Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Sulfamat-Derivate von 1, 3, 5 (10) -Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Estrogene spielen in der hormonalen Kontrazeption und in der klimakterischen Hormon-Replacement-Therapie (HRT) sowie bei der Behandlung gynaekologischer (z. B. Mamma- carcinom) und andrologischer (z. B. Prostatacarcinom) Krankheitsbilder eine wesentliche Rolle. In der HRT und für die Kontrazeption werden Estrogene ganz überwiegend in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt, z. B. Levonorgestrel, Desogestrel, Norethisteron,

Cyproteronazetat, Chlormadinonazetat, Dienogest .

Im Falle der Kontrazeption werden Estrogene einmal dazu benötigt, um Follikelreifung und Ovulation sicher zu unterdrücken, andererseits substituieren sie dann die weitgehend unterdrückte endogene, ovarielle Sekretion von Estradiol . Diese Substitution ist wesentlich für die Erhaltung eines artifiziellen Menstruationszyklus und anderer Funktionen der Sexualorgane, die mit einem Gestagen allein nicht befriedigend gelingt. Daneben haben endogene und exogene Estrogene wichtige zentralnervöse und metabolische Funktionen im weiblichen Organismus: Normale Estrogenspiegel tragen zum Wohlbefinden entscheidend bei . Ihre Anwesenheit wirkt dem Entstehen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen über verschiedene Mechanismen entgegen: Erzeugung von "günstigen"

Lipoproteinmustern im Blut, Hemmung der Lipideinlagerung in der Gefäßwand, Senkung des Blutdrucks durch günstige Beeinflussung des Gefäßtonus, Reduktion des Perfusionswiderstandes in wichtigen Gefäßgebieten, Dämpfung kontraktiler Reize am Gefäßmuskel. Unter der Wirkung von Estrogenen setzen die Gefäßinnenwände Faktoren frei, die der Entstehung von Blutgerinnseln entgegen wirken. Estrogene sind bei der Frau zur Erhaltung der Knochenstruktur unerläßlich. Ihr Verlust kann die Entwicklung eines Knochenabbaus (Osteoporose) bewirken. Die letztgenannten "zentralnervösen" und "metabolischen" Effekte der Estrogene sind wesentlicher Gesichtspunkt der HRT. Es kann als erwiesen gelten, daß Estrogene im Organismus des Mannes analoge Funktionen besitzen, und ihr Entzug zu ähnlichen Störungen führt wie bei der Frau. Lediglich der Umstand, daß die männliche Hormonproduktion weniger regelhaft und in höherem Lebensalter versiegt als bei der Frau bedingt einen Geschlechtsunterschied.

Bei allen positiven Aspekten der Estrogentherapie gibt es ungelöste Probleme, die die therapeutische Anwendung von Estrogenen einschränken oder unerwünschte Wirkungen beinhalten:

Die bekannten Estrogene weisen pharmakokinetische Defizite auf. Natürliche Estrogene (Estradiol, Estron, Estronsulfat, Ester von Estradiol, Estriol) werden bei oraler Anwendung nur zum geringsten Teil bioverfügbar. Dieser Anteil ist individuell so variabel, daß generelle Dosisempfehlungen nicht möglich sind. Problematisch ist auch die rasche Eliminierung der Substanzen aus dem Blut Die Estrogensubstitution in der HRT muß sehr oft individuell angepaßt werden.

Entsprechendes gilt für synthetische Estrogene. Das wichtigste synthetisch abgewandelte estrogene Steroid ist das Ethinylestradiol (EE) . Dieses Estrogen ist beherrschend in der oralen hormonalen Kontrazeption. Neben EE wird in wenigen Produkten das Mestranol eingesetzt, das ein "Prodrug" ist und im Organismus zu EE verstoffwechselt wird. EE ist bei oraler Applikation (Mensch) viel besser bioverfügbar als die o. g. natürlichen Estrogene, allerdings variiert die orale Bioverfügbarkeit individuell außerordentlich stark.

Verschiedene Autoren haben auf diesen Umstand und das z . T. regellose Verhalten der Blutspiegelverläufe nach oraler Applikation dieser Substanz hingewiesen (Goldzieher, J. W. 1989, Goldzieher, J. W. 1990, Hümpel, M. 1987, Kuhnz, 1993) .

Daneben weisen die bekannten Estrogene auch pharmakodyna- mische Defizite auf. Bei oraler Anwendung gelangen Wirkstoffe nach Resorption aus dem Darmlumen über die Leber in den Organismus. Für estrogene Wirkstoffe ist diese Tatsache von besonderer Bedeutung, da die Leber ein Erfolgsorgan für Estrogene ist und deren orale Gabe und die damit verbundene Leberpassage zu starken Estrogeneffekten in der Leber führt . Zu den Sekretionsaktivitäten, die in der menschlichen Leber durch Estrogene reguliert werden, gehören u. a. die Synthesen der Transportproteine CBG, SHBG, TBG, das Angiotensinogen, verschiedene Faktoren, die in der Physiologie der Blutgerinnung eine wichtige Rolle spielen und die Lipoproteine. Werden dem weiblichen Organismus natürliche Estrogene unter Umgehung der Leberpassage zugeführt, z. B. durch transdermale Applikation, so bleiben die genannten Leberfunktionen praktisch unverändert. Therapeutisch aequivalente Dosen natürlicher Estrogene (Definition s. o.) führen bei oraler

Applikation zu deutlichen Reaktionen hepatischer

Parameter: Anstieg von SHBG, CBG, Angiotensinogen, HDL (high density lipoproteins) . Deutlich stärker ausgeprägt als bei natürlichen Estrogenen sind entsprechende hepatische Estrogeneffekte bei equinen Estrogenmischungen, sog. konjugierte Estrogene (Campbell, S. und Mitarb., 1981) . Noch stärkere hepatische Estrogenität besitzen das Ethinylestradiol und das DES.

Bezogen auf antigonadotrope Eigenschaften ist das EE in der Leber ca 4-18 mal stärker Estrogen wirksam als oral verabreichte natürliche Estrogene (Campbell, S. und Mitarb., 1981) . Es liegt also eine sehr ungünstige Dissoziation von Eigenschaften vor.

Diese Defizite haben eine erhebliche klinische Bedeutung für die Verwendung der bekannten natürlichen und synthetischen Estrogene.

Im Falle der Estrogentherapie mit hoch dosierten Estrogenen bei Männern mit Prostatacarcinom sind thromboembolische Erkrankungen mit tödlichem Ausgang eine bekannte Komplikation. In abgeschwächter Form bestimmt das Nebenwirkungspotential von herkömmlichen Estrogenen in der Leber die Strategie der oralen hormonalen Kontrazeption. Im Hinblick auf erwünschte kontrazeptive Effekte sowie die Erhaltung des monatlichen Menstruationsgeschehens, einerseits, und die Beachtung eines erheblichen Potentials von Nebenwirkungen, andererseits, ist die schwere Steuerbarkeit der erwünschten BlutSpiegel von EE ein großes Problem im

Sinne einer Gratwanderung. Möglicherweise kann ein erheblicher Prozentsatz von Frauen orale Kontrazeptiva nicht anwenden, weil entweder Blutungsanomalien oder estrogenbedingte Nebenwirkungen die Akzeptanzgrenze überschreiten.

Die Hormontherapie mit natürlichen Hormonen erfordert mit der heutigen Technologie durchweg individuelle Dosisanpassungen. Entsprechende Behandlungen sind mit großen Unsicherheiten behaftet und beinhalten konkret die Gefahr von Über- und Unterdosierung.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue estrogen wirksame Verbindungen zu schaffen, welche die aufgezeigten Nachteile vermeiden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Schaffung neuer Sulfamat-Derivate der allgemeinen Formel I

( I ) worin

R ¹ eine - CO-R ³ - CO-OR - CO-NR ⁵ R ⁶ - -SO-.-R oder

, 5 _T , 6

S0 _{2 -} NR R -Gruppe ist , worin

R ein Wasserstoffatom ist oder die Bedeutung von R ⁴ hat,

R einen Cx-Cs-Alkyl- , einen C ₂ -C ₅ -Alkenylrest, einen

C ₃ -C ₆ -Cycloalkylrest oder einen Arylrest mit bis zu 9

Kohlenstoffatomen darstellt,

R ⁵ und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Ci-Cs-Alkylrest, einen Arylrest mit bis zu 9

Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem N-Atom einen

Polymethyleniminorest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Morpholinorest bedeuten,

R ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch verträgliches Metall ist oder die Bedeutung von R ⁴ hat,

R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder einen C _λ - C ₅ -Alkoxyrest darstellen,

R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten,

R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, welche gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren verestert ist, darstellen, oder R oder R ein Alkinylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist,

die Ringe B und C gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten

und R , R und R unabhängig voneinander α- oder ß- ständig angeordnet sind, gelöst .

Physiologisch verträgliche Metalle, welche am Rest R ² vorhanden sein können, sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetalle. Besonders bevorzugt sind Natrium und Kalium.

Übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren, mit denen die Hydroxygruppen der Reste R ¹¹ , R ¹² und R ¹³ verestert sein können, sind beispielsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure,

Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsaure und Benzoesaure.

Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1- 5 (1977) beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen übertreffen Ethinylestradiol hinsichtlich systemischer oraler estrogener Wirksamkeit. Sie weisen eine günstigere Relation erwünschter und therapeutisch unerwünschter Effekte auf. Bei maximalen Estrogeneffekten in Uterus beziehungsweise Vagina sind diese Substanzen in der Leber nicht stärker estrogen als natürliche Estrogene bei parenteraler Applikation in systemisch aequipotenter Dosierung. Durch diese Konstellation werden mit den erfindungsgemäßen neuen, estrogen wirksamen Verbindungen Vorteile im Vergleich zu allen heute in der oralen Therapie eingesetzten oder bekannten natürlichen und synthetischen Estrogenen erreicht .

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß eine Acylierung, Sulfonierung oder Amidosulfonierung der 3- Sulfamat-Grußße von 1, 3, 5 (10) -Estratrien-Derivaten, im Gegensatz zur Alkylierung, die systemische estrogene Wirkung nicht abschächt, sondern verstärkt. Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen nachgewiesene geringe estrogene Wirkung auf hepatische Estrogenparameter im Vergleich zur starken systemischen Aktivität ist ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen in Relation zu den heute in der oralen Therapie eingesetzten natürlichen und synthetischen Östrogene.

Der Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch tierexperimentelle Methoden:

1. Induktion von Uteruswachstum und Vaginalverhornung nach einmaliger oraler Applikation bei ovariektomierten Ratten (Allen-Doisy Test) : Test zur Quantifizierung systemischer Estrogenwirkung.

2. Erfassung systemischer und hepatischer Estrogenwirkungen bei ovariektomierten Ratten unter und nach 7-tägiger Behandlung: Test zur Bestimmung der Relation von systemischer und hepatischer Estrogenwirkung.

Im Allen-Doisy-Test erfolgte eine einmalige Behandlung mit Testsubstanz beziehungsweise Vehikel an Tagl (=dl) . Beobachtung und Versuch endeten an Tag 4 (= d4) . Bis dahin wurde die Vaginalcytologie täglich kontrolliert. Bei Versuchsende wurden die Uterusgewichte ermittelt.

Im Test auf systemische und hepatische estrogene Aktivität war der Behandlungsbeginn definiert als Tag 1 (= dl) , Behandlungsende war Tag 7 (= d7) . Tag 8 wurden die Tiere getötet, verschiedene Organe (Uteri, Nebennieren, Leber) entnommen und gewogen. Blut wurde in Aethernarkose vor der Behandlung (= dO) bzw. d4 und d8 aus dem retrobulbären Plexus entnommen. Im gewonnenen Serum wurden Angiotensin I, Cholesterin, HDL-Cholesterin und andere Faktoren bestimmt. Angiotensin I ist ein Parameter für direkte Estrogenwirkungen in der Leber, dies trifft auch für Gesamtcholesterin und HDL- Cholesterin zu.

Bestimmungsmethoden:

Angiotensin - Modifizierter RIA für Reninaktivität, Firma

Sorin;

Cholesterin /HDL - enzymatische Tests, photometrische Bestimmung, Reagentien Firma Dr. Bruno Lange GmbH.

Rrσfihnisdarsr.p.nunσ: 1.Systemische Estrogenwirkung:

Angabe der Dosierung, bei der ein vaginaler Oestrus induziert wird,

2. Hepatische Estrogenwirkung:

Dosierung, die im Vergleich zu ovariektomierten Kontrollen Uterusgewichte verdoppelt, Dosierungen, die 50% Anstieg, bzw.Abfall bestimmter Parameter im Vergleich zu Kontrollen oder zum Vorwert bewirken.

Versuchstiere;

Adulte weibliche Wistar-Ratten (Züchter: Fa Tierzucht Schönwalde GmbH) wurden ovariektomiert . Zwei Wochen später begann die Behandlung. Angegebene Dosierungen beziehen sich bei Estern auf den Steroidanteil der Substanzen. Die Zuordnung der einzelnen Tiere zu ihren Gruppen erfolgte durch Randomisierung.

Die tierexperimentellen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt :

1. Systemische estrogene Aktivität

In Tabelle 1 wird nachgewiesen, daß Acylsulfamate von Estron und Estradiol bei niedrigeren Dosierungen eine 100%ige Vaginalverhornung auslösen als die jeweiligen Mutterestrogene. Selbst Ethinylestradiol wird von diesen Verbindungen übertroffen. Die stärkere systemische Aktivität der Acylsulfamate wird auch ersichtlich, wenn man das Uteruswachstum unter den getesteten Estrogenen vergleicht. Aus Tabelle 1 wird ersichtlich, daß Acylsulfamate Uteruswachstum stärker stimulieren als die mituntersuchten Referenzestrogene.

Tabel le 1 :

Versuchsgruppen, Tierzahlen ^1>

¹¹ ausgewertete Tiere bei Versuchεende

2. Hepatische estrogene Aktivität

In Tabelle 2 sind die Dosierungen für die untersuchten Substanzen angegeben, die im Vergleich zur Kontrollgruppe die Uterusgewichte verdoppelten bzw. zu einer 50%igen - Änderung der Blutspiegel von Angiotensin-1 und HDL- Cholesterin führten. Unter Ethinylestradiol liegt der so definierte Wert hepatischer Aktivität unter der Dosis, die die Uterusgewichte verdoppelt. Zum Teil gilt diese Feststellung auch für die untersuchten natürlichen Estrogene. Acylsulfamatestrogene zeigen hepatische Aktivität gemäß Definition nur bei Dosierungen weit oberhalb uteruswirksamer Bereiche.

Tabelle 2

Relative uterine und hepatische Estrogenwirkung von

J 1045

Wie die Tabellen 1 und 2 zeigen, haben die erfindungsgemäßen Derivate natürlicher und synthetischer Estrogene in Relation zu ihren Mutterestrogenen eine stark erhöhte sytemische estrogene Wirkung. Dadurch werden die therapeutischen Effekte leichter erreicht, d.h. mit geringeren Dosen, als mit der oralen Anwendung der Mutterestrogene. Eine Reduktion unerwünschter Stoffwechseleffekte ergibt sich aus der beobachteten Senkung der hepatischen Estrogenwirkungen in Relation zur erhöhten systemischen Aktivität.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Sulfamat-Derivate der allgemeinen Formel I

( I )

worin die Reste R ¹ bis R ¹³ die oben angegebene Bedeutung haben, indem man in an sich bekannter Weise

a) Estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3-yl-sulfamat-Derivate, welche am Stickstoffatom des Sulfamatrestes mindestens ein Wasserstoffatom tragen, mit einer aktivierten Carbonsäure, Carbamidsäure, Sulfonsäure oder Amidosulfonsäure oder

b) 3-Hydroxy-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-Derivate mit einer aktivierten N-Acyl-amidosulfonsäure, N-Sulfonyl- amidosulfonsäure oder N-Amidosulfonyl-amidosulfonsäure

jeweils gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt, die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls in geeigneter Weise weiter umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte in physiologisch verträgliche Metallsalze überführt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein Sulfamat-Derivat der allgemeinen Formel I

( I )

worin die Reste R ¹ bis R ¹³ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Arzneimittel zur oralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit¬ teln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch¬ technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekann¬ ter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Appli¬ kation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kap¬ seln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als

Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zu vaginalen Anwendung genannt .

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei¬ spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmit¬ teln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depot¬ effektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulo- se, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhal¬ ten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen

Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aroma¬ stoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxy- methylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxy- benzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirk¬ stoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

17-0xo-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl- (N-acetyl) sulfamat (J 1046)

Estronsulfamat (2,0 g) wurde in Pyridin gelöst. Man gab zu dieser Lösung Acetanhydrid (100 ml) und rührte das Gemisch 2 Stunden bei +23 °C. Danach wurde mit Eis zersetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung. Fp. : 218-223 °C (Aceton)

Beispiel 2

17ß-Hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl- (N-butyryl) - sulfamat

Estronsulfamat (1,3 g) wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (45 ml) und Triethylamin (0,5 ml) gelöst. Man fügte unter Rühren bei +23 °C p-Dimethylaminopyridin (0,455 g) und Buttersäureanhydrid (12 ml) hinzu. Nach 20stündigem Rühren bei +23 °C wurde die Reaktionslösung 5mal mit Wasser (je 70 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Den Rückstand versetzte man mit n-Hexan (50 ml), worauf Kristallisation einsetzte. Ein Teil der abfiltrierten Kristalle (0,9 g) , die 17-0xo-estra- 1,3,5 (10) -trien-3-yl- (N-butyryl) sulfamat darstellten, löste man in einem Gemisch auε Tetrahydrofuran (36 ml) und Methanol (36 ml) . Zu der auf +5 °C abgekühlten Lösung

gab man unter Rühren Natriumborhydrid (0,36 g) . Nach

Beendigung der Reduktion (DC-Kontrolle) wurde das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und das Produkt mit Wasser gefällt. Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan ergab die

Titelverbindung.

Fp. : 197-201 °C (Aceton/n-Hexan)

Beispiel 3

17-Oxo-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl- (N-propionyl) sulfamat

Zu einer Lösung von Estronsulfamat (1,0 g) in Dichlormethan (35 ml) gab man nacheinander Triethylamin (0,4 ml), p-Dimethylaminopyridin (0,35 g) und Propion- säureanhydrid (7,4 ml) . Man rührte das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei +23 °C, dann wurde mit Eis zersetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhielt. Fp. : 209-211 °C

Beispiel 4

17-Oxo-estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3-yl- (N-t-butoxycarbonyl) - sulfamat

Estronsulfamat (2,0 g) , gelöst in Dichlormethan (70 ml) , wurde analog Beispiel 3 mit Boc-Anhydrid (2,5 g) in Gegenwart von Triethylamin (0,8 ml) und p-Dimethylamino- pyridin (0,7 g) verestert. Die Reaktion war nach einer

Stunde bei +23 °C beendet. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat; 7/3; v/v) und dann aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert. Fp. : 166-169 °C (Aceton/n-Hexan)

Beispiel 5

17-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3,5 (10) -trien-20-in-3-yl-

(N-acetyl) sulfamat

17-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-l, 3,5(10) -trien-20-in-3-yl- sulfamat (2,0 g) wurde in Pyridin gelöst (50 ml) . Man gab zu der Lösung Acetanhydrid (50 ml) und rührte das Gemisch 2 Stunden bei +23 °C. Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 ergab die Titelverbindung, die aus Aceton umkristallisiert wurde. Fp. : 218-221 °C (Aceton)

Beispiel 6

16α, 17ß-Dihydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl- (N,N- dimethylcarbamoyl) sulfamat

16α, 17ß-Bis- (t-butyl-dimethyl) silyloxy-estra-1, 3 , 5 (10) - trien-3-ol (1,98 g) löste man in Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (4,9 ml) . Nach Zugabe von p-Dimethyl- aminopyridin (0,22 g) und Dimethylcarbamoylchlorid

(3,3 ml) wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei +23 °C gerührt. Danach wurde die Lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im

Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Den Rückstand nahm man in einem Gemisch (75 ml) aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (3/1/1; v/v/v) auf. Nach 60stündigem Stehen bei +23 °C wurde das Gemisch mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als eine amorphe weiße Masse.

Beispiel 7

17 -Oxo-estra- l , 3 , 5 ( 10 ) -trien- 3 -yl- [N-methyl-N- (N ' - methyl) sulfamoyl] sulfamat

Zu einer Lösung von Estron (3,0 g) in Dichlormethan (1,2 1) und Triethylamin (28,5 ml) ließ man N- Methylsulfamoylchlorid (3 ml) zutropfen. Man rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei +23 °C, zersetzte dann mit Wasser (200 ml) , wusch die organische Phase nacheinander mit verdünnter Salzsäure (l/l v/v) , Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknete die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat und engte diese im Vakuumrotations- verdampfer ein. Das erhaltene Rohprodukt reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent:

Toluol/Chloroform/Methanol; 80/15/5; v/v/v) . Nach Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan wurde die Titelverbindung erhalten. Fp. : 179-185 °C (Aceton/n-Hexan)

Beispiel 8

17-Oxo-estra-l,3, 5 (10) -trien-3-yl- (N-t-butyl-N-t- butoxycarbonyl) sulfamat

Estronsulfamat (2,0 g) , gelöst in Dichlormethan (70 ml) , wurde analog Beispiel 3 mit Boc-Anhydrid (2,5 g) in Gegenwart von Triethylamin (0,8 ml) und p-Dimethylamino- pyridin (0,7 g) verestert, wobei man das Reaktionsgemisch über Nacht bei +23 °C stehen ließ. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert (Eluent: Dichlormethan/Ethylacetat; 7/3; v/v) und dann aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert. Fp. : 162-167 °C (Aceton/n-Hexan)

Be i spie l 9

17ß-Hydroxy-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl- (N-acetyl) sulfamat

(J 1045)

17-Oxo-estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-yl- (N-acetyl) sulfamat

(1,0 g) , hergestellt nach Beispiel 1, wurde bei 0 °C in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (100 ml) mit Natriumborhydrid (0,68 g) reduziert. Nach Neutralisation der Reaktionslösung mit Essigsäure (2 ml) wurde diese im Vakuumrotationsverdampfer zur Trockene eingeengt . Den Rückstand nahm man in einem Gemisch aus Wasser (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) auf. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Den Rückstand kristallisierte man aus Aceton/n-Hexan um, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Fp. : 198-200 °C (Aceton/n-Hexan)