Inhibition der Thrombozytenaktivierung und die Hemmung von Glattmuskeizellproliferation und Leukozytenadhäsion. cGMP wird durch partikuläre und lösliche Guanylatcyclasen als Antwort auf eine Reihe extrazellulärer und intrazellulärer Stimuli produziert. Im Falle der partikulären Guanylatcyclasen erfolgt die Stimulation im wesentlichen durch peptidische Signalstoffe, wie dem atrialen natriuretischen Peptid oder dem cerebralen natriuretischen Peptid. Die löslichen Guanylatcyclasen (sGC), bei denen es sich um cytosolische, heterodimere Hämproteine handelt, werden dagegen im wesentlichen durch eine Familie niedermolekularer, enzymatisch gebildeter Faktoren reguliert. Wichtigstes Stimulans ist das Stickstoffmonoxid (NO) oder eine nahe verwandte Spezies. Die Bedeutung anderer Faktoren wie Kohlenmonoxid oder dem Hydroxylradikal ist noch weitgehend ungeklärt. Als Aktivierungsmechanismus der Aktivierung durch NO wird die Anbindung von NO an das Häm unter Ausbildung eines pentakoordinierten Häm- Nitrosyl-Komplexes diskutiert. Die damit verbundene Freisetzung des im Basal- Zustand an das Eisen gebundenen Histidins überführt das Enzym in die aktivierte Konformation.

Aktive lösliche Guanylatcyclasen setzen sich aus je einer a- und einer ß- Untereinheit zusammen. Von den Untereinheiten wurden mehrere Subtypen beschrieben, die sich untereinander bezüglich Sequenz, gewebespezifischer Verteilung und Expression in verschiedenen Entwicklungsstadien unterscheiden. Die Subtypen a, und ß, werden hauptsächlich in Gehirn und Lunge exprimiert, während ß2 vor allem in Leber und Niere gefunden wird. In humanem fötalen Gehirn konnte der Subtyp a2 nachgewiesen werden. Die als a3 und ß3 bezeichneten Untereinheiten wurden aus menschlichem Gehirn isoliert und sind homolog zu a-i und ßi. Neuere Arbeiten weisen auf eine a2i-Untereinheit hin, die ein Insert in der katalytischen Domäne enthält. Alle Untereinheiten zeigen große Homologien im Bereich der katalytischen Domäne. Die Enzyme enthalten vermutlich ein Häm pro Heterodimer, das über ßi-Cys-78 und/oder ßi-His-105 gebunden ist und Teil des regulatorischen Zentrums ist.

Unter pathologischen Bedingungen kann die Bildung Guanylatcyclase-aktivierender Faktoren vermindert sein oder es kann durch das vermehrte Auftreten freier Radikale ein verstärkter Abbau derselben erfolgen. Die daraus resultierende verminderte Aktivierung der sGC führt über die Abschwächung der jeweiligen cGMP- vermittelten Zellantwort beispielsweise zum Anstieg des Blutdrucks, zur Plättchenaktivierung oder zu vermehrter Zellproliferation und Zelladhäsion. Als Folge kommt es zur Ausbildung von endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, stabiler und instabiler Angina pectoris, Thrombosen, Myocardinfarkt, Schlaganfällen oder erektiler Dysfunktion. Die pharmakologische Stimulation der sGC bietet eine Möglichkeit zur Normalisierung der cGMP-Produktion und erlaubt damit die Behandlung bzw. Prävention derartiger Krankheiten.

Zur pharmakologischen Stimulation der sGC wurden bisher fast ausschließlich Verbindungen verwendet, deren Wirkung auf einer intermediären NO-Freisetzung beruht, beispielsweise organische Nitrate. Der Nachteil dieser Behandlungsweise liegt in der Toleranzentwicklung und Wirkungsabschwächung und der deshalb erforderlich werdenden höheren Dosierung.

Verschiedene nicht über eine NO-Freisetzung wirkende sGC-Stimulatoren wurden von Vesely in einer größeren Zahl von Arbeiten beschrieben. Die Verbindungen, bei denen es sich zumeist um Hormone, Pflanzenhormone, Vitamine oder zum Beispiel Naturstoffe wie Echsengifte handelt, zeigen jedoch durchweg nur schwache Effekte auf die cGMP-Bildung in Zellysaten (D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258 ; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Eine Stimulation Häm-freier Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX wurde durch Ignarro et al. (Adv.

Pharmacol. 26 (1994) 35) nachgewiesen. Pettibone et al. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) beschrieben für Diphenyliodoniumhexafluorophoshat eine blutdrucksenkende Wirkung und führten diese auf eine Stimulation der sGC zurück.

Isoliquiritiginin, das an isolierten Rattenaorten eine relaxierende Wirkung zeigt, aktiviert laut Yu et al. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) ebenfalls die sGC. Ko et al. (Blood 84 (1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) und Wu et al.

(Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) wiesen eine sGC-stimulierende Aktivität von 1- Benzyl-3- (5-hydroxymethyl-2-furyl) -indazol nach und demonstrierten eine antiproliferative und thrombozytenhemmende Wirkung.

Eine Reihe von Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamiden der Formel I sind bereits bekannt. Verbindungen dieses Typs finden zum Beispiel Verwendung bei der Herstellung von photographischen Materialien (siehe zum Beispiel Chemical Abstracts 119, 105 755 ; 116, 245 151 und 104,177 628) und enthalten für diesen Zweck in der N-Arylgruppe dann im allgemeinen als Substituenten leicht oxidierbare Gruppen wie zum Beispiel zwei zueinander in para-Stellung stehende Hydroxygruppen. Für verschiedene Verbindungen der Formel I ist auch bereits eine pharmakologische Wirkung beschrieben. So wird zum Beispiel in der DE-A- 35 23 705 für eine Reihe von 2-Phenylsulfonylamino-benzoesäureamiden eine anthelminthische Wirkung beschrieben. Antiparasitäre, antimikrobielle oder fungizide Wirkungen von 2-Sulfonylamino-benzoesäure-N- (hetero) aryl-amiden werden zum Beispiel auch in der EP-A-420 805 und in Chemical Abstracts 122, 136 749 ; 120,560 ; 119, 116 978 ; 116,228 237 ; 116,207 806 ; 115,158 666 und 106,152 850 erwähnt. Gemäß der EP-A-347 168 sind bestimmte Verbindungen der Formel I mit einer Pivalinsäurephenylesterstruktur Elastase-Inhibitoren und können bei der Behandlung der Atherosklerose oder der Arthritis Verwendung finden. In Chemical Abstracts 104,33 896 wird für bestimmte 2-Sulfonylamino-benzoesäure-N- phenoxyphenyl-amide eine psychotrope Wirkung beschrieben. Verschiedene 2- Trifluormethylsulfonylamino- und 2-Methylsulfonylamino-substituierte Benzoesäureamide werden in Hypertension 15 (1998) 823, J. Med. Chem. 33 (1990) 1312, EP-A-253 310, EP-A-324 377, EP-A-449 699, EP-A-530 702 und US-A- 4 880 804 als antihypertensiv wirksame Angiotensin-ll-Rezeptorantagonisten beschrieben.

Überraschend wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I eine starke Guanylatcyclase-Aktivierung bewirken, aufgrund derer sie zur Therapie und

Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind, die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der A'für einen Rest aus der Reihe Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R'substituiert sein können ; der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen CO-NH- und NH-SO2R2 tragen, für einen Benzolring, einen Naphthalinring, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3-gliedrigen bis 7-gliedrigen Carbocyclus, einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen 5-gliedrigen bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, oder einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen bicyclischen 8-gliedrigen bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Ring- Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthält, steht ; <BR> <BR> R1 für Halogen, Aryl, CF3, NO2, OH, -0- (Ci-C7) -Alkyl, -O- (C2-C4) -Alkyl-O- (C, -C7) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, -O-Aryl, (C1-C2) -Alkylendioxy, NR5R6, CN, Co-NR5R6, COOH, CO-0- (C1-C5) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO- (Ci-Cio) -Alkyl, CO-Aryl oder für (Ci-Cio) -Alkyl, das

durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht ; R2 für Aryl, Heterocyclyl, NR5R6 oder für (Ci-Cio) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht ; R3 für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe <BR> <BR> <BR> Wasserstoff, Halogen, CF3, OH, -0- (Ci-Cio) -Alkyl, -O-(C1-C7)-Alkyl-R7, -O-Aryl, SH,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - S- (Ci-Cio) -Alkyl, -S- (C1-C7) -Alkyl-R 7, -S-Aryl, (Ci-C3) -Alkylendioxy, CN, NO2, NR8R9, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CO-NR5R6, COOH, CO-O- (C, -C5) -Alkyl, Heterocyclyl, S (O)n-(C1-C7)-Alkyl, S(O)n-Aryl, S(O)n-NR5R6 und (C1-C7)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R4 für Fluor, OH, -O- (C, -C, o) -Alkyl, -O-(C1-C7)-Alkyl-R7, -O-Aryl, SH, -S- (Ci-Cio) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, -S- (C1-C7) -Alkyl-R 7, -S-Aryl, -P (O) (O- (C, -C5) -Alkyl) 2, -P (0) (OH) 2, CN, NR"R9, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CO-NH2, CO-NH- (Ci-C3) -Alkyl, CO-N ( (C, -C3) -Alkyl) 2, COOH, CO-O-(C1-C5)-Alkyl, Heterocyclyl oder Oxo steht ; R5 für Wasserstoff, (C, -C, 0) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R4 und/oder durch Aryl substituiert sein kann, Aryl, Heterocyclyl, CO- (Ci-Cio) -Alkyl, CO-Aryl, CO-Heterocyclyl, SO2-(C1-C10)-Alkyl, S02-Aryl oder S02-Heterocyclyl steht ; R6 unabhängig von R5 eine der für R5 angegebenen Bedeutungen hat, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring bilden, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein oder mehrere weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, (Ci-C5) -Alkyl, (Ci-C3) -Hydroxyalkyl, - (C, -C3) -Alkyl-O- (C, -C4) -Alkyl, Aryl, CF3, OH, -O-(C1-C7)-Alkyl, -O-Aryl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C7)-Alkyl, (C2-C3)-Alkylendioxy,

NR8R9, CN, CO-NH2, CO-NH- (Ci-C3) -Alkyl, CO-N ( (C-C3) -Alkyl) 2, COOH, CO-0- (Ci- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cs) -Alkyl, CHO, CO- (Cr-Cs) -AlkylX S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S (O) n-NH21 S (O) n-NH- (C1-C3) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, S (0) n-N ( (Ci-C3) -Alkyl) 2, Oxo, -(CH2)m-NH2, - (CH2) m-NH- (C1-C4) -Alkyl und<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - (CH2) m-N ( (C1-C4) -Alkyl) 2 substituiert sein kann, wobei in dem Substituenten<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - (CH2) m-N ( (C1-C4) -Alkyl) 2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R'für OH, -O-(C1-C7)-Alkyl, NH2, -NH- (Ci-C4) -Alkyl oder -N ( (Ci-C4) -Alkyl) 2 steht,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> wobei in dem Substituenten N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R8 für Wasserstoff oder (CI-C7) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> verschiedene Substituenten aus der Reihe OH, -0- (Ci-C5) -Alkyl, NH2, -NH- (Ci-C4) - Alkyl und -N ( (C1-C4) -Alkyl) 2 substituiert sein kann, steht ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R9 unabhängig von R8 eine der Bedeutungen von R8 hat oder für CO- (C1-C4) -Alkyl steht ; Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere <BR> <BR> gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5) -Alkyl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Phenyl, Tolyl, CF3, N02, OH, -0- (Ci-C5) -Alkyl, -0- (C2-C4) -Alkyl-0- (Ci-C3) -Alkyl, (C1- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C2) -Alkylendioxy, NH2, -NH- (C1-C3) -Alkyl, -N ( (C, -C3) -Alkyl) 2, NH-CHO, -NH-CO- (C, - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cs) -Alkyl, CN, CO-NH2, CO-NH- (C1-C3) -Alkyl, CO-N ( (C, -C3) -Alkyl) 2, COOH, CO-O- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (C1-C5) -Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO- (C1-C5) -Alkyl, S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S (O) n~

Phenyl, S(O)n-Tolyl, S(O)2-NH2, S (0) 2-NH- (C1-C3)-Alkyl und S(O)2-N((C1-C3)-Alkyl) 2, substituiert sein können ; Heteroaryl für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten ; Heterocyclyl für den Rest eines monocyclischen oder polycyclischen, 5-gliedrigen bis 11-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, <BR> <BR> <BR> <BR> (C1-C5) -Alkyl, OH, -O- (C, -C5) -Alkyl, -0- (C2-C4) -Alkyl-0- (Ci-C3) -Alkyl, NH2, -NH- (C1- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C3) -Alkyl, -N ( (C, -C3) -Alkyl) 2, CN, CO-NH2, CO-NH- (C, -C3) -Alkyl, CO-N ( (C, -C3) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl) 2, COOH und CO-O- (C, -C5) -Alkyl substituiert sein kann ; n für 0,1 oder 2 steht ; m für 2,3 oder 4 steht ; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase.

Können Gruppen oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I vorkommen, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und können jeweils gleich oder verschieden sein.

Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie in anderen Gruppen enthalten sind, zum Beispiel in Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen oder in Aminogruppen, oder wenn sie substituiert sind.

Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, die n-lsomeren dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl. Unter dem Begriff Alkyl sind hier ausdrücklich auch ungesättigte Alkylreste zu verstehen, also Alkylreste, die eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten, also Alkenylreste und Alkinylreste. Beispiele für solche Reste sind der Vinylrest, der 2-Propenylrest (Allylrest), der 2-Butenylrest, der 2-Methyl-2- propenylrest, der Ethinylrest, der 2-Propinylrest (Propargylrest) oder der 3- Butinylrest. Weiterhin sind unter dem Begriff Alkyl hier ausdrücklich auch Reste zu verstehen, in denen durch einen internen Ringschluß ein cyclisches System gebildet wird, der Begriff Alkyl umfaßt also auch gesättigte und teilweise ungesättigte Cycloalkylreste und Cycloalkylalkylreste (durch Cycloalkyl substituiertes Alkyl).

Beispiele für solche Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cycloctyl, die alle auch zum Beispiel durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene (C1-C4) -Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein können. Beispiele für solche substituierten Cycloalkylreste sind 4- Methylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl oder 2, 3-Dimethylcyclopentyl. Weiterhin umfaßt der Begriff Alkyl, soweit nichts anderes angegeben ist, hier ausdrücklich auch sowohl unsubstituierte Alkylreste als auch Alkylreste, die durch einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Arylreste substituiert sind. Unter dem Begriff Alkyl sind also hier also ausdrücklich auch Arylalkylreste zu verstehen, zum Beispiel Benzylreste, Phenylethylreste oder Indanylreste.

Ein für den Ring A2 stehender gesättigter oder teilweise ungesättigter 3-gliedriger bis 7-gliedriger Carbocyclus kann sich den von monocyclischen Grundkörpern Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan oder Cycloheptan ableiten. Ist der Carbocyclus ungesättigt, kann er zum Beispiel eine Doppelbindung enthalten oder im Falle des 5-Rings, 6-Rings oder 7-Rings auch zwei Doppelbindungen enthalten, die isoliert oder konjugiert sein können. Doppelbindungen können sich in beliebigen Positionen in Bezug auf die Gruppen CO-NH- und NH-S02-R2 befinden,

es kann sich also beispielsweise auch eine Doppelbindung zwischen den beiden Ring-Kohlenstoffatomen befinden, die diese beiden Gruppen tragen.

Phenylreste, Naphthylreste und heterocyclische Reste, zum Beispiel Heteroarylreste, können, soweit nicht anders angegeben, unsubstituiert sein oder einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, die sich in beliebigen Positionen befinden können. Soweit nicht anders angegeben, können in diesen Resten als Substituenten zum Beispiel die in der Definition der Gruppe Aryl angegebenen Substituenten auftreten. Sind in Verbindungen der Formel I Nitrogruppen als Substituenten vorhanden, so können insgesamt nur bis zu zwei Nitrogruppen im Molekül vorhanden sein. Sind zum Beispiel in Arylresten wie zum Beipiel Phenylresten und/oder in heterocyclischen Resten als Substituenten Phenylreste, Phenoxyreste, Benzylreste oder Benzyloxyreste vorhanden, so kann in diesen der Benzolring, auch wiederum unsubstituiert sein oder durch einen oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, zum Beispiel durch Reste aus der Reihe (Ci-C4) -Alkyl, Halogen, Hydroxy, (Ci-C4) -Alkoxy, Trifluormethyl,<BR> Cyan, Hydroxycarbonyl, ( (C, -C4) -Alkoxy) carbonyl, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, (C, - <BR> C4) -Alkylamino, Di- « CI-C4) -alkyl) amino und ( (C, -C4) -Alkyl) carbonylamino.

In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden, in disubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4- Position oder 3,5-Position befinden. In trisubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3, 4-Position, 2,3, 5-Position, 2,3, 6-Position, 2,4, 5-Position, 2,4, 6- Position oder 3,4, 5-Position befinden. Tolyl (= Methylphenyl) ist 2-Tolyl, 3-Tolyl oder 4-Tolyl. Naphthyl kann 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl sein. In monosubstituierten 1- Naphthylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position, der 4- Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position befinden, in monosubstituierten 2-Naphthylresten in der 1-Position, der 3-Position, der 4- Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position. Auch in

höher substituierten Naphthylresten, zum Beispiel 1-Naphthylresten und 2- Naphthylresten, die zwei oder drei Substituenten tragen, können sich die Substituenten in allen möglichen Positionen befinden.

Heteroarylreste, Heterocyclylreste, für den Ring A2 stehende Heterocyclen und Ringe, die von zwei an ein Stickstoffatom gebundenen Gruppen zusammen mit diesem Stickstoffatom gebildet werden, leiten sich bevorzugt von Heterocyclen ab, die ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome enthalten, besonders bevorzugt von Heterocyclen, die ein oder zwei oder drei, insbesondere ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Soweit nicht anders angegeben, können die Heterocyclen monocyclisch oder polycyclisch sein, zum Beispiel monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch. Bevorzugt sind sie monocyclisch oder bicyclisch. Die Ringe sind bevorzugt 5-Ringe, 6-Ringe oder 7- Ringe. Beispiele für monocyclische und bicyclische heterocyclische Systeme, von denen sich in den Verbindungen der Formel I vorkommende Reste ableiten können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1,2, 3-Triazol, 1,2, 4-Triazol, 1,3- Dioxol, 1, 3-Oxazol, 1,2-Oxazol, 1,3-Thiazol, 1,2-Thiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Thiopyran, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4- Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2, 3-Triazin, 1,2, 4-Triazin, 1,3, 5- Triazin, 1,2, 4,5-Tetrazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,3- Oxazepin, 1,3-Thiazepin, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thienothiophene, 1,8-Naphthyridin und andere Naphthyridine, Pteridin, oder Phenothiazin, alle jeweils in gesättigter Form (Perhydro-Form) oder in teilweise ungesättigter Form (zum Beispiel Dihydro-Form und Tetrahydro-Form) oder in maximal ungesättigter Form, soweit die betreffenden Formen bekannt und stabil sind. Zu den in Betracht kommenden Heterocyclen gehören somit beispielsweise auch die gesättigten Heterocyclen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin. Der Sättigungsgrad von heterocyclischen Gruppen ist bei den einzelnen Definitionen angegeben. Ungesättigte Heterocyclen können zum Beispiel eine, zwei oder drei Doppelbindungen im Ringsystem enthalten. 5-Ringe und 6-

Ringe in monocyclischen und polycyclischen Heterocyclen können insbesondere auch aromatisch sein.

Die von diesen Heterocyclen abgeleiteten Reste können über jedes geeignete Kohlenstoffatom gebunden sein. Stickstoffheterocyclen, die an einem Ring- Stickstoffatom ein Wasserstoffatom (oder einen Substituenten) tragen, zum Pyrrol, Imidazol, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin etc., können auch über ein Ring- Stickstoffatom gebunden sein, insbesondere, wenn der betreffende Stickstoffheterocyclus an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Ein Thienylrest kann beispielsweise als 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest vorliegen, ein Furanrest als 2- Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4- Pyridylrest, ein Piperidinrest als 1-Piperidylrest, 2-Piperidylrest, 3-Piperidylrest oder 4-Piperidylrest, ein Thiomorpholinrest als 2-Thiomorpholinylrest, 3- Thiomorpholinylrest oder 4-Thiomorpholinylrest (= Thiomorpholinorest). Ein über ein Kohlenstoffatom gebundener Rest, der sich vom 1,3-Thiazol oder vom Imidazol ableitet, kann über die 2-Position, die 4-Position oder die 5-Position gebunden sein.

Soweit nicht anders angegeben, können die heterocyclischen Gruppen, wie zum Beispiel Heteroarylreste, unsubstituiert sein oder einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Die Substituenten in Heterocyclen können sich in beliebigen Positionen befinden, beispielsweise in einem 2-Thienylrest oder 2-Furylrest in der 3-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 3-Thienylrest oder 3-Furylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 2- Pyridylrest in der 3-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, in einem 3-Pyridylrest in der 2-Position und/oder in der 4- Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, in einem 4-Pyridylrest in der 2-Position und/oder in der 3-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position. Soweit nicht anders angegeben, können als Substituenten zum Beispiel die in der Definition der Gruppe Aryl angegebenen Substituenten auftreten, im Falle von gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclen als weiterere

Substituenten auch die Oxogruppe und die Thioxogruppe. Substituenten an einem Heterocyclus wie auch Substituenten an einem Carbocyclus können auch einen Ring bilden, es können also an ein Ringsystem weitere Ringe ankondensiert sein, so daß zum Beispiel cyclopenta-kondensierte, cyclohexa-kondensierte oder benzo- kondensierte Ringe vorliegen können. Als Substituenten an einem substituierbaren Stickstoffatom eines Heterocyclus kommen insbesondere zum Beispiel unsubstituierte (C-Cs) -Aikylreste und arylsubstituierte Alkylreste, Arylreste, <BR> <BR> <BR> Acylreste wie CO- (C1-C5) -Alkyl, oder Sulfonylreste wie SO2- (C, -C5) -Alkyl in Betracht.

Geeignete Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide oder als Quartärsalze mit einem von einer physiologisch verträglichen Säure abgeleiteten Anion als Gegenion vorliegen. Pyridylreste können zum Beispiel als Pyridin-N-oxide vorliegen.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.

Ohne die vorliegende Erfindung einzuschränken, sind in den Formeln la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig und Ih Beispiele für Gruppen von erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen wiedergegeben, in denen A2 in der Formel I spezifische Bedeutungen hat. In den Formeln la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig und Ih haben A', R2 und R3 die oben für die Formel I angegebenen Bedeutungen, die Zahl k in der Formel Ib steht für 1,2, 3,4 oder 5.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I. In den Verbindungen der Formel I enthaltene Asymmetriezentren können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration

aufweisen. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren, ebenso Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen.

Enantiomere werden also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen von der Erfindung umfaßt. Bei Vorliegen einer cis/trans-lsomerie werden sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen von der Erfindung umfaßt. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.

Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen, so umfaßt die Erfindung auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen enthalten, an diesen Gruppen beispielsweise als Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder als Ammoniumsalze vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden. Beispiele für solche Salze sind Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Ethanolamin, Triethanolamin oder Aminosäuren. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, das heißt protonierbare, Gruppen enthalten, können in Form ihrer Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden, zum

Beispiel als Salze mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäuren, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure usw. Enthalten die Verbindungen der Formel 1 gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen) zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder auch durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch aus anderen Salzen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der Verbindungen der Formel I wie zum Beispiel Ester, und Pro-Drugs und aktive Metabolite.

A'steht bevorzugt für Phenyl, Naphthyl oder bicyclisches Heteroaryl, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R'substituiert sein können.

Für A'stehendes bicyclisches Heteroaryl ist besonders bevorzugt bicyclisches Heteroaryl mit 10 Ringgliedern, das bevorzugt ein oder zwei Stickstoffatome, insbesondere ein Stickstoffatom, als Ring-Heteroatome enthält. Ganz besonders bevorzugt ist für A'stehendes bicyclisches Heteroaryl ein vom Chinolin abgeleiteter Rest.

A2 bildet bevorzugt zusammen mit den beiden die Gruppe R2-SO2-NH und die Gruppe CO-NH tragenden Atomen einen aromatischen Ring, besonders bevorzugt einen Benzolring oder einen Thiophenring.

A'kann unsubstituiert sein, das heißt nur Wasserstoffatome tragen, oder kann wie angegeben durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Reste R'substituiert sein. Bevorzugt ist ein substituierter Rest A'durch einen, zwei oder drei, insbesondere einen oder zwei, Reste R' substituiert. Reste R'sind bevorzugt an Kohlenstoffatome in A'gebunden, die dem Kohlenstoffatom, das die Gruppe CO-NH trägt, nicht direkt nachbart sind. Steht A' für Phenyl, so stehen Reste R'besonders bevorzugt in meta-Position und/oder in para-Position, bezogen auf das Kohlenstoffatom, das die Gruppe CO-NH trägt. Trägt ein für A'stehender Phenylrest einen Rest R', so steht dieser in vielen Fällen besonders vorteilhaft in der para-Position. Trägt ein für A'stehender Phenylrest als Rest R'eine Trifluormethylgruppe, so steht diese bevorzugt in der meta-Position.

Trägt ein für A'stehender Phenylrest zwei für Chlor stehende Reste R', so stehen die beiden Chloratome bevorzugt in den Positionen 3 und 4.

Bevorzugte Reste R'sind Halogen, insbesondere Chlor, Trifluormethyl, (C3-C7) - Alkyl, Carboxymethyl, CONR5R6, 5-gliedriges bis 7-gliedriges Heterocyclyl, -0-Aryl, <BR> <BR> <BR> <BR> - CO- (Ci-Cio) -Alkyl, -CO-Aryl, -NH-CO- (Ci-Cio) -Alkyl, -NH-CO-Aryl, -N (CO- (Ci-Cio) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl) 2, -N (CO-Aryl) 2, -NH-S02- (C1-Clo) -Alkyl, -NH-SOZ-Aryl, -N (SOZ-Aryl) 2 und<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -N (SO2- (C1-C10) -Alkyl) 2, wobei alle Alkylreste durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein können. In einer für R'stehenden Gruppe CoNR5R6 bilden bevorzugt R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein oder mehrere weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthalten kann und der wie oben angegeben durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann. Eine Gruppe besonders bevorzugter Reste R'bilden die Reste Halogen, insbesondere Chlor, <BR> <BR> <BR> Trifluormethyl, -O-Aryl, -NH-CO- (C, -C, o) -Alkyl, -NH-CO-Aryl, -NH-S02- (Ci-Cio) -Alkyl, und -NH-S02-Aryl, wobei alle Alkylreste durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein können. Eine weitere Gruppe besonders

bevorzugter Reste R'bilden die Reste CoNR5R6, -CO- (C1-C10) -Alkyl1 -CO-Aryl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - NH-CO- (Ci-Cio) -Alkyl, -NH-CO-Aryl, -N (CO- (C1-C10) -Alkyl) 2, -N (CO-Aryl) 2, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -NH-SO2- (C1-C10) -Alkyl, -NH-SO2-Aryl, -N (SO2-Aryl) 2 und -N(SO2-(C1-C10)-Alkyl)2, wobei alle Alkylreste durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein können.

R2 steht bevorzugt für Aryl, besonders bevorzugt für Phenyl oder 5-gliedriges oder 6- gliedriges Heteroaryl, wobei die Reste unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt steht R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyrazolyl, die alle jeweils durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, CF3 und (C1-C3) -Alkyl substituiert sein können.

Die für A2 stehenden Ringe können unsubstituiert sein, das heißt nur für Wasserstoff stehendes R3 tragen, oder wie angegeben substituiert sein, das heißt einen oder mehrere von Wasserstoff verschiedene Reste R3 tragen. Die anderen Substituentenpositionen am Ring A2, die keinen von Wasserstoff verschiedenen Rest R3 tragen, tragen Wasserstoffatome. Trägt der Ring A2 einen oder mehrere Reste R3, die von Wasserstoff verschieden sind, so trägt er bevorzugt einen oder zwei derartige Reste R3, insbesondere einen derartigen Rest R3. Derartige Reste R3 stehen bevorzugt in solchen Positionen des Ringes A2, die den Gruppen CO-NH und R2S02-NH nicht direkt nachbart sind. Wenn A2 für einen gesättigten oder teilweise ungesättigen Carbocyclus steht, steht derartiges R3 bevorzugt für (C1-C4) -Alkyl, inbesondere Methyl. Wenn A2 für einen aromatischen Ring steht, insbesondere <BR> <BR> <BR> wenn A2 wenn für einen Benzolring steht, steht derartiges R3 bevorzugt für (CI-C3) - Alkyl, Methoxy, Halogen oder CF3, besonders bevorzugt für Methyl oder Chlor.

Wenn A2 für einen aromatischen Ring, insbesondere einen Benzolring, steht, ist es ganz besonders bevorzugt, wenn dieser als Substituenten ein Chloratom trägt, das heißt, wenn ein für Chlor stehender Rest R3 vorhanden ist und die anderen Substituentenpositionen am Benzolring Wasserstoffatome tragen. Wenn A2 für einen Benzolring steht, stehen von Wasserstoff verschiedene Reste R3 bevorzugt in den Positionen 4 und/oder 5. Ist nur ein derartiger Rest R3 an einem für A2 stehenden

Benzolring vorhanden, so steht dieser Rest bevorzugt in der Position 5 (bezogen auf die Gruppe CO-NH in der 1-Position).

Wenn eine Gruppe durch einen oder mehrere Reste R4 substituiert ist, so ist sie bevorzugt durch einen, zwei oder drei, insbesondere einen oder zwei, gleiche oder <BR> <BR> <BR> verschiedene Reste R4 substituiert. R4 steht bevorzugt für Hydroxy, (Ci-C4) -Alkyloxy, Di- ( (C1-C4) -alkyl) amino oder Heteroaryl. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>R5 und R6 stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C9) -Alkyl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - (C, -C3) -Alkyl-O- (C, -C4) -Alkyl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Aryl oder bilden zusammen mit dem R5 und R6 tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Reste wie oben angegeben substituiert sein <BR> <BR> <BR> <BR> kann, insbesondere durch Reste aus der Reihe (Ci-C3) -Alkyl, 5-gliedriges Aryl und 6-gliedriges Aryl. Besonders bevorzugt bilden R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, 0 und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Reste wie oben angegeben substituiert sein kann, insbesondere durch Reste aus der Reihe (Ci-C3) -Alkyl, 5-gliedriges Aryl und 6-gliedriges Aryl. Ganz besonders bevorzugt leitet sich ein solcher Ring, der von R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom gebildet wird, ab vom Morpholin, Thiomorpholin, 1, 1-Dioxo-thiomorpholin, 1-Oxo-thiomorpholin, 3,5-Dimethylmorpholin, cis-3,5- Dimethylmorpholin, 1- (Pyrimidin-2-yl) -piperazin, Piperidin-4-carbonsäureamid, 1- (2- <BR> <BR> <BR> Hydroxyethyl) -piperazin, 1-Methylpiperazin, 1-Ethylpiperazin, von 1-Arylpiperazinen, vom Piperazin-1-carbonsäureethylester, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 4- Hydroxypiperidin, vom 4-Oxopiperidin oder einem Ketal davon wie 1,4-Dioxa-8-aza- spiro [4.5] decan, vom Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, 1-

Methylhomopiperazin, Thiazolidin, Pyrrolin, 3-Hydroxypyrrolidin, 1,2, 3,4- Tetrahydroisochinolin oder 2, 3-Dihydro-1 H-isoindol, wobei der Ring über das Ring- Stickstoffatom bzw. im Falle der Piperazinderivate über das nicht substituierte Ring- Stickstoffatom gebunden ist. Speziell bevorzugt leitet sich ein solcher Ring, der von R5 und R6 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom gebildet wird, ab vom Morpholin, Thiomorpholin, 1,1-Dioxo-thiomorpholin, 1-Oxo-thiomorpholin, 3,5- <BR> <BR> <BR> <BR> Dimethylmorpholin, cis-3, 5-Dimethylmorpholin, 1- (Pyrimidin-2-yl) -piperazin,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Piperidin-4-carbonsäureamid, 1,2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin oder 2, 3-Dihydro-1 H- isoindol. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>R8 steht bevorzugt für Wasserstoff, (Ci-C3) -Alkyl, Di- ( (C, -C4) -alkyl) amino oder - (C, - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C3) -AlkY1-0- (C1-C4) -Alkyl.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>R9 steht bevorzugt für Wasserstoff, (Ci-C3) -Alkyl oder Acetyl.

Aryl bedeutet bevorzugt Phenyl oder Heteroaryl, insbesondere Phenyl oder 5- gliedriges oder 6-gliedriges Heteroaryl. Bevorzugte Substituenten in Arylresten sind <BR> <BR> <BR> <BR> Halogen, CF3, (C, -C3) -Alkyl, Cyan, Nitro und (Ci-C3) -Alkyloxy, besonders bevorzugte Substituenten sind CF3, Chlor, Methyl und Methoxy.

Heteroaryl steht bevorzugt für Reste, die sich von den Heteroaromaten Thiophen, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und Tetrazol ableiten.

Heterocyclyl steht bevorzugt für Reste, die sich von gesättigten Heterocyclen ableiten, insbesondere für Reste, die sich vom Pyrrolidin, Piperidin, von N- Alkylpiperazinen, vom Morpholin, von Dialkylmorpholinen, vom Thiomorpholin oder Tetrahydrofuran ableiten. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Wenn eine Gruppe S (0) n an ein Stickstoffatom gebunden ist, steht darin die Zahl n bevorzugt für 1 oder 2, besonders bevorzugt für 2.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, in der einer oder mehrere der darin enthaltenen Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Auch von allen bevorzugten Verbindungen der Formel l betrifft die vorliegende Erfindung alle ihre stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze. Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung bilden zum Beispiel solche Verbindungen der Formel I, in der A'für Phenyl steht, das in der 4-Position einen Rest R'trägt ; der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen CO-NH- und NH-SO2R2 tragen, für einen Benzolring oder einen Thiophenring steht ; und R1 für einen <BR> <BR> <BR> Substituenten aus der Reihe CO- (C1-Cro) -AlkyiX CO-Aryl, CO-NR5R6, -NH-CO-(C1- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ciao) -Alkyl, -NH-CO-Aryl, -N (CO- (Ci-Cio) -Alkyl) 2, -N (CO-Aryl) 2, -NH-SO2- (Cr-Cro) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, -NH-S02-Aryl, -N(SO2-(C1-C10)-Alkyl)2, und -N (SO2-Aryl) 2, worin alle Alkylreste durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein können, steht ; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Verbindungen der Formel I können nach oder analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Auf den entsprechenden Inhalt von Dokumenten, in denen bereits Verbindungen der Formel I beschrieben sind, zum Beispiel die DE-A-35 23 705 und ihre Äquivalenzen, wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Der entsprechende Inhalt dieser Dokumente ist Bestandteil der vorliegenden Offenbarung. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I ist zudem im folgenden erläutert.

Gemäß dem Schema 1 kann zunächst eine Aminocarbonsäure der Formel II in einem Lösungsmittel wie Wasser, Pyridin oder einem Ether in Gegenwart einer Base mit einem Sulfonylchlorid der Formel R2-SO2-CI oder einem Sulfonsäureanhydrid umgesetzt werden. Als Base kommen anorganische Basen wie zum Beispiel Schema 1 Natriumcarbonat oder organische Basen wie zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin in Betracht. Die erhaltene Sulfonylaminocarbonsäure der Formel III kann dann zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Chlorierungsagenz wie zum Beispiel Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel zu einem Säurechlorid der Formel IV aktiviert werden und dann mit einem Arylamin umgesetzt werden. Die Aktivierung der Carbonsäuregruppe in der

Verbindung der Formel III kann aber auch auf andere Art erfolgen, zum Beispiel durch eine der zahlreichen, dem Fachmann geläufigen Methoden, die in der Peptidchemie zur Knüpfung von Amidbindungen angewandt werden, zum Beipiel durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester oder unter Verwendung eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid.

Die Umsetzung der aktivierten Sulfonylaminocarbonsäure mit einem Arylamin wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin, Tetrahydrofuran oder Toluol mit ohne ohne Zusatz einer inerten Hilfsbase, zum Beispiel eines tertiären Amins oder von Pyridin, durchgeführt. Enthält das in die Umsetzung mit der aktivierten Carbonsäure eingesetzte Arylamin in der Gruppe A'bereits den oder die gewünschten Substituenten R', hat das Arylamin also die Formel A'-NH2, worin die Gruppe A'wie oben angegeben einen oder mehrere Substituenten R'enthalten kann, so führt die Umsetzung direkt zum Endprodukt der Formel I. Die aktivierten Carbonsäuren können aber auch zunächst mit einem Arylamin der Formel R'a-A'-NH2 umgesetzt werden, in der R'a für Wasserstoff oder für eine oder mehrere der Gruppen R'steht, die als Substituenten in A'enthalten sein können, oder R'a für eine oder mehrere Gruppen steht, die in Gruppen R'gemäß der obigen Definition umgewandelt werden können. Beispielsweise kann R'a für ein Wasserstoffatom stehen, das in einer elektrophilen Reaktion durch einen anderen Rest wie zum Beispiel ein Halogenatom oder eine Aldehydgruppe ersetzt wird, oder für eine Estergruppe, die in eine Amidgruppe überführt wird. Die Überführung des zunächst erhaltenen Reaktionsprodukts der Formel V in eine Verbindung der Formel I kann nach Standardverfahren erfolgen.

Verbindungen der Formel I können zum Beispiel auch dadurch erhalten werden, daß zunächst eine geeignet substituierte Nitrocarbonsäure der Formel VI aktiviert wird, zum Beispiel durch Überführung in das entsprechende Säurechlorid der Formel VII oder auf andere Art, und dann zum Beispiel mit einem substituierten Arylamin der Formel A'-NH2 analog den oben beschriebenen Verfahren umgesetzt wird (siehe Schema 2). Bevor in den erhaltenen Nitro-Zwischenprodukten der Formel VIII die

Schema 2 Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert wird, kann die aktivierende Wirkung der Nitrogruppe auf den Ring A2 ausgenutzt werden und ein geeigneter Rest R3, zum Beispiel ein Halogenatom, durch Umsetzung mit einem Nucleophil, zum Beispiel einem Amin, durch einen anderen Rest R3 ausgetauscht werden. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators oder vorzugsweise in Gegenwart von

Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Eisessig oder ethanolischer Salzsäure erfolgen, oder durch Reduktion mit einem unedlen Metall wie Zinn, Zink oder Eisen in Gegenwart von Säure. Die Reduktion kann beispielsweise auch mit <BR> <BR> <BR> <BR> Zinn- (ll) -chlorid oder durch Reaktion mit Natriumdithionit, vorteilhaft zum Beispiel in einem Gemisch von Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser als Lösungsmittel, vorgenommen werden. Die Sulfonylierung der Aminogruppe in dem Reduktionsprodukt der Formel IX mit einem aktivierten Sulfonsäurederivat analog den oben beschriebenen Reaktionen, zum Beispiel mit einem Sulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin, ergibt schließlich die Verbindung der Formel I. An Stelle eines Arylamins der Formel A'-NH2 kann auch wiederum ein Arylamin der Formel R'a-A'-NH2 eingesetzt werden, in der R'a die oben angegebene Bedeutung hat, und die Gruppe oder die Gruppen R'a dann anschließend in die Gruppe oder die Gruppen R'überführt werden.

Alle Reaktionen zur Synthese der Verbindungen der Formel I sind dem Fachmann an sich wohlbekannt und können unter Standardbedingungen durchgeführt werden.

Nähere Angaben dazu finden sich zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. Je nach den Gegebenheiten des Einzelfalls kann es bei der Synthese der Verbindungen der Formel I zur Vermeidung von Nebenreaktionen auch vorteilhaft oder notwendig sein, bestimmte funktionelle Gruppen vorübergehend durch die Einführung von Schutzgruppen zu blockieren und später dann wieder freizusetzen oder funktionelle Gruppen zunächst in Form von Vorstufen einzusetzen, aus denen in einem späteren Schritt dann die gewünschte funktionelle Gruppe erzeugt wird. Solche Synthesestrategien und die für den Einzelfall geeigneten Schutzgruppen oder Vorstufen sind dem Fachmann bekannt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nach üblichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I sind käuflich erhältlich oder können nach oder analog zu Literaturvorschriften hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I bewirken über die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC) eine Erhöhung der cGMP-Konzentration und sind deshalb wertvolle Agenzien zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einem niedrigen oder erniedrigten cGMP-Spiegel verbunden sind oder durch einen solchen verursacht werden oder zu deren Therapie oder Prophylaxe eine Erhöhung oder Normalisierung des vorhandenen cGMP-Spiegels angestrebt wird. Die Aktivierung der sGC durch die Verbindungen der Formel I kann zum Beispiel in dem unten beschriebenen Aktivitätsassay untersucht werden.

Krankheiten und pathologische Zustände, die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind oder bei denen eine Erhöhung oder Normalisierung des cGMP- Spiegels angestrebt wird und zu deren Therapie und Prophylaxe Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie endotheliale Dysfunktion, diastolische Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, stabile und instabile Angina pectoris, Thrombosen, Restenosen, Myocardinfarkt, Schlaganfälle, Herzinsuffizienz oder Pulmonalhypertonie, oder zum Beispiel erektile Dysfunktion, Asthma bronchiale, chronische Niereninsuffizienz und Diabetes. Verbindungen der Formel I können darüber hinaus eingesetzt werden bei der Therapie der Leberzirrhose sowie zur Verbesserung einer eingeschränkten Lernfähigkeit oder Gedächtnisleistung. Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie endotheliale Dysfunktion, diastolische Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, stabile und instabile Angina pectoris, Thrombosen, Restenosen, Myocardinfarkt, Schlaganfälle, Herzinsuffizienz oder Pulmonalhypertonie, bei erektiler Dysfunktion oder zur Verbesserung einer eingeschränkten Lernfähigkeit oder Gedächtnisleistung eingesetzt.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder zusammen mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist

daher insbesondere auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheitsbilder sowie die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung oder Normalisierung eines gestörten cGMP-Haushalts. Ebenso ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase, ihre Verwendung zur Therapie oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheitsbilder und ihre Verwendung zur Erhöhung oder Normalisierung eines gestörten cGMP-Haushalts.

Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, zum Beispiel in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen, oder rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral erfolgen, zum Beispiel subkutan, intramuskulär oder intravenös in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen. Weitere in Betracht kommende Applikationsformen sind zum Beispiel die perkutane oder topische Applikation, zum Beispiel in Form von Salben, Tinkturen, Sprays oder transdermalen therapeutischen Systemen, oder die inhalative Applikation in Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen, oder zum Beispiel Mikrokapseln, Implantate oder Rods. Die bevorzugte Applikationsform hängt zum Beispiel von der zu behandelnden Krankheit und ihrer Stärke ab.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Medikamente kann nach den bekannten Standardverfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate erfolgen. Dazu werden ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine geeignete Verabreichungsform bzw.

Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Die pharmazeutischen Präparate enthalten eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Dosis der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, die normalerweise 0.5 bis 90 Gewichtsprozent des pharmazeutischen Präparats ausmacht.

Für die Herstellung beispielsweise von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man Lactose, Stärke, zum Beispiel Maisstärke, oder Stärkederivate, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind zum Beispiel Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, zum Beispiel Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole wie Ethanol, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Mannit, pflanzliche Öle etc. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich zum Beispiel Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirkstoffen und Trägerstoffen noch übliche Zusatzstoffe enthalten, zum Beispiel Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien.

Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich

für eine optimale Wirkung den individuellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie ab von der Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, von der Wirkstärke und Wirkdauer der eingesetzten Verbindungen, davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden.

Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0.3 bis 5 mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) bei Verabreichung an einen ca. 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung der angestrebten Wirkung angemessen. Die Tagesdosis kann in einer Einzeldosis verabreicht werden oder, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden.

Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.

Pharmazeutische Präparate enthalten normalerweise 0.2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg Wirkstoff der Formel I und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze.

Die Verbindungen der Formel I aktivieren die lösliche Guanylatcyclase, vornehmlich durch Bindung in der Häm-Bindungstasche des Enzyms. Aufgrund dieser Eigenschaft können sie außer als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und Veterinärmedizin auch als wissenschaftliches Tool oder als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine derartige Beeinflussung der Guanylatcyclase beabsichtigt ist, sowie für diagnostische Zwecke, zum Beispiel in der in vitro-Diagnostik von Zellproben oder Gewebsproben. Ferner können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, wie bereits oben angesprochen, als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe dienen.

Neben bereits bekannten Verbindungen umfaßt die Formel I mit der obigen allgemeinen Definition der Reste auch Verbindungen, die noch nicht beschrieben

sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die noch nicht bekannten Verbindungen der Formel I als solche. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch Verbindungen der Formel li, in der A'für einen Rest aus der Reihe Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R'substituiert sein können ; der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen CO-NH- und NH-SO2R2 tragen, für einen Benzolring, einen Naphthalinring, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3-gliedrigen bis 7-gliedrigen Carbocyclus, einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen 5-gliedrigen bis 7- gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält, oder einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen bicyclischen 8-gliedrigen bis 10-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Ring- Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthält, steht ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R'für Halogen, Aryl, CF3, NO2, OH, -O- (C, -C7) -Aikyl, -O- (C2-C4) -Alkyl-O- (C, -C7) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, -O-Aryl, (C, -C2) -Alkylendioxy, NR5R6, CN, CO-NR5R6, COOH, CO-0- (Ci-C5) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO- (Ci-Cio) -Alkyl, CO-Aryl und (Ci-Cio) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht ;

R2 für Aryl, Heterocyclyl oder NR5R6 steht ; R3 für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, CF3, OH, -O-(C1-C10)-Alkyl, -O-(C1-C7)-Alkyl-R7, -O-Aryl, SH, -S- (Ci-Cio) - Alkyl, -S- (C1-C7)-Alkyl-R7, -S-Aryl, (C1-C3)-Alkylendioxy, CN, NO2, NR8R9, CO-NR5R6 COOH, CO-O-(C1-C5)-Alkyl, Heterocyclyl, S(O)n-(C1-C7)-Alkyl, S(O)n-Aryl, S(O)n-NR5R6 und (CI-C7) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht ; R4 für Fluor, OH, -0- (Ci-Cio) -Alkyl, -0- (Ci-C7) -Alkyl-R7, -0-Aryl, SH, -S-(C1-C10)- <BR> <BR> <BR> Alkyl, -S-(C1-C7)-Alkyl-R7, -S-Aryl, -P (0) (0- (CI-C5) -Alkyl) 2, -P(O)(OH)2, CN, NR8R9, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CO-NH2, CO-NH- (C1-C3) -Alkyl, CO-N ( (Ci-C3) -Alkyl) 2, COOH, CO-O-(C1-C5)-Alkyl, Heterocyclyl oder Oxo steht ; R5 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R4 und/oder durch Aryl substituiert sein kann, Aryl, Heterocyclyl, CO- (Ci-Cio) -Alkyl, CO-Aryl, CO-Heterocyclyl, SO2-(C1-C10)-Alkyl, SO2-Aryl oder SO2-Heterocyclyl steht ; R6 unabhängig von R5 eine der für R5 angegebenen Bedeutungen hat, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring bilden, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein oder mehrere weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthalten kann und der durch veinen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, <BR> <BR> (Ci-C5) -Alkyl, (Ci-C3) -Hydroxyalkyl, - (C1-C3) -Alkyl-O- (C1-C4) -Alkyl, Aryl, CF3, OH,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -O-(C1-C7)-Alkyl, -O-Aryl, -O-(C2-C4) -Alkyl-0- (Ci-C7) -Alkyl, (C2-C3) -Alkylendioxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> NR8R9, CN, CO-NH2, CO-NH- (Ci-C3) -Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, COOH, CO-O-(C1- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C5) -Alkyl, CHO, CO- (Ci-C5) -Alkyl, S (O) n- (C1-C4) -Alkyl, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, S (O) n-N ( (C1-C3)-Alkyl)2, Oxo, -(CH2)m-NH21 - (CH2) m-NH- (C1-C4) -Alkyl und

- (CH2) m-N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 substituiert sein kann, wobei in dem Substituenten<BR> - (CH2) m-N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann ; R'für OH, -0- (Ci-C7) -Alkyl, NH2, -NH- (C1-C4) -Alkyl oder -N ( (Ci-C4) -Alkyl) 2 steht, wobei in dem Substituenten N ( (Ci-C4) -Alkyl) 2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe Nus ales Ringglied enthalten kann ; <BR> <BR> R8 für Wasserstoff oder (Ci-C7) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder<BR> verschiedene Substituenten aus der Reihe OH, -0- (Ci-C5) -Alkyl, NH2, -NH- (Ci-C4) - Alkyl und -N ( (Ci-C4) -Alkyl) 2 substituiert sein kann, steht, wobei in dem Substituenten N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann ; <BR> <BR> R9 unabhängig von R8 eine der Bedeutungen von R8 hat oder für CO- (C1-C4) -Alkyl steht ; Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-Cs) -Alkyl,<BR> Phenyl, Tolyl, CF3, NO2, OH, -0- (Ci-C5) -Alkyl, -O- (C2-C4) -Alkyl-O- (C, -C3) -Alkyl, (Ci- <BR> C2) -Alkylendioxy, NH2, -NH- (Ci-C3) -Alkyl, -N ( (C, -C3) -Alkyl) 2, NH-CHO, -NH-CO- (C, - <BR> Cs) -Alkyl, CN, CO-NH2, CO-NH- (Ci-C3) -Alkyl, CO-N ( (C, -C3) -Alkyl) 2, COOH, CO-0-

(C, -C5) -Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO- (C1-Cs) -Alkyl, S (O) n- (C1-C4) -Alkyl, S (O) n- <BR> Phenyl, S (O) n-Tolyl, S (0) 2-NH2, S (0) 2-NH- (Ci-C3) -Alkyl und S (0) 2-N ( (Ci-C3) -Alkyl) 2, substituiert sein können ; Heteroaryl für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten ; Heterocyclyl für den Rest eines monocyclischen oder polycyclischen, 5-gliedrigen bis 11-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, (C1-Cs) -Alkyl, OH, -O- (C1-Cs) -Alkyl, -O- (C2-C4) -Alkyl-O- (C, -C3)-Alkyl, NH2, -NH-(C1- <BR> C3) -Alkyl, -N ( (C1-C3) -Alkyl) 2, CN, CO-NH2, CO-NH- (C1-C3) -Alkyl, CO-N ( (C1-C3) -<BR> Alkyl) 2, COOH und CO-O- (C1-Cs) -Alkyl substituiert sein kann ; n für 0,1 oder 2 steht ; m für 2, 3 oder 4 steht ; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze, wobei Verbindungen der Formel li ausgeschlossen sind, a) in der gleichzeitig A'für Phenyl steht, A2 zusammen mit den die Gruppen CO-NH und R2SO2-NH tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzolring bildet und R'für Reste aus der Reihe Halogen, Phenyloxy, Naphthyloxy, 1, 3-Benzthiazol-2-yloxy, Pyrimidin-4-yloxy und Pyrimidin-6-yloxy, die alle unsubstituiert oder substituiert sein können, steht ;

b) oder in der A¹ oder R² für 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl steht ; c) oder in der A'für 2-Hydroxy-phenyl, 2-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl, 2-Carboxy- phenyl, 2-Carboxyalkyl-phenyl oder 2-Carbamoyl-phenyl steht ; d) oder in der gleichzeitig der Ring R3-A2 zusammen mit den die Gruppen CO-NH und R2S02-NH tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzolring bildet, der in der 5- Position durch Nitro oder Brom oder Chlor substituiert ist oder in den Positionen 5 und 6 durch zwei Chloratome substituiert ist, R2 für 4-Chlorphenyl steht und A'für 3-Trifluormethyl-phenyl steht ; e) oder in der der Ring R3-A2 zusammen mit den die Gruppen CO-NH und R2SO2-NH tragenden Kohlenstoffatomen einen Indolring, an dem die Sulfonylaminogruppe in der 2-Position steht, einen 5-Aminopyrazolring, an dem die Sulfonylaminogruppe in 3-Position steht, einen 4-Hydroxychinolinring, an dem die Sulfonylaminogruppe in 2- <BR> <BR> <BR> Position steht, einen Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidinring, an dem die Sulfonylaminogruppe in 2-Position steht, oder einen Cyclohexanring bildet ; f) oder in der gleichzeitig der Ring R3-A2 zusammen mit den die Gruppen CO-NH und R2S02-NH tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzolring bildet, R2 für 4-Tolyl steht und A'für 4-Pyridyl steht.

Alle Erläuterungen, die zu den Verbindungen der Formel I mit der zugehörigen, eingangs gegebenen Definition der Substituenten gemacht wurden, gelten entsprechend für die Verbindungen der Formel li mit der vorstehenden Definition der Substituenten. Dies trifft beispielsweise zu für die Tatsache, daß Gruppen und Substituenten, die mehrfach vorkommen, alle unabhängig voneinander sind, oder für alle Erläuterungen zu Alkylgruppen, Arylgruppen, heterocyclischen Resten, möglichen Substituenten, Salzen, Isomeren, Tautomeren, etc. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel li, die sich wegen

geringer physiologischer Verträglichkeit nicht direkt für eine Verwendung in Arzneimitteln eignen, aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Synthesen oder für die Herstellung physiologisch verträglicher Salze in Betracht kommen. Wie in den Verbindungen der Formel I kann auch in den Verbindungen der Formel li der Ring A2 beispielsweise die in den Formeln la, Ib, Ic, Id, le, If, Ig und Ih dargestellten Bedeutungen haben, soweit diese in der Definition der Substituenten in der Formel li nicht ausgeschlossen sind.

Auch alle bevorzugten Bedeutungen für die Reste in der Formel I gelten entsprechend für die Reste in der Formel li. Ebenso sind bevorzugte Verbindungen der Formel li solche Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel li bilden zum Beispiel solche Verbindungen, in denen A'für Phenyl steht, das in der 4-Position einen Rest R' trägt ; der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen CO-NH- und NH-S02R2 tragen, für einen Benzolring oder einen Thiophenring steht ; und <BR> <BR> <BR> R'für einen Substituenten aus der Reihe CO- (C-C, o) -Alkyl, CO-Aryl, Co-NR5R6, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - NH-CO- (C, -C, o) -Alkyl, -NH-CO-Aryl, -N (CO- (Ci-Cio) -Alkyl) 2, -N (CO-Aryl) 2,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -NH-SO2- (C, -C1O) -Alkyll -NH-SO2-Aryl, -N (S02- (C, -C, o) -Alkyl) 2, und -N (S02-Aryl) Z, worin alle Alkylreste durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein können, steht ; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch bestimmte Verbindungen der Formel I als solche, in der der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen CO-NH- und NH-SO2R tragen, keine weiteren Substituenten trägt, das heißt Verbindungen der Formel I, in der R3 für Wasserstoff steht. In diesen Verbindungen haben A', A2 und R'bevorzugt die Bedeutungen, die vorstehend für

die bevorzugten Verbindungen der Formel li angegeben sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch die Verbindungen der Formel Ik, in der der Ring A2, der die Kohlenstoffatome umfaßt, die die Gruppen CO-NH- und NH-SO2R² tragen, für einen Benzolring oder einen Thiophenring steht ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R'für einen Substituenten aus der Reihe CO- (Ci-Cio) -Alkyl, CO-Aryl, CO-NR5R6, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - NH-CO- (C, -C, o) -Alkyl, -NH-CO-Aryl, -N (CO- (Ci-Cio) -Alkyl) 2, -N (CO-Aryl) 2, <BR> <BR> <BR> <BR> -NH-SO2-(C1-C10)-Alkyl, -NH-SO2-Aryl, -N (S02- (Ci-Cio) -Alkyl) 2l und-N (SO2-Aryl) 2, worin alle Alkylreste durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein können, steht ; R2 für Aryl, Heterocyclyl oder NR5R6 steht; R3 für einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, CF3, OH, -O-(C1-C10)-Alkyl, -O-(C1-C7)-Alkyl-R7, -O-Aryl, SH, - S- (Ci-Cio) -Alkyl, -S-(C1-C7)-Alkyl-R7, -S-Aryl, (Ci-C2) -Alkylendioxy, CN, NOz, NR8R9, <BR> <BR> <BR> <BR> CO-NR5R6, COOH, CO-0- (Ci-C5) -Alkyl, Heterocyclyl, S(O)n-(C1-C7)-Alkyl, S(O)n-Aryl

S (o) n-NR5R6 und (C, -C7) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste R4 substituiert sein kann, steht ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R4 für Fluor, OH, -O-(C1-C10)-Alkyl, -O-(C1-C7)-Alkyl-R7, -O-Aryl, SH, -S- (Ci-Cio) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, -S- (C1-C7) -Alkyl-R 7, -S-Aryl, -P (0) (0- (Ci-C5) -Alkyl) 2, -P(O)(OH)2, CN, NR8R9, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CO-NH2, CO-NH- (CI-C3) -Alkyl, CO-N((C1-C3)-Alkyl)2, COOH, CO-O-(C1-C5)-Alkyl, Heterocyclyl oder Oxo steht ; R5 für Wasserstoff, (Ci-Cio) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R4 und/oder durch Aryl substituiert sein kann, Aryl, Heterocyclyl, CO- (C1-Clo) -Alkyl, CO-Aryl, CO-Heterocyclyl, SO2-(C1-C10)-Alkyl, S02-Aryl oder SO2-Heterocyclyl steht ; R6 unabhängig von R5 eine der für R5 angegebenen Bedeutungen hat, oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring bilden, der zusätzlich zu dem die Gruppen R5 und R6 tragenden Stickstoffatom noch ein oder mehrere weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, <BR> <BR> <BR> <BR> (Ci-C5) -Alkyl, (CI-C3) -Hydroxyalkyl, - (C, -C3) -Alkyl-O- (C, -C4) -Alkyl, Aryl, CF3, OH,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -O-(C1-C7)-Alkyl, -O-Aryl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C7)-Alkyl, (C2-C3)-Alkylendioxy, <BR> <BR> <BR> <BR> NR8R9, CN, CO-NH2, CO-NH- (Ci-C3) -Alkyl, CO-N ( (C, -C3) -Alkyl) 2, COOH, CO-O- (C, - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C5) -Alkyl, CHO, CO- (CI-C5) -Alkyl, S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S(O)n-NH2, S(O)n-NH-(C1-C3)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl, S(O)n-N((C1-C3)-Alkyl)2, Oxo1-(CH2), -NH2, - (C H2) m-N H- (C, -C4) -Alkyl und<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - (CH2) m-N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 substituiert sein kann, wobei in dem Substituenten<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - (CH2) m-N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe Nus ales Ringglied enthalten kann ;

R7 für OH, -0- (Ci-C7) -Alkyl, NH2, -NH- (Ci-C4) -Alkyl oder -N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 steht,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> wobei in dem Substituenten N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R8 für Wasserstoff oder (Ci-C7) -Alkyl, das durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, NH2, -NH-(C1-C4)- <BR> <BR> <BR> <BR> Alkyl und -N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 substituiert sein kann, steht, wobei in dem Substituenten<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N ( (C, -C4) -Alkyl) 2 die beiden Alkylgruppen durch eine Einfachbindung verknüpft sein können und dann zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, der neben dem Stickstoffatom und den Kohlenstoffatomen zusätzlich auch noch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR5 als Ringglied enthalten kann ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R9 unabhängig von R8 eine der Bedeutungen von R8 hat oder für CO- (CI-C4) -Alkyl steht ; Aryl für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, <BR> <BR> <BR> Phenyl, Tolyl, CF3, NO2, OH, -0- (Ci-C5) -Alkyl, -O-(C2-C4)-Alkyl-O-(C1-C3)-Alkyl, (C1- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C2) -Alkylendioxy, NH2, -NH-(C1-C3)-Alkyl, -N((C1-C3)-Alkyl) 2, NH-CHO, -NH-CO- (C, - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C5) -Alkyl, CN, CO-NH2, CO-NH- (Ci-C3) -Alkyl, CO-N ( (C, -C3) -Alkyl) 2, COOH, CO-O- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (Ci-C5) -Alkyl, Heterocyclyl, CHO, CO- (Ci-C5) -Alkyl, S(O)n-(C1-C4)-Alkyl, S(O)n-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Phenyl, S(O)n-Tolyl, S (0) 2-NH2, S (0) 2-NH- (C1-C3) -Alkyl und S (0) 2-N ( (C, -C3) -Alky1) 2, substituiert sein können ; Heteroaryl für den Rest eines monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder eines bicyclischen 8-gliedrigen bis 10-gliedrigen

aromatischen Heterocyclus steht, die jeweils ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten ; Heterocyclyl für den Rest eines monocyclischen oder polycyclischen, 5-gliedrigen bis 11-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder mehrere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthält und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Fluor, (Ci-C5) -Alkyl, OH, -0- (Ci-C5) -Alkyl, -O- (C2-C4) -Alkyl-O- (C, -C3) -Alkyl, NH2, -N H- (C, - <BR> C3) -Alkyl, -N ( (Ci-C3) -Alkyl) 2, CN, CO-NH2, CO-NH- (Ci-C3) -Alkyl, CO-N ( (C, -C3) -<BR> Alkyl) 2, COOH und CO-O- (C, -C5) -Alkyl substituiert sein kann ; n für 0, 1 oder 2 steht ; m für 2,3 oder 4 steht ; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Alle Erläuterungen, die zu den Verbindungen der Formel I mit der zugehörigen, eingangs gegebenen Definition der Substituenten gemacht wurden, gelten, soweit anwendbar, entsprechend auch für die Verbindungen der Formel Ik mit der vorstehenden Definition der Substituenten. Dies trifft beispielsweise zu für die Tatsache, daß Gruppen und Substituenten, die mehrfach vorkommen, alle unabhängig voneinander sind, oder für alle Erläuterungen zu Alkylgruppen, Arylgruppen, heterocyclischen Resten, möglichen Substituenten, Salzen, Isomeren, Tautomeren, etc. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel Ik, die sich wegen geringer physiologischer Verträglichkeit nicht direkt für eine Verwendung in Arzneimitteln eignen, aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Synthesen oder für die Herstellung physiologisch verträglicher Salze in Betracht kommen. Wie in den Verbindungen der Formel I kann auch in den Verbindungen der Formel Ik der Ring A2 beispielsweise die in den

Formeln la, If, Ig und Ih dargestellten Bedeutungen haben. Auch alle bevorzugten Bedeutungen für die Reste in der Formel I gelten entsprechend für die Reste in der Formel Ik. Ebenso sind bevorzugte Verbindungen der Formel Ik solche Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

Weiterhin gelten die obigen Angaben zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und zu ihren biologischen Eigenschaften und zu ihrer Verwendung sowie zu sie enthaltenden pharmazeutischen Präparaten naturgemäß auch für die Verbindungen der Formeln li und Ik. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen der Formeln li und Ik nach den oben beschriebenen Syntheseverfahren, die Verbindungen der Formeln li und Ik und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate, die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formeln li oder Ik oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon als aktiven Bestandteil neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen enthalten.

Die nachfolgenden Beispielverbindungen, die nach oder analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiele <BR> <BR> <BR> 1) 2- (4-Chlor-phenylsulfonylamino) -N- (3-trifluormethyl-phenyl) -benzamid<BR> <BR> Schmp. : 169°C 2) 5-Brom-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (3-trifluormethyl-phenyl) -benzamid Schmp. : 220 °C 3) 2- (4-Chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2-naphthyl) -benzamid Schmp. : 189 °C 4) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid Schmp. : 216 °C 5) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-phenoxy-phenyl) -benzamid Schmp. : 205 °C 6) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-(4-chlor-phenox y)-phenyl) - benzamid Schmp. : 207 °C 7) 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-phenoxy-phenyl)-benzami d Schmp. : 143 °C 8) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3, 4-dichlor-phenyl) -benzamid Schmp. : 244 °C 9) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4-brom-phenyl) -benzamid Schmp. : 210 °C 10) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-chlor-phenyl)-b enzamid Schmp. : 228 °C 11) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-methoxy-phenyl) -benzamid Schmp. : 190°C 12) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (2-naphthyl) -benzamid <BR> <BR> <BR> Schmp. : 211 °C <BR> <BR> <BR> <BR> 13) 5-Chlor-2- (4-fluor-phenylsulfonylamino) -N- (3, 5-dichlor-phenyl) -benzamid<BR> <BR> <BR> Schmp. : 250 °C <BR> <BR> <BR> 14) 4- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) - benzoesäureethylester Schmp. : 185°C 15) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenyisulfonylamino) -N- (4- (bis-methylsulfonyl-amino) - phenyl) -benzamid Schmp. : 235 °C 16) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4-isopropyl-phenyl) -benzamid Schmp. : 188°C 17) 5-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxy-phenylsulfonylamino)-N- (4-fluor-phenyl) - benzamid Schmp. : 188°C 18) 2-Chlor-5- (5-chlor-2- (3, 4-dichlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) - benzoesäureethylester Schmp. : 202 °C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 19) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (3-chlor-4- (4-chlor-naphthalin-1 - yloxy) -phenyl) -benzamid 20) 2- (4-Chlor-phenylsulfonylamino) -5-chlor-N- (4-tert-butyl-phenyl) -benzamid Schmp. : 91°C 21) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4- (morpholin-4-yl) -phenyl) - benzamid Schmp. : 228.5°C 22) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4- (phenylamino) -phenyl) - benzamid Schmp. : 192. 5 C 23) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4- (benzyl-oxy) -phenyl) -benzamid Schmp. : 191 °C 24) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4-acetyl-phenyl) -benzamid Schmp. : 226 °C 25) 2-Phenylsulfonylamino-5-chlor-N- (4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -phenyl) -benzamid Schmp. : 218°C 26) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(5-methyl-pyrazin- 3-yl)-benzamid <BR> <BR> <BR> Schmp. : 248 °C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 27) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (3- (2-thienyl) -pyrazol-5-yl) - benzamid Schmp. : 117 °C 28) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (3,5-bis-trifluormethyl-phenyl) - benzamid <BR> <BR> <BR> <BR> Schmp. : 182. 5°C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 29) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2-methoxy-5-trifluormethyl- phenyl) -benzamid Schmp. : 164.5 °C 30) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2-trifluormethyl-phenyl) -benzamid Schmp. : 182 °C 31) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-methoxy-phenyl) -benzamid <BR> <BR> <BR> Schmp. : 163. 5 °C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 32) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (3, 5-dimethoxy-phenyl) -benzamid Schmp. : 74.5 °C 33) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (4-(morpholin-4-carbonyl)- phenyl) -benzamid 34) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4- (2, 5-dioxo-pyrrolidin-1-yI) - phenyl) -benzamid 35) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (1 H-indol-5-yl) -benzamid 36) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (chinolin-8-yl) -benzamid 37) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-methyl-2-oxo-2H -chromen-7- yl) -benzamid 38) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (isochinolin-5-yl) -benzamid 39) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N-(4-ethoxy-2-nitro-phenyl) - benzamid 40) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (2-methoxy-5-nitro-phenyl) - benzamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 41) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2, 5-dimethoxy-4-nitro-phenyl) - benzamid 42) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (2-methoxy-4-nitro-phenyl) - benzamid 43) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2-cyan-phenyl) -benzamid 44) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (4-cyan-2,3, 5, 6-tetrafluor-phenyl) - benzamid 45) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2- (2-hydroxy-ethyl) -phenyl) - benzamid 46) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (3-cyan-phenyl) -benzamid 47) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N-(4-benzoylamino-5-chlor-2- methyl-phenyl) -benzamid 48) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3- (1-hydroxy-ethyl) -phenyl) - benzamid 49) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-cyan-phenyl) -benzamid 50) N- (2-Benzoyl-4-chlor-phenyl) -5-chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) - benzamid 51) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (4-diethylamino-phenyl) -benzamid 52) N- (4-Butoxy-phenyl) -5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzamid 53) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (4-hexyloxy-phenyl) -benzamid 54) (4- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-benzy l) - phosphonsäurediethylester 55) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (4-pentyl-phenyl) -benzamid 56) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (3,4, 5-trimethoxy-phenyl) - benzamid 57) 2- (4- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) -benzoylamino) - pentandisäurediethylester 58) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2-methoxy-dibenzofuran-3-yl) - benzamid 59) 4- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) - benzoesäurebutylester 60) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(2-phenoxy-phenyl) -benzamid 61) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-phenoxy-phenyl)-benzamid 62) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-hydroxy-bipheny l-3-yl) - benzamid 63) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-hydroxy-2-nitro-phenyl)- benzamid 64) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-hydroxymethyl-2 -methyl- phenyl) -benzamid 65) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(5-hydroxymethyl-2-methyl- phenyl) -benzamid 66) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4- (4-methyl-phenyl- sulfonylamino) -phenyl) -benzamid 67) 2- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) -benzoesäure 68) (4- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-pheny l) - carbaminsäure-tert-butylester <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 69) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (3,4, 5-trifluor-phenyl) -benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 70) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro- chinolin-7-yl) -benzamid 71) 3- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-benzo esäure <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 72) 4- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) -benzoesäure- (2- diethylaminoethyl) -ester 73) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N-(2-oxo-4-trifluormethyl-2H- chromen-7-yl) -benzamid 74) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2-hydroxymethyl4-methyl- phenyl) -benzamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 75) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2- (pyrrol-1-yl) -phenyl) -benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 76) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2-methyl-1, 3-dioxo-2, 3-dihydro- 1 H-isoindol-5-yl) -benzamid 77) 3- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) - benzoesäureethylester 78) N- (Benzo [1,3] dioxol-5-yl) -5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 79) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (3-chlor-4-cyan-phenyl) -benzamid 80) 2- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-4,5-d imethoxy- benzoesäuremethylester 81) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-nitro-phenyl) -benzamid 82) 3- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)- benzoesäuremethylester 83) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2- (morpholin-4-yl) -5- trifluormethyl-phenyl) -benzamid 84) N-(1H-Benzotriazol-5-yl)-5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylam ino)-benzamid 85) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4-methoxymethyl-2-oxo-2H- <BR> <BR> <BR> <BR> chromen-7-yl) -benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 86) N- (2- (1 H-Benzimidazol-2-yl) -phenyl) -5-chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) - benzamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 87) 5-Chior-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2- (N-phenylcarbamoyl) -phenyl) - benzamid 88) N-(3-Benzoyl-phenyl)-5-chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzamid 89) 4- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-2-met hoxy- <BR> <BR> <BR> <BR> benzoesäuremethylester <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 90) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (2-carbamoyl-phenyl) -benzamid 91) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4-carbamoyl-phenyl) -benzamid 92) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-carbamoyl-2-met hoxy-phenyl)- benzamid 93) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(3-diethylaminomet hyl-4-hydroxy- phenyl) -benzamid 94) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (2, 5-diethoxy-4- (morpholin-4-yl) - phenyl) -benzamid 95) N- (3-Acetylamino-phenyl) -5-chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzamid 96) 3-(4-(5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)- phenyl)- acrylsäure <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 97) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N-(4- (cyan-phenyl-methyl) -phenyl) - benzamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 98) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (4- (ethyl- (2-hydroxy-ethyl) -amino) - phenyl) -benzamid 99) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (2- (2,4-dichlor-phenoxy) -phenyl) - benzamid 100) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (2-oxo-2H-chromen-6-yl) - benzamid 101) N- (4- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) -phenyl) - oxalsäureamid 102) (4- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) -benzoylamino) - essigsäure 103) (4- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-pheny l)- essigsäure 104) 3- (4- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) -benzoylamino) - propionsäure 105) (4- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-benzy l)- phosphonsäure 106) 4- (4- (5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-benzoylamino)-pheny l)- buttersäure <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 107) 2- (4- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) -benzoylamino) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pentandisäure 108) (3- (5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -benzoylamino) -phenyl) - essigsäure 109) 5-Chlor-2- (4-chlor-phenylsulfonylamino) -N- (1 H-indazol-6-yl) -benzamid 110) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (chinolin-5-yl) -benzamid 111) 5-Chlor-2-(4-chlor-phenylsulfonylamino)-N- (chinolin-6-yl) -benzamid

Pharmakologische Untersuchungen 1) Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase Die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC), die die Umwandlung von Guanosintriphosphat (GTP) in cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und Pyrophosphat katalysiert, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe eines Enyzm-lmmuno-Assays (EIA) der Firma Amersham quantifiziert. Dazu wurden die Prüfsubstanzen zunächst mit sGC in Mikrotiterplatten inkubiert und dann die Menge des entstandenen cGMP bestimmt.

Die eingesetzte sGC war aus Rinderlunge isoliert worden (siehe Methods in Enzymology, Band 195, S. 377). Die Testlösungen (100 ul pro well) enthielten 50 mM Triethanolamin (TEA) -Puffer (pH 7. 5), 3 mM MgC12, 3 mM reduziertes Glutathion (GSH), 0.1 mM GTP, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin(IBMX), geeignet verdünnte Enzymlösung sowie die Prüfsubstanz bzw. bei den Kontrollversuchen Lösungsmittel.

Die Prüfsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und die Lösung mit DMSO/Wasser verdünnt, so daß die Endkonzentration c an Prüfsubstanz im Testansatz den unten angegebenen Wert hatte. Die DMSO-Konzentration im Testansatz betrug 5 % (v/v). Die Reaktion wurde durch Zugabe der sGC gestartet.

Der Reaktionsmix wurde für 15 bis 20 Minuten bei 37 °C inkubiert und dann durch Eiskühlung und Zugabe des Stop-Reagenz (50 mM EDTA, pH 8.0) gestoppt. Ein Aliquot von 50 ul wurde entnommen und zur Bestimmung des cGMP-Gehaltes mit dem Acetylierungs-Protokoll des Amersham-cGMP-EIA-Kits eingesetzt. Die Absorption der Proben wurde bei 450 nm (Referenz Wellenlänge 620 nm) in einem Mikrotiterplatten-Lesegerät gemessen. Die cGMP-Konzentration wurde über eine Eichkurve ermittelt, die unter denselben Versuchsbedingungen erhalten wurde. Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird angegeben als n-fache Stimulation der basalen Enzymaktivität, die bei den Kontrollversuchen (mit Lösungsmittel statt Prüfsubstanz) gefunden wurde (berechnet nach der Formel n-fache Stimulierung = [cGMP] Prüfsubstanz/ [cGMPIK., t"11,).

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten : Verbindung des Konzentration c n-fache Stimulation Beispiels Nr. (µm) 11003. 6 2 100 9. 2 3 100 2 4 25 5. 5 5 10 9.3 <BR> <BR> <BR> <BR> 6 100 4. 2<BR> <BR> <BR> <BR> 7 100 2. 8<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 8105. 3 9 100 1.6 10 100 1.7 11 100 1.8 12 25 2. 8 13 100 1.8 14 100 1.7 15 10 9.9 16 100 4. 1 17 100 2 18 100 3.2 Verbindung des Konzentration c n-fache Stimulation Beispiels Nr. (µM) 19 100 26.3 21 50 8 23 25 2. 2 24 50 2.4 25 50 2.4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 33503. 8 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 93 50 1. 5<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 97 12. 5 4. 9<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 102 50 1. 7 108 50 2.5 111 50 6.1