oder

Halogen;

R ³ - ² H, oder C _M ~Alkyl;

R ³³ H, C _M -Alkyl, C _M -Alkyl-OH, C _3-6 -Cycioalkyl, 0-C _1-4 -AIkVl, COOH, COO-C _1-4 -Alkyl oder CONH ₂ bedeutet, oder wobei R ³ ' ³ gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet,

sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel 1, wobei R ¹ , R ² und R ⁴ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ^{3 1} jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Ph, COOH,

COOMe ₁ CONH ₂ , CN, NH ₂ , NHCOMe, OH, OMe, OEt, OCF ₃ , OCHF ₂ , SO ₂ Me ₃ SO ₂ NH ₂ , F, Cl, Br;

R ³ - ² H, C _M -Alkyl;

R ³ - ³ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CH ₂ OH, CH ₂ CH ₂ OH, C(CH ₂ ) ₂ OH, Cyclopropyl, COOH, COOMe, COOEt, COOPr, CONH ₂ , OMe, OEt,

OPr bedeutet oder wobei R ^3J gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere,

Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel

1, wobei R ^! , R ² , R ³ und R ⁴ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ³ - ¹ Methyl, /so-Propyl, /<?r/-Butyl; R ³ - ² H, Methyl; R ³ - ³ H ₅ Methyl;

bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere,

Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel 1, worin

R ³ eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia, worin

A ein gesättigter oder ungesättigter, mono- oder bicyclischer C _5-I o-

Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S;

X NR ³ ' ² , 0;

Y Ci- ₂ -Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R ³ ' ³ m 0 ,1, 2 oder 3;

R ^{3 1} Methyl,

_R 3.2 _H;

R ³ - ³ H,

bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Raceraate, Hydrate oder Solvate davon.

in weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind die obigen Verbindungen der Formel , wobei R ¹ , R ² und R ⁴ die obigen Definitionen besitzen und wobei

R ³ eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia, worin

A Thiophen, Furan, Pyrazol, Pyridin, Isoxazol, Thiazol, Benzimidazol,

Benzo[b]thiophen, 2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin, 1,2,3,4- Tetrahydronaphthalin, Oxazol, TetraliydrofLiran oder Tetrahydropyran;

X NR ^{3 2} , 0;

Y Ci- ₂ -Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R ³ ' ³ m 0 ,1 , 2 oder 3;

R ^{3 1} Methyl,

R ^3"2 H,

_R 3.3 H,

bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

in weiterer bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der Formel 1, worin

R ¹ Azetidin R ² Piperazin

R ³ eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia, worin

A Thiophen, Furan, Pyrazol, Pyridin, Isoxazol, Thiazol, Benzimidazol, Benzo[b]tniophen, 2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin, 1,2,3,4-

Tetrahydronaphthalin, Oxazol oder Phenyl, Tetrahydrofuran oder

Tetrahydropyran; X NR ³ - ² , 0; Y methylen oder etliylen m 0 ,1, 2 oder 3;

R ^{3 1} jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Phenyl, Halogen, COOR ^{3 1} ', CONR ^{3 1 1} R ^{3 1} - ² , CN, NR ^{3 ! 1} R ^{3 1} ' ² , NHCOR ^{3 1 1} , OR ^{3 1 1} , O-Ci. ₃ -Haloalkyl _s SO ₂ R ^{3 1 1} , SO ₂ NH ₂ , Ci _-3 -Haloalkyl, wobei R ^{3 1 1} und R ^{3 1} ' ² unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, Propyl sein können

R ³ - ² H oder Methyl

bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1 worin

R ¹ Azetidin,

R ² Piperazin, R ³ O-Cμ ₂ -alkylen-phenyl oder NH-C i- ₂ -alkylen-phenyl und

R ⁴ Cl bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. .

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I ₅ worin R ² , R ³ und R ⁴ die obigen Definitionen haben und worin R ¹ Azetidin bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin R ¹ , R ³ und R ⁴ die obigen Definitionen haben und worin R ² Piperazin bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel 1, worin R ^! , R ² und R ³ die obigen Definitionen haben und worin R ⁴ Cl bedeutet, sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Besonders bevorzugt sind die erfmdungsgemäßen Verbindungen der Formel 1:

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel 2

worin

R ³ eine Gruppe der Formel Ia ₃

Ia worin

A ein Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem monocyclischen, heterocycli sehen Ring, einem bicyclischen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, einem C _ö -io-Aryl und einem Cs-jo-Heteroaryl X NR ³ - ² , O, S;

Y der gegebenenfalls mit einem oder mehreren R ³ ' ³ substituiert sein kann, m 0,1, 2 oder 3

R ³¹ jeweils unabhängig voneinander Ci. ₆ -Alkyl, Ce.jo-Aryl, COOR ³¹¹ , CONR ³¹¹ R ³¹² , CN, NR ³¹¹ R ³¹ - ² , NHCOR ³ ' ¹ , OR ³¹¹ , 0-Ci.β-Haloalkyl, SO ₂ R ³¹¹ , SO ₂ NH ₂ , Halogen, Ci-β-Haloalkyl,

C _I-6 -alkyl-CONR ³¹¹ R ³¹ - ² , C ₁ . ₆ -alkyl-NR ³¹¹ R ³¹ - ² ,C _1-6 -alkyl-CONH ₂ , O-Ci- ₆ -alkylen-NH _2, O-C ₃ . ₆ ~Cycloalkyl, O-C _1-4 -Alkylen-C ₃ . ₆ -cycloalkyI,O-C _M -Alkylen-CONH ₂ , SO ₂ NR ³¹¹ R ³¹ - ² ;

oder

R ^{3 !} gemeinsam mit zwei Atomen von A einen 5 oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder einen 5 oder 6-gliedrigen heterocycli sehen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Stickstoff enthalten kann,

worin

R ^{3 1 1} H ₅ Ci.6-Alkyl;

R ³ - ¹ - ² H, d- ₆ -Alky!;

und

R ,3^.2 H, Ci.6-Alkyl;

und worin

R ^{3 3} jeweils unabhängig voneinander H, Cj- ₆ -Alkyl, Q.e-Alkyl-OH, Cs- _ö -Cycloalkyl, C _3-ö -Cycloalkyl-OH, O-Ci. ₆ -Alkyl, COOR ^{3 1 1} , COO-Ci- ₆ -Alkyl oder CONR ^{3 1 1} R ^{3 1 2} bedeuten oder worin

R ^{3 3} gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen von Y einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die oben genannten Verbindungen nach Formel 1 zur Verwendung als Arzneimittel bzw. die Verwendung der oben genannten Verbindungen nach Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen nach Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der oben genannten Verbindungen nach Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastro intestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche

Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebs erkrankungen, sowie von Erkrankungen des periph ren oder zentralen Nervensystems.

Die oben genannten Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und / oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einhergehen. Hierzu gehören insbesondere die Erkrankungen COPD, chronischer Sinusitis, Asthma.

Die oben genannten Verbindungen eignen sich ebenfalls zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, wie z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.

Die oben genannten Verbindungen eignen sich ebenfalls zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie insbesondere Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie. Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson' sehe Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände, sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Traurna.

Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der oben definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebserkrankungen wie z.B. akute und chronische Leukämien, akute lymphatische Leukämie (ALL) und akute myeloische Leukämie (AML), chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und chronisch myeloische Leukämie (CML), akute nicht lymphozytische Leukämie (ANLL), Haar-Zell-Leukämie, akute promyelocytische Leukämie (APL), insbesondere die APL-Subform mit einer chromosomalen t(15; 17)- Translokation, Erkrankungen der lymphatischen Organe, Hodgkin-Lymphome und non- Hodgkin Lymphome sowie von Knochentumoren wie z.B. das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie z.B. Oligodendrogliom und Glioblastom.

Bei den obigen Verwendungen der erfindungsgemäßen Pteridin- Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben genannten Erkrankungen sind in der Regel die Nebenwirkungen der Behandlung reduziert im Vergleich zu bekannten Therapeutika nach dem Stand der Technik.

Insbesondere sind die häufig auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen Emesis und Nausea bei der Verwendung der oben definierten Verbindungen nach Formel 1 reduziert.

VERWENDETE BEGIFFE UND DEFINITIONEN

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (I), 4-Piperidinyl (II), 2-Tolyl (III), 3-Tolyl (IV) und 4-Tolyl (V) wie folgt dargestellt:

Befindet sich in der Strukturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem

Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch frei werdende Valenz als Bindungsstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel VI die Bedeutung von 2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl und Benzyl haben.

Unter pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden beispielsweise diejenigen Salze verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofiimarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofiimarat und Hydromethansulfonat.

Unter dem Begriff (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "Ci _-4 -AUCyI" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, /ϊ-Propyl, wo-Propyl, o-Butyl, iso- Butyl, sec-Butyl, tert-Bvtyl, o-Pentyl, ijo-Pentyl, «eo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-?τ, /-Pr, n-Bu, i- Bu, /-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und ωo-Propyl, Butyl umfasst wo-Butyl, sec-Butyl und tert- Butyl etc.

Unter dem Begriff "Ci- ₆ -AlkanoI" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sind, verstanden und unter dem Begriff "C _M -Alkanol" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sind. C[. ₆ -Alkanole, die mit einem Hydroxylgruppen substituiert sind, werden auch als "einwertige" C _1-6 -Alkanole bezeichnet. Ci-e-Alkanole, die mit zwei oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sind, werden auch als "mehrwertige" Ci. ₆ -Alkanole bezeichnet. Bevorzugt sind Alkanolgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: CH ₂ -OH, Ethyl-OH, «-Propyl-OH, rc-Butyl-OH, wo-Propyl-OH, «-Butyl-OH, iso- Butyl-OH, sec-Butyl-OH, tert-Butyl-OH, w-Pentyl-OH, wo-Pentyl-OH, /?eo-Pentyl-OH,

He _X yI-OH ₅ ⁰ H ⁰ H ⁰ H ₅ OH iH _{5 0H} . HCT ^/V , I

Unter dem Begriff "C _M -Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1 -Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen oder 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1 -Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1,1-Dimethylethyleπ, 1,2-

Dimethylethylen. Sollte die Kohlenstoffkette mit einem Rest substituiert sein, der gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen der Alkylenkette einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, so sind damit folgende Beispiele der Ringe umfasst:

Unter dem Begriff "Ca^-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, wo-Propyl, tert-Butyϊ, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff " C _7- n-Aralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatische Ringsystem mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispielsweise

werden hierfür genannt: Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, wo-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.

Unter dem Begriff "Ci _-6 -Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "Ci _-4 -AIkVl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, CH ₂ CF ₃ .

Unter dem Begriff "Aryl" oder "Ce-io-Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/-/-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe", "Heterocyclus" oder "Flet" werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroringe verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, werden genannt:

Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.

Als Beispiel für sieben-, acht-, neun-, oder zehngliedrige gesättigte, ungesättigte oder teilweise ungesättigte bicyclische Heterocyclen werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolm, Isochinolin, Benzimidazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopyrimidin,

Obwohl unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Heterocyclus" umfasst, definiert der Begriff "Heteroaromat" oder "Heteroaryl" fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische monocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroarylringe, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder -falls vorhanden- über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige Heteroaryle werden genannt:

BEISPIELE

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie zum Beispiel in DE 3540952 beschrieben sind. Weitere Herstell Varianten für die unten gezeigten Verbindungen sind im folgenden Reaktionsschema 1 dargestellt und in den Beispielen detailliert beschrieben.

B eispiel 1 : 4-Azetidin- 1-y I-7-benzy lamin o-6-ch!or-2-p ip erazin- 1-yl-pter id in :

Reaktionsschema 1:

b)

a) 4- Azetidin- 1 -yl-2.6.7-trichlor-pteridin : 2 g (7,4 mmol) Tetrachlorpteridin werden in ca. 150 ml Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 1,25 g (14 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 60 ml Wasser versetzt. Man kühlt auf 0° C, versetzt mit einer Lösung von 0,5 ml ( 7,4 mmol) Azetidin in ca. 50 ml Chloroform und rührt eine Stunde bei 0° C weiter. Dann wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Ausbeute 780 mg (36% d. Th.), die Substanz wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. b) 4-Azetidiii- 1 -yl-7-benzylamino-2.6-dichlor-pteridin: 740 mg (2,5 mmol) 4- Azetidin- 1- yl-2,6,7-trichlor-pteridin werden zusammen mit 0,45 ml (2,5 mmol) Diisopropylethylamin in ca. 30 ml Dioxan gelöst. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 0,28 ml (2,5 mmol) Benzylamin in ca. 5 ml Dioxan. Nach beendeter Zugabe wird für 0,5 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 35 ml Eiswasser gegossen und gerührt, dabei fallt ein gelber Niederschlag aus der abgesaugt wird. Der

Niederschlag wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, Ausbeute 300 mg (32% d. Th.). c) 4-Azetidm- 1 -yl-7-benzylamino-6-chlor~2-piperazm-l -yl-pteridin: 300 mg (0,83 mmol) 4- Azetidin- 1-y I -7-benzylamino-2,6-diclilor-pteridin werden in 25 ml Dioxan suspendiert und langsam zu einer auf 80° C erhitzten Lösung von 0,36 g (4,2 mmol) Piperazin in 20 ml Dioxan getropft. Nach beendeter Zugabe wird für 20 min weiter gerührt und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im

Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, Ausbeute 80 mg (23% d. Th.).M+H = 411 /413

Beispiel 2: 4-Azetidin-l-yI-6-ehlor-7-(2-phenylethyloxγ)-2-i)inerarin-l -yI-pteridin:

Reaktionsschema 2:

b)

a) 4-AzetJdm- 1 -yl-2.6.7-trichlor-pteridin wird wie für Beispiel 1 beschrieben hergestellt. b) 4-Azetidin-l-yl-2.6.-dichIor-7^2-phenvIethyloxy)-ρteridin: 82 μl (0,69 mmol) 2- Phenylethanol werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man külilt auf ca. -5 ⁰ C und gibt unter Rühren 0,35 ml (0,7 mmol) einer 2 molaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran zu, anschließend wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt wieder auf -5° C und versetzt mit einer Lösung von 200 rng (0,69 mmol) 4-Azetidin-l-yI-2,6,7-trichlor-pteridin in 10 ml Tetrahydrofuran. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht weiter. Man versetzt mit ca. 50 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute 1 11 mg (43% d. Th.). c) 4-Azetidin-l-yl-6-chlor-7-(2-phenylethyloxy)-2-piperazin-l-y l-rjteridin: 115 mg (1,3 mmol) Piperazin werden in 2 ml Dioxan suspendiert und auf 80° C erhitzt.

Anschließend wird eine Lösung aus 100 mg (0,27 mmol) 4-Azetidin-l-yl-2,6,-dichlor- 7-(2-phenethyloxy)-pteridin in 5 ml Dioxan zugetropft, die Mischung wird für 16 h bei 80° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute 82 mg (72% d. Th.).

Die Synthese von Tetrachlorpteridin, welches das Ausgangsprodukt für die Synthesen aus Reaktionsschema 1 und 2 ist, ist beschrieben in: Schöpf, C; Reichert, R.; Riefstahl, K. Liebigs Ann. Chem. (1941), 548, 82 - 94. M +H = 426 / 428

INDiKATiONSGEBIETE

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seien Atemwegs- oder gastrointestinale Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des peripheren oder zentralen Nervensystems.

Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seien genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiektasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose (Mukoviszidose), alpha 1 -Antitrypsin-Mangel.

Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seien genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.

Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seien genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie akute lymphatische Leukämie (ALL), akute myeloische Leukämie (AML), akute nicht lymphozytische Leukämie (ANLL), chronisch lymphatische Leukämie (CLL), chronisch myeloische Leukämie (CML), Haar-Zell-Leukämie, akute promyelocytische Leukämie (APL), insbesondere die APL- Subfoπn mit einer chromosomalen t(15; 17)-Translokation, Erkrankungen der lymphatischen Organe, Hodgkin-Lymphome und non-Hodgkin Lymphome, sowie Knochentumoren wie das

Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.

Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer' sehe Erkrankung, Parkinson' sehe Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.

Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.

Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.

Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer' sehe Erkrankung, Parkinson' sehe Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.

Ein herausragender Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das reduzierte Profil an

Nebenwirkungen. Darunter wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmenge, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.

DARREICHUNGSFORMEN

Einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden Medikamente zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die eines oder mehrere der oben genannten Pteridine der Formel 1 enthalten.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.

Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.

Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie

Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie /7-Hydroxybenzoate, enthalten.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägem, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hüfsstoffen mit verschiedenen Geschmack- Aufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.

Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel 1 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hüfsstoffen vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.

Inhalationspulver

Sind die Verbindungen der Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfmdungs gemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfs Stoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindimg gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikroiiisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.

Treibgashaltige Inhalationsaerosole

Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1,1,1,2-Tetrafiuorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.

Treibgasfreie Inhalationslösungen

Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treib gasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen

in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH- Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung Finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure,

Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein

Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH- Werts verwendet.

Den im Rahmen der erfmdungs gemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH- Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine

oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.

Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, und ein Pteridin der Formel 1 bereit gestellt.