ИВАЩЕНКО Андрей Александрович (ул. Абрамцевская, д. 4 корп. 2, кв. 2, Москва 1 Moscow, RU)
FROLOV, Yevgeniy Borisovich (ul. Mnevniki, 7-6-110Moscow, 8, 12330, RU)
ФРОЛОВ Евгений Борисович (ул. Мневники, д. 7 корп. 6, кв. 110, Москв, 8 Moscow, RU)
TKACHENKO, Sergey Yevgenievich (ul. Tsentralnaya, 4-41Chernogolovk, Moskovskaya obl. 2, 14243, RU)
ТКАЧЕНКО Сергей Евгеньевич (ул. Центральная, д. 4 кв. 41, Черноголовка, Московская обл, 2 Chernogolovka, RU)
KHVAT, Alexander Viktororich (11084 Caminito Alegra, San Diego, CA, 92131, US)
ХВАТ Александр Викторович (11084, Каминито Алегра Сан Диего, Калифорни, 92131 San Diego, US)
MALYARCHUK, Sergey Viktorovich (Point Drive, Appartment 6San Diego, CA 9472, 9472, US)
МАЛЯРЧУК Сергей Викторович (Поинт Драйв, аппарт. 6 Сан Диего, Компас, Калифорни, 9472 San Diego, US)
АЛЛА ХЕМ, ЛЛС (318Н. Карсон Стриит, Свит 208 Карсон Сит, Невада 89701 Karson City, US)
IVASHCHENKO, Andrey Alexandrovich (ul. Abramtsevskaya, 4-2-27Moscow, 6, 12757, RU)
ИВАЩЕНКО Андрей Александрович (ул. Абрамцевская, д. 4 корп. 2, кв. 2, Москва 1 Moscow, RU)
FROLOV, Yevgeniy Borisovich (ul. Mnevniki, 7-6-110Moscow, 8, 12330, RU)
ФРОЛОВ Евгений Борисович (ул. Мневники, д. 7 корп. 6, кв. 110, Москв, 8 Moscow, RU)
TKACHENKO, Sergey Yevgenievich (ul. Tsentralnaya, 4-41Chernogolovk, Moskovskaya obl. 2, 14243, RU)
ТКАЧЕНКО Сергей Евгеньевич (ул. Центральная, д. 4 кв. 41, Черноголовка, Московская обл, 2 Chernogolovka, RU)
KHVAT, Alexander Viktororich (11084 Caminito Alegra, San Diego, CA, 92131, US)
ХВАТ Александр Викторович (11084, Каминито Алегра Сан Диего, Калифорни, 92131 San Diego, US)
MALYARCHUK, Sergey Viktorovich (Point Drive, Appartment 6San Diego, CA 9472, 9472, US)
| 1. | ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Гидрированные пиppoлo[4,3b]индoлы общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. где: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™) представляет одинарную или двойную связь; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы; выбранные из водорода, возможно замещенного C1C6 алкила, возможно замещенного арилом, азотсодержащим гетероарилом; C1C6 алкоксикарбонила, возможно замещенного фенила, возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино, замещенного ацила, возможно замещенного арилсульфонила, при этом заместители в указанных R1 и R2 независимо выбираются из C1C6 алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; R'n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, алкила, арила, циано, галогена, 56члeннoгo азотсодержащего гетероарила; исключая: l,2,3,4тeтpaгидpoпиppoлo[4,3b]индoл A(I), 2мeтил A(2), 2бyтил A(3), 2 циклогексил A(4), 2фeнeтидин A(5), 2(lмeтил2фeнилэтил) A(6), 2кapбэтoкcиA(7) и 2бeнзил4фeнилl,2,3,4тeтpaгидpoпиppoлo[4,3b]индqл A(8); 3(2бyтил A(9) и 3(2 циклoгeкcилl,2,3,4тeтpaгидpoпиppoлo[4,3b]индoл4ил)пpoпиoнитpил A(IO); 2 бyтил4(2димeтилaминoэтил) A(Il), 3(2циклoгeкcил4(2димeтилaминoэтил) A(12), 2бyтил4[3(4мeтилпипepaзинlил)пpoпил] A(13) и 2циклoгeкcил4[3(4 мeтилпипepaзинlил)пpoпил]l,2,3,4тeтpaгидpoпиppoлo[4,3b]индoл A(14); 2изo пропил A(15), 2тpeт.бyтил A(16), 2бeнзил A(17) и 2(4мeтoкcибeнзил)4 фенилсульфонил 1 ,2,3,4тeтpaгидpoпиppoлo[4,3b]индoл A(18); 2кapбэтoкcи7фтop A(19), 7фтop4(4фтopфeнил> A(20), 2кapбэтoкcи7фтop4(4фтopфeнил) A(21), 2 мeтил7фтop4(4фтopфeнил) A(22), 2пpoпил7фтop4(4фтopфeнил) A(23), 2(3,3 димeтилбyтил)7фтop4(4фтopфeнил) A(24), 2фeнeтил7фтop4(4фтopфeнил) A(25), 2бeнзил7фтop4(4фтopфeнил) A(26), 2пpoпиoнил7фтop4(4фтopфeнил) A(27), 2(3,3димeтилбyтaнoил)7фтop4(4фтopфeнил) A(28), 2[4oкco4(4 фторфенил)] A(29), 2(4гидpoкcи4фeнил) A(30), 2[4гидpoкcи4(4фтopфeнил)] A(31), 2[5oкco5(4фтopфeнил)] A(32) и 2[5гидpoкcи5(4фтopфeнил)]l,2,3,4 тeтpaгидpoпиppoлo[4,3b]индoл A(33); цисЛ ,2,3,3a,4,8bгeкcaгидpoпиppoлo[4,3b]индoл A(34); 7мeтил2бeнзилl ,2,3,4тeтpaгидpoпиppoлo[4,3b]индoл A(35). A(1518) A(2033) A: R1HH (1,20); CH3 (2,21); C4H9 (3,9,11,13); C6H5CH2CH2 (4,24); C6H5CH2 (5,17,25); циклогексил (6,10,12,14); CO2C2H5 (7,28); изoC3H7 (15); тpeт.C4H9 (16); 4CH3OC6H4 (18); C3H7 (22,); (CH3)3CH2CH2CH2 (23); CH3CH2CO (26); (CH3)3CH2CH2CO (27); 4F C6H4C(O)CH2CH2CH2 (29); C6H5C(OH)CH2CH2CH2 (30); 4FC6H4C(OH)CH2CH2CH2 (31); 4FC6H4C(O)CH2CH2CH2CH2 (32); 4FC6H4C(OH)CH2CH2CH2CH2 (33). |
| 2. | Соединения по п. 1, представляющие собой z/wel,2,3,3a,4,8bгeкcaгидpo пиppoлo[4,3b]индoлы общей формулы 1.2. |
| 3. | 1 9 i г гддее:. R ts. ,, R ts. и и R хs. nn и иммееюютт в ϋыышшееуук &аnзάаiшн.нtιоvеc з зннааччееннииее.. |
| 4. | Соединения по любому из п.п. 1, 2, представляющие собой 1,2,3,4тeтpaгидpo пиppoлo[4,3b]индoлы общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3 или г/wol,2,3,3a,4,8bгeкcaгидpo пирроло [4,3 b] индолы общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3. |
| 5. | 11.1, 1.2.1 1.1.3, 1.2.3 где: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^, R1, R »22 . и R'n имеют вышеуказанное значение. |
| 6. | 4 Соединения по любому из п.п. 1, 2, представляющие собой гидрированные пиppoлo[4,3b]индoлы общей формулы 1.1.4 — 1.1.9, 1.2.4 1.2.9. где: R и Rn1 имеют вышеуказанные значения; R4 представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилом, карбоксиалкилом, возможно замещенный арил; R5 представляет собой CN, возможно замещенный арил или гетероциклил, карбоксиалкил; R6 представляет собой карбоксиалкил, карбамоил, CN, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R7 представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил. |
| 7. | Соединения по любому из п.п. 1, 2, представляющие собой гидрированные пиppoлo[4,3b]индoлы общей формулы 1.1.10 1.1.15, 1.2.10 1.2.15. |
| 8. | 11.10, 1.2.10 1.1.11, 1.2.11 где: R2, R4, R5, R6, R7 и Rn1 имеют вышеуказанные значения. |
| 9. | 6 Способ получения соединений общей формулы 1 по п. 1 взаимодействиием фенилгидразинов общей формулы 2 (или их солей) с Nзамещенным пиppoлидин3oнoм общей формулы 3. где: R1, Rг и Rn1 имеют вышеуказанное значение. |
| 10. | 7 Способ получения соединений общей формулы 1.2 по п. 2 гидрированием соответствующих соединений общей формулы 1 водородом в присутствии PtO2 в среде органического растворителя. |
| 11. | Способ получения соединений по п. 4, исключая соединения, в которых R1 = H, взаимодействием соответствующих соединений 1.1.1 или 1.2.1 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами выбранными из: алкил, арил или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(AcO)3, ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изo(тиo)циaнaтoв общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания. R4X CH2=CHR5 RбCHO R7C(O)Y R7NCO(S) R7SO2C1 5 6 7 8 9 10 где: R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, X представляет собой атом галогена; Y представляет собой атом галогена, гидроксид ЗHимидaзoл1иyмa, R C(O)O. |
| 12. | Способ получения соединений по п. 4, в которых R1 = H, путем снятия гидролизом защитной группы в соответствующих соединениях по п. 4, в которых R1 представляет собой защитную группу, такую как 2этилoкcикapбoнильнaя группа (R1 = CO2C2H5) или 2тpeт.бyтилoкcикapбoнильнaя группа (R1 = CO2C(CH3)3). |
| 13. | Способ получения соединений по п. 4, в которых R1 = CH3, путем восстановления литийалюмогидридом защитной группы в соответствующих соединениях по п. 4, в которых R1 представляет собой защитную группу, такую как 2 этилоксикарбонильная группа (R1 = CO2C2H5). |
| 14. | Способ получения соединений по п. 5 взаимодействием соответствующих соединений 1.1.2, 1.1.3 или 1.2.2, 1.2.3 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из: алкил, арил или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(AcO)3, ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изo(тиo)циaнaтoв общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания. R4X CH2=CHR5 R6CHO R7C(O)Y R7NCO(S) R7SO2C1 5 6 7 8 9 10 где: R4, R5, R6, R7, X и Y имеют вышеуказанное значение. |
| 15. | Комбинаторная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения соединенийхитов и лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1 по п. 1. |
| 16. | Фокусированная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения и/или оптимизации соединенийлидеров, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1. |
| 17. | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пиppoлo[4,3b]индoлa общей формулы 1 по п. 1 или их рацемата, или их оптического изомера, или их геометрического изомера, или их фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата. |
| 18. | Способ получения фармацевтической композиции по п. 14, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пиppoлo[4,3b]индoлa общей формулы 1 по п.l или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата. |
| 19. | Применение фармацевтической композиции по п. 14 для приготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержание ионов Ca+2 у животных и людей и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы. |
| 20. | Применение по п. 16 для лечения невралогических расстройств (в частности, гипоксииишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм и т.п)., а также нейродегенеративных заболеваний (в том числе болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, латиризма, бокового амиотрофического склероза и т.п.). |
| 21. | Применение по п. 16 для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний, включающих поллиноз, крапивницу, бронхиальную астму, атопический дерматит, нейродермит, ангионевротический отек, отек Квинке, экзему, ожоговую токсемию, а также аллергические реакции, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д. |
| 22. | Способ улучшения процессов запоминания и воспроизведения запомненного (когнитивная стимуляция) у человека и теплокровных животных путем введения фармацевтической композиции по п. 14. |
| 23. | Соединения общей формулы 1 по п. I5 обладающие нейропротекторными, когнитивностимулирующими и антигистаминными свойствами, предназначенные для экспериментального исследования физиологических процессов iп vivо и iп vitrо в качестве «фapмaкoлoгичecкиx инструментов*. |
Область техники
Настоящее изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, «мoлeкyляpныx инструментов)) и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных и фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым аннелированным азагетероциклам - гидрированным пиppoлo[4,3-b]индoлaм, их оптическим и геометрическим изомерам, смесям изомеров, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе нейродегенеративных, например, болезни Альцгеймера (БА), связанных с избыточным входом ионов кальция в нервные клетки, что инициирует целый ряд патологических метаболических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нейронов [D.W. Сhоi, Nеиrопе, 1988; 1:623-634].
Предшествующий уровень техники
В основе фармакологического эффекта гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв лежит их способность эффективно понижать цитозольную концентрацию ионов кальция в том случае, когда внутриклеточное содержание ионов Ca +2 становится избыточным в результате различных патологических процессов. Другим фармакологическим свойством гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв и aзeпинo[4,3-b]индoлoв является их высокоэффективное антигистаминное действие, позволяющее использовать эти вещества в виде указанных фармацевтических композиций для лечения широкого круга аллергических и аутоиммунных заболеваний, включающих поллиноз, крапивницу, бронхиальную астму, атопический дерматит, нейродермит, ангионевротический отек, отек Квинке, экзему, ожоговую токсемию, а также аллергические реакции, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д.
Поддержание низкой концентрации ионов кальция чрезвычайно важно для нормального функционирования клетки, поскольку долговременное повышение уровня
кальция в цитозоле приводит к гибели клетки. Такой механизм клеточной смерти является характерной чертой всех нейродегенеративных заболеваний, а поиск фармакологических средств, препятствующих избыточному входу ионов Ca +2 в нейроны, представляется одним из самых важных направлений создания нейропротекторов [Кiеwеrt С, Наrtmапп J., Stоll J., Тhеkkumkаrа TJ., Vап dеr Sсhуf CJ., Klein J. NGPl-Ol is а Вrаiп-реrmеаblе Duаl Вlосkеr оf Nеurопаl Vоltаgе- апd Ligапd-ореrаtеd Саlсium Сhаппеls. Nеиrосhет Rеs. 2006 Мау 3; Ерub аhеаd оf рriпt]. Концентрация цитозольного кальция в эукариотических клетках регулируется трансмембранным транспортом и цитоплазматическим связыванием кальция [Sауеr RJ. Iпtrасеllulаr Ca2+ hапdliпg. Аdv Ехр Меd Вiоl. 2002; 513:183-96]. При этом происходят следующие сложные взаимосвязанные процессы: транспорт ионов кальция двумя семействами Ca +2 каналов, а именно: кальциевыми каналами клеточной мембраны и кальциевыми каналами, расположенными в мембране эндo(capкo)плaзмaтичecкoгo ретикулума (ЭР или CP), которые формируют пути входа кальция в цитоплазму; вывод кальция из цитоплазмы благодаря активности кальциевых насосов плазмалеммы и/или кальциевых обменников; аккумуляция ионов кальция внутриклеточными кальциевыми депо и митохондриями. Последние служат системами кальциевого буфера, способными его аккумулировать и накапливать, поддерживая, таким образом, гомеостаз кальция в цитоплазме. Большинство Ca 2+ - регулируемых процессов в клетке происходит при изменении концентрации Ca 2+ в диапазоне 10 ~7 - 10 ' M, тогда как его концентрация во внеклеточной среде близка к 10 "3 M. Очевидно, что разнообразные белки, поддерживающие гомеостаз кальция в цитоплазме, играют исключительную роль в патогенезе таких невралогических расстройств как гипоксия-ишемия, гипогликемия, судорожные состояния, мозговые травмы, а также хронические нейродегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гентингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз) [J. W. МсDопаld, M. V. Jоhпstоп - Вrаiп Rеs. Rеv., 1990; 15:41-70; Stуs Р.К. Gепеrаl mесhапisms оf ахопаl dаmаgе апd its рrеvепtiоп. J Nеиrоl Sсi. 2005; 233(1-2):3-13]. Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение селективных блокаторов/активаторов разнообразных потенциал-зависимых кальциевых каналов (например, T-, L-, N-, P-, Q-, R-каналы) и специфических антагонистов/модуляторов лиганд-управляемых каналов (например, NMDA-, AMPA-, пАСhR-, P2X- рецепторов) [Валу P.H., Lупсh J.W. Ligапd-gаtеd сhаппеls. IEEE Тrапs Nапоbiоsсiепсе. 2005; 4(l):70-80]. В настоящее время обширный ряд такого рода эффекторов кальциевого транспорта предложен в качестве высокоэффективных
лекарственных средств. Например, антагонисты кальция - группа препаратов, которые объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы - дигидропиридины (Нифедипин, Амлодипин, Фелодипин и др.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и недигидропиридины (Верапамил и Дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно- и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость [Siса D.А. Рhаrmасоthеrару rеviеw: саlсium сhаimеl blосkеrs. J Сliп Нуреrtепs (Grеепwiсh). 2006; 8(l):53-6]. Примером лекарственного препарата, блокирующего избыточный вход ионов кальция в нейроны через лиганд-управляемые каналы (NMDA), является Мемантин, широко применяемый в настоящее время для лечения болезни Альцгеймера [Rоgаwski M.A., Wепk G.L. Тhе пеurорhаrmасоlоgiсаl bаsis fоr thе usе оf mеmапtiпе iп thе trеаtmепt оf Аlzhеimеr's disеаsе. CNS Drиg Rеv. 2003; 9(3):275-308]. Практически все указанные препараты препятствуют избыточному вхождению ионов кальция в клетки, однако до настоящего времени практически не были известны модуляторы кальциевого гомеостаза, способные эффективно понижать концентрацию цитозольного кальция, ставшую избыточной вследствие какого-нибудь из множества возможных патологических процессов.
В этой связи поиск эффективных нейропротекторов, способных препятствовать реализации нейротоксического действия избыточного цитоплазматического кальция представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейро дегенеративных заболеваний .
В то же время гидрированные пиppoлo[4,3-b]инд ' oлы молено рассматривать как близкие аналоги соединений ряда гидрированных пиpидo[4,3-b]индoлoв. К гидрированным пиpидo[4,3-b]индoлaм относятся антигистаминные препараты Димебон и Диазолин [Машковский M. Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Харьков: Торсинг, 1998. т.l. с. 280-281], а также находящийся на второй стадии клинических испытаний нейропротектор, антиоксидант и антиаритмический агент Стобадин, [Ноrаkоvа L., Stоlс S. Апtiохidапt апd рhаrmасоdупаmiс еffесts оf руridоiпdоlе stоbаdiпе. Gеп Рhаrтасоl. 1998; 30(5):627-38]. Димебон и Диазолин являются блокаторами Нl-рецепторов и оказывают выраженное противогистаминное и частичное антисеротониновое действие. У Димебона обнаружены антиаритмические свойства [Gаlепkо-Iаrоshеvskii P. А., Сhеkапоvа О. А., Skibitskii V.V., Ваrtаshеviсh V.V., Кhапkоеvа A.I., Роliаshоvа Т.L Апtiаrтhуthmiс рrореrtiеs
оf dimеbоп. Вiиll Екsр ВЫ Меd. 1995; 119(4):375-7], а также нейропротекторные и когнитивно-стимулирующие свойства [Васhuriп S., Вukаtiпа Е., Lеrmопtоvа N., Тkасhепkо S., Аfапаsiеv А., Grigоriеv V., Grigоriеvа L, Ivапоv Y., Sзbliп S., Zеfirоv N. Апtihistаmiпе аgепt Dimеbоп аs а поvеl пеurорrоtесtоr апd а соgпitiоп епhапсеr. Апп N Y Асаd Sсi. 2001; 939:425-35], он оказался эффективным нейропротектором в животных моделях болезни Альцгеймера [Lеrmопtоvа N.N., Lukоуапоv N.V., Sеrkоvа T.P., Lukоуапоvа E.A., Васhuriп S. О. Dimеbоп imрrоvеs lеаrпiпg iп апimаls with ехреrimепtаl Аlzhеimеr's disеаsе. BuIl Ехр ВЫ Меd. 2000, 129(6), 544-546. Zеfirоv, N.S.; Аfапаsiеv, A.Z.; Аfапаsiеvf, S.V.; Васhuriп, S.E.; Тkасhепkо, S.Е,; Grigоriеv, V.V.; Jurоvskауа, M.A.; Сhеtvеrikоv, V.P.; Вukаtiпа, E.E,; Grigоriеv, LV. US 6187785, 2001].
С целью разработки новых высокоэффективных нейроиротекторных, антигистаминных и антиаритмических лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования химических соединений класса гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв, проводились , направленные модификации многих позиций структуры, и в результате синтезирована серия новых производных гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв, которые эффективно улучшают память и препятствуют и подавляют развитие различных заболеваний, в том числе нейродеrенеративных, связанных с избыточным входом ионов кальция в нервные клетки, инициирующим целый ряд патологических метаболических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нейронов [D.W. Сhоi, Nеиrопе, 1988; 1:623-634], например, болезни Альцгеймера (БА) и др. Другим фармакологическим свойством гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв является их высокоэффективное антигистаминное действие, позволяющее использовать эти вещества в виде указанных фармацевтических композиций для лечения широкого круга аллергических и аутоиммунных заболеваний, включающих поллиноз, крапивницу, бронхиальную астму, атопический дерматит, нейродермит, ангионевротический отек, отек Квинке, экзему, ожоговую токсемию, а
также аллергические реакции, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д.
В литературе имеются немногочисленные сведения о гидрированных пиppoлo[4,3- b] индолах, представленные в таблице 1.
1 Н-Пиррол о [4, 3 -b]индoлы где: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^) представляет одинарную или двойную связь.
Таблица 1. Известные гидрированные пиppoлo[4,3-b]индoлы
Показано, что l,2,3,8-тeтpaгидpo-πиppoлo[4,3-b]индoлы представляют интерес как биологически активные соединения. В частности, установлено, что 7-фтop-4-(4- фтopфeнил)-пиppoлo[3,4-b]индoлы (табл.l, N°8) являются орально активными нейролептическими агентами.
В результате проведенных исследований изобретатели обнаружили большую группу гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв, обладающих физиологической активностью.
Следующий аспект изобретения заключается в представлении фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество соединения согласно
изобретению и терапевтически приемлемые инертные вспомогательные агенты - такие как носители, наполнители и т.д.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклическою) системы. «Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиал- кил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралке- нил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, rетероаралкилоксиалкил, гетероаралке- нил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, анелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.
«Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкил окси- карбонил или R k a R k+1 a N-, R k a R k+ i a NC(=O>, R k a R k+1 8 NSO 2 -, где R k a и R k+ i a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R k a и R k+ i, a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R k a и R k+ i a 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, цикло- пропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-
пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилокси- карбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил и циклогексилбутенил.
«Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бyтeнилoкcи. «Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбо- нил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетеро- аралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарил- циклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарил- гетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикар- бонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R k a Rk + i a N-, Rk a Rk + ϊ a NC(=O)-, R k a R k+ i a NC(=S)-, где R k a и R k+ i a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R k a и R k+ϊ a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R k a и R k+ i a 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентил- метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилокси- карбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R k a R k+ i a N-, Rk a Rk + i a NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Aлкилoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-пропилоксикарбо- нил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
«Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(= : O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются: метокси-карбонилметил, этокси-карбонилметил, метокси-карбонил- этил, этокси-карбонилэтил.
«Aминoгpyппa», означает R k a R k+ i a N - группу, замещенную или незамещенную
«зaмecтитeлeм aминoгpyппы» R k a и R k+ ^, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H 2 N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты, ими могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.
«Aминo-циaнo-мeтилeн» означает (NR k a Rk + i a )(CN)C= группу (радикал) замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм aминoгpyппы» Rk a и Rк + Д значение которых определено в данном разделе, например, амино.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома. ' '
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома, кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклоалкенильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенил ов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1,2-дигидpoxинoлинил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклоалкильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидpoнaфтaлин. инден и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы.
Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкилов являются инданин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-Ш-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8-тeтpaгидpo- хинолинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-Ш-бeнзимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных
гетероарилгетероцикленилов являются l,2-дигидρo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8-диrидpo[l,7]- нафтиридинил, 6,7-дигидpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpвдил и т.п.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно.
Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько
«зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными.
Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида.
Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до
N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарил- гетероциклилов являются 2,3-дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]xинoлин-2-и , 2,3-дигидpo-Ш- пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п.
«Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой.
«Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил.
«Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН-группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO 2 - группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкилокси группами.
«Apaлкoкcиaлкил» означает аралкил-О-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.
«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода.
Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи.
«Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилcyльфoнил» означает aρил-SO 2 - группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo.
«Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил.
«Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические
радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклическою) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=0)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, гeтepoapил-C(=O)- или гeтepoapилaлкил-C(=0)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифyнкциoнaльный peaгeнт» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например, 2-фopмил- бензойная кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил-тиoфeн-2- ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмилфeнил)-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота. «1,2-Bинильный paдикaл» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определены в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридшiвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкилокси групп являются 4- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, . фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-Sθ 2 -NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями гетероцикленил ов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидин, 1,2-дигидpoпиpидин, 1,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, ((заместитель aлкильный», ((заместитель аминогруппы)), ((заместитель кapбaмoильный», ((заместитель циклической системы)), значения которых определены в данном разделе.
Заместитель aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокс и, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннели- рованный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R k a R k+1 a N-, R k a R k+1 a NC(=O)-, R k a R k+1 a NSO 2 -, где R k a и R k+1 a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R k a и R k V вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R k a и R k+ ^ 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридил- метилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R k a Rk + i a N-, R k a R k+1 a NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй алкильных)) определено в данном разделе. Заместитель aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламино- карбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокар- бонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный
арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил . Значение «зaмecтитeлeй aминoгpyппы» определено в данном разделе.
«3aмecтитeль кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или R k a Riц.i a N-, R k a R k+1 a NC(=O)-aлкил, анкелированный гетероарилцикло- алкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетеро- цикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилцикло- алкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «зaмecтитeлями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или R k a R k+ i a N-, R k a R k+ i a NC(=O)-aлκил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» определено в данном разделе.
Заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«3aмecтитeль циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, глоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилокси- алкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсуль- финил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсуль- финилалкил, арилсульфинилалiсил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалiсилсульфонилалкил, гетероциклил- алкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, R k a R k+ i a N-, R k a N=, R k a R k+! a N-
алкил-, Ri < a Rk+ 1 a NC(=O)- или R k a R k+ i a NSO 2 -, где Rk a и R k+1 a представляют собой независимо друг от друга «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R k a R k+ i a N-, в котором R/ может быть ацил или ароил, а значение R k+ i a определено выше, или «зaмecтитeлeм циклической cиcтeмы» являются Rk a R k+ i a NC(=O)- или R/Rк + ^NSОг-, в котором Rk a и Rk+i a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R/ и R k+ ϊ a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
«3aмecтитeль элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает Rk a R k+ i a N -группу, в которой Rk a и Rk+i a представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeниый кapбoкcил» означает C(O)OR -группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R 5 включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeннaя меркапто гpyппa» означает SR, S(O)R или S(O 2 )R -группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный Ci-C 7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный Ci-C 7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4-
диметоксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др.
«3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы Rk a R k+ i a N-, в котором R k a представляет собой защитную группу PG, а R k+1 a представляет собой водород, «зaмecтитeль аминогруппы)), значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетераарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Иминo гpyппa» означает R k a N= группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм аминогруппы)) R k a , значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH 3 N=), этилимино (C 2 H 5 N=), бензилимино (PhCH 2 N=) или фенетилимино (PhCH 2 CH 2 N=).
«Инepтный заместителе (или «нe мешающий)), "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая Cj - C 7 алкил, C 2 - C 7 алкенил, C 2 - . C 7 алкинил, C 1 - C 7 алкокси, C 7 — C 12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C 7 - C 12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C 7 - C 12 алкарил, C 3 - C 1O циклоалкил, C 3 - C 10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C 2 - C 12 алкокси- алкил, C 2 - C 10 алкилсульфинил, C 2 - C 10 алкилсульфонил, (CH 2 ) m -O-( C 1 - C 7 алкил), - (CH 2 ) m -N(Ci - C 7 aлкил) n , арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и п имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инepтными заместите лями» являются C 1 - C 7 алкил, C 2 - C 7 алкенил, C 2 - C 7 алкинил, C 1 - C 7 алкокси, C 7 - C 12 аралкил, C 7 - C 12 алкарил, C 3 - C 10 циклоалкил, C 3 - Сю циклоалкенил, , замещенный инертными заместителями C 1 - C 7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH 2 ) m -O-( C 1 - C 7 алкил), -(CH 2 ) m -N(C 1 - C 7 aлкил) n , арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил. «Kapбaмoил» означает C(=O)N R k a R k+ i a - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей кapбaмoильныx» R k a и Rk+ϊ a
включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве
«зaмecтитeля циклической системы)), по крайней мере, одну карбамоильную группу.
Значение «aзaгeтepoцикл», «зaмecтитeль циклической системы)) и «кapбaмoильнaя группа)) определены в данном разделе.
«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух
- разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть
«нacыщeнными», например, как циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например, как тетралин.
«Koмбинaтopнaя библиoтeкa» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Meтилeнoвый paдикaл» означает -CH 2 - группу, которая содержит один или два одинаковых или различных ((заместителя aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидроi енизации непредельных C=C ι или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероарома- тическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщенного цикла - циклогексен или пиперидеин.
«Heнaтypaльнaя aминoкиcлoтa» означает аминокислоту не нуклеиновой природы.
Примером ненатуральных аминокислот могут служить D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины,
2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
«Heoбязaтeльнo замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Пapaллeльный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
«1,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» означает -CH 2 -CH 2 -CH 2 - группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определены в данном разделе.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает Rk a Rk + i a NSO 2 - группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм аминогруппы)) R k a и Rк + Д значения которых определены в данном разделе.
«Cyльфoнил» означает R-SO 2 - группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил,
аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).
«Tиoкapбaмoил» означает Ri c a R k+1 a NC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных ((заместителей аминогруппы)) R k a и Rк + А значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Циклoaлкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными ((заместителями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или R k a R k+ i a N, значение которых определено в данном разделе.
«Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и
трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, " одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, например, терапевтический ' коктейль, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты,
сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl, "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве амиинокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).
«1,2-Этилeнoвый paдикaл» означает -CH 2 -CH 2 - группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения являются неизвестные ранее замещенные гидрированные пиppoлo[4,3-b]индoлы, обладающие биологической активностью.
Поставленная цель достигается гидрированными пиppoлo[4,3-b]индoлaми общей формулы 1, их рацематами, их оптическими изомерами, их геометрическими изомерами, смесями их оптических или геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами.
1 где: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™) представляет одинарную или двойную связь; R 1 и R 2 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода, возможно замещенного C 1 -C 6 алкила, возможно замещенного арилом, азотсодержащим гетероарилом; C 1 -C 6 алкоксикарбонила, возможно замещенного фенила, возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино, замещенного ацила, возможно замещенного арилсульфонила, при этом заместители в указанных R и R независимо выбираются из C 1 -C 6 алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила;
R' n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, алкила, арила, циано, галогена, 5-6- членного азотсодержащего тетероарила; исключая: l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл A(I), 2-мeтил- A(2), 2-бyтил- A(3), 2- циклогексил- A(4), 2-фeнeтидин- A(5), 2-(l-мeтил-2-фeнил-этил)- A(6), 2-кapбэтoкcи- A(7) и 2-бeнзил-4-фeнил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo [4,3-b]индoл A(8); 3-(2-бyтил- A(9) и 3-(2- циклoгeкcил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b ]индoл-4-ил)-пpoпиoнитpил A(IO); 2- бyтил-4-(2-димeтилaминoэтил)- A(Il), 3-(2-циклoгeкcил-4-(2-димeтилaминoэтил) - A(12), 2-бyтил-4-[3-(4-мeтилпипepaзин-l-ил)пpoпи л]- A(13) и 2-циклoгeкcил-4-[3-(4- метилпиперазин- 1 -ил)пpoпил] -1 ,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл A(14); 2-изo- пропил- A(15), 2-тpeт.-бyтил- A(16), 2-бeнзил- A(17) и 2-(4-мeтoкcибeнзил)-4- фeнилcyльфoнил-1 ,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл A(18); 2-кapбэтoкcи-7-фтop- A(19), 7-фтop-4-(4-фтopфeнил)- A(20), 2-кapбэтoкcи-7-фтop-4-(4-фтopфeнил)- A(21), 2- мeтил-7-фтop-4-(4-фтopфeнил)- A(22), 2-пpoпил-7-фтop-4-(4-фтopфeнил)- A(23), 2-(3,3- димeтилбyтил)-7~фтop-4-(4-фтopфeнил)- A(24), 2-фeнeтил-7-фтop-4-(4-фтopфeнил)-
A(25), 2-бeнзил-7-фтop-4-(4-фтopфeнил)- A(26), 2-пpoпиoнил-7-фтop-4-(4-фтopфeнил)- A(27), 2-(3,3-димeтилбyтaнoил)-7-фтop-4-(4-фтopфeн ил)- A(28), 2-[4-oкco-4-(4- фторфенил)]- A(29), 2-(4-гидpoкcи-4-фeнил)- A(30) 5 2-[4~гидpoкcи-4-(4-фтopфeнил)]- A(31), 2-[5-oкco-5-(4-фтopфeнил)]- A(32) и 2-[5-гидpoкcи-5-(4-фтopфeнил)]- 1,2,3,4- тexpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл A(33); цис-l ,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл A(34); 7-мeтил-2-бeнзил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo [4,3-b]индoл A(35).
A: R*=H (1,20); CH 3 (2,21); C 4 H 9 (3,9,11,13); C 6 H 5 -CH 2 CH 2 (4,24); C 6 H 5 -CH 2 (5,17,25); циклогексил (6,10,12,14); CO 2 C 2 H 5 (7,28); изo-C 3 H 7 (15); тpeт.-C 4 H 9 (16); 4-CH 3 O-C 6 H 4 (18); C 3 H 7 (22,); (CHa) 3 CH 2 CH 2 CH 2 (23); CH 3 CH 2 CO (26); (CH 3 ) 3 CH 2 CH 2 CO (27); 4-F- C 6 H 4 -C(O)CH 2 CH 2 CH 2 (29); C 6 H 5 -C(OH)CH 2 CH 2 CH 2 (30); 4-F-C 6 H 4 -C(OH)CH 2 CH 2 CH 2 (31); 4-F-C 6 H 4 -C(O)CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 (32); 4-F-C 6 H 4 -C(OH)CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 (33).
Более предпочтительными гидрированными пиppoлo[4,3-b]индoлaми являются г/wc-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиpρoлo[4,3-b]инд oлы общей формулы 1.2.
1.2 где: R 1 , R 2 и R' n имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными гидрированными пиppoлo[4,3-b]индoлaми являются l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3 или цис- l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3.
1.1.1, 1.2.1 1.1.3, 1.2.3 где: пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^ 1 ), R 1 , R 2 и R' n имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными гидрированными пиppoлo[4,3-b]индoлaми являются пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.4 - 1.1.15, 1.2.4 - 1.2.15.
1.1.10, 1.2.10 1.1.11, 1.2.11 1.1.12, 1.2.12
где: R 1 , R 2 и R n 1 имеют вышеуказанное значение; R 4 представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилом, карбоксиалкилом, возможно замещенный арил; R 5 представляет собой CN, возможно замещенный арил или
гетероциклил, карбоксиалкил; R представляет собой карбоксиалкил, карбамоил, CN, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R 7 представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил.
Целью данного изобретения являются способы получения гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1, их рацемататов, их оптических изомеров, их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.
Согласно изобретению способ получения соединений общей формулы 1 заключается во взаимодействиием фенилгидразинов общей формулы 2 (или их солей) с N-замещенным пиppoлидин-3-oнoм общей формулы 3 в среде органического растворителя.
где: R , R и R n 1 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению способ получения z/wc-l,2,3,3a,8,8a-гeкcaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2 заключается в гидрированиии двойной связи СЗа'Сδа в соответствующих l,2,3,8-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлax общей формулы 1 водородом в присутствии PtO 2 в среде органического растворителя.
где: R 5 R и R n имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению способ получения соединений общей формулы 1.1.4 - 1.1.9, 1.2.4 - 1.2.9, исключая соединения в которых R 1 = H, заключается во взаимодействии соответствующих соединений 1.1.1 или 1.2.1 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из: алкил-, арил- или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(AcO) 3 ; ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей
формулы 8 в присутствии основания; изo(тиo)циaнaтoв общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания.
где: R 1 , R 2 , R 4 , R 5 j R 6 , R 7 и R n 1 имеют вышеуказанное значение, исключая R 1 = H; X представляет собой атом галогена; Y представляет собой атом галогена, гидроксид 3H- имидaзoл-1-иyмa, R 7 -C(O)O.
Согласно изобретению способ получения соединений общей формулы 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2, 1.2.3, в том числе 1.1.4 - 1.1.9, 1.2.4 - 1.2.9, в которых R 1 = H, путем снятия гидролизом защитной группы в соответствующих соединениях 1.1.4 - 1.1.9, 1.2.4 - 1.2.9, в которых R 1 представляет собой защитную группу, такую как 2-этилoкcикapбoнильнyю группу (R 1 = CO 2 C 2 H 5 ) или 2-тpeт.-бyтил-oкcикapбoнильнyю группу (R 1 = CO 2 C(CH 3 ) 3 ).
1.1.4 - 1.1.9, 1.2.4 - 1.2.9: 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4 - 1.1.9, 1.2.2, 1.2.3, R 1 = CO 2 C 2 H 5 1.2.4 - 1.2.9: R 1 = H
Согласно изобретению способ получения соединений общей формулы 1.1.2, 1.1.3, 1.2.2, 1.2.3, в том числе 1.1.4 - 1.1.9, 1.2.4 - 1.2.9, в которых R 1 = CH 3 , путем восстановления литийалюмогидридом защитной группы в соответствующих соединениях 1.1.4 - 1.1.9, 1.2.4 - 1.2.9, в которых R 1 представляет собой защитную группу, такую как 2-этилoкcикapбoнильнyю группу (R 1 = CO 2 C 2 H 5 ).
1.1.4 - 1.1.9, 1.2.4 - 1.2.9: 1.1.2, 1.1.3, 1.1.4 - 1.1.9, 1.2.2, 1.2.3, R 1 = CO 2 C 2 H 5 1.2.4 - 1.2.9: R 1 = CH 3
Согласно изобретению способ получения соединений общей формулы 1.1.10 - 1.1.15, 1.2.10 - 1.2.15 заключается во взаимодействии соответствующих соединений 1.1.2, 1.1.3 или 1.2.2, 1.2.3 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из: алкил-, арил- или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(AcO) 3 , ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изo(тиo)циaнaтoв общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания.
1.1.10, 1.2.10 1.1.11 , 1.2.11 1.1.12, 1.2.12
1.1.13, 1.2.13 1.1.14, 1.2.14 1.1.15, 1.2.15
где: R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R n 1 , X и Y имеют вышеуказанное значение.
Соединения формулы 1 получают с использованием способов, известных в данной области техники для получения сходных веществ или новых способов, описанных ниже.
Согласно изобретению способ получения новых l,2,3,8-тeтparидpo-пиppoлo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1 с различными заместителями, осуществляемый по известной реакции построения трициклического ядра с помощью конденсации по Фишеру, включающей реакцию фенилгидразина формулы 2 (или его солей с минеральными кислотами) и N-замещенного пиppoлидин-3-oнa 3, описано в работе [Wеlсh, W. M.; Наrbеrt, С. A. J. Меd. Сhет., 1980 23, (б), 704-707].
С использованием данного метода могут быть получены 1,2,3,8-тeтpaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1, в которой R 1 представляет собой заместитель аминогруппы, N-защитные группы, например, этоксикарбонильную или трет.- бутоксикарбонильную группу, которые путем известных реакций могут трансформироваться в другие заместители, в том числе и водород; R 1 представляет собой
водород вторичной аминогруппы, которая путем известных реакций может трансформироваться в замещенную вторичную аминогруппу, в которой R 1 представляет собой заместитель аминогруппы; R n ' представляет собой заместитель циклической системы.
Восстановление двойной связи Cз a -Cg a в l,2,3,8~тeтpaгидpo~пиppoлo[4,3- b]индoлax общей формулы 1 осуществляют с использованием подходящих восстановителей и селективно получают замещенные z/wc-l,2,3,3a,8,8a-reкcarидpo- пиpρoлo[4,3-b]индoлы 1.2 [В.А. Загоревский, С.Г. Розенберг, Н.М. Сипилина, Л.Y. Быкова, A.П. Родионов - ЖВХО, 1982, т.27, N 1, стр. 102-104; и J.G. Веrgеr - Sупthеsis, 1974, N 7, рр. 508-510] относительно связи Сза-Сδа.
Различные заместители аминогруппы R 1 и R 2 , наряду с рассмотренными выше способами, вводят в гидрированные пиppoлo[4,3-b]индoлы 1 и 1.2:
- алкил производные получают алкилированием соответствующих гидрированных пиpρoлo[4,3-b]индoлoв 1, 1.2 электрофильными реагентами R 4 -X формулы 5 в присутствии сильного основания в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ГМФТА (гексаметилфосфо- триамид), например, по аналогии с [Н.Ф. Кучеровой, Н.М. Шарковой, В.А. Загоревского Авт. свид. СССР, 261386, 1965];
- соединение, содержащие замещенную этильную группу, в которой R 5 представляет CN или необязательно замещенный 2-, 3- или 4-пиpидил, получают путем алкилирования соответствующих гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1, 1.2 электрофильными алкенами формулы 6 в присутствии катализатора - основания, как, например, описано в работах [Н.Н.Камзолова, Н.Ф. Кучерова, В.А. Загоревский, ЖОХ, 1964, 34, (7), 2383-2387; А.Н. Кост, М.А. Юровская, Т.В. Мельникова, О.И. Потанина - Авт. свид. СССР, 367094, 1970]. Реакцию проводят с использованием избытка реагента 6 (Y = CN) при комнатной температуре под действием катализатора, например, алкоголята четвертичного аммония или натрия, гидрида натрия, этилата натрия и других, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, ДМСО или ГМФТА;
- алкил производные получают также восстановлением продуктов взаимодействия соответствующих гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1, 1.2 с альдегидами формулы 7;
- ацил производные, (тиo)кapбaмoшшpoизвoдныe и сульфамоил производные получают взаимодействием соответствующих гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1, 1.2 с ацилирующими агентами - соответственно ангидридами или галогенангидридами
карбоновых кислот формулы 8, алкил-, циклоалкил- или apил-изo(тиo)циaнaтaми формулы 9 или сульфохлоридами формулы 10, например, по аналогии, как описано в работе [H.K. Кочетков, Н.Ф. Кучерова, И.Г. Жукова, ЖОХ, 1961, 31, (3), 924-930].
Гидрированные пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1 настоящего изобретения могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоно- вая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота.
Предметом данного изобретения является также комбинаторная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения соединений-хитов и лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1.
Предметом данного изобретения является также фокусированная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения и/или оптимизации соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1.
Согласно данному изобретению гидрированные пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты могут использоваться в качестве активного ингредиента для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики различных заболеваний.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, когнитивно-стимулирующим и антигистаминным действием, для лечения заболеваний, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержание ионов Ca +2 у животных и людей, и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пиppoлo[4,3-b]индoлa общей формулы 1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.
Предметом данного изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используется фармакологически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пиppoлo[4,3-b]индoлa общей формулы 1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.
Предметом данного изобретения является также применение фармацевтической композиции для приготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержание ионов Ca у животных и людей и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является применение фармацевтической композиции для приготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения развития неврологических расстройств (в частности, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм и т.п.), а также нейродегенеративных заболеваний (в том числе болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, латиризма, бокового амиотрофического склероза и т.п.).
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также применение фармацевтической композиции для приготовления лекарственных средств для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний, включающих поллиноз, крапивницу, бронхиальную астму, атопический дерматит, нейродермит, ангионевротический отек, отек Квинке, экзему, ожоговую токсемию, а также аллергические реакции, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д.
Предметом данного изобретения является также способ улучшения процессов запоминания и воспроизведения запомненного (когнитивная стимуляция) у человека и теплокровных животных путем введения фармацевтической композиции.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который
требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке ИЛЕ кишечнике.
Кроме того, клиническая дозировка гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их геометрических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг соединения общей формулы 1, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Предметом данного изобретения являются также соединения общей формулы 1, обладающие нейропротекторными, когнитивно-стимулирующими и антигистаминными свойствами, а также способностью регулировать цитозольную концентрацию ионов кальция в нервных клетках, предназначенные для экспериментального исследования физиологических процессов iп vivо и iп vitrо в качестве « фармакологических инcтpyмeнтoв» .
Лучший вариант осуществления изобретения
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают объема изобретения.
Пример 1. Получение 2~кapбэтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b] индoлoв 1 (R^CO 2 C 2 H 5 ).
А. Получение 2-кapбэтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b] индoлoв 1 (R 1= CO 2 C 2 H 5 ). Вещества получают из соответствующих гидразинов 2 и N-кapбэтoкcи-3- пирролидинона 3 (R^CO 2 C 2 Hs) по методике, описанной для 2-кapбэтoкcи-7-фтop- l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлa 1.1.1(3) [Wеlсh, ,W.M., Наrbеrt, C.A., Wеissmап, A. J. Меd. Сhет. 1980, 23, 704-707], в том числе: 2-кapбэтoкcи- 1,2,3, 4-тeтpaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.1(1), LC-MS: m/z 231 [М+Н]; 2-кapбэтoкcи-7~мeтил-l, 2,3,4- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.1(2), LC-MS: m/z 245 [М+Н]; 2-кapбэтoкcи-7-фтop- l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиpρoлo[4,3-b]индoл 1.1.1(3), LC-MS: m/z 249 [М+Н]; 7-бpoм-2- кapбэтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3-b]и дoл 1.1.1(4), LC-MS: m/z 310 [М+Н] и другие.
1.1.1(1) 1.1.1(2) 1.1.1(3) 1.1.1(4)
Б. Получение 2-кapбэтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b] индoл-7-кapбoнит- рила 1.1.1(5). Смесь 0.2 ммоль бромпроизводного 1.1.1(4), 36 мг (0.4 ммоль) CuCN и 2 мл ДМФ перемешивают 24 ч при 130 0 C в инертной атмосфере. Реакционную массу охлаждают до 4 0 C и прибавляют при перемешивании 15 мл аммиака и 15 мл хлороформа. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 , фильтруют, полученный раствор перемешивают 15 мин с активированным углем, фильтруют и концентрируют. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола или в случае необходимости подвергают флэш-хроматографии. Получают 2-кapбэтoкcи- l,2,3,4-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3-b]индoл-7-кapбo итpил 1.1.1(5), LC-MS: m/z 256 [М+Н].
В. Получение 7-apил- и 7-гeтapил-2-кapбэтoкcиЛ,2,3,4-тeтpaгидpo-п ppoлo[4,3- b]индoлoв 1 (R^CO 2 O 2 Hs). Смесь 0.5 ммоль бромпроизводного 1.1.1(4), 0.6 ммоль арил- или гетарилбороновой кислоты, 70 мг (0.1 ммоль) PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , 652 мг (2 ммоль) Cs 2 (CCb) 2 в 5 мл дегазированного DME нагревают в микроволновой печи при 140 0 C 30 мин, реакционную смесь фильтруют через селит, промывают осадок на фильтре DME, объединенный фильтрат упаривают досуха, остаток несколько раз обрабатывают 2N HCl, всякий раз доводя до легкого кипения при перемешивании и декантируя водный слой со смолистого остатка. К объединенному водному раствору добавляют активированный уголь, доводят до кипения, фильтруют горячим через селит, фильтрат охлаждают и обрабатывают избытком водного раствора NH 3 . Выпавший осадок после охлаждения отфильтровывают, промывают большим количеством воды, получают 7-apил- и 7- гeтapил-2-кapбэтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиp poлo[4,3-b]индoлы 1 (R^CO 2 C 2 Hs), которые, при необходимости дополнительно подвергают флэш-хроматографии, в том числе: 7-(3-мeтилфeнил)-2-кapбэтoкcи-l,2,3,4-тeтpa идpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.1(6), LC-MS: m/z 321[M+H]; 7-(3-пиpидил)-2-кapбэтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгид po-пиppoлo[4,3- bjиндол 1.1.1(7), LC-MS: m/z 308 [М+Н] и другие.
1.1.1(6) 1.1.1(7)
Пример 2. Общий способ получения 2-мeтил-,l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoлoв 1 (R 1= CHз). Вещества получают из соответствующих 2 -карбэтокси- 1,2,3,4- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1 (R^СОгСαНs) по методике, описанной для 7-фтop- 4-(4-фтopфeнил)-2-мeтил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-п иppoлo[4,3-b]индoлa [Wеlсh, W.M., Наrbеrt, C.A., Wеissmап, A. J Меd. Сhет. 1980, 23, 704-707], в том числе: 2-мeтил-l,2,3,8- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.1(8), LC-MS: m/z 173 [М+Н]; 2,7- диметил- 1,2,3,4- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.1(9), LC-MS: m/z 187 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.87 (br.s, IH), 7.26 (m, IH), 7.15 (s, IH), 6.89 (m, IH), 3.90 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 2-мeтил-7-фтop-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoл 1.1.1(10), LC- MS: m/z 191 [М+Н]; 7-бpoм-2-мeтил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoл 1.1.1(11), LC-MS: m/z 252[M+H]; 2-мeтил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиpρoлo[4,3-b]инд oл-7-кapбoнитpил 1.1.1(12), LC-MS: m/z 198[M+H]; 2-мeтил-7-(3-мeтилфeнил)-l,2,3,4-тeтρaгидp o-
пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.1(13), LC-MS: m/z 249 [М+Н]; 2-мeтил-7-(3-пиpидил)- 1,2,3,4- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.1(14), LC-MS: m/z 250 [М+Н] и другие.
1.1.1(12) 1.1.1(13) 1.1.1(14)
Пример 3. Общий способ получения l,2,3,8-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.3. Вещества получают по методике, описанной для 7-фтop-4-(4-фтopфeнил)-l, 2,3,4- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлa [Wеlсh, W.M., Наrbеrt, C.A., Wеissmап, A. J. Меd. Сhет. 1980, 23, 704-707], в том числе: l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.3(1), LC-MS: m/z 159 [М+Н]; 7-мeтил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индo л 1.1.3(2), LC-MS: m/z 172 [М+Н]; 7-фтop-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.3(3), LC-MS: m/z 177 [М+Н]; 7-бpoм-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.3(4), LC-MS: m/z 237 [М+Н]; l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл-7-кapбo нитpил 1.1.3(5), LC-MS: m/z 184 [М+Н]; 7-(3-мeтилфeнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[ 4,3-b]индoл 1.1.3(6), LC-MS: m/z 235 [М+Н]; 7-(3-пиpидил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b ]индoл 1.1.3(7), LC-MS: m/z 236 [М+Н] и другие.
1.1.3(1) 1.1.3(2) 1.1.3(3) 1.1.3(4)
1.1.3(5) 1.1.3(6) 1.1.3(7)
Пример 4. Общий способ получения l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.
А. Получение пирроло [4,3 -b] индолов 1.1.4. Энергично перемешивают в течение 6 ч. при 5O 0 C смесь 2 ммоль пиρpoлo[4,3-b]индoлa 1.1.1, 2,5 ммоль алкилгалогенида, например, иодида или бромида, и 750 мг Cs 2 CO 3 в 10 мл N-метилпирролидона (NMP). По окончании реакции (контроль по LC MS) выделяют продукты реакции. Получают соединения 1.1.4 с выходом 50-80%, в том числе: этиловый эфир 2-этoкcикapбoнил- l,2,3,8-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл-4-ил)-y кcycнoй кислоты 1.1.4(1): LC-MS, т/z 317 (М+Н); этиловый эфир 4,7-димeтил-l,2,3,8-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3-b]и ндoл-2-кapбoнoвoй кислоты 1.1.4(2): LC-MS, т/z 259 (М+Н); этиловый эфир 4-мeтил-7-фтop-l, 2,3,8- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-Ъ]индoл-2-кapбoн oвoй кислоты 1.1.4(3): LC-MS, т/z 363 (М+Н); этиловый эфир 4-бeнзил-7-мeтил-l,2,3,8-тeтpaгидpo-пиppoлo [4,3-b]индoл-2-кapбoнoвoй кислоты 1.1.4(4): LC-MS, т/z 335 (М+Н); 2,4,7-тpимeтил-l,2,3,8-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3- b]индoл 1.1.4(5): LC-MS, т/∑ 201 (М+Н) и другие.
Б. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.4. Получают из соответствующих пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.1 и арил- или гетероарилгалогенидов по методике, описанной для 7-фтop-4-(4-фтopфeнил)-l,2,3,4-тeтpaгидρo-пи ppoлo[4,3-b]индoлa [Wеlсh, W.M., Наrbеrt, C.A., Wеissmап, A. J Меd. Сhет. 1980, 23, 704-707], в том числе: 4-(2,4- дифтopфeнил)-2-кapбэтoкcи-7-мeтил- 1 ,2,3,8-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.4(6), LC-MS: m/z 356 [М+Н]; 2,7-димeтил-4-(4-кapбoкcи-2-нитpoфeнил)-l,2 ,3,8-тeтpaгидpo- пиρpoлo[4,3-b]индoл 1.1.4(7), LC-MS: ю/z 352 [М+Н] и другие.
1.1.4(6) 1.1.4(7)
В. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.5. Перемешивают 1 ммоль пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.1, 1200 мкл диметилсульфоксида, 300 мкл воды, 3 ммоль соответствующего свежеперегнанного винил-производного 6 и 3 ммоль MeONa или 2,3,4,6,7,8,9,10- oктaгидpo-пиpимидo[l,2-a]aзeпинa (DBU) в атмосфере аргона при 80-100 0 C в течение 2- 48 часов. После окончания реакции (контроль LC MS) реакционную массу растворяют в 50 мл дихлорметана, который дважды промывают слабым водным раствором поташа, сушат над Na 2 SO 4 , упаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем пропитанным триэтиламином. Получают соединения 1.1, в том числе: 2,5-димeтил-8-(2- пиpидин-2-ил-этил)-l,2,3,8-тeтpaгидpo-пиp poлo[4,3-b]индoл 1.1.5(1), LC-MS: m/z 292 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.48 (m, IH), 7.57 (m, IH), 7.22 (m, IH), 7.18 (m, IH), 7.05 (m, IH), 7.01 (m, IH), 6.82 (m, IH), 4.36 (m, 2H), 3.74 (br.s, 2H), 3.58 (br.s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 2,5-димeтил-8-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)-э тил]- l,2,3,8-тeтpaгидpo-пиρpoлo[4,3-b]индoл 1.1.5(2), LC-MS: m/z 306 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.16 (m, IH), 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.93 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 2,5-димeтил-8-(2- пиpидин-4-илэтил)-l,2,3,8-тeтpaгидpo-пиpp oлo[4,3-b]индoл 1.1.5(3), LC-MS: m/z 292 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.45 (m, 2H), 7.38 (m, IH), 7.15 (m, 3H), 6.93 (m, IH), 4.35 (m, 2H), 3.84 (br.s, 2H), 3.67 (br.s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) и другие.
Г. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.7. К раствору 0.16 ммоль пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.1 в 3 мл тетрагидрофурана добавляют 0.2 ммоль триэтиламина и при перемешивании добавляют 0.2 ммоль соответствующего ацилирующего реагента общей формулы 8, например, хлорангидрида. Смесь перемешивают 2-6 ч при комнатной температуре. После окончания реакции (контроль по LC MS) выпавший хлористый триэтиламин отфильтровывают (промывают осадок на фильтре дополнительно 10 мл тетрагидрофурана). Раствор соединений 1 в тетрагидрофуране упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан-хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.1.7 с выходом 65-75%, в том числе: 4-aцeтил-2-кapбэтoкcи-7-мeтил-l ,2,3,8-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.7(1), LC-MS: m/z 287 [М+Н]; 4-aцeтил-2,7-димeтил-l,2,3,8-тeтparидpo-пиpp oлo[4,3- b]индoл 1.1.7(2), LC-MS: m/z 228 [М+Н]; 4-бeнзoил-2-мeтил-7-фтop-l,2,3,8-тeтpaгидpo- пиpρoлo[4,3-b]индoл 1.1.7(3), LC-MS: m/z 295 [М+Н] и другие.
1 .1.7(1) 1. 1.7(2) 1 .1.7(3)
Д. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.8. К раствору 0.16 ммоль пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.1 в 3 мл ТГФ добавляют при перемешивании 0.2 ммоль изоцианата или изотиоцианата общей формулы 9. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. После окончания реакции (контроль по LC MS), раствор упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан- хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.1.8 с выходом 55-80%, в том числе: 2-кapбэтoкcи-7-мeтил-4-(4-фтopфeнилкapбaм oил)- 1,2,3, 8-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoл 1.1.8(1), LC-MS: m/z 382 [М+Н]; 2,7-димeтил-4-(2,4-диxлopфeнилтиoкapбaмoи л)- 1,2,3, 8-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.8(2), LC-MS: m/z 390 [М+Н] и другие.
E. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.9. К раствору 0.16 ммоль пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.1 в 3 мл тетрагидрофурана добавляют 0.2 ммоль триэтиламина и при перемешивании добавляют 0.2 ммоль соответствующего сульфохлорида общей формулы 10. Смесь перемешивают 2-6 ч при 5O 0 C. После окончания реакции (контроль по LC MS) выпавший хлористый триэтиламин отфильтровывают (промывают осадок на фильтре дополнительно 10 мл тетрагидрофурана). Раствор соединения 1 в тетрагидрофуране упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан-хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.1.9 с выходом 62-85%, в том числе: 2-кapбэтoкcи-7-мeтил-4-п-тoлyилcyльфoни -l,2,3,8- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.9(1), LC-MS: m/z 399 [М+Н]; 2,7-димeтил-4- фeнилcyльфoнил-l,2,3,8-тeтpaгидpo-пиppoлo[ 4,3-b]индoл 1.1.9(2), LC-MS: m/z 327 [М+Н] и другие.
Пример 5. Общий способ получения l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.
А. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.11. Перемешивают 1 ммоль пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.2, 1200 мкл диметилсульфоксида, 300 мкл воды, 3 ммоль соответствующего свежеперегнанного винил-производного формулы 6 и 3 ммоль MeONa или 2,3 ,4,6,7,8, 9, 10-oктaгидpo-пиpимидo[l,2-a]aзeпинa (DBU) в атмосфере аргона при 80- 100 0 C в течение 2-48 часов. После окончания реакции (контроль LC MS) реакционную массу растворяют в 50 мл дихлорметана, который дважды промывают слабым водным
раствором поташа, сушат над Na 2 SO 4 , упаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, пропитанным триэтиламином. Получают соединения 1.1, в том числе: 8-мeтил-2-(2-пиpидин-4-илэтил)-5-фтop- 1 ,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.11(1), LC-MS: m/z 282 [М+Н]; этиловый эфир 3-(4-бeнзил-7-мeтил- 1,2,3 ,4-тeтpaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoл-2-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.11(2), LC-MS: m/z 363 [М+Н] и другие.
Б. Получении пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1. К раствору 0,04 моль пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.2 или 1.1.3 в 600 мл этанола добавляют 3.6 мл водного формалина. Перемешивают 30 мин. при комнатной температуре. Заполняют колбу аргоном и вносят в неё 600 мг PtO 2 . Затем при перемешивании продувают колбу водородом и продолжают перемешивание в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 48 часов (контроль по LCMS). После окончания реакции, раствор профильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток промывают на фильтре водой и сушат в вакууме. В случае необходимости вещество очищают хроматографически на силигагеле, пропитанном триэтиламином. Элюирование проводят 10% раствором триэтиламина в дихлорметане. Получают соответствующие 2-мeтилпpoизвoдныe 1. с выходом 61-75%, в том числе: 2,7- димeтил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]ин oл 1.1.1(9), LC-MS: m/z 187 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.87 (br.s, IH), 7.26 (m, IH) 3 7.15 (s, IH), 6.89 (m, IH), 3.90 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 2-мeтил-4-(3-мeтилбeнзил)-7-фтop-l,2,3,4~тe paгидpo- пиpρoлo[4,3-b]индoл 1.1.4(8), LC-MS: m/z 295 [М+Н] и другие.
В. Получении пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.12. К раствору 0.32 ммоля пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.2 или 1.1.3 в 3 мл дихлорэтана прибавляют 0.4 ммоля соответствующего альдегида 7 и 170 мг (0.8 ммоля) NaBH(AcO) 3 . Смесь перемешивают при комнатной температуре 2-6 часов (контроль по LC MS). После окончания реакции добавляют 10 мл воды и 1 мл 10% водного поташа. Органическую фазу сушат поташом и упаривают. Продукт из остатка выделяют методом препаративной хроматографии на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, элюируя смесью гексан-этилацетат-триэтиламин (7:2:1). Получают соединения 1.1.12 с выходом 60-70%, в том числе: 2-(3- пиpидинилмeтил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppo o[4,3-b]индoл 1.1.12(1), LC-MS: m/z 250 [М+Н]; 7-мeтмл-2-(3-фтopбeнзил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.12(2), LC- MS: m/z 281 [М+Н]; 2-(3-мeтoкcибeнзил)-7-фтop-l,2,3,4-тeтpaгидp o-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.12(3), LC-MS: m/z 297 [М+Н]; 2-бeнзил-7-бpoм-l,2,3,4-тeтpaгидρo-пиppoлo[4 ,3- b]индoл 1.1.12(4), LC-MS: m/z 328 [М+Н]; 2-(4-пиρидинилмeтил)-7-фeнил-l,2,3,4- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.12(5), LC-MS: m/z 326 [М+Н]; 2-бeнзил-7-(3- пиpидинил)-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b] индoл 1.1.12(6), LC-MS: m/z 326 [М+Н] и другие.
1.1.12(4) 1.1.12(5) 1.1.12(6)
Г. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.13. К раствору 0.16 ммоля пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.2 или 1.1.3 в 3 мл тетрагидрофурана добавляют 0.2 ммоля триэтиламина и при перемешивании добавляют 0.2 ммоля соответствующего ацилирующего реагента 8, например, хлорангидрида. Смесь перемешивают 2-6 часов при комнатной температуре. После окончания реакции (контроль по LC MS) выпавший хлористый триэтиламин отфильтровывают (промывают осадок на фильтре дополнительно 10 мл
техрагидрофурана). Раствор соединений 1.1.13 в тетрагидрофуране упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан-хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.1.13 с выходом 65-75%, в том числе: 7-мeтил-2-никoтинил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-пи ppoлo[4,3-b]индoл 1.1.13 (1), LC-MS: m/z 278 [М+Н]; 2-кapбoкcи-иpem.-бyтил-7-мeтил-l,2,3,4-тeтpa идpo- пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.13(2), LC-MS: m/z 257 [М+Н]; 4-бeнзил-2-бeнзoил-l,2,3,4- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.13(3), LC-MS: m/z 353 [М+Н] и другие.
Д. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.14. К раствору 0.16 ммоля пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.2 или 1.1.3 в 3 мл THF добавляют при перемешивании 0.2 ммоля изоцианата или изотиоцианата общей формулы 9. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. После окончания реакции (контроль по LC MS) раствор упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан-хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.1.14 с выходом 55-80%, в том числе: 7-мeтил-2-(2,4-диxлopфeнилкapбaмoил)-l,2,3,4 -тeтpaгидpo- пиpρoлo[4,3-b]индoл 1.1.14(1), LC-MS: m/z 360 [М+Н] и другие.
1.1.14(1)
E. Получение пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.1.15. К раствору 0.16 ммоля пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.1.2 или 1.1.3 в 3 мл тетрагидрофурана добавляют 0.2 ммоля триэтиламина и при перемешивании добавляют 0.2 ммоля соответствующего сульфохлорида 10. Смесь перемешивают 2-6 часа при 5O 0 C. После окончания реакции (контроль по LC MS) выпавший хлористый триэтиламин отфильтровывают (промывают осадок на фильтре дополнительно 10 мл тетрагидрофурана). Раствор соединения 1.1.15 в тетрагидрофуране
упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан-хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.1.15 с выходом 62-85%, в том числе: 7-мeтил-2-п-тoлилcyльфoнил - 1,2,3 ,4-тeтpaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.15(1), LC-MS: m/z 327 [М+Н] и другие.
1.1.15(1)
Пример 6. Общие способы получения z/wc~l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1.2.
А. Общий способ получения замещенных z/wc-l,2,3,3a,8,8a-гeкcaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoлoв 1.2. Перемешивают в атмосфере ^водорода 2,7 ммоль 1,2,3,8- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлa 1 и 150 мг PtO 2 в 20 мл этанола 12-48 часов при 2O 0 C. После завершения гидрирования (контроль по LC MS) реакционную массу фильтруют, упаривают в вакууме, хроматографируют на силикагеле, импрегнированном Et 3 N. Получают tyмe-l,2,3,3a,4,8b-гeкcarидpo-пиppoлo[4,3-b]индo ы 1.2, в том числе: цгιc-2,7- димeтил-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b ]индoл 1.2.1(1), LC-MS: m/z 189 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz 5 DМSО-dб): 6.75 (s, IH), 6.68 (d, IH, J=7.8 Hz), 6.25 (d, IH, J=7.8 Hz), 5.42 (br.s, IH), 4.21 (m, IH) 5 3.71 (m, IH) 5 2.67 (m, 2H), 2.46 (m, IH) 5 2.30 (m, IH), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); г/wc-2-(пиpидин-3-илмeтил)-l 5 2,3,Зa 5 4,8b-гeкcarидpo-пиppoлo[4,3- b]индoл 1.2.1(2), LC-MS: m/z 252 [М+Н]; г/мc-7-мeтил-2-(3-фтoρбeнзил)-l,2 5 3 5 Зa,4,8b- гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.1(3), LC-MS: m/z 283 [М+Н]; цuc-2-(3- мeтoкcибeнзил)-7-фтop-l,2,3,Зa,4,8b-гeкcaги po-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.1(4), LC-MS: m/z 298 [М+Н]; г/иc-2-(пиpидин-4-илмeтил)-7-фeнил-l,2,3, a,4,8b-гeкcaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.1(5), LC-MS: m/z 328 [М+Н]; г^c~2-бeнзил-7-(3-пиpидинил> I,2,3 5 3a 5 4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.1(6), LC-MS: m/z 328 [М+Н]; гμιc-2,4,7- тpимeтил-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoл 1.2.4(1), LC-MS: m/z 203 [М+Н]; г/wc-7-мeтил-2-(п-тoлилcyльфoнил)-l,2,3,Зa, 4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.15(1), LC-MS: m/z 329 [М+Н]; z/wc-2,7-димeтил-4-пиpидин-3-илмeтил-l,2,3 5 Зa 5 4,8b- гeкcaraдpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.6(1), LC-MS: m/z 280 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz, DМSО-dб): 8.51 (s, IH), 8,45 (d, IH, J=4.1 Hz), 7.67 (d, IH, J=7.7 Hz), 7.33 (m, IH), 6.79 (s,
IH), 6.71 (d, IH, J=8.0 Hz), 6.18 (d, IH, J=8.0 Hz), 4.40 (m, 2H), 4.17 (m, IH), 3.77 (m, IH), 2.72 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) 5 2.13 (s, ' 3H); z/иc-2,7-димeтил-4-[2-(6- мeтилпиpидин-3-ил)этил]-l,2,3,3a,4,8b-гeкc aгидpo-пиppo-лo[4,3-b]индoл 1.2.5(1), LC-MS: m/z 308 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz, DМSО-dб): 8.33 (s, IH), 7.58 (m, IH), 7.16 (m, IH), 6.74 (m, 2H), 6.24 (m, IH), 4.14 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.21-3.32 (m, 3H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); г/иc-2,7-димeтил-4-[2-(4-пиpидинил)- этил]-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]и дoл 1.2.5(2), LC-MS: m/z 294 [М+Н], цис- 4-aцeтил-2,7-димeтил-l,2,3,Зa,4,8b-гeкcaгидp o-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.7(1), LC-MS: m/z 231 [М+Н]; г/мc-2,7-димeтил-4-(4-xлopбeнзoил)-l,2,3,Зa,4 ,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoл 1.2.7(2), LC-MS: m/z 327 [М+Н] и другие.
Б. Общий способ получения гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.5. Перемешивают 1 ммоль г/ш>l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoлa 1.2.1, 1200 мкл диметилсульфоксида, 300 мкл воды, 3 ммоль соответствующего свежеперегнанного винил-производного формулы 6 и 3 ммоль MeONa или 2,3,4,6,7,8,9,10-oктaгидpo-пиpимидo[l,2-a]aзeп нa (DBU) в атмосфере аргона при 80-
100 0 C в течение 2-48 часов. После окончания реакции (контроль LC MS) реакционную массу растворяют в 50 мл дихлорметана, который дважды промывают слабым водным раствором поташа, сушат над Na 2 SO 4 , упаривают, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем пропитанным триэтиламином. Получают соединения 1.2.5, в том числе : z/wc-2,7-димeтил-4- [2-(6-мeтилпиpидин-3 -ил)этил] - 1 ,2,3 ,3 a,4, 8b-гeкcaraдpo-пиppo- лo[4,3-b]индoл 1.2.5(1), LC-MS: m/z 308 [М+Н], 1 H NMR (400 MHz, DМSО-dб): 8.33 (s, IH), 7.58 (m, Ш), 7.16 (т, IH), 6.74 (т, 2H), 6.24 (т, IH), 4.14 (т, IH), 3.74 (т, IH), 3.21- 3.32 (т, 3H), 2.80-2.64 (т, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (т, IH), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); и другие.
В. Общий способ получения гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.4, 1.2.6. Смесь, содержащую 0.32 ммоль z/wc-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoлa 1.2.1, 0.4 ммоль соответствующего альдегида формулы 7, 170 мг (0.8 ммоль) NaBH(AcO) 3 и 3 мл дихлорэтана, перемешивают при комнатной температуре в течение 2-6 часов (контроль по LC MS). После окончания реакции добавляют 10 мл воды и 1 мл 10% водного поташа. Органическую фазу сушат поташом и упаривают. Продукт из остатка выделяют методом препаративной хроматографии на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан-этилацетат-триэтиламин (7:2:1). Получают гидрированные пиppoлo[4,3-b]индoлы 1.2.6 с выходом 60-70%, в том числе: г/мc-2,4,7-тpимeтил-l,2,3,Зa,4,8b-гeкcaгидpo- иppoлo[4,3-b]индoл 1.2.4(1), LC-MS: m/z 203 [М+Н]; г/мc-4-бeнзил-2,7-димeтил-l,2,3,Зa,4,8b-гeкc aгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.6(2), LC-MS: m/z 279 [М+Н] и другие.
1.2.4(1)
Г. Общий способ получения гидрированных пирроло [4,3 -b] индолов общей формулы 1.2.7. К раствору 0.16 ммоль г/иc-l,2,3,3a,4,8b-гёкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b] индoлa 1.2.1 в 3 мл тетрагидрофурана добавляют 0.2 ммоль триэтиламина и при перемешивании добавляют 0.2 ммоль соответствующего ацилирующего реагента формулы 8, например, хлорангидрида. Смесь перемешивают в течение 2-6 часов при комнатной температуре. После окончания реакции (контроль по LC MS) выпавший хлористый триэтиламин отфильтровывают (промывают осадок на фильтре дополнительно 10 мл тетрагидрофурана). Полученный раствор упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан- хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.2.7 с выходом 65-75%, в том числе: г/wc-4-aцeтил-2,7-димeтил~l ,2,3,3a,8,8a-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.7(1), LC-MS: m/z 231 [М+Н]; z/wc-4-бeнзoил-2,7-димeтил-l,2,3,Зa,8,8a-гeкca гидpo-пиppoлo[4,3- b]индoл 1.2.7(3), LC-MS: m/z 293 [М+Н] и другие.
1.2.7(1) 1.2.7(3)
Д. Общий способ получения гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.8. К раствору 0.16 ммоль г/мc-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]инд oлa 1.2.1 в 3 мл ТГФ добавляют при перемешивании 0.2 ммоль изоцианата или изотиоцианата общей формулы 9. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре. После окончания реакции (контроль по LC MS) раствор упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан- хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.2.8 с выходом 55-80%, в том числе: г/ωc-2,7-димeтил-4-фeнилкapбaмoил-l,2, 3,Зa,8,8a-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.8(1), LC-MS: m/z 308 [М+Н] и другие.
E. Общий способ получения гидрированных пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.9. К раствору 0.16 ммоль г/мc-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидρo-пиppoлo[4,3-b]ин oлa 1.2.1 в 3 мл тетрагидрофурана добавляют 0.2 ммоль триэтиламина и при перемешивании добавляют 0.2 ммоль соответствующего сульфохлорида формулы 10. Смесь перемешивают 2-6 ч при 5O 0 C. После окончания реакции (контроль по LC MS) выпавший хлористый триэтиламин отфильтровывают (промывают осадок на фильтре дополнительно 10 мл тетрагидрофурана). Полученный раствор упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан-хлороформ-триэтиламин (5:4:1). Получают соединения 1.2.9 с выходом 62-85%, в том числе: z/wc-4-фeнилcyльфoнил-2,7-димeтил-l,2,3,Зa, 8,8a-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3- bjиндол 1.2.9(1), LC-MS: m/z 329 [М+Н] и другие.
Пример 7. Общие способы получения солей. К 1 эквиваленту основания 1 или 1.2 в диоксане прибавляют раствор ~4-8 эквивалентов кислоты в безводном диоксане или тетрагидрофуране. Выпавший белый осадок отделяют, промывают диоксаном или тетрагидрофураном и сушат в вакууме. Получают соединения 1 или 1.2 в виде солей, в том числе: дихлоргидраты ^wc-2,7-димeтил-4-пиpидин-3-илмeтил-l,2,3, Зa,4,8b- гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлa 1.2.6(I)HCl 5 LC-MS: m/z 280 [М+Н]; ywe-2,7-димeтил- 4- [2-(6-мeтилпиpидин-3 -ил)этил] - 1 ,2,3 ,3 a,4, 8b-гeкcaгидpo-пиppo ло [4,3 -b] индола 1.2.5(I)HCl, LC-MS: m/z 308 [М+Н]; z/wc-2,7-димeтил-4-[2-(4-пиpидинил)-этил]- l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиρρoлo[4,3-b]индoлa 1.2.5(2)HC1, LC-MS: m/z 294 [М+Н] и другие.
Пример 8. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1. С целью определения физиологической активности соединений была составлена фокусированная библиотека, включающая соединения общей формулы 1, некоторые из них представлены ниже в таблице 2. Соединения были испытаны как потенциальные антагонисты гистаминового рецептора Hl, а также была определена их способность регулировать цитозольную концентрацию ионов кальция в клетках посредством блокирования кальциевых каналов, регулируемых внутриклеточными кальциевыми депо.
Клетки SK-N-SH (ATCC, USA) выращивали на среде DMEM (Iпvitrоgеп, USA), содержащей 10% фетальную сыворотку теленка (FBS) и антибиотики пенициллин- стрептомицин, в CO 2 инкубаторе (5% CO 2 ), до достижения плотности клеток IxIO 5 кл/см . Клетки снимали с поверхности фласка реагентом ТrурLЕ Ехрrеss (Iпvitrоgеп, USA), собирали центрифугированием и ресуспендировали в среде Нуbridоmа Sегаm Frее Меdium (HSFM, Sigmа, USA) при концентрации 4x10 6 кл/мл. Для измерения внутриклеточной концентрации кальция, клетки загружали кальций-чувствительным флуоресцентным красителем Furа 2 AM (Iпvitrоgеп, USA) путем инкубирования клеток с красителем в суспензии в течение 30 минут при комнатной температуре. Клетки собирали центрифугированием, ресуспендировали в HSFM, инкубировали в суспензии 15 минут, собирали центрифугированием, промывали дважды в HSFM и ресуспендировали в HSFM при концентрации 4x10 6 кл/мл.
Регистрацию кальциевых потоков в клетках производили с помощью спектрофлюориметра Shimadzu-RF5301PC. Клетки разводили в рабочем буфере (NaCl 0.145 M, KCl 0.0054 M, NaH 2 PO 4 0.001 M, MgSO 4 0.0008 M, CaCl 2 0.0018 M, HEPES 0.03 M, D-глюкоза 0.0112 M рН 7.4) до IxIO 5 кл/мл в измерительной кювете с магнитной мешалкой и начинали регистрацию флюоресценции в режиме двухволного возбуждения (340 и 380 нм, соответственно) при длине волны эмиссии 510 нм (Fl и F2, соответственно). Через 20 секунд после начала записи добавляли 10 мМ раствор гистамина в воде (конечная концентрация 10 μМ). Еще через 30 секунд, после достижения пика внутриклеточной концентрации кальция, добавляли раствор тестируемого соединения в DMSO и продолжали запись в течение 3 минут. Для определения биологической активности соединений, готовили их серийные разведения в диметилсульфоксиде (DMSO) и определяли зависимость эффекта соединения от его концентрации на индуцированный гистамином кальциевый поток.
Трансформацию флуоресцентного сигнала в концентрацию кальция осуществляли с помощью уравнения, встроенного в программу Suреr Iоп Рrоbе (SЫmаdzu), для чего определяли максимальное содержание свободного кальция путем добавления дигитонина (Sigmа, USA) до 0.1 мг/мл, и нулевое содержание кальция путем добавления этилен- диамин-тетраацетат (ЭДТА) до 10 мМ.
Кинетические кривые снижения внутриклеточного кальция после добавления тестируемого соединения на фоне гистамина обсчитывали по однофазной экспонентной модели с помощью программы Рrism 4 (GrарhРаd Sоftwаrе, Iпс):
[Ca]= [Ca] max х exp(-K х T) + [Ca] min
где Т - время после добавления тестируемого соединения, [Ca] max и [Ca] n U n соответствуют максимальной (пиковое значение после добавления гистамина) и минимальной (равновесный уровень к которому стремится кривая после добавления тестируемого соединения) концентрации внутриклеточного кальция, и К - это константа скорости снижения внутриклеточной концентрации кальция, которая рассчитывается путем минимизации наименьших квадратов отклонений. По рассчитанным константам скорости убывания кальция (К) строили их зависимость от концентрации тестируемого соединения (Q, и по этой зависимости с помощью программы Рrism 4 определяли величину EC 50 (концентрация тестируемого соединения, соответствующая полумаксимальному увеличению константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция) используя четырех параметрическое уравнение
£ = £„,„ + ^-
EC 50 N + C N ' ' где Kв kg и K max - это константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция без и в присутствии бесконечно большой концентрации тестируемого соединения, соответственно, и N - это коеффициент Хила. В таблице 2 приведены величины, соответствующие обратному логарифму EC 50 (-LogEC 5 o=pEC 50 ), которые использовались как показатель активности тестируемого соединения.
Таблица 2. Активность испытанных соединений общей формулы 1
Как видно из таблицы 2 соединения общей формулы 1 являются эффективными блокаторами гистаминового рецептора (Фаза 1 - вещества блокируют вход ионов кальция в клетки вследствие антагонистического действия на Hl -рецепторы), а также ускоряют выведение внутриплазмптического кальция (Фаза 2), что свидетельствует о их нейропротекторном, когнитивно-стимулирующем и антигистаминном действии.
Пример 9. Испытание влияния соединений общей формулы 1 на пространственную память в тесте узнавания новой локализации. Тест узнавания объекта основан на том факте, что крысы и мыши спонтанно обследуют новый объект или новую локализацию объекта больше времени, чем известный или известную локализацию объекта. Этот тест впервые был применен на крысах [А. Еrmасеur and J. Dеlасоur, А пеw опе-triаl tеst fоr пеurоbiоlоgiсаl studiеs оf mеmоrу iп rаts. 1 1 : bеhаviоrаl dаtа. Веhаv. Вrаiп Rеs. 1988, 31, 47-59; J.С. Dоdаrt, С. Маthis and A. Uпgеrеr, Sсороlаmiпе-iпduсеd dеfiсits iп а twо-triаl оbjесt rесоgпitiоп tаsk iп miсе. NеurоRероrt 1997, S, 1173-1178; С. Меssiеr, Оbjесt rесоgпitiоп iп miсе: imрrоvеmепt оf mеmоrу bу gluсоsе. Nеurоbiоl. Lеаrп. Меm. 1997, 67, 172-175; С. Рittепgеr, Y. Y. Нuапg, R.F. Раlеtzki, R. Воurtсhоulаdzе, H. Sсапliп, S.
Vronskaya еt аl., Rеvеrsiblе inhibition оf СRЕВ/АТF transcription factors in region CAl оf thе dоrsаl hiрросаmрus disruрts hiрросаmрus-dерепdепt sраtiаl mеmоrу. Nеurоп 2002, 34, 447- 462; А.Е. Rуаbiпiп, М.N. Мillеr and S. Durrапt, Еffесts оf асutе аlсоhоl аdmiпistrаtiоп on оbjесt recognition learning in C57BL/6J miсе. Рhаrmасоl. Вiосhеm. Веhаv. 2002, 71, 307- 312; F. Sаrgоliпi, P. Rоullеt, А. Оlivеriо and A. MeIe, Еffесts оf iпtrа-ассumbепs fосаl аdmiпistrаtiопs оf glutаmаtе апtаgопists on оbjесt recognition mеmоrу iп miсе. Веhаv. Вrаiп Rеs. 2003, 138, 153-163].
Тест узнавания объекта делится на два теста. Это тест узнавания новой локализации объекта, который используется для исследования пространственной памяти, и тест узнавания нового объекта - для исследования не пространственной памяти [D. Gаffап , Аmпеsiа fоr соmрlех naturalistic scenes and fоr оbjесts fоllоwiпg fоrпiх transaction in thе Rhеsus mопkеу. Еur. J. Nеurоsсi. 1992, 4, 381-388; В. KoIb, К. Вuhrmаrm, R. МсDопаld and R. Suthеrlапd, Dissосiаtiоп оf thе mеdiаl рrеfrопtаl, роstеriоr раriеtаl, апd роstеriоr tеmроrаl соrtех fоr sраtiаl паvigаtiоп and recognition mеmоrу iп thе rаt. Сеrеb. Соrtех 1994, 6, 664-680; T. Stесklеr, W.Н.I.М. Driпkепburgh, А. Sаhgаl апd J.Р. Аgglеtоп, Recognition mеmоrу iп rаts. I. Сопсерts апd сlаssifiсаtiоп. Рrоg. Nеurоbiоl. 1998, 54, 289-311. T. Stесklеr, W.Н.I.М. Driпkепburgh, А. Sаhgаl апd J.Р. Аgglеtоп, Recognition mеmоrу iп rаts П. Nеurоапаtоmiсаl substrаtеs. Рrоg. Nеurоbiоl. 1998, 54, 313-332].
Методы исследования. Эксперименты проводили на мышах-самцах 3-х - 5-ти месячного возраста линии C57BL/6 массой 20 - 24 г. Животных содержали в виварии по 5 штук в клетке при световом режиме 12 х 12 часов со световой частью с 8 до 20 часов при свободном доступе к воде и пище. Камера наблюдения была изготовлена из непрозрачного органического стекла белого цвета размером 48x38x30 см. В качестве объектов обследования использовали стеклянные флаконы коричневого цвета диаметром 2,7 см и высотой 5,5 см. За 2 - 3 мин. до помещения животного, камеру и объекты обследования протирали 85% спиртом. Животных всегда помещали в центр камеры.
Растворяли 40 мг соединения общей формулы 1 в 0,2 мл DMSO с последующим добавлением до необходимой концентрации дистиллированной воды. Растворы готовили непосредственно перед экспериментом. Все опыты проводили на двух группах животных по 10 штук в каждой. Вещества вводили внутрижелудочно в дозах 1 и 5 мг/кг за 1 час до тренировки в объеме 0,05 мл на 10 г веса животного. Контрольным животным вводили соответствующий объем дистиллированной воды.
Порядок проведения эксперимента. Ознакомление с поведенческой камерой.
В первый день мышей приносили в исследовательскую комнату и акклиматизировали в течение 20 - 30 мин. После этого каждое животное помещали на 10 мин. в пустую, предварительно обработанную спиртом, поведенческую камеру для ознакомления. Затем животное убирали в клетку и уносили в виварий.
Тренировка. На следующий день этих же мышей приносили в исследовательскую комнату, 20 - 30 мин. акклиматизировали и затем вводили внутрижелудочно раствор исследуемого вещества. Через 1 час после введения вещества животное помещали в поведенческую камеру, на дно которой ставили по диагонали на расстоянии 14,5 см от углов два одинаковых объекта (стеклянные флаконы) для узнавания. Длительность тренировки каждого животного 15 мин. Через 15 минут его убирали в клетку и возвращали в виварий.
Тестирование. Тестирование проводили через 48 часов после тренировки. Для этого после акклиматизации животное помещали на 1 мин. в камеру для повторного ознакомления. Через минуту его убирали и на дно камеры ставили один объект в известной для животного локализации, а другой - в новой. С помощью двух электронных секундомеров регистрировали, с точностью до 0,1 сек, время обследования отдельно каждого объекта в течение 10 мин. За поведением животных наблюдали через зеркало. В качестве положительной реакции обследования объекта считали целенаправленное приближение носа животного к объекту на расстояние 2 см или непосредственное касание объекта носом. Левый объект находится в известной локализации, а правый - в новой.
Статистическая обработка результатов. В связи с тем, что в данном тесте наблюдаются значительные колебания времени обследования объектов между животными, процент времени обследования для каждой мыши вычисляли по формуле tHл/(tИл + tНл) х 100 . За 100% принимали общее время, затраченное на обследование двух объектов. Дальнейшую обработку результатов проводили по методу Стьюдента с использованием t-теста. Исследование острой токсичности.
Острую токсичность исследуемых соединений определяли на мышах-самцах линии C57BL/6. Вещество вводили шести мышам внутрижелудочно однократно в дозе 100 мг/кг. Срок наблюдения 14 суток.
Ниже приведены результаты испытаний некоторых пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1:
- животные, которым вводили 2,5-димeтил-8-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)-э тил]-l,2,3,8- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3~b]индoл 1.1.5(2) в дозе 1 мг/кг затрачивали на обследование объекта в новой локализации 58,7±9,7% времени, а в известной - 41,3±9,7% (P=0,03). При увеличении дозы до 5 мг/кг мыши обследовали объект в новой локализации 58,8±11Д% времени, а в известной - 41,2±ЦД% (P=0,04). Данные результатов свидетельствуют, что соединение 1.1.5(2) оказывает стимулирующее влияние на память и это действие одинаково выражено в дозах 1 и 5 мг/кг;
- животные, которым вводили г/wc-2,7-димeтил-4-[2-(4-пиρидинил)-этил ]-l,2,3,Зa,4,8b- гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.5(2) в дозе 5 МГ/КГ, обследовала объект в новой локализации 60,9±8,3% времени, а в известной - 39,1±8,3% (P=0,005). Результаты, полученные в группе животных, которым вводили исследуемое соединение в дозе 1 мг/кг, практически не отличались от контроля. Данные результатов свидетельствуют что, соединение 1.2.5(2) оказывает стимулирующее влияние на память только в дозе 5 мг/кг;
- животные, которым вводили г/wc-4-бeнзил-2,7-димeтил-l,2,3,Зa,4,8b-гeкca гидpo- пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.6(2) в дозе 5 МГ/КГ, затрачивали на обследование объекта в новой локализации 66,3±9,3% времени, а в известной - 33,7±9,3% (P=O 5 OOl). Доза 1 мг/кг не влияла на продолжительность обследования объекта в известной и новой локализации. Данные результатов свидетельствуют что, что соединение 1.2.6(2) оказывает активирующее влияние на память только в дозе, 5 мг/кг;
- соединения 1.1.5(2), 1.2.5(2) и 1.2.6(2) не вызывают гибели животных в течение 14 дней наблюдения после однократного их введения в желудок в дозе 100 мг/кг. Следовательно, эти соединения малотоксичны - их LD 50 более 100 мг/кг;
- животные, которым вводили г/wc-2,7-димeтил-4-[2-(4-пиpидинил)-этил] -l,2,3,Зa,4,8b~ гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.5(2) в дозах 100 и 50 мг/кг.
Результаты испытаний соединений на мышах показали, что пиppoлo[4,3- b]индoлы общей формулы 1:
- оказывают активирующее влияние на память животных в тесте узнавания новой локализации известного объекта в дозах 1 и 5 мг/кг;
- не токсичны и имеют LDsо испытанных соединений более 100 мг/кг.
Пример 10. Пример, иллюстрирующий приготовление таблеток, содержащих 100 мг активного ингредиента. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 2,5-димeтил-8-[2-(6-мeтил-пиpидин-3-ил)-э тил]-l,2,3,8- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.1.5(2) и спресовывают в брусок. Полученный брусок
измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного ингредиента другие замещенные пиppoлo[4,3-b]индoлы.
Пример 11. Капсулы, содержащие 200 мг ^иc-4-бeнзил-2,7-димeтил-l,2,3,Зa,4,8b- гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.6(2), согласно изобретению получают тщательным смешиванием соединения 1.2.6(2) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 12. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг активного ингредиента с подходящей растворимостью, например, гидрохлорида z/мc-4-бeнзил-2,7-димeтил-l,2,3,Зa,4,8b-reкca идpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.2.6(2), с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в мeдицинe ? ветеринарии, биохимии.
Next Patent: JEWELLERY LOCK AND A PIECE OF JEWELLERY PROVIDED THEREWITH