Область техники

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям - полупродуктам синтеза ингибиторов андрогеновых рецепторов, представляющих интерес в качестве противораковых препаратов. Предметом изобретения является также способы получения новых соединений - ингибиторов андрогеновых рецепторов.

Предшествующий уровень техники

Известны ингибиторы андрогеновых рецепторов, в том числе Enzalutamide, известный ранее как MDV3100, который в конце 2012 вышел на рынок как Xtandi и предназначен для лечения рака простаты [WO 201 1/106570 А1]. И ARN-509, успешно проходящий фазу II клинических исследований в качестве препарата для лечения рака простаты [WO 2008/1 19015 А2].

Раскрытие изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описание данного изобретения.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1 -5 атомами углерода в цепи, предпочтительно с 1-4 атомами углерода (С|-С ₄ алкил). Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько заместителей, предпочтительно С|-С ₄ алкил, С[-С ₄ алкилоксиметил, триметилсилилэтоксиметил .

«Аминогруппа» означает R _k ^a R _k+ i ^a N - группу замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» R^ ³ и R _k+ i ^a , значение которых определено в данном разделе, например, амино (H ₂ N-), метиламино, диметиламино, N- (триметилсилилэтоксиметил)метил амино, диэтиламино, пиррол и дин, морфолин, бензиламино или фенетиламино. «Аминокарбонил» означает C(=0)N R _k ^a R _k +i ^a - группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми «заместителями карбамоильными» R _k ^a и R _k+) ^a , включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Ацила ино» означает ацил-ΝΗ- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до Ν-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются тетрагидрофуран, пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1 ,4-диоксан, тетрагидротиофен и др.

«Заместитель» означает химический радикал который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель гидроксигруппы», «заместитель карбамоильный», «замести тель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламино- карбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотио- карбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелиро- ванный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированньш гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил . Предпочтительно заместители выбираются из группы: водорода, триметилсилилэтоксиметила, метила, замещенного фторфенила, замещенного алкила.

«Заместитель карбоксильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбоксильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или k ^a R _k+ i ^a - алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительно С|-С ₄ алкил (метил, этил, пропил, изопропил, бутил, третбутил и проч.)

«Карбоксил» означает НОС(=0)- (карбоксильную) группу.

Недавно были получены эффективные ингибиторы андрогеновых рецепторов, представляющие собой 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-� �ксо-2-тиоксо-7-окса-1 ,3- диазаспиро[4.4]нон -ил]-2-фтор-1 -метилбензамид А1 и его (R)- А2 и (S)- A3 стереоизомеры [патент RU 2434851 , опубл. 27.1 1.201 1 ; WO 2012/01 1840, опубл. 26.01.2012].

Синтез 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-� �ксо-2-тиоксо-7-окса-1 ,3-диаза- спиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-Ы-метилбен замида А1 был осуществлен взаимодействием в микроволновой печи 4-тиоизоцианата-2-(трифторметил)б� �нзонитрила Б1 с 4-(3-циано- тетрагидрофуран-3-иламино)-2-фтор- Т -метилбензаминдом Б2 в диметилформамиде при 100°С в течение 12 часов по схеме 1. Продукт реакции А1 был выделен из реакционной смеси с использованием жидкостной хроматографии высокого давления и разделен на стереоизомеры А2 и A3 с помощью жидкостной хроматографии высокого давления на Chiralpak HD-H 25x 1 см (Chiral Technologies Inc., USA).

хема 1.

Выделение целевого продукта А1 и его оптических изомеров А2 и A3 с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, в том числе с использованием хиральных хроматографических колонок, усложняет и удорожает процесс их получения. В этой связи поиск новых полупродуктов для синтеза ингибиторов андрогеновых рецепторов А1, А2 и A3 является актуальной задачей.

Предметом данного изобретения являются неизвестные ранее соединения 3-(4- метилкарбамоил-3-фторфениламино) тетрагидрофуран-3-енкарбоновые кислоты, их эфиры общей формулы 1 и их стереоизомеры,

где R ¹ = H, С 1-С ₄ алкил; R ² - Н, СН ₂ ОСН ₂ СН ₂ 81(СНз)з.

Более предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются (R)-3-(4- метилкарбамоил-3-фторфениламино) тетрагидрофуран-3-енкарбоновая кислота 1(1), метил (К)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфенил� �мино)тетрагидрофуран-3-енкарбок� �илат 1(2), или бутил (К)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфенил� �мино)тетрагидрофуран-3- енкарбоксилат 1(3)

1(1) 1 (2): R = CH ₃ , 1(3): R = С ₄ Н ₉ .

Предметом данного изобретения является способ получения соединения общей формулы 1 и его стереоизомеров 1(1)-1(3) взаимодействием 4-6ροΜ-2-φτορ-Ν- метилбензамида общей формулы 2 с З-аминотетрагидрофуран-З-карбон� �вой кислотой 3.1, ее эфиром общей формулы 3.2 или их стереоизомерами

2: R ² = Н, CH ₂ OCH ₂ CH ₂ Si(CH ₃ ) ₃ . 3.1 : R ¹ = Н. 3.2: R ¹ = C _r C ₄ alkyl.

Лучшие результаты были достигнуты при взаимодействии реагентов 2 с 3.1 или 3.2 в среде водного диметилформамида в присуствии иодида меди (I), поташа, триэтиламина и 2-ацетилциклогексанона. Предметом данного изобретения является также полупродукты синтеза 4-[3-(3- трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо- 2-тиоксо-7-окса-1 ,3-диазаспиро[4.4]нон-1 -ил]-2- φτορ-Ν-метилбензамидов Al, А2 и A3, представляющие собой соединения общей формулы 1 или его стереоизомеры

R ² = Н, CH ₂ OCH ₂ CH ₂ Si(CH ₃ ) ₃ ; R ¹ = Н, C _r C ₄ alkyl.

Более предпочтительными полупродуктами являются (К)-3-(4-метилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидрофуран- 3-енкарбоновая кислота 1(1), метил (R)-3-(4- метилкарбамоил-3-фторфениламино) тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(2), бутил (R)-3- (4-метилкарбамоил-3-фторфениламин о)тетрагидрофуран-3-енкарбоксила т 1(3).

Предметом данного изобретения является также способ получения 4-|3-(3- трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо- 2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4|но� �- 1 -ил]-2- φτορ-Ν-метилбензамидов Al, А2 и A3, заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы 1 или его стереоизомера с 4-изотиоцианато-2- трифторметилбензонитрилом Б1 в смеси диметилсульфоксида и этилацетата при повышенной температуре по схеме 2. Схема 2.

1 Б 1

R ² = Н, CH ₂ OCH ₂ CH ₂ Si(CH ₃ ) ₃ ;

R ¹ = H, C _r C ₄ alkyl.

Лучшие результаты были достигнуты при проведении реакции в эквивалентном соотношении 1 : 2 диметилсульфоксида и этилацетата, соответственно, под аргоном.

Использование данного изобретения позволяет упростить процесс получения ингибиторов андрогеновых рецепторов А1, А2 и A3, повысить их выход до 70% и отказаться от использования хиральной хроматографии.

Лучший вариант осуществления изобретения

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, представленными ниже примерами.

Пример 1. Общий способ получения замещенной 3-(4-метилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидрофуран- 3-енкарбоновой кислоты, ее эфира общей формулы I и их стереоизомера. В круглодоиную колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и масляной баней с терморегулятором вносили 1 ,2 экв. кислоты 3.1 или ее эфира общей формулы 3.2, 1 экв. 4-бром-2-фтор-ТМ- метилбензамида общей формулы 2, 0,35 г (0, 15 экв.) иодида меди (I), 6,76 г (4 экв.) поташа, 6 мл воды, 27,5 мл диметилформамида и 0,2 мл триэтиламина. Включали перемешивание и через 10 минут добавляли 0,35 г (0,2 экв.) 2-ацетилциклогексанона. Смесь выдерживали при перемешивании и 100 °С в течение 2 суток. Растворители по окончании реакции отгоняли в вакууме. Получали эфир общей формулы 1, в котором R ¹ = С|-С ₄ алкил, который смешивали с водой и подкисляли соляной кислотой (конц.) до рН среды равной 2-3. При перемешивании через 20-30 минут образовался осадок, который отфильтровали, промыли водой, высушили. После чего промыли эфиром. Получили кислоту общей формулы 1 , в которой R ¹ = Н. Выход более 80%.

(К)-3-{4-[Метил-(2-триметилсилилэток� �иметил)карбамоил/-3- фторфениламино}тетрагидрофуран- 3-карбоновая кислота 1 [R = Н, /Г = CH ₂ OCH ₂ CH2Si(CH ₃ )sJ LC MS m/e 413 (M+l ); Ή ЯМР (DMSO, 400 МГц) δ 12.85 (ус, 1H), 7.05 (т, 1H), 6.97 (ус, 1H), 6.30 (м, Ш), 6.15 (д, 1H), 4.84 (с, 1H) _: 4.60 (с, Ш), 4.09 (д, 1 Н), 3.88 (т, ЗН), 3.50 (ус, 1Н), 3.32 (ус, 1Н), 2.90 (м, ЗН), 2.56 (м, 1Н), 2.16 (м, 1 Н), 0.87 (ус, Ш), 0.76 (ус, 1Н), 0.00 (м, 9Н).

(К)-3-(4-Метилкарбамоил-3-фторфенил� �мино)тетрагидрофуран-3- енкарбоновая кислота 1(1), LC MS m/e 283 (М+1); Ή ЯМР (DMSO, 400 МГц) δ 13.01 (ус, 1Η), 7.68 (с, 1H), 7.46 (т, 1H), 7.13 (с, 1H), 6.31 (д, Ш), 6.1 1 (д, 1H), 4.09 (д, 1H), 3.86 (м, ЗН), 2.71 (м, 4Н), 2.14 (м, Ш).

Пример 2. Способ получения метил (К)-3-(4-ме гилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидрофуран- 3-ен арбоксилат 1(2).

Способ А. Смешивали 500 мг (Я)-3-(4-метилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидрофуран- 3-енкарбоновая кислоты 1(1) и 294 мг (1.2 экв.) поташа в 4 мл ДМФА. Смесь нагревали до температуры 30 °С и вносили 1.2 экв. метила йодистого. Повышали температуру до 40 °С и выдерживали в течение часа. Затем добавляли 40 мл воды и смесь нагревали до 60 °С. Отфильтровывали, водный слой экстрагировали хлороформом (дважды по 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, растворитель отгоняли в вакууме. Продукт затирали в эфире. Получили 372 мг (70 %) продукта 1(2).

Способ Б. Растворяли 10 г (1 )-3-(4-метилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидр0фуран-3 -енкарбоновой кислоты 1(1) в ацетонитриле, добавляли 6,89 г (1.2 экв.) карбодиимида. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа и вносили 20 мл метанола. Оставляли перемешиваться в течение 2-3 часов. Затем отгоняли растворители в вакууме, к остатку добавляли воду. Выпавший осадок отфильтровали, высушили. Выход эфира 1(2) 7, 5 г (71 %).

Способ В. Растворяли 15,5 г (Я)-3-(4-метилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидрофуран- 3-енкарбоновой кислоты 1(1) в 150 мл метанола. Колбу охлаждали льдом с водой и в течение 10 минут, прикапали избыток (1.2 экв.) хлористого тионила. Затем реакционную массу доводили до кипения и кипятили 4 часа. После чего отгоняли растворитель и избыток тионила в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл хлороформа, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), затем насыщенным раствором рассола хлорида натрия (50 мл). Хлороформ отгоняли в вакууме, к остатку добавляли эфир и отфильтровывали продукт. Выход эфира 1(2) 12,5 г (77 %). Метил (К)-3-(4-метилкарбамо11л-3-фторфенил� �мино)тетрагидрофуран-3- енкарбоксилат 1(2), LC MS m/e 297 (M+l); Ή ЯМР (CDC1 ₃ , 400 МГц) δ 7.94 (τ, 1 Η), 6.59 (ус, 1 Η), 6.38 (д, 1 Η), 6.20 (д, 1 Н), 4.80 (ус, 1 Н), 4.19 (д, Ш), 4.05 (м, ЗН), 3.76 (с, ЗЫ), 3.01 (д, ЗН), 2.51 (м, 1 Н), 2.19 (м, 1 Н).

Пример 3. Способ получения бутил (К)-3-(4-метилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидрофуран- 3-енкарбо силат 1(3). Смешивали 0,55 г бутил (Я)-З-аминотетрагидрофуран-З -карбоксил ата 3.2(1), 0,68 г (1 экв.) 4-6ροΜ-2-φτορ-Ν- метил-К-{[2-(триметилсилил)этокси]� �етил}бензамида 2.1, 0,27 г (0,1 экв.) Pd*DBA, 0,37 г (0,2 экв.) ΒΓΝΑΡ в 10 мл диоксана. Смесь кипятили 2 суток под аргоном. Реакционную массу выливали в воду, экстрагировали хлороформом, экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Хлороформ отгоняли в вакууме, а остаток хроматограф ировали на силикагеле. Получали бутил (К)-3-(4-метилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидрофуран- 3-енкарбоксилат 1(3), LC MS m/e 339 (М+1 ) с выходом -10%.

Пример 4. Способы получения 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-� � со-2- тио со-7-о са-1,3-Диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор^ -метилбензамида А1, 4-|(R)-3- (3-трифторметил-4-цианофенил)-4-окс о-2-тио со-7-окса-1,3-Диазаспиро[4.4]нон-1- ил]-2-фтор-1Ч-метилбензамида А2, 4-[(8)-3-(3-трифтормстил-4-цианофенил) -4-оксо-2- тиоксо-7-окса-1,3-Диазаспиро[4.4]нон- 1-ил]-2-фтор-]\-метилбензамида A3, 4-|(R)-3- (3-трифторметил-4-цианофенил)-4-окс о-2-тио со-7-окса-1,3-Диазасниро[4.4|нон-1- ил]-2-фтор^-метил-^(2-триметилсилил� �токсиметил)бензамида А4.

Способ А. В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, хлоркальцевой трубкой и масляной баней с терморегулятором IKA ^R - ETS-D4 помещали 10.7 г (1 )-3-{4-[метил-(2- триметилсилилэтоксиметил)карба� �оил] -3 -фторфениламино} тетрагидрофуран-3 - карбоновой кислоты 1 [R 1 = Н, R 2 = CH ₂ OCH ₂ CH ₂ Si(CH ₃ ) ₃ ] и 1.5 экв. 4-тиоизоцианата-2- (трифторметил)бензонитрила Б1 в 100 мл пиридина. Перемешивали при 80 °С 48 часов. По окончании реакции (отсутствие исходных продуктов по данным LCMS) отгоняли большую часть пиридина в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали через слой силикагеля, растворитель отгоняли в вакууме, а к остатку добавляли этанол. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Получали 4.84 г 4- (R)- 3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-ок со-2-тиоксо-7-окса-1 ,3-диазаспиро[4.4]нон-1 -ил |- 2-фтор- -метил- -(2-триметилсилилэтоксиметил)бен� �амид А4, LC MS m/e 623 (М+1 ); Ή ЯМР (CDC1 ₃ , 400 МГц) δ 8.01 (д, 1Η), 7.98 (с, 1H), 7.85 (д, Ш), 7.57 (м, Ш), 7.22 (м, 2H), 4.97 (с, 1Н), 4.55 (с, 1Н), 4.32 (д, Ш), 4.06 (д, 1Н), 3.86 (кв, 1 Н), 3.66 (м, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 3.26 (т, 1Н), 3.10 (с, 2Н), 2.89 (с, 1Н), 2.64 (м, 1Н), 2.41 (м, 2Н), 0.91 (т, 1 Н), 0.77 (τ, 1Н), 0.06 (с, ЗН), 0.00 (с, 6Н).

Перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 часов 4.8 г 4-[(R)-3-(3- трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо- 2-тиоксо-7-окса- 1 ,3 -диазаспиро [4.4] нон- 1 -ил]-2- фтор- -метил-М-(2-триметилсилилэтоксиме тил)бензамида А4 и 15 мл трифторуксусной кислоты в 30 мл хлористого метилена. После завершения реакции (отсутствие исходного соединения А4 по данным LCMS), реакционную массу упаривали в вакууме, а остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле. В качестве элюента использовали систему хлороформ-метанол (60: 1). Собирали фракцию с длиной Rf = 0,4. Получали с выходом 78 % 4-[(К)-3-(3-трифторметил-4-цианофенил )-4-оксо-2-тиоксо-7- окса-1 ,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-Н-м� �тилбензамид А2, LC MS m/e 493 (M+l ); Ή ЯМР (CDC1 ₃ , 400 МГц) δ 8.30 (т, 1Н), 8.06 (д, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 7.83 (д, 1 Н), 7.32 (д, 1Н), 7.23 (д, Ш), 6.71 (м, 1 Н), 4.93 (д, 1Н), 4.16 (д, 1Н), 3.95 (кв, 1Н), 3.42 (кв, 1 Н), 3.08 (д, ЗН), 2.73 (м, Ш), 2.47 (м, 1Н).

Способ Б. Перемешивали 48 часов при 80°С 5.09 г (К)-3-(4-метилкарбамоил-3- фторфениламино)тетрагидрофуран- 3-енкарбоновой кислоты 1(1), и 1.5 экв. 4- тиоизоцианата-2-(трифторметил)бе� �зонитрила Б1 в 50 мл пиридина. По окончании реакции (отсутствие исходных по данным LCMS) отгоняли большую часть пиридина в вакууме. Остаток подвергали хроматографированию на силикагеле. В качестве элюента использовали систему хлористый метилен - метанол (60: 1). Собирали фракцию с Rf = 0.6. В результате получали 630 мг (выход 7,6%) продукта А2 с чистотой 99.2 %, LC MS m/e 493 (М+1); Ή ЯМР (CDC1 ₃ , 400 МГц) δ 8.30 (т, 1Η), 8.06 (д, Ш), 7.96 (с, 1 Н), 7.83 (д, 1Н), 7.32 (д, 1Н), 7.23 (д, Ш), 6.71 (м, 1Н), 4.93 (д, Ш), 4.16 (д, 1Н), 3.95 (кв, 1Н), 3.42 (кв, 1H), 3.08 (д, ЗН), 2.73 (м, Ш), 2.47 (м, 1 Н). Примечание. Проведение этой реакции: в микроволновом реакторе в пиридине (70°С, 3 ч.) давало выход 10% целевого продукта А2; в ацетонитриле в присутствии 2С0 ₃ (60°С, 12 ч.) давало выход 8% целевого продукта А2; в ацетонитриле в присуствии (C ₂ H ₅ ) ₃ N под аргоном (75°С, 3 ч.) давало выход 28% целевого продукта А2.

Способ В. Перемешивали 48 часов при 85°С под аргоном 1.05 г метил (R)-3-(4- метилкарбамоил-3-фторфениламино) тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат� � 1(2) и 1 ,62 г (2.0 экв.) 4-тиоизоцианата-2-(трифторметил)б� �нзонитрила Б1 в смеси из 252 мкл (1 экв.) ДМСО и 692 мкл (2 экв.) этилацетата. По окончании реакции (контроль по LCMS и ТСХ) отгоняли растворители в вакууме. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле. В качестве элюента использовали хлороформ. Собирали фракцию с Rf = 0.6 (ТСХ в системе 60: 1 хлороформ-метанол), растворитель отгоняли в вакууме, а остаток кристаллизовали из этанола. Получали продукт А2 с выходом 60-70%, содержащий 99,5% основного вещества, LC MS m/e 493 (М+1); Ή ЯМР (CDC1 ₃ , 400 МГц) δ 8.30 (т, Ш), 8.06 (д, Ш), 7.96 (с, Ш), 7.83 (д, 1Н), 7.32 (д, 1 Н), 7.23 (д, 1 Н), 6.71 (м, 1Н), 4.93 (д, 1Н), 4.16 (д, 1Н), 3.95 (кв, Ш), 3.42 (кв, Ш), 3.08 (д, ЗН), 2.73 (м, Ш), 2.47 (м, 1Ы).

Аналогично получают 4-[(8)-3-(3-трифторметил-4-цианофенил) -4-оксо-2-тиоксо- 7-окса-1 ,3-диазаспиро[4.4]нон-1 -ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид A3 из соответствующей (8)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфенила мино)тетрагидрофуран-3-енкарбоно вой кислоты формулы 1, выход 60-65%), LC MS m/e 493 (М+1 ).

Аналогично получают 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-� �ксо-2-тиоксо-7- окса-1 ,3-диазаспиро[4.4]нон-1 -ил]-2-фтор- -метилбензамид А1 из соответствующей 3- (4-метилкарбамоил-3-фторфениламин о)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты формулы 1, выход 60-65%, LC MS m/e 493 (М+1).

Промышленная применимость

Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.