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Patent Searching and Data


Title:
SULFONYL SUBSTITUTED 6-MEMBERED RING DERIVATIVE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/081789
Kind Code:
A1
Abstract:
A compound that is useful as an agent in the prevention and treatment of circulatory system, nervous system, metabolic, reproductive system, and gastrointestinal diseases. Formula (I) is a compound represented by the following: [structure 1] [wherein, Z represents formula (II-1), (II-2), or (II-3), [structure 1] m and n are 0, 1, or 2, Y represents CR3 or N, R1 represents a C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, etc., R2 represents phenyl or a heteroaryl, etc., R3 and R4 each independently represent a hydrogen atom, a C1-6 alkyl, etc., M1, M2, M3, and M4 each independently represent a hydrogen atom, a C1-6 alkyl, etc.]

Inventors:
NAGASE, Tsuyoshi (LTD. Tsukuba Research Institute 3, Okub, Tsukuba-shi Ibaraki 11, 3002611, JP)
長瀬 剛 (〒11 茨城県つくば市大久保3番地 萬有製薬株式会社つくば研究所内 Ibaraki, 3002611, JP)
SASAKI, Takahide (LTD. Tsukuba Research Institute 3, Okub, Tsukuba-shi Ibaraki 11, 3002611, JP)
Application Number:
JP2008/072811
Publication Date:
July 02, 2009
Filing Date:
December 16, 2008
Export Citation:
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Assignee:
BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (Kitanomaru Square, 1-13-12 Kudankit, Chiyoda-kuTokyo 67, 1028667, JP)
萬有製薬株式会社 (〒67 東京都千代田区九段北一丁目13番12号 北の丸スクエア Tokyo, 1028667, JP)
NAGASE, Tsuyoshi (LTD. Tsukuba Research Institute 3, Okub, Tsukuba-shi Ibaraki 11, 3002611, JP)
長瀬 剛 (〒11 茨城県つくば市大久保3番地 萬有製薬株式会社つくば研究所内 Ibaraki, 3002611, JP)
International Classes:
C07C317/44; A61K31/4164; A61K31/426; A61K31/433; A61K31/44; A61K31/4439; A61K31/444; A61K31/445; A61K31/497; A61K31/505; A61K31/506; A61P1/04; A61P1/16; A61P1/18; A61P3/04; A61P3/06; A61P3/10; A61P3/12; A61P5/00; A61P9/00; A61P9/04; A61P9/10; A61P9/12; A61P11/00; A61P13/12; A61P15/00; A61P17/00; A61P19/02; A61P19/06; A61P25/00; A61P27/02; A61P31/04; A61P31/10; A61P33/00; A61P35/00; A61P43/00; C07D211/54; C07D213/71; C07D213/75; C07D233/84; C07D239/38; C07D277/20; C07D277/36; C07D285/125; C07D401/12; C07D417/12
Domestic Patent References:
WO2006131713A12006-12-14
WO2007058942A22007-05-24
WO2005005665A12005-01-20
WO1996039407A11996-12-12
Foreign References:
JP2005501120A2005-01-13
Other References:
HARVEY, I. W. ET AL.: "Radical induced cyclizations of unsaturated allylic sulfones containing an activating electron withdrawing group", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999), 1993, pages 191 - 196
See also references of EP 2236494A4
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 276, no. 48, 2001, pages 45358 - 45366
MATSUZAKA T. ET AL., J. LIPID RES., vol. 43, no. 6, 2002, pages 911 - 920
LEE S. H. ET AL., CELL, vol. 126, 2006, pages 691 - 699
J. LIPID RES., vol. 43, no. 6, 2002, pages 911 - 920
CELL, vol. 126, 2006, pages 691 - 699
J. BIOL. CHEM., vol. 276, 2001, pages 45358 - 45366
Attorney, Agent or Firm:
BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (Kitanomaru Square, 1-13-12Kudankita, Chiyoda-ku, Tokyo 67, 1028667, JP)
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Claims:
式(I)
[式中、
  Zは、下記の式(II-1)、(II-2)及び(II-3)からなる群から選択され、
  m及びnは、それぞれ0、1又は2であり、
  Yは、CR 3 又はNを表し、但しYが、Nを表す場合、(II-2)又は(II-3)においてnは、0又は2を表し、
  R 1 は、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、ハロC 1-6 アルコキシ、アミノ(該アミノは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
  R 2 は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、ハロC 1-6 アルコキシ、アミノ(該アミノは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイル(該カルバモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、スルファニル(該スルファニルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル(該スルファモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
  R 3 及びR 4 は、それぞれ独立して、水素原子、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ及びハロC 1-6 アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
   M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 は、それぞれ独立して、水素原子若しくはハロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキルを表すか、或いはM 1 が、M 2 、M 3 又はM 4 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成するか、又はM 4 が、M 2 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成する]で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
R 1 が、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル及びC 1-6 アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
R 1 が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-メトキシフェニル、ピリミジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-4-イル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル又は1,3,4-チアジアゾール-2-イルである請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
R 2 が、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 3-6 シクロアルキル、アリール、アラルキル及びアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項1~3のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
R 2 が、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-イソプロピルフェニル、3-イソプロピルフェニル、4-イソプロピルフェニル、2-イソプロポキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、2-ベンジルフェニル、3-ベンジルフェニル、4-ベンジルフェニル、2-ベンジロキシフェニル、3-ベンジロキシフェニル、4-ベンジロキシフェニル、5-イソプロポキシフェニルピリジン-2-イル、6-イソプロポキシフェニルピリジン-3-イル、5-イソプロポキシピリミジン-2-イル、3-メトキシピリジン-2-イル、3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル又は5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イルである請求項1~3のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Zが、式(II-1)で表され、mが0又は1である、請求項1~5のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Zが、式(II-2)で表される、請求項1~5のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
YがCR 3 であり、R 3 が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル又はベンジルである、請求項1~7のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 が、いずれも水素原子である、請求項1~8のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
式(I)で表される化合物が、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3-(フェニルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3-(ピリミジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3-(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミド、及び
(1R*,3R*)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
請求項1~10のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素(LCE)阻害剤。
請求項1~10のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
請求項1~10のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤。
Description:
スルホニル置換六員環誘導体

 本発明は医薬の分野において有用である 更に詳しくは、本発明のスルホニル置換六 環誘導体は、長鎖脂肪酸伸張酵素(Long chain fatty acyl elongase;以下、LCEと略記する場合が る)阻害剤として、各種の循環器系疾患、神 経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管 系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除 草剤として有用である。

 肥満は、消費エネルギーに比較して摂取 ネルギーが過剰な状態が持続することによ 、脂肪細胞において中性脂肪が蓄積し、そ 結果として体重が標準体重に比較して著し 増加した状態である(板垣英二、「STEP代謝 内分泌」、海馬書房、第1版、1998年、p.105)。 過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン 抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症等を引き 起こし、これらの因子が複数組み合わさるこ とで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高ま ることが知られており、このような症状はメ タボリックシンドロームと称されている。更 には高中性脂肪血症又は肥満は、例えば膵炎 、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸 癌・前立腺癌等の癌、月経異常、関節炎、痛 風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候 群(ピックウィック症候群)、睡眠時無呼吸症 群等のリスクを高めることが知られている また、糖尿病により、例えば狭心症、心不 、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不 、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きや くなることは広く知られている[ザ・メルク ・マニュアル・オブ・メディカル・インフォ メーション、家庭第2版、Merck & Co、2003年 ]。

 LCEは、細胞内の小胞体に存在する酵素で り、炭素鎖が12以上の脂肪酸の炭素鎖伸張 応を触媒する酵素群において律速縮合段階 触媒する酵素である。哺乳類では、生体内 新規合成される脂肪酸の多くは16-18炭素の鎖 長を有している。これら長鎖脂肪酸は、細胞 内に存在する全脂肪酸の90%を超える。それら は細胞膜の重要構成物であり、動物における 最大のエネルギー保存器官である脂肪組織の 主要成分である。新規脂肪酸合成が起こる率 が最も高いのは肝臓であり、この合成により 体内の過剰なグルコースが脂肪酸に転換され る。解糖によりグルコースはピルビン酸塩に 転換され、ピルビン酸塩はミトコンドリアで クエン酸塩に転換され、シトゾルに搬送され る。シトゾルのATPクエン酸リアーゼは、脂肪 酸及びコレステロールの前駆体であるアセチ ルCoAを生成する。アセチルCoAはアセチルCoAカ ルボキシラーゼ(ACC)によりカルボキシル化さ 、マロニルCoAを形成する。多機能酵素脂肪 シンターゼ(FAS)はマロニルCoA、アセチルCoA 及びNADPHを使用して脂肪酸を2炭素分、伸長 せる。げっ歯類におけるFASの主要な最終産 は炭素鎖が16のパルミトイルCoAであり、この パルミトイルCoAはLCEによって炭素鎖が更に2 素分伸張される[ジャーナル・オブ・バイオ ジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.),276(48),45358 -45366,(2001)]。生体内において過剰な脂肪酸合 の亢進は中性脂肪等の増加を引き起こし、 いては脂肪の蓄積の原因となることが知ら ている。例えば、WO2005/005665号公報(特許文 1)には、LCEと肥満との直接的な関連性が示さ れている。また、摂食によりマウスFACE(LCE)の 発現量が変化する旨の報告もある(Matsuzaka T. et al.,J.Lipid Res.,43(6):911-920(2002);非特許文献1) 。

 LCEは原虫、線虫にも存在し、細胞の増殖 関与することが知られている。例えば、ア リカトリパノソーマ症(俗称:アフリカ睡眠 )の原因であるトリパノソーマ原虫では、LCE 含む脂肪酸伸張経路によって長鎖脂肪酸が 成されており、細胞内の脂肪酸伸張反応の 害がトリパノゾーマ原虫の増殖に影響を及 すことが記載されている(Lee S.H. et al.,Cell, 126:691-699(2006);非特許文献2)。

 LCE阻害作用を有する化合物は、従来全く知 れていない。一方、本発明化合物は、飽和 員環にスルホニルを有する誘導体であるが 置換スルホニル飽和六員環の3位にアミド結 合又はウレア結合を介してアリール又はヘテ ロアリールが結合した化合物は、従来知られ ていない。
J.Lipid Res.,43(6),911-920頁(2002年) Cell,126:691-699頁(2006年)

 本発明の目的は、LCE阻害作用を有する新 な化合物を提供することにある。

 本発明者らは、鋭意研究の結果、スルホ ル置換シクロヘキサン環の3位またはスルホ ニル置換ピペリジン環の1位にアミド結合又 ウレア結合を介してフェニル若しくはヘテ アリールが結合した化合物が優れたLCE阻害 用を有することを見出し、本発明を完成し 。

 すなわち、本発明は、
(1) 式(I)

[式中、
  Zは、下記の式(II-1)、(II-2)及び(II-3)からな 群から選択され、

  m及びnは、それぞれ0、1又は2であり、
  Yは、CR 3 又はNを表し、但しYが、Nを表す場合、(II-2)又 は(II-3)においてnは、0又は2を表し、
  R 1 は、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリー ルを表し、該アルキル、シクロアルキル、ア リール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、 シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、 C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、ハロC 1-6 アルコキシ、アミノ(該アミノは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイ ル(該カルバモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、スルファニ ル(該スルファニルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ ル、ヘテロアリールスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル (該スルファモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホ ニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミ ノ、C 1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 ヘテロアリールカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、 カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノ 、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキ シカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ カルボニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ ニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミ ノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル 、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及び ヘテロアラルキルオキシからなる群から選択 される置換基で置換されていてもよく、
  R 2 は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該 フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ 、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン 、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、ハロC 1-6 アルコキシ、アミノ(該アミノは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイ ル(該カルバモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、スルファニ ル(該スルファニルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ ル、ヘテロアリールスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル (該スルファモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホ ニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミ ノ、C 1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 ヘテロアリールカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、 カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノ 、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキ シカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ カルボニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ ニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミ ノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル 、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及び ヘテロアラルキルオキシからなる群から選択 される置換基で置換されていてもよく、
  R 3 及びR 4 は、それぞれ独立して、水素原子、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラル キル、アリール又はヘテロアリールを表し、 該アルキル、シクロアルキル、アラルキル、 ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリ ールは、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ及びハロC 1-6 アルコキシからなる群から選択される置換基 で置換されていてもよく、
   M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 は、それぞれ独立して、水素原子若しくはハ ロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキルを表すか、或いはM 1 が、M 2 、M 3 又はM 4 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成するか、又はM 4 が、M 2 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成する]
で表される化合物又は薬学的に許容されるそ の塩(以下、「本発明の化合物」という)を提 する。

 更に本発明は、
 (2) 式(I)で表される化合物又は薬学的に許 されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸 長酵素(LCE)阻害剤、
 (3) 式(I)で表される化合物又は薬学的に許 されるその塩を含有する医薬組成物、
 (4) 式(I)で表される化合物又は薬学的に許 されるその塩を有効成分とする、糖尿病、 満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又 治療剤、をも提供する。

 特に、本発明の化合物は、LCE阻害作用を するので、LCEが関与する各種の疾患、例え 高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒 、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、 力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環 系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害 の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシ ドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵 性、高脂血症、高コレステロール血症、高 性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール 脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝 の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障 等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆の 炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低 気症候群(ピックウィック症候群)、睡眠時 呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌 寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関 炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤、 療剤、又は除草剤として有用である。

 以下に、本明細書において用いられる用 の意味を記載し、本発明について更に詳細 説明する。

 「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原 、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

 「C 1-6 アルキル」とは、炭素数1ないし6の直鎖状又 分岐状のアルキルを意味し、例えばメチル エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン ル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシ 等が挙げられる。

 「ハロC 1-6 アルキル」とは、置換可能な任意の位置が1 は2以上、好ましくは1ないし3の同一又は異 る前記ハロゲン原子で置換されたC 1-6 アルキルを意味し、例えばフルオロメチル、 ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2- ルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、クロ ロメチル、2-クロロエチル、1,2-ジクロロエチ ル、ブロモメチル、ヨードメチル等が挙げら れる。

 「C 3-8 シクロアルキル」とは、炭素数3ないし8のシ ロアルキルを意味し、例えばシクロプロピ 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ キシル等が挙げられる。

 尚、前記「アルキル」、「ハロアルキル」 は「シクロアルキル」は、場合によりハロ ン、シアノ、ニトロ、オキソ、-OR 5 、-R 5 、-COR 5 、-CO 2 R 5 、-NR 6 R 7 、-SR 5 、-SOR 5 、-SO 2 R 5 、-CONR 6 R 7 、-NR 5 COR 6 、-NR 5 CO 2 R 6 、-OCONR 6 R 7 、-NR 5 SO 2 R 6 、-SO 2 NR 6 R 7 及び-NR 5 CONR 6 R 7 からなる群から選択される置換基で置換され ていてもよく、そしてR 5 、R 6 及びR 7 は、同一又は異なって、水素、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル 若しくはへテロアリールを表すか、又はR 6 及びR 7 が一緒になって、それらが結合する窒素原子 とともにヘテロシクリルを形成してもよい。

 「C 1-6 アルコキシ」とは、炭素数1ないし6の直鎖状 は分岐状のアルコキシを意味し、例えばメ キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ シ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ 、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペン ルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシル キシ等が挙げられる。

 「ハロC 1-6 アルコキシ」とは、置換可能な任意の位置が 1又は2以上、好ましくは1ないし3の同一又は なる前記ハロゲン原子で置換されたC 1-6 アルコキシを意味し、例えばフルオロメトキ シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト キシ、2-フルオロエトキシ、1,2-ジフルオロエ トキシ、クロロメトキシ、2-クロロエトキシ 1,2-ジクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ヨ ードメトキシ等が挙げられる。

 「C 1-6 アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに C 1-6 アルコキシが結合した基であり、例えばメト キシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プ ピルオキシカルボニル等が挙げられる。

 「C 1-6 アルコキシカルボニルアミノ」とは、アミノ 基(-NH 2 )の水素原子の1つがC 1-6 アルコキシカルボニルと置換した基であり、 例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキ シカルボニルアミノ、n-プロピルオキシカル ニルアミノ等が挙げられる。

 「C 1-6 アルキルカルボニル」とは、カルボニルにC 1-6 アルキルが結合した基であり、例えば、アセ チル、プロピオニル、イソブチリル、バレリ ル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられ る。

 「C 1-6 アルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基 の水素原子の1つがC 1-6 アルキルカルボニルと置換した基であり、例 えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ 、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イ ソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙 げられる。

 「C 1-6 アルキルスルホニル」とは、スルホニル基に C 1-6 アルキルが結合した基であり、例えば、メチ ルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピ スルホニル等が挙げられる。

 「C 1-6 アルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基 の水素原子の1つがC 1-6 アルキルスルホニルと置換した基であり、例 えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスル ホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ が挙げられる。

 「C 1-6 アルキルスルフィニル」とは、スルフィニル 基にC 1-6 アルキルが結合した基であり、例えば、メチ ルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プ ピルスルフィニル等が挙げられる。

 「アリール」としては、例えばフェニル ナフチル等が挙げられる。

 「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒 原子及び硫黄原子からなる群より、同一若 くは異なって選ばれる1若しくは2以上、好 しくは1ないし3の複素原子を含有する5員若 くは6員の単環式ヘテロアリール又は該単環 ヘテロアリールと前記アリールが縮合した 若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテ アリールが互いに縮合した縮合環式ヘテロ リールを意味し、例えばピロリル、フリル チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チ ゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、 ソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾ ル、オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリ 、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリ 、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、 リダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリ ジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベ ゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ ラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイ オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ ソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、 ノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナ チリジニル、キノキサリニル、キナゾリニ 、シンノリニル、プテリジニル、ピリド[3,2 -b]ピリジル等が挙げられる。

 前記「アリール」又は「ヘテロアリール」 、例えば、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、ハロC 1-6 アルコキシ、C 3-8 シクロアルコキシ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジC 1-6 アルキルアミノ、ハロC 1-6 アルキルアミノ、ジハロC 1-6 アルキルアミノ、C 3-8 シクロアルキルアミノ、ジC 3-8 シクロアルキルアミノ、カルバモイル、C 1-6 アルキルカルバモイル、ジC 1-6 アルキルカルバモイル、ハロC 1-6 アルキルカルバモイル、ジハロC 1-6 アルキルカルバモイル、C 3-8 シクロアルキルカルバモイル、ジC 3-8 シクロアルキルカルバモイル、チオール、C 1-6 アルキルチオ、ハロC 1-6 アルキルチオ、C 3-8 シクロアルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、ハロC 1-6 アルキルスルフィニル、C 3-8 シクロアルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、ハロC 1-6 アルキルスルホニル、C 3-8 シクロアルキルスルホニル、C 1-6 アルキルカルボニル、ハロC 1-6 アルキルカルボニル、C 3-8 シクロアルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、ハロC 1-6 アルコキシカルボニル、C 3-8 シクロアルコキシカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニルアミノ、ハロC 1-6 アルコキシカルボニルアミノ、C 3-8 シクロアルコキシカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、ハロC 1-6 アルキルカルボニルアミノ及びC 3-8 シクロアルキルカルボニルアミノからなる群 から選択される置換基で置換されていてもよ い。

 「アリールカルボニル」とは、カルボニ に前記アリールが結合した基である。

 「ヘテロアリールカルボニル」とは、カ ボニルに前記ヘテロアリールが結合した基 ある。

 「アリールカルボニルアミノ」とは、ア ノ基の水素原子の1つが前記アリールカルボ ニルと置換した基である。

 「ヘテロアリールカルボニルアミノ」と 、アミノ基の水素原子の1つが前記ヘテロア リールカルボニルと置換した基である。

 「アリールオキシ」とは、酸素原子に前 アリールが結合した基である。

 「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原 に前記ヘテロアリールが結合した基である

 「アリールオキシカルボニル」とは、カ ボニルに前記アリールオキシが結合した基 ある。

 「ヘテロアリールオキシカルボニル」と 、カルボニルに前記ヘテロアリールオキシ 結合した基である。

 「アリールオキシカルボニルアミノ」と 、アミノ基の水素原子の1つが前記アリール オキシカルボニルと置換した基である。

 「ヘテロアリールオキシカルボニルアミ 」とは、アミノ基の水素原子の1つが前記ヘ テロアリールオキシカルボニルと置換した基 である。

 「アリールスルフィニル」とは、スルフ ニルに前記アリールが結合した基である。

 「ヘテロアリールスルフィニル」とは、 ルフィニルに前記ヘテロアリールが結合し 基である。

 「アリールスルホニル」とは、スルホニ に前記アリールが結合した基である。

 「ヘテロアリールスルホニル」とは、ス ホニルに前記ヘテロアリールが結合した基 ある。

 「アリールスルホニルアミノ」とは、ア ノ基の水素原子の1つが前記アリールスルホ ニルと置換した基である。

 「ヘテロアリールスルホニルアミノ」と 、アミノ基の水素原子の1つが前記ヘテロア リールスルホニルと置換した基である。

 「アラルキル」とは、前記アリールとC 1-6 アルキルが結合した基を意味し、ベンジル、 1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、1-ナフ チルメチル、2-ナフチルメチル等が挙げられ 。

 「ヘテロアラルキル」とは、前記ヘテロア ールと前記C 1-6 アルキルが結合した基を意味する。

 「アラルキルオキシ」とは、酸素原子に 記アラルキルが結合した基を意味する。

 「ヘテロアラルキルオキシ」とは、酸素 子に前記ヘテロアラルキルが結合した基を 味する。

 [ヘテロシクリル]とは、飽和、部分的に飽 、又は不飽和の、窒素、酸素及び硫黄から 択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む4~10 の原子を含む単環式或いは二環式の環であ て、環窒素原子がC 1-6 アルキル、アミノ-C 1-6 アルキル、アリール、アリール-C 1-6 アルキル及びアシルから選択される基によっ て置換されていてもよく、環炭素原子がC 1-6 アルキル、アミノ-C 1-6 アルキル、アリール、アリール-C 1-6 アルキル、ヘテロアリール、C 1-6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソによって 置換され得る環を示し、例えば、ピロリジニ ル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピ ペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、 ジオキソラニル及びテトラヒドロピラニルが 例示される。

 本発明の化合物の「塩」とは、医薬とし 許容されうる慣用的なものを意味し例えば ルボキシル基を有する場合の当該カルボキ ル基における塩基付加塩又はアミノ基若し は塩基性の複素環基を有する場合の当該塩 性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げ ことができる。

 該塩基付加塩としては、例えばナトリウ 塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えば カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ 土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばト メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジ クロヘキシルアミン塩、エタノールアミン 、ジエタノールアミン塩、トリエタノール ミン塩、プロカイン塩、N,N’-ジベンジルエ チレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げ られる。

 該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫 塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無 酸塩;例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、 酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、 トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩;例えばメ ンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼ スルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等の スルホン酸塩等が挙げられる。

 「置換可能な任意の位置」とは、炭素原 、窒素原子、酸素原子及び/又は硫黄原子上 の化学的に置換が許容される水素原子を有し 、当該置換の結果、化学的に安定な化合物を 与える位置を表す。

 本発明の化合物は、その置換基の態様又 塩型によって、光学異性体、ジアステレオ 性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変 性体が存在する場合があるが、本発明に係 化合物はこれら全ての立体異性体、互変異 体及びそれらの混合物をも包含する。

 本発明は、本発明に係る化合物の種々の 晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和 を含む。

 更に本発明の化合物のプロドラッグもま 本発明の範囲に属する。一般的に、そのよ なプロドラッグは、生体内で必要とされる 合物に容易に変換されうる本発明に係る化 物の機能的誘導体である。したがって、本 明に係る各種疾患の処置方法においては、 投与」という言葉は、特定した化合物の投 のみならず、患者に投与した後、生体内で 該特定した化合物に変換される化合物の投 を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択 び製造のための常套手段は、例えば“Design of Prodrugs” ed. H.Bundgaard, Elsevier,1985等に記 される。これらの化合物の代謝物は、本発 に係る化合物を生物学的環境に置くことに って産生される活性化合物を含み、本発明 範囲に属する。

 以下、本発明の化合物を具体的に開示す ため、式(I)において用いられる各種記号に き具体例を挙げて詳細に説明する。

 R 1 は、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリー ルを表し、該アルキル、シクロアルキル、ア リール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、 シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、 C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、ハロC 1-6 アルコキシ、アミノ(該アミノは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイ ル(該カルバモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、スルファニ ル(該スルファニルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ ル、ヘテロアリールスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル (該スルファモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホ ニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミ ノ、C 1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 ヘテロアリールカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、 カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノ 、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキ シカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ カルボニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ ニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミ ノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル 、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及び ヘテロアラルキルオキシからなる群から選択 される置換基で置換されていてもよい。

 R 1 として好ましくは、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール又はヘテロアリー ルであり、前記基は、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル及びC 1-6 アルコキシからなる群から選択される置換基 で置換されていてもよいものが例示される。

 具体的なR 1 としては、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロヘキシル、フェニル、2-クロロフェニル、3 -クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フル ロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオ ロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジ ルオロフェニル、2-トリフルオロメチルフ ニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-ト フルオロメチルフェニル、2-メトキシフェ ル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニ 、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリ ン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2- ル、ピリダジン-3-イル、2-チエニル、3-チエ ニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、5-メ ル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル1,3-チアゾー -2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-チア アゾール-2-イル等が例示され、好ましくは ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ 、シクロプロピル、フェニル、2-クロロフ ニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル 2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、 4-フルオロフェニル、2-トリフルオロメチル ェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4- リフルオロメチルフェニル、2-メトキシフ ニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェ ル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピ ジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン- 2-イル、ピリダジン-3-イル、2-チエニル、3-チ エニル、1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、5- チル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル1,3-チアゾ ル-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-チ ジアゾール-2-イルが推奨される。

 R 2 は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該 フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ 、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン 、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、ハロC 1-6 アルコキシ、アミノ(該アミノは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、カルバモイ ル(該カルバモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、スルファニ ル(該スルファニルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ ル、ヘテロアリールスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル (該スルファモイルは、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホ ニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミ ノ、C 1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 ヘテロアリールカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、 カルバモイルアミノ(該カルバモイルアミノ 、C 1-6 アルキル、アリール若しくはヘテロアリール で1乃至2置換されていてもよい)、C 1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキ シカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ カルボニルアミノ、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボ ニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミ ノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル 、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及び ヘテロアラルキルオキシからなる群から選択 される置換基で置換されていてもよい。

 R 2 として好ましくは、フェニル又はヘテロアリ ールであって、該フェニル又はヘテロアリー ルが、ハロゲン、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 3-6 シクロアルキル、アリール、アラルキル、ア ラルキルオキシからなる群から選択される置 換基で置換されていてもよいものが例示され る。

 具体的なR 2 としては、フェニル、2-メトキシフェニル、3 -メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2- トキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-エ トキシフェニル、2-イソプロポキシフェニル 3-イソプロポキシフェニル、4-イソプロポキ シフェニル、2-イソブチロキシフェニル、3- ソブチロキシフェニル、4-イソブチロキシフ ェニル、2-シクロプロピルオキシフェニル、3 -シクロプロピルオキシフェニル、4-シクロプ ロピルオキシフェニル、2-フルオロフェニル 3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、 2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロ ロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル 3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフル オロメチルフェニル、2-フェノキシフェニル 3-フェノキシフェニル、4-フェノキシフェニ ル、2-ベンジルオキシフェニル、3-ベンジル キシフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、 2-ベンジルフェニル、3-ベンジルフェニル、4- ベンジルフェニル、2-メチルフェニル、3-メ ルフェニル、4-メチルフェニル、2-イソプロ ルフェニル、3-イソプロピルフェニル、4-イ ソプロピルフェニル、5-イソプロポキシフェ ルピリジン-2-イル、6-イソプロポキシフェ ルピリジン-3-イル、5-イソプロポキシピリミ ジン-2-イル、3-メトキシピリジン-2-イル、3- クロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル、5-イソ ロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル等が例示され 好ましくは
フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロ ェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェ ル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、 2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4- メトキシフェニル、2-メチルフェニル、3-メ ルフェニル、4-メチルフェニル、2-イソプロ ルフェニル、3-イソプロピルフェニル、4-イ ソプロピルフェニル、2-イソプロピルフェニ 、3-イソプロピルフェニル、4-イソプロピル フェニル、2-イソプロポキシフェニル、3-イ プロポキシフェニル、4-イソプロポキシフェ ニル、2-ベンジルフェニル、3-ベンジルフェ ル、4-ベンジルフェニル、2-ベンジロキシフ ニル、3-ベンジロキシフェニル、4-ベンジロ キシフェニル、5-イソプロポキシフェニルピ ジン-2-イル、6-イソプロポキシフェニルピ ジン-3-イル、5-イソプロポキシピリミジン-2- イル、3-メトキシピリジン-2-イル、3-シクロ ロピル-1H-ピラゾール-5-イル、5-イソプロポ シ-1H-ピラゾール-3-イルが推奨される。

 Yとしては、CR 3 又はNを表し、好ましくはCR 3 が推奨される。

 R 3 は、水素原子、C 1-6 アルキル、アラルキル、アリール又はヘテロ アリールを表し、前記アルキル、アラルキル 、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン 、C 1-6 アルキル、ハロC 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、ハロC 1-6 アルコキシからなる群から選択される置換基 で置換されていてもよい。

 具体的なR 3 としては、水素原子、メチル、エチル、プロ ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプ ロピル、イソブチル、イソペンチル、フェニ ル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリ ジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ベンジル等 が例示され、好ましくは水素原子、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル 、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジ ン-4-イル又はベンジルが推奨される。

 R 4 としては、R 3 と同義である。

 R 4 として好ましくは、水素原子が推奨される。

 Zとしては、下記の式(II-1)、(II-2)及び(II-3) からなる群から選択される。

[式中、m及びnは、それぞれ0、1又は2である] ここで、YがNである場合には、nは0又は2であ る。

 mとして好ましくは、0又は1である。

 nとして好ましくは、0又は1である。そし YがNである場合は、nとして好ましくは0であ る。

 Zの中でも特に、式(II-1)又は式(II-2)が好ま しく、より好ましくは、(II-1)が推奨される。

 M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場 合によりハロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキルを表すか、或いはM 1 が、M 2 、M 3 又はM 4 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成するか、又はM 4 が、M 2 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成する。

 M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 として具体的には、それぞれ独立して、水素 原子、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチ 、クロロメチル、フルオロメチル、トリフ オロメチル等が例示され、或いはM 1 が、M 2 、M 3 又はM 4 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成するか、又はM 4 がM 2 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成する。

 M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 の具体的な組み合わせとしては、
1) M 1 が、M 2 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成し、そしてM 3 及びM 4 は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場 合によりハロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであるもの、
2) M 1 が、M 3 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成し、そしてM 2 及びM 4 は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場 合によりハロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであるもの、
3) M 1 が、M 4 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成し、そしてM 2 及びM 3 は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場 合によりハロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであるもの、
4) M 4 が、M 2 と一緒になって、-CH 2 -若しくは-CH 2 -CH 2 -を形成し、そしてM 1 及びM 3 は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場 合によりハロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであるもの、
5) M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 のすべてが水素原子であるもの、
6) M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 のうちいずれか1つが、場合によりハロゲン 置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、他が水素原子であるもの、
7) M 1 、M 2 、M 3 及びM 4 のうちいずれか2つが、場合によりハロゲン 置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、他が水素原子であるもの、 等が例示され、特にM 1 、M 2 、M 3 及びM 4 が何れも水素原子が推奨される。

 式(I)で表される化合物として具体的には、
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェ ルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミ ド、
(1R*,3S*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェ ルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミ ド、
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピリ ン-2-イルスルホニル)シクロヘキサンカルボ キサミド、
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピリ ジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサンカル ボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(1,3-チ アゾール-2-イルスルホニル)シクロヘキサン ルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(1,3,4- アジアゾール-2-イルスルホニル)シクロヘキ サンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(1-メ ル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]シク ヘキサンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(フェニルスルホニル)シクロヘキサンカルボ キサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサン カルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピリジン-4-イルスルホニル)シクロヘキサン カルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピリミジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサ ンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-3-(ブチルスルホニル)-N-(5-イソプロポ シピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキ サミド、
(1R*,3R*-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3- (ピラジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサン ルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5- ル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミド、
(1R*,3S*)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5- ル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミド、
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェニルス ホニル)ピペリジン-1-カルボキサミド等が例 され、好ましくは
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(フェニルスルホニル)シクロヘキサンカルボ キサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサン カルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピリミジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサ ンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミド、
(1R*,3R*)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5- ル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミド等が推奨される。

式(I)で表される化合物の製造方法
 本発明に係る化合物は、例えば下記の製造 法又は実施例に示す方法により製造するこ ができる。ただし、本発明に係る化合物の 造方法はこれらの例に限定されるものでは い。

製造方法1
 式(I-1)で表される化合物は、以下の方法で 製可能である。

[式中、各記号は前記に同じである]

工程1
 化合物1を、有機溶媒中、化合物2とアミド 反応を行い、化合物3を得る。

 アミド化の方法は、従来公知の方法によ て行うことが可能であり、化合物1と化合物 2とを縮合剤の存在下で反応させる方法、又 化合物1のカルボン酸部分を従来公知の方法 より活性化させ反応性誘導体とし、次いで 誘導体と化合物2とをアミド化する方法、が 例示される(いずれの方法も、「ペプチド合 の基礎と実験」(泉屋信夫他、丸善株式会社 1983年)を参照のこと)。

 例えば縮合剤を用いる反応としては以下 方法が例示される。

 即ち、化合物1と化合物2とを反応溶媒中 縮合剤を用いて縮合し、化合物3を得る。

 化合物2の使用量としては、1モルの化合 1につき1~3モルが例示される。

 縮合剤としては、ジシクロヘキシルカル ジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプ ピル)-カルボジイミド、O-(-7-アザベンゾトリ アゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラ-メチルウロニ ムヘキサフルオロリン酸塩(以下、「HATU」 いう)等が例示され、その使用量としては、1 モルの化合物1につき1~3モルが例示される。

 又、反応を促進する目的でヒドロキシベ ゾトリアゾール(以下、「HOBT」という)等を 応系に添加してもよい。HOBTの使用量として は、1モルの化合物1につき1~3モルが例示され 。

 反応溶媒としては、テトラヒドロフラン( 以下、「THF」という)、1,4-ジオキサン、N,N-ジ メチルホルムアミド(以下、「DMF」という)、 メチルスルホキシド(以下、「DMSO」という) ジクロロメタン、クロロホルム又はその混 溶媒が例示される。

 反応温度としては、0~100℃が例示され、 ましくは0~50℃が推奨され、通常、1~24時間で 反応が完結する。

 上記の方法で得られた化合物3は、通常の 分離手段により容易に単離精製できる。係る 手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カ ラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマト グラフィー等を例示できる(以下の方法にお て同じである)。

 ここで、化合物1としては、3-オキソシク ヘキサンカルボン酸が例示され、化合物2と しては、3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-ア ミン、4-イソプロポキシアニリン等が例示さ る。

工程2
 化合物3を、反応溶媒中で公知の方法により 還元を行い、化合物4とする。

 還元の方法は特に限定されないが、水素 リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナト ウム等の還元剤を用いて従来公知の方法に りケトン部分の還元を行えばよい。

 例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる 合、反応溶媒としてメタノール、エタノー 等を用い、1モルの化合物3に対して水素化 ウ素ナトリウムを1~3モル使用し、室温で1~6 間反応を行うことにより、化合物4が得られ 。

工程3
 化合物4をメシル化することにより、化合物 5を得る。メシル化の方法は特に限定されな が、例えば、メシル化試薬としてメシルク リドを、塩基としてトリエチルアミンを組 合わせた方法により行うことができる。

工程4
 化合物5を、反応溶媒中、塩基の存在下で化 合物6と反応を行い、化合物7を得る。

 化合物6の使用量としては、1モルの化合 5につき1~10モルが例示され、好ましくは1~5モ ルが推奨される。

 塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カ ウム、炭酸セシウム等が例示される。

 塩基の使用量としては、1モルの化合物5 つき1~10モルが例示され、好ましくは1~5モル 推奨される。

 反応溶媒としては、DMF、THF、1,4-ジオキサ ン等が例示される。

 反応温度としては20~130℃が例示され、好 しくは20~100℃が推奨され、通常、3~24時間で 反応が完結する。

 反応促進のため、反応液中にヨウ化カリ ムを加えてもよい。ヨウ化カリウムの使用 としては、1モルの化合物5につき1~10モルが 示され、好ましくは1~5モルが推奨される。

 化合物6としては、チオフェノール、2-メ カプトピリジン、2-メルカプトピリミジン 2-メルカプトチアゾール等が例示される。

工程5
 化合物7を酸化することにより、式(I-1)で表 れる化合物を得る。

 酸化の方法としては特に限定されないが 例えば、m-クロロ過安息香酸、過マンガン カリウム等により行うことができる。

 m-クロロ過安息香酸を用いる場合、塩化 チレン、クロロホルム等の溶媒中で反応を う。

 m-クロロ過安息香酸の使用量としては、1 ルの化合物7に対して2~5モルが例示され、通 常、室温で1~5時間反応を行えばよい。

 一方、過マンガン酸カリウムを用いる場 、アセトン/水の混合溶媒中で行う。又、反 応系に酢酸を添加してもよい。

 過マンガン酸カリウムの使用量としては 1モルの化合物7に対して2~6モルが例示され 。

 酢酸の使用量としては、1モルの化合物7 対して1~10モルが例示される。

 反応温度としては20~80℃が例示され、通 、1~24時間で反応が完結する

 かくして得られた式(I-1)で表される化合 は、通常の分離手段により容易に単離精製 きる。係る手段としては、例えば溶媒抽出 再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取 層クロマトグラフィー等を例示できる。

製造方法2
 製造方法2は、化合物1’を原料とした式(I-1) で表される化合物の別途合成方法である。

[式中、各記号は前記に同じである]

工程7
 化合物1’をメシル化することにより、化合 物8を得る。メシル化の方法は、工程3に準じ 行うことができる。

工程8
 化合物8を化合物6と反応を行い、化合物9を る。この反応は、工程4に準じて行うことが できる。

工程9
 化合物9を酸化することにより、化合物10を る。酸化の方法は、工程5に準じる。

工程10
 化合物10のエステルを加水分解することに り、化合物11とする。加水分解の方法は特に 限定されないが、例えばメタノール、エタノ ール等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶 液又は水酸化カリウム水溶液等を用いて室温 から溶媒の沸点までの温度で行うことができ る。

工程11
 化合物11を反応溶媒中、化合物2と反応を行 、式(I-1)で表される化合物を得る。反応方 は、工程1に準じて行うことができる。

製造方法3
 製造方法3は、式(I-1a)で表される化合物の製 造方法である。

[式中、Pは保護基を表し、各記号は前記に同 である]

工程12
 化合物12を、反応溶媒中、化合物6と反応を い、化合物13を得る。反応方法は、工程4に じる。

 化合物12としては、ベンジル 3-[(メチル ルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキシレ ートが例示される。

工程13
 化合物13を酸化することにより化合物14を得 る。酸化の方法は、工程5に準じる。

工程14
 化合物14のアミノ保護基を脱保護して化合 15とする。脱保護の方法としては、プロテク ティブ・グループス・イン・オーガニック・ シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) T.W.グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley & Sons 社(1981年))に記載の方法又はそれに準じる方 により行うことができる。保護基としては tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキ シカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカ ボニル等が例示される。

 例えば、保護基としてベンジルオキシカ ボニル基を用いた場合、その脱保護は、化 物14をメタノールのような溶媒中でパラジ ムカーボン存在下、水素添加処理すること より行うことができる。

工程15
 化合物15を、有機溶媒中、化合物16と反応を 行い、式(I-1a)で表される化合物を得る。

 化合物16の使用量としては、1モルの化合 15につき1~4モルが例示され、好ましくは1~2 ルが推奨される。

 化合物16としては、フェニル (4-イソプロ ポキシフェニル)カーバメート、フェニル (2- メトキシフェニル)カーバメート等が例示さ る。

 反応溶媒としては、クロロホルム、塩化 チレン、THF、1,4-ジオキサン等が例示される 。

 反応温度としては0~100℃が例示され、好 しくは0~80℃が推奨され、通常、1~5時間で反 が完結する。

製造方法4
 製造方法4は、化合物10を原料とする、式(I-2 )で表される化合物の製造方法である。

[式中、各記号は前記に同じである]

工程16
 化合物10を、水素化リチウムアルミニウム 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い 従来公知の方法でエステル部分の還元を行 、化合物17を得る。

工程17
 化合物17とフタルイミドとを、光延反応に り縮合し化合物18を得る。

 すなわち、反応溶媒中、ジアルキルアゾ カルボキシレート若しくは1,1’-(アゾジカ ボニル)ジアミド等のアゾ化合物及びトリア ールホスフィン若しくはトリアルキルホス ィン等の有機リン化合物の存在下で、化合 17とフタルイミドとを縮合することにより 化合物18を得る。

 アゾ化合物としては、ジメチルアゾジカ ボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシ ート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレ ト、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジド が例示され、トリアリールホスフィンとし は、トリフェニルホスフィン、トリトリル スフィン等が例示され、トリアルキルホス ィンとしては、トリエチルホスフィン、ト ブチルホスフィン等が例示される。中でも ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及 トリフェニルホスフィンの組み合わせ、又 1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジドとト ブチルホスフィンとの組み合わせが推奨さ る。

 フタルイミドの使用量としては、化合物1 7 1モルに対し1モル乃至10モルが例示され、 ましくは1モル乃至1.5モルが推奨される。

 又、アゾ化合物、及び有機リン化合物の 用量としては化合物17 1モルに対しアゾ化 物1モル乃至3モルが例示され、好ましくは1 ル乃至1.5モルが推奨され、又、フタルイミ 1モルに対し有機リン化合物1モル乃至3モル 例示され、好ましくは1モル乃至1.5モルが推 される。

 反応溶媒としては、塩化メチレン、クロ ホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等の ロゲン化炭素類;n-ヘプタン、n-ヘキサン等 脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キ レン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテ ル、THF、ジオキサン、エチレングリコールジ メチルエーテル等のエーテル類;酢酸メチル 酢酸エチル等のエステル類;アセトニトリル N-メチルピロリドン(以下、「NMP」という)、 DMF、DMSO等又はこれらの混合溶媒等が例示さ る。

 反応温度としては、0℃乃至100℃が例示さ れ、好ましくは0℃乃至50℃が推奨され、通常 、2時間~24時間で反応が終了する。

工程18
 化合物18を反応溶媒中、ヒドラジン処理を い化合物19とする。

 ヒドラジンの使用量としては、1モルの化 合物18に対して1~10モルが例示され、好ましく は1~5モルが推奨される。

 反応溶媒としては、メタノール、エタノ ル等が例示される。

 反応温度としては、0~60℃、好ましくは0~3 0℃が例示され、通常、1~24時間で反応が完了 る。

工程19
 化合物19を工程1に準じて化合物20と縮合を い、式(I-2)で表される化合物を得る。

 化合物20としては、2-メトキシ安息香酸、 3-メトキシ安息香酸、4-メトキシ安息香酸、4- イソプロポキシ安息香酸等が例示される。

 製造方法5は、式(I-3)で表される化合物の 造方法である。

[式中、各記号は前記に同じである]

工程20
 化合物19を反応溶媒中、塩基の存在下、化 物21と反応を行い、式(I-3)で表される化合物 得る。

 化合物21としては、フェニルイソシアネ ト、4-メトキシフェニルイソシアネート等が 例示され、その使用量としては、1モルの化 物19に対して1~4モルが例示され、好ましくは 1~2モルが推奨される。

 塩基としては、トリエチルアミン、ジイ プロピルエチルアミン、ピリジン等が例示 れ、塩基の使用量としては、1モルの化合物 19に対して1~5モルが例示され、好ましくは1~3 ルが推奨される。

 反応溶媒としては、ピリジン、THF、1,4-ジ オキサン、塩化メチレン、クロロホルム、DMS O等が例示される。

 反応温度としては、0~100℃が例示され、 ましくは0~50℃が推奨され、通常、1~24時間で 反応が完結する。

 上記反応において、反応物質中に反応に 与しないアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ 等が存在する場合、当該アミノ、ヒドロキ 又はカルボキシルは、適宜、保護基で保護 た後に反応を行い、反応後に当該保護基を 去することができる。

 「アミノの保護基」としては、例えばベン ル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベ ジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル 、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル ;例えばホルミル、アセチル、プロピオニル ブチリル、ピバロイル等のC 1-6 アルカノイル;例えばベンゾイル;例えばフェ ルアセチル、フェノキシアセチル等のアリ ルアルカノイル;例えばメトキシカルボニル 、エトキシカルボニル、プロピルオキシカル ボニル、tert-ブトキシカルボニル等のC 1-6 アルコキシカルボニル;例えばベンジルオキ カルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボ ニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラ ルキルオキシカルボニル;例えばトリメチル リル、tert-ブチルジメチルシリル等のC 1-6 アルキルシリル等が挙げられ、特にアセチル 、ピバロイル、ベンゾイル、エトキシカルボ ニル、tert-ブトキシカルボニル等が好ましい

 「ヒドロキシの保護基」としては、例えば リメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリ (以下、「TBDMS」ということがある)、tert-ブ ルジフェニルシリル等の置換シリル、メト シメチル、2-メトキシエトキシメチル等のC 1-6 アルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、 ベンジル(以下、「Bn」という)、p-メトキシベ ンジル等のアラルキル、ホルミル、アセチル 等のアシル、ベンゾイル等が挙げられる。

 「カルボキシルの保護基」としては、例え メチル、エチル、プロピル、イソプロピル tert-ブチル等のC 1-6 アルキル;例えば2,2,2-トリクロロエチル等のC 1-6 ハロアルキル;例えば2-プロペニル等のC 2-6 アルケニル;例えばベンジル、p-メトキシベン ジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリル、 リチル等のアラルキル等が挙げられ、特に チル、エチル、tert-ブチル、2-プロペニル、 ベンジル、p-メトキシベンジル、ベンズヒド ル等が好ましい。

 保護基の導入及び除去は、前記文献記載 方法[プロテクティブ・グループス・イン・ オーガニック・シンセシス]又はそれに準じ 方法に従って行うことができる。

 かくして得られる式(I-1)、式(I-2)又は式(I- 3)で表される化合物は、通常の分離手段によ 容易に単離精製できる。係る手段としては 例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマト ラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等 例示される。

 これらの化合物は、常法により医薬とし 許容されうる塩とすることができ、また逆 塩から遊離化合物への変換も常法に従って うことができる。

 本発明に係る化合物の医薬としての有用 は、例えば下記の薬理試験例において証明 れる。

薬理試験例1(LCE酵素活性阻害試験)
 被検化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に1 0mMとなるように溶解し、更にDMSOで希釈し、 価濃度の1000倍濃縮溶液を作製した。LCE酵素 性阻害試験はMoon(J.Biol.Chem.,276巻,45358-45366頁( 2001年))らの方法を改良して行った。すなわち 、希釈した被検化合物を96ウェルアッセイプ ート(Corning、96ウェルアッセイブロック)へ1 ェルあたり1.0μL添加した後、50μLのリン酸 衝溶液(100mM リン酸カリウム緩衝溶液(pH6.5)) 25μLの基質溶液(100mM リン酸カリウム緩衝溶 液(pH6.5)、4.0μM rotenone、80μM 脂肪酸不含ウシ 血清アルブミン、160μM パルミトイルCoA、80μ M マロニルCoA、3.5μM[ 14 C]-マロニルCoA(1.92GBq/ミリモル、Amersham製))を ウェルに加え、更に25μLの酵素溶液(100mM リ 酸カリウム緩衝溶液(pH6.5)、100μg/mL ヒトLCE) を添加してプレート上部をシールで密閉し、 37℃で90分間穏やかに振盪攪拌しながらイン ュベーションした。その後、各ウェルに100μ Lの5N HClを添加して室温で5分間アッセイプレ ートを攪拌して酵素反応を停止させるととも にアシルCoAを加水分解した。その後、各ウェ ルの酵素反応溶液をあらかじめ水を通液させ ておいた96ウェルGF/Cフィルタープレート(Perki nElmer ユニフィルター96GF/C)の各ウェルに吸着 させ、各ウェルを水で洗浄し非吸着のマロニ ルCoAを除去した後、50℃で60分間GF/Cフィルタ プレートを乾燥させた。その後、各ウェル 30μLのシンチレーター(PerkinElmer マイクロシ ンチ0)を加えてプレート上部をシールし、固 された[ 14 C]の放射活性をマイクロプレートシンチレー ョンカウンター(PerkinElmer トップカウント) 測定し酵素活性とした。被検化合物による トLCEの酵素阻害活性は被検化合物を含まな DMSO添加のウェルにおける放射活性をコント ロールとして算出した。本発明化合物の活性 を本アッセイを用いて調べたところ、それら の化合物はヒトLCEの活性を阻害した。結果を 表1に示す。

 本発明に係る化合物は、経口又は非経口 に投与することができ、そしてそのような 与に適する形態に製剤化することにより、 えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、 卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜 、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の 環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経 害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリッ シンドローム、肥満症、糖尿病、インスリ 抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症 高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコ ル性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂 肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機 障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、 のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥 低換気症候群(ピックウィック症候群)、睡 時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・ 菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物 関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防 又は治療剤として供することができる。

 更に、本発明の1つの側面としては、治療 的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物 を、それらを必要とする対象に投与すること からなる、LCEの変調に起因する疾患、病気又 は状態の治療法又は予防法を提供することで ある。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝 、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性 脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生 物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供 することである。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供す ることである。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、肥満症の治療法又は予防法を提供す ることである。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿イ ンスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高 脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸 癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼 吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心 筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病 、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫 、メタボリックシンドローム、インスリン抵 抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊 症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃 食道逆流、肥満低換気症候群(ピックウィッ 症候群)、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症 高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛 炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレ テロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾 、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸 候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群 り選択される肥満関連疾患の治療法又は予 法を提供することである。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法 又は予防法を提供することである。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、カロリー摂取の方法を提供すること である。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、摂食量の低減方法を提供することで ある。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、満腹感の増加方法を提供することで ある。

 本発明のもう1つの側面としては、治療的 又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を 、それらを必要とする対象に投与することか らなる、食欲の低減方法を提供することであ る。

 また本発明は本発明に係る化合物を、そ 状態の治療又は予防に有用であるとして知 れた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な と組み合わせて投与することからなる肥満 の治療法又は予防法に関する。

 また本発明は本発明に係る化合物を、そ 状態の治療又は予防に有用であるとして知 れた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な と組み合わせて投与することからなる糖尿 の治療法又は予防法に関する。

 本発明のもう1つの側面としては、本発明 に係る化合物と、薬学的に許容されうる担体 からなる医薬組成物を提供することである。

 本発明の更にもう1つの側面としては、そ れらを必要とする対象のLCEに起因する疾患の 治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のため の本発明に係る化合物の使用に関する。

 本発明の更にもう1つの側面としては、そ れらを必要とする対象のメタボリックシンド ローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコ ール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪 性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有 用な医薬の製造のための本発明に係る化合物 の使用に関する。

 本発明の更にもう1つの側面としては、そ れらを必要とする対象の肥満症の治療又は予 防に有用な医薬の製造のための本発明に係る 化合物の使用に関する。

 本発明の更にもう1つの側面としては、そ れらを必要とする対象の糖尿病の治療又は予 防に有用な医薬の製造のための本発明に係る 化合物の使用に関する。

 本発明の更にもう1つの側面としては、そ れらを必要とする対象の高脂血症又は異常脂 質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造の ための本発明に係る化合物の使用に関する。

 本発明の更にもう1つの側面としては、本発 明に係る化合物の治療的に有効量と、インス リン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スル ホニルウレア類、α-グルコシダーゼ阻害剤、 ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4又はDP-IV)阻 剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬、HMG -CoA還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β3- ドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドY1 抗薬、神経ペプチドY2作動薬、神経ペプチド Y5拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイ CB1受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニ ト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、 ラノコルチン4受容体作動薬、ボムベシンレ セプターサブタイプ3作動薬、グレリン拮抗 、PYY、PYY 3-36 及びNK-1拮抗剤からなる群より選択される薬 又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治 的に有効量の使用であって、それらを必要 する対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾 又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に 用な医薬の製造のための上記使用に関する

 本発明の更にもう1つの側面としては、本発 明に係る化合物の治療的に有効量と、インス リン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スル ホニルウレア類、α-グルコシダーゼ阻害剤、 ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4又はDP-IV)阻 剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬、HMG -CoA還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β3- ドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドY1 抗薬、神経ペプチドY2作動薬、神経ペプチド Y5拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイ CB1受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニ ト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、 ラノコルチン4受容体作動薬、ボムベシンレ セプターサブタイプ3作動薬、グレリン拮抗 、PYY、PYY 3-36 及びNK-1拮抗剤からなる群より選択される薬 又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治 的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連 患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用い 医薬の製造のための使用であって、本発明 係る化合物の有効量と、上記薬剤の有効量 同時又は別々の使用に関する。

 本発明の更にもう1つの側面としては、本発 明に係る化合物の治療的に有効量と、インス リン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スル ホニルウレア類、α-グルコシダーゼ阻害剤、 ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4又はDP-IV)阻 剤、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)作動薬、HMG -CoA還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β3- ドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドY1 抗薬、神経ペプチドY2作動薬、神経ペプチド Y5拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイ CB1受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニ ト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、 ラノコルチン4受容体作動薬、ボムベシンレ セプターサブタイプ3作動薬、グレリン拮抗 、PYY、PYY 3-36 及びNK-1拮抗剤からなる群より選択される薬 又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治 的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖 病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々 しくは連続的な使用のための合剤としての 品に関する。

 本発明の更にもう1つの側面としては、本 発明に係る化合物の治療的に有効量と、シン バスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、ア トルバスタチン、シタグリプチン、メトホル ミン、シブトラミン、オルリスタット、Qnexa( 商品名)及びフェンテルミンからなる群より 択される薬剤又はそれらの薬学的に許容さ うる塩の治療的に有効量の使用であって、 れらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、 尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管 又は予防に有用な医薬の製造のための上記 用に関する。

 本発明に係る化合物を臨床的に用いるに たり、その投与形態に合わせ、薬学的に許 される添加剤を加えて各種製剤化の後投与 ることも可能である。その際の添加剤とし は、製剤分野において通常用いられる各種 添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン 乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶 ルロース、メチル化セルロース、ヒドロキ プロピルメチルセルロース、カルボキシメ ルセルロース、トウモロコシデンプン、マ クロクリスタリンワックス、白色ワセリン メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水 ん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナ リウム、ヒドロキシプロピルセルロース、 ルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、 リソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポ オキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニ ピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、 ルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タル 、植物油、ベンジルアルコール、アラビア ム、プロピレングリコール、ポリアルキレ グリコール、シクロデキストリン又はヒド キシプロピルシクロデキストリン等が挙げ れる。

 これらの添加剤との混合物として製剤化 れる剤形としては、例えば錠剤、カプセル 、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤; 又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しく は注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これら は、製剤分野における通常の方法に従って調 製することができる。なお、液体製剤にあっ ては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させる形であってもよい。また、特に 注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又は ブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更 に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

 本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外 哺乳動物を含む動植物であって、当該化合 による処置を必要とするものに対して有効 ある。当該哺乳動物としてはヒトが好まし 、男性であっても女性であってもよい。ヒ 以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネ 等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係 化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は 満に関係する疾患に対しても有効である。 該化合物による処置を必要とするか否かは 通常の内科医、獣医又は臨床医によって、 易に決定することができる。

 本発明に係る化合物を例えば臨床の場で 用する場合、その投与量及び投与回数は、 者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目 とする処置効果の種類と範囲等により異な が、一般に経口投与の場合、成人1日あたり 、0.01~100mg/kg、好ましくは0.03~1mg/kgを1~数回に けて、また非経口投与の場合は、0.001~10mg/kg 、好ましくは0.001~0.1mg/kg、より好ましくは0.01 ~0.1mg/kgを1~数回に分けて投与するのが好まし 。

 経口投与のためには、1.0~1000mgの有効成分 、特に治療される患者の症状に合わせて薬用 量を調整するために1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、 25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0 400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0mg の有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合 物は一日当たり、1~4回、好ましくは一日当た り、1回又は2回の処方により投与することが きる。

 本発明に係る化合物が、肥満症及び/又は糖 尿病及び/又は高脂血症及び/又は異常脂質血 及び/又は非アルコール性脂肪肝、又は他の 疾患の治療又は予防に対して適用される場合 、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量 が動物の体重1kgに対し約0.1mg~約100mgであると 、より好ましくは一日当たり単回若しくは2 回~6回の分割投与、又は徐放性製剤によると 、一般に十分な結果を得ることができる。 くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの 薬用量は約1.0mg~約1000mg、好ましくは約1mg~約 50mgである。70kgの大人の場合、一日当たりの 薬用量は、通常、約7mg~約350mgであろう。こ 薬用量の処方は最高の治療効果を得るため 整することができる。
 通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行 治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止 せるに必要な効果的薬物量を容易に決定し 理することができる。

 これらの製剤は、本発明に係る化合物を 薬剤1.0~100重量%、好ましくは1.0~60重量%の割 で含有することができる。これらの製剤は また、治療上有効な他の化合物を含んでい もよい。

 本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、 不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性 症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異 、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過 症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患 例えばメタボリックシンドローム、肥満症 糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高 レステロール血症、高中性脂肪血症、異常 質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン 泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例 ば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、 機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等 消化管系疾患、肥満低換気症候群(ピックウ ィック症候群)、睡眠時無呼吸症候群等の呼 器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染 疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の 症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組 合わせて使用することができる。そのよう 組み合わせの個々の成分は、処置期間中、 々の異なる時に又は同時に、分割された又 単一の製剤で投与することができる。した って、本発明は同時の又は時間が異なる投 の全てを含むと解釈すべきであり、本発明 おける投与はそのように解釈すべきである 本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に 用な他剤との組み合わせの範囲には、原則 して上記疾患の処置に有用ないかなる医薬 剤との組み合わせも包含される。

 上記組み合わせは、本発明の組成物に一 の他の活性物質のみならず、2又はそれ以上 の他の活性物質を組み合わせたものを包含す る。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬か ら選ばれた1、2又はそれ以上の活性化物質と 組み合わせには多くの例が存在する。例え 、メタボリックシンドロームの治療・管理 予防を目的とする場合、本発明の組成物と 脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病 剤から選ばれた1、2又はそれ以上の活性化 質との組み合わせが有益である。特に、抗 尿病薬剤及び/又は高脂血症治療剤又は脂質 減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤 包含する組成物はメタボリックシンドロー の治療、管理又は予防に相乗的な効果を発 する。

 本剤と組み合わせる薬剤としては、例え 、ACAT阻害剤、αプロッカー、アルドースリ クターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、ア ジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテ シン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食 抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカ ー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、CB1受 容体インバースアゴニスト/拮抗剤、CETP阻害 、コレステロール吸収阻害剤、DGAT阻害剤、 DP-IV阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸 エンドセリン拮抗剤、FLAP阻害剤、FXRモジュ レーター、グレリン拮抗剤、GLP-1アゴニスト GLP-1分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキ ーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体 ガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、GPAT阻害 、ヒスタミンH3受容体リガンド、HMG-CoAリダ ターゼ阻害剤、HSD阻害剤、インスリンとそ 類似薬、VEGF阻害剤・PDGF阻害剤等のキナーゼ 阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、5-LO阻 剤、LXRリガンド、メラノコルチンアゴニス 、MCH拮抗剤、MTTP阻害剤、オレキシン拮抗剤 オピオイド拮抗剤、ニューロペプチドY拮抗 剤、ニコチン酸アゴニスト、PPARリガンド、PT P-1B阻害剤、SCD-1阻害剤、セロトニン輸送体阻 害剤、SGLT阻害剤、SURリガンド、甲状腺ホル ンアゴニスト、UCP活性化剤、VPAC受容体アゴ スト等を挙げることができる。

 本発明に係る化合物は、優れたLCE阻害作 を有し、LCEが関与する各種疾患、例えば循 器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖 疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の 療剤、又は除草剤として有用である。

 以下に参考例及び実施例を挙げて本発明 更に具体的に説明するが、本発明はこれら よって何ら限定されるものではない。

 薄層クロマトグラフィーは、プレートとし Silica gel 60 F 254 (Merck)を、検出法としてUV検出器を用いた。カ ラム用シリカゲルとしては、Wakogel TM C―300又はC―200(和光純薬)、FLASH+カートリッ (Biotage)又はChromatorex(FUJI SILYSIA CHEMICAL)を用 た。MSスペクトルは、ZQ2000(Waters)を用いて測 した。NMRスペクトルは、重ジメチルスルホ シド溶液で測定する場合には内部基準とし ジメチルスルホキシドを用い、JNM―AL400(日 電子(JEOL))、Mercury400(400MHz;Varian)、又はInova400 (400MHz;Varian)型スペクトロメータを用いて測定 し、全δ値をppmで示した。

 NMR測定における略号の意味を以下に示す。
  s:シングレット
  d:ダブレット
  dd:ダブル ダブレット
  t:トリプレット
  dt:ダブル トリプレット
  q:クァルテット
  m:マルチプレット
  br:ブロード
  J:カップリング定数
  Hz:ヘルツ
  DMSO-d 6 :重ジメチルスルホキシド

 以下、(1R*,3R*)とは(1R,3R)と(1S,3S)の1:1混合 を、(1R*,3S*)とは(1R,3S)と(1S,3R)の1:1混合物を意 味するものとする。

実施例1
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェ ルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミ ド、および(1R*,3S*)-N-(4-イソプロポキシフェニ ル)-3-(フェニルスルホニル)シクロヘキサンカ ルボキサミド

(1)N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェニル オ)シクロヘキサンカルボキサミドの合成
 参考例1の表題化合物(85mg、0.239ミリモル)及 チオフェノール(119mg、1.078ミリモル)のDMF(3mL )溶液に炭酸カリウム(149mg、1.078ミリモル)及 ヨウ化カリウム(179mg、1.078ミリモル)を加え80 度で24時間攪拌した。室温にもどし、酢酸エ ルを加え、蒸留水にて3度洗浄した。有機層 を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーにて精製し、目的物(56mg、64%)を 得た。
(2)表題化合物の合成
 上記(1)で得られた化合物(49mg、0.133ミリモル )のクロロホルム(2mL)溶液中にm-クロロ過安息 酸(69%含有)(83mg、0.332ミリモル)を加え、室温 で5時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム 溶液を加えしばらく攪拌した。有機層を飽 重炭酸ナトリウム水溶液反応溶液にて2度洗 後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃 した。得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィーにて精製し、(1R*,3R*)-N-(4-イ プロポキシフェニル)-3-(フェニルスルホニ )シクロヘキサンカルボキサミド(21.4mg、40%) (1R*,3S*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェ ニルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサ ド(1.9mg、3.5%)をそれぞれ得た。
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェ ルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミ ド:
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.31(6H,d,J=6.3Hz),1.67-1.78(3H,m),1.83-1.99(4H,m),2.20 -2.29(1H,m),2.84-2.93(1H,m),3.61-3.72(1H,m),4.42-4.54(1H,m), 6.80-6.86(2H,m),7.21(1H,s),7.31-7.36(2H,m),7.53-7.59(2H,m),7 .62-7.68(1H,m),7.88-7.92(2H,m).
ESI-MS(m/z):402.2[M+H] +
(1R*,3S*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェ ルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサミ ド:
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.31(6H,d,J=6.3Hz),1.67-1.78(3H,m),1.83-1.99(4H,m),2.20 -2.29(1H,m),2.84-2.93(1H,m),3.61-3.72(1H,m),4.42-4.54(1H,m), 6.80-6.86(2H,m),7.21(1H,s),7.31-7.36(2H,m),7.53-7.59(2H,m),7 .62-7.68(1H,m),7.88-7.92(2H,m).
ESI-MS(m/z):402.1[M+H] +

実施例2
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピリ ン-2-イルスルホニル)シクロヘキサンカルボ キサミド

(1)(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピ ジン-2-イルチオ)シクロヘキサンカルボキサ ミドの合成
 参考例1の表題化合物と2-メルカプトピリジ を用いて実施例1(1)に準じた方法により表題 化合物を合成した。
(2)表題化合物の合成
 上記(1)で合成した化合物を用いて実施例1(2) に準じた方法で表題化合物を得た。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.29-1.33(6H,m),1.68-1.78(1H,m),1.80-2.01(5H,m),2.09-2. 18(1H,m),2.20-2.29(1H,m),2.86-2.98(1H,m),4.06-4.17(1H,m),4.4 2-4.55(1H,m),6.78-6.89(2H,m),7.18-7.22(1H,m),7.33-7.42(2H,m) ,7.51-7.59(1H,m),7.94-8.00(1H,m),8.09-8.14(1H,m),8.73-8.78(1 H,m).
ESI-MS(m/z):403.2[M+H] +

実施例3
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(ピリ ジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサンカル ボキサミド

 参考例1の表題化合物と2-メルカプトピリミ ンを用いて実施例2に準じた方法により表題 化合物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.31(6H,d,J=6.3Hz),1.73-1.80(1H,m),1.83-1.89(2H,m),1.90 -2.02(2H,m),2.04-2.20(2H,m),2.24-2.34(1H,m),2.90-2.99(1H,m), 4.31-4.39(1H,m),4.43-4.54(1H,m),6.79-6.88(2H,m),7.30-7.41(3H ,m),7.53-7.59(1H,m),8.93-8.99(2H,m).
ESI-MS(m/z):404.0[M+H] +

実施例4
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(1,3-チ アゾール-2-イルスルホニル)シクロヘキサン ルボキサミド

 参考例1の表題化合物と2-メルカプトチアゾ ルを用いて実施例2に準じた方法により表題 化合物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.31(6H,d,J=5.9Hz),1.71-1.79(1H,m),1.80-1.94(3H,m),1.95 -2.08(2H,m),2.10-2.18(1H,m),2.31-2.40(1H,m),2.88-2.95(1H,m), 4.00-4.10(1H,m),4.43-4.54(1H,m),6.80-6.86(2H,m),7.33-7.39(2H ,m),7.72-7.76(1H,m),8.03-8.08(1H,m).
ESI-MS(m/z):409.0[M+H] +

実施例5
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(1,3,4- アジアゾール-2-イルスルホニル)シクロヘキ サンカルボキサミド

 参考例1の表題化合物と2-メルカプト-1,3,4-チ アジアゾールを用いて実施例2に準じた方法 より表題化合物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.27(7H,d,J=6.3Hz),1.68-1.80(2H,m),1.83-1.98(3H,m),2.07 -2.18(2H,m),2.39-2.48(1H,m),2.83-2.91(1H,m),4.16-4.25(1H,m), 4.41-4.51(1H,m),6.76-6.85(2H,m),7.24-7.28(1H,m),7.30-7.37(2H ,m),9.35-9.37(1H,m).
ESI-MS(m/z):410.0[M+H] +

実施例6
(1R*,3R*)-N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-[(1-メ ル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]シク ヘキサンカルボキサミド

 参考例1の表題化合物と2-メルカプト-1-メチ イミダゾールを用いて実施例2に準じた方法 により表題化合物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.31(6H,d,J=5.9Hz),1.59-1.80(2H,m),1.82-1.96(2H,m),2.04 -2.18(3H,m),2.38-2.51(1H,m),2.89-2.98(1H,m),3.94-4.04(4H,m), 4.44-4.55(1H,m),6.81-6.88(2H,m),7.01-7.06(1H,m),7.12-7.16(1H ,m),7.41-7.47(2H,m),7.98-8.07(1H,m).
ESI-MS(m/z):406.0[M+H] +

実施例7
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(フェニルスルホニル)シクロヘキサンカルボ キサミド

(1)(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル )-3-(フェニルチオ)シクロヘキサンカルボキサ ミドの合成
 参考例2の表題化合物とチオフェノールを用 いて、実施例2(1)に準じた方法により表題化 物を合成した。
(2)表題化合物の合成
 上記(1)で合成した化合物(39.5mg、0.107ミリモ )のアセトン(0.75mL)-蒸留水(0.75mL)の混合溶液 、酢酸(30.5μL、0.535ミリモル)と過マンガン カリウム(50.5mg、0.321ミリモル)を加え、室温 て19時間攪拌した。反応溶液の大部分を減 濃縮後、残渣にクロロホルムと飽和重炭酸 トリウム水溶液を加え、クロロホルムにて3 抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウ にて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 製し、表題化合物(19mg、44%)を得た。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.33(6H,d,J=6.3Hz),1.55-1.79(3H,m),1.81-2.00(4H,m),2.24 -2.33(1H,m),2.87-2.95(1H,m),3.65-3.74(1H,m),4.45-4.56(1H,m), 7.20-7.25(1H,m),7.53-7.59(2H,m),7.62-7.68(1H,m),7.88-7.93(3H ,m),7.96-8.00(1H,m),8.01-8.07(1H,m).
ESI-MS(m/z):403.0[M+H] +

実施例8
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサン カルボキサミド

 参考例2の表題化合物と2-メルカプトピリジ を用いて、実施例7に準じた方法により表題 化合物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.33(6H,d,J=5.9Hz),1.63-1.74(1H,m),1.78-1.99(5H,m),2.01 -2.11(1H,m),2.21-2.31(1H,m),2.91-3.01(1H,m),4.10-4.20(1H,m), 4.46-4.56(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.52-7.59(1H,m),7.91-8.03(3H ,m),8.05-8.14(2H,m),8.77-8.82(1H,m).
ESI-MS(m/z):404.0[M+H] +

実施例9
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピリジン-4-イルスルホニル)シクロヘキサン カルボキサミド

 参考例2の表題化合物と4-メルカプトピリジ を用いて、実施例7に準じた方法により表題 化合物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.33(6H,d,J=6.3Hz),1.55-1.78(3H,m),1.80-1.89(2H,m),1.90 -2.05(2H,m),2.23-2.31(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.78-3.88(1H,m), 4.44-4.56(1H,m),7.21-7.25(1H,m),7.76-7.80(2H,m),7.90-7.93(1H ,m),7.99-8.06(2H,m),8.88-8.95(2H,m).
ESI-MS(m/z):404.0[M+H] +

実施例10
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピリミジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサ ンカルボキサミド

 参考例2の表題化合物と2-メルカプトピリミ ンを用いて、実施例7に準じた方法により表 題化合物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.34(6H,d,J=6.3Hz),1.67-1.75(1H,m),1.77-1.87(1H,m),1.90 -2.04(3H,m),2.06-2.18(2H,m),2.34-2.43(1H,m),2.94-3.05(1H,m), 4.30-4.40(1H,m),4.45-4.56(1H,m),7.21-7.28(1H,m),7.54-7.61(1H ,m),7.91-7.96(1H,m),8.08-8.18(2H,m),8.99-9.05(2H,m).
ESI-MS(m/z):405.0[M+H] +

実施例11
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(1,3-チアゾール-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミド

 参考例2の表題化合物と2-メルカプトチアゾ ルを用いて、実施例7に準じた方法により表 題化合物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.33(6H,d,J=6.3Hz),1.65-1.97(5H,m),2.03-2.13(2H,m),2.34 -2.44(1H,m),2.91-2.99(1H,m),4.04-4.13(1H,m),4.46-4.56(1H,m), 7.21-7.25(1H,m),7.73-7.77(1H,m),7.91-7.94(1H,m),8.01-8.10(3H ,m).
ESI-MS(m/z):410.0[M+H] +

実施例12
(1R*,3R*)-3-(ブチルスルホニル)-N-(5-イソプロポ シピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボキ サミド

 参考例2の表題化合物と1-ブタンチオールを いて、実施例7に準じた方法により表題化合 物を合成した。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.33(6H,d,J=6.3Hz),1.35-1.46(2H,m),1 .50-1.61(1H,m),1.63-1.84(4H,m),1.86-2.07(3H,m),2.15-2.26(1H, m),2.89-3.07(2H,m),3.13-3.26(2H,m),4.46-4.56(1H,m),7.19-7.25 (1H,m),7.93-7.99(1H,m),8.03-8.09(1H,m),8.36-8.44(1H,m).
ESI-MS(m/z):383.0[M+H] +

実施例13
(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)-3 -(ピラジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサン カルボキサミド

(1)(1R*,3R*)-N-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル )-3-(ピラジン-2-イルチオ)シクロヘキサンカル ボキサミドの合成
 参考例2の表題化合物(60mg、0.168ミリモル)、2 -メルカプトピラジン(113mg、1.010ミリモル)お び炭酸セシウム(329mg、1.010ミリモル)をDMF(1mL) 中で80度で5時間攪拌した。反応系の温度を室 温に戻し、酢酸エチルを加え、蒸留水にて2 、飽和食塩水にて1度洗浄した。有機層を硫 マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィーにて精製し、目的物を得た。
(2)表題化合物の合成
 上記(1)で合成した化合物を用いて、実施例7 (2)に準じた方法により、表題化合物を得た。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.34(6H,d,J=5.9Hz),1.62-1.75(1H,m),1.77-1.95(4H,m),1.98 -2.07(2H,m),2.26-2.35(1H,m),2.92-3.01(1H,m),4.08-4.24(1H,m), 4.45-4.57(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.90-7.96(1H,m),8.02-8.12(2H ,m),8.76-8.81(1H,m),8.85-8.90(1H,m),9.29-9.34(1H,m).
ESI-MS(m/z):405.2[M+H] +

実施例14
(1R*,3R*)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5- ル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミドおよび(1R*,3S*)-N-(3-イソ ロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ピリジン-2 -イルスルホニル)シクロヘキサンカルボキサ ド

 参考例3の表題化合物(184mg、0.683ミリモル)と 3-アミノー5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール(101 mg、0.717ミリモル)のピリジン(5mL)溶液に1-(3-ジ メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイ ド塩酸塩(以下、EDCと略する)(144mg、0.752ミリ ル)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶 を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、1規定水 酸化ナトリウム水溶液にて1度、飽和食塩水 て1度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム て乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 し、(1R*,3R*)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾー ル-5-イル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シク ロヘキサンカルボキサミド(5.7mg、2.1%)と(1R*,3S *)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5-イル)-3 -(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘキサン カルボキサミド(3.1mg、1.1%)をそれぞれ得た。
(1R*,3R*)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5- ル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミド:
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.31-1.38(6H,m),1.65-1.78(2H,m),1.79-2.02(3H,m),2.13-2. 20(2H,m),2.22-2.31(1H,m),3.06-3.17(1H,m),4.04-4.11(1H,m),5.9 4(1H,s),7.54-7.63(1H,m),7.94-8.01(1H,m),8.07-8.15(1H,m),8.74 -8.80(1H,m),10.09(1H,brs).
ESI-MS(m/z):393.2[M+H] +
(1R*,3S*)-N-(3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-5- ル)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロヘ サンカルボキサミド:
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.34(7H,d,J=6.3Hz),1.39-1.64(3H,m),1.76-1.88(1H,m),1.92 -2.07(2H,m),2.10-2.17(1H,m),2.19-2.37(2H,m),3.52-3.66(1H,m), 4.55-4.66(1H,m),5.65(1H,s),7.55-7.61(1H,m),7.94-8.02(1H,m),8 .08-8.14(1H,m),8.41(1H,brs),8.74-8.80(1H,m).
ESI-MS(m/z):393.2[M+H] +

実施例15
N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(フェニルス ホニル)ピペリジン-1-カルボキサミド

(1)ベンジル3-(フェニルチオ)ピペリジン-1-カ ボン酸の合成
 公知文献(WO96/39407号)記載の方法により合成 れたベンジル3-[(メチルスルホニル)オキシ] ペリジン-1-カルボン酸とチオフェノールを いて実施例1(1)に準じた方法により表題化合 物を合成した。
(2)ベンジル3-(フェニルスルホニル)ピペリジ -1-カルボン酸の合成
 上記(1)で合成したベンジル3-(フェニルチオ) ピペリジン-1-カルボン酸を用いて、実施例1(2 )に準じた方法により表題化合物を合成した
(3)3-(フェニルスルホニル)ピペリジンの合成
 上記(2)で合成した化合物(84mg、0.234ミリモル )のメタノール(2mL)溶液に10%パラジウム炭素触 媒(40mg)を加え、水素存在下室温で18時間攪拌 た。反応液をセライトにてろ過し、ろ液を 縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて溶 後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にて1度 飽和食塩水にて1度洗浄した。有機層を硫酸 グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、目的 (43mg、82%)を得た。
(4)表題化合物の合成
 上記(3)で合成した化合物(43mg、0.191ミリモル )のクロロホルム(3mL)溶液にトリエチルアミン (0.08mL、0.573ミリモル)とフェニル(4-イソプロ キシフェニル)カーバメート(67.3mg、0.248ミリ ル)を加え、80度にて24時間攪拌した。反応 を室温に戻し、1規定水酸化ナトリウム水溶 にて1度、飽和食塩水にて1度洗浄した。有 層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃 した。得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィーにて精製し、表題化合物(45.7 mg、59%)を得た。
1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ,δ):1.30(6H,d,J=5.9Hz),1.49-1.61(1H,m),1.77-1.93(2H,m),2.16 -2.25(1H,m),2.88-2.98(1H,m),3.06-3.20(2H,m),3.82-3.89(1H,m), 4.27-4.34(1H,m),4.43-4.51(1H,m),6.31(1H,brs),6.78-6.84(2H,m) ,7.13-7.19(2H,m),7.55-7.63(2H,m),7.66-7.72(1H,m),7.86-7.94(2 H,m).
ESI-MS(m/z):403.3[M+H] +

参考例1
3-{[(4-イソプロポキシフェニル)アミノ]カルボ ニル}シクロヘキシルメタンスルホネート

(1)N-(4-イソプロポキシフェニル)-3-オキソシク ロヘキサンカルボキサミドの合成
 3-オキソ-1-シクロヘキサンカルボン酸(100mg 0.703ミリモル)のDMF(3mL)溶液に4-イソプロポキ アニリン(117mg、0.774ミリモル)、HATU(294mg、0.7 74ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン (0.27mL、1.548ミリモル)を順次加え、室温で5時 攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、蒸 水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を 酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ にて精製し、目的物(194mg、100%)を得た。
(2)3-ヒドロキシ-N-(4-イソプロポキシフェニル) シクロヘキサンカルボキサミドの合成
 上記(1)で合成した化合物(175mg、0.636ミリモ )のメタノール(6mL)溶液に水素化ホウ素ナト ウム(28.9mg、0.763ミリモル)を氷冷下加え、し らく攪拌後、室温でさらに3時間攪拌した。 飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、しばら く攪拌後、反応溶媒を減圧濃縮した。得られ た残渣に蒸留水を加え、クロロホルムにて2 抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウ にて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 的物(162mg、92%)を得た。
(3)表題化合物の合成
 上記(2)で得られた化合物(162mg、0.584ミリモ )のクロロホルム(5mL)溶液中にトリエチルア ン(0.098mL、0.7ミリモル)及びメタンスルホニ クロリド(0.05mL、0.642ミリモル)を室温で順次 え、24時間攪拌した。反応溶液を蒸留水で1 洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ クロマトグラフィーにて精製し、表題化合 (179mg、86%)をシス体とトランス体の混合物と して得た。

参考例2
3-{[(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アミノ] カルボニル}シクロヘキシルメタンスルホネ ト

(1)2-ブロモ-5-イソプロポキシピリジンの合成
 6-ブロモピリジン-3-オール(1g、5.75ミリモル) のDMF(10mL)溶液に2-ブロモプロパン(1.13mL、12ミ モル)及び炭酸カリウム(1.43g、10.4ミリモル) 順次加え、80度で2時間攪拌した。溶液の温 を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈後、蒸 水にて2度、飽和食塩水にて1度洗浄した。 機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧 縮して、目的物(1.28g、100%)を得た。
(2)エチル5-イソプロポキシピリジン-2-カルボ 酸の合成
 上記(1)で得た化合物(600mg、2.78ミリモル)の タノール(6mL)とDMF(3mL)との混合溶液中に酢酸 ラジウム(31.2mg、0.14ミリモル)及び1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン(77.1mg、0.1 4ミリモル)を加え、一酸化炭素存在下、50度 22時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて 希釈後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて2 、飽和食塩水にて1度洗浄した。得られた有 層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃 した。得られた残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィーにて精製し、目的物(386mg、6 6%)を得た。
(3)5-イソプロポキシピリジン-2-カルボン酸の 成
 上記(2)で得られた化合物(386mg、1.84ミリモル )のエタノール(3mL)溶液に5規定水酸化ナトリ ム水溶液(1.8mL)を加え、50度で3時間攪拌した 反応液を氷冷し、5規定塩酸水溶液にて中和 し、反応液をクロロホルムにて抽出した。有 機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥させ 、減圧濃縮し、目的物(258mg、78%)を得た。
(4)tert-ブチル(5-イソプロポキシピリジン-2-イ )カーバメートの合成
 上記(3)で得られた化合物(255mg、1.4ミリモル) のtert-ブタノール(5mL)溶液にトリエチルアミ (0.585mL、4.2ミリモル)及びジフェニルリン酸 ジド(0.453mL、2.1ミリモル)を順次加え、100度 て5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減 濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、1 規定水酸化ナトリウム水溶液にて2度、飽和 塩水にて1度洗浄した。有機層を硫酸マグネ ウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー て精製し、目的物(137mg、39%)を得た。
(5)2-アミノ-5-イソプロポキシピリジン塩酸塩 合成
 上記(4)で得られた化合物(137mg、0.54ミリモル )のクロロホルム(5mL)溶液に4規定塩酸-酢酸エ ル溶液(4.5mL)を加え、室温にて18時間攪拌し 。反応溶液を減圧濃縮し、目的物(102mg、100% )を得た。
(6)表題化合物の合成
 上記(5)で得られた化合物を原料として参考 1に準じた方法により、表題化合物を得た。

参考例3
(1R*,3R*)-3-(ピリジン-2-イルスルホニル)シクロ キサンカルボン酸

(1)メチル(1S*,3R*)-3-[(メチルスルホニル)オキシ ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
 文献(Tetrahedron、2003年,59巻、7465-7471頁)公知 化合物であるメチル(1S*,3R*)-3-ヒドロキシシ ロヘキサンカルボン酸(857mg、5.42ミリモル)の 酢酸エチル(10mL)溶液に、氷冷下、トリエチル アミン(1.51mL、10.84ミリモル)及び塩化メシル(0 .634mL、8.13ミリモル)を順次加え、その後室温 て1時間攪拌した。反応溶液を氷冷下しばら く静置し、反応液をろ過した。得られたろ液 を減圧濃縮し、目的物(1.18g、92%)を得た。
(2)メチル(1R*,3R*)-3-(ピリジン-2-イルチオ)シク ヘキサンカルボン酸の合成
 上記(1)で合成した化合物(300mg、1.27ミリモル )のDMF(5mL)溶液中に2-メルカプトピリジン(847mg 7.62ミリモル)と炭酸セシウム(2.48g、7.62ミリ ル)を順次加え、80度にて4時間攪拌した。反 応溶液を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈し 、蒸留水にて2度、飽和食塩水にて1度洗浄し 。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ ムクロマトグラフィーにて精製し、目的物( 252mg、79%)を得た。
(3)メチル(1R*,3R*)-3-(ピリジン-2-イルスルホニ )シクロヘキサンカルボン酸の合成
 上記(2)で合成した化合物(250mg、0.995ミリモ )のクロロホルム(5mL)溶液にm-クロロ過安息香 酸(622mg(69%含有)、2.49ミリモル)を加え、室温 て24時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム 水溶液を加え、しばらく攪拌後、クロロホル ムにて2度抽出した。有機層を集め、硫酸マ ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得ら た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ーにて精製し、目的物(240mg、85%)を得た。
(4)表題化合物の合成
 上記(3)で合成した化合物(240mg、0.847ミリモ )のメタノール(5mL)溶液に5規定水酸化ナトリ ム水溶液(0.847mL)を加え、室温で14時間攪拌 た。反応溶液を氷冷後、5規定塩酸水溶液に 中和した。クロロホルムにて3度抽出した。 有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥後 、減圧濃縮し、表題化合物(210mg、92%)を得た

 本発明に係る化合物は、優れたLCE阻害作 を有し、LCEが関与する各種疾患、例えば循 器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖 疾患、消化管系疾患の治療剤又は除草剤と て有用である。