Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren

Die Erfindung betrifft Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren, insbesondere Carbamoyl- und Carbonyl-Sulfoximide.

In eukaryontischen Zellen werden viele biologische Prozesse wie z.B. DNA- Replikation, Energiestoffwechsel, Zellwachstum oder -differenzierung durch reversible Phosphorylierung von Proteinen reguliert. Der Phosphorylierungsgrad eines Proteins hat unter anderem Einfluss auf die Funktion, Lokalisation oder Stabilität von Proteinen. Die Enzymfamilien der Proteinkinasen und Proteinphosphatasen sind verantwortlich für die Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung von Proteinen.

über eine Inhibition von speziellen Proteinkinasen oder Proteinphosphatasen erhofft man sich in biologische Prozesse so eingreifen zu können, dass Krankheiten des menschlichen oder tierischen Körpers ursächlich oder symptomatisch behandelt werden können.

Im besonderen Interesse sind dabei Proteinkinasen, deren Inhibition die Behandlung von Krebs ermöglicht.

Folgende Proteinkinasefamilien kommen beispielsweise als Targets für inhibitorische Moleküle in Frage:

a) Zellzykluskinasen d.h. Kinasen, deren Aktivität den Ablauf des Zellteilungszyklus steuern. Zu den Zellzykluskinasen gehören im wesentlichen die Zyklin- abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase: cdk), die polo-like Kinasen (PIk), und die Aurora Kinasen, b) Rezeptortyrosinkinasen, die die Angiogenese regulieren (angiogene Rezeptortyrosinkinasen), wie beispielsweise die Rezeptortytrosinkinasen, die am

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) / VEGF-Rezeptor System, Fibroblast Growth Factor (FGF) / FGF-Rezeptor System, am Eph-Ligand / EphB4 System, und am Tie-Ligand / Tie System beteiligt sind,

c) Rezeptortyrosinkinasen, deren Aktivität zur Proliferation von Zellen beiträgt (proliferative Rezeptortyrosinkinasen), wie beispielsweise Rezeptortyrosinkinasen, die am Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) Ligand / PDGF-Rezeptor System, Epithelial Growth Factor (EGF) Ligand / EGF-Rezeptor System, c-Kit Ligand / c-Kit-Rezeptor System und am FMS-like Tyrosinkinase 3

(Flt-3) Ligand / Flt-3 System beteiligt sind, d) Kontrollpunktkinasen (Checkpoint-Kinasen), die den geordneten Ablauf der Zellteilung überwachen, wie beispielsweise ATM und ATR, Chk1 und Chk2, Mps1 , Bubi und BubR1 , e) Kinasen, deren Aktivität die Zelle vor Apoptose schützt (anti-apoptotische

Kinasen, Kinasen in sog. survival pathways, anti-apoptotische Kinasen), wie beispielsweise Akt/PKB, PDK1 , IkappaB kinase (IKK), Pim1 , und integrin-linked kinase (ILK), f) Kinasen, die für die Migration von Tumorzellen notwendig sind (migratorische Kinasen), wie beispielsweise focal adhesion kinase (FAK), und Rho kinase

(ROCK).

Die Inhibierung einer oder mehrerer dieser Proteinkinasen eröffnet die Möglichkeit, das Tumorwachstum zu hemmen.

Dabei besteht vor allem ein Bedarf an Strukturen, die neben der Inhibierung von Zellzykluskinasen das Tumorwachstum durch die Inhibierung einer oder mehrerer weiterer Kinasen hemmen (Multi-target Tumor Growth Inhibitoren = MTGI). Bevorzugt ist vor allem die zusätzliche Inhibierung von Rezeptortyrosinkinasen, die die Angiogenese regulieren.

Den strukturell naheliegenden Stand der Technik bilden die Strukturen folgender Patentanmeldungen:

WO 2002/096888 offenbart Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin- abhängigen Kinasen. Carbamoyl-Sulfoximid Substituenten sind für das Anilin nicht offenbart.

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WO 2004/026881 offenbart makrozyklische Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. Ein für das Anilin möglicher Carbamoyl-Sulfoximid Substituent ist nicht offenbart.

WO 2005/037800 offenbart offene Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. Carbamoyl-Sulfoximid Substituenten sind für das Anilin nicht offenbart.

Allen diesen Strukturen des Standes der Technik ist gemeinsam, dass sie Zellzykluskinasen inhibieren.

Ausgehend von diesem Stand der Technik ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von Proteinkinaseinhibitoren bereitzustellen.

Im besonderen besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Inhibitoren von

Proteinkinasen bereitzustellen, über die ein Tumorwachstum gehemmt werden kann.

Vor allem besteht ein Bedarf an einer neuen Strukturklasse, die neben Zellzykluskinasen auch Rezeptortyrosinkinsen inhibieren, die die Angiogenese hemmen.

Die Aufgabe der vorliegenden Anmeldung wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in der

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R ¹ für

(i) Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ ,

-NR ⁷ -C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , -CF ₃ oder -OCF ₃ , oder (ii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² ,

-NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , Cyano, Halogen, CrC ₆ -Alkoxy, -CF ₃ und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C ₆ -Alkyl-, C ₂ -C ₆ -Alkenyl-, Ci-C ₆ -Alkoxy- oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, oder (iii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² ,

-NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy, -OCF ₃ und/oder C _r C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring steht, R ² für

(i) Wasserstoff oder

(ii) einen Ci-C-io-Alkyl-, C ₂ -Cio-Alkenyl- oder C ₂ -Cio-Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit a) Halogen, Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , Cyano, -C(O)R ⁶ -0(CO)-R ¹² , -SO ₂ NR ⁸ R ⁹ , -SO ₂ -R ¹² ,

-S(O)(NR ⁸ )R ¹² , -(N)S(O)R ¹³ R ¹⁴ , -CF ₃ , -OCF ₃ , -N[(CO)-(d-C ₆ -Alkyl)] ₂ und/oder b) d-Cβ-Alkoxy, CrC ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einem monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,

53500PCT

Hydroxy, einem CrC ₆ -Alkyl, CrC ₆ -Alkoxy, -NR ⁸ R ⁹ , -C(O)OR ¹⁶ , -SO ₂ NR ⁸ R ⁹ , -CF ₃ oder -OCF ₃ substituiert, R ³ für

(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF ₃ , -OCF ₃ , -C(O)NR ⁸ R ⁹ , -C(S)NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² ,

-NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , und/oder (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrC ₆ -Alkoxy, -CF ₃ , -OCF ₃ oder -NR ⁸ R ⁹ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C-i-Cβ-Alkyl- und/oder Ci-Cβ- Alkoxyrest, und/oder

(iii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrC ₆ -Alkoxy, -CF _3, -OCF ₃ , -NR ⁸ R ⁹ und/oder Ci-C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C ₃ -C ₇ -Cycloalkylring steht, m für 0-4 steht,

Z für die Gruppe -NH- oder eine direkte Bindung steht,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für einen Ci-Cβ-Alkyl-, C ₂ -C ₆ -Alkenyl-, C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy,

-NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy, -OCF ₃ und/oder d- Cβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

R ⁴ und R ⁵ gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit

Hydroxy, CrC ₆ -Alkyl, CrC ₆ -Alkoxy, Halogen oder -NR ⁸ R ⁹ substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält X für -O-, -S- oder -NR ¹⁵ - steht, wobei, R ¹⁵ für

(i) Wasserstoff oder

53500PCT

(N) einen CrC ₆ -Alkylrest, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder (iii) -C(O)-(Ci-C ₆ )-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , d-C ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR ¹⁵ - steht, alternativ

-NR ¹⁵ - und R ² gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-Cβ-Alkyl, CrC ₆ -Alkoxy, -C(O)R ¹² , -SO ₂ R ¹² , Halogen oder der Gruppe - NR ⁸ R ⁹ substituiert ist, gegebenenfalls 1 bis 3 Doppelbindungen enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist, Q für einen Phenyl-, Naphthyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht, R ⁶ für (i) Wasserstoff oder Hydroxy, oder

(ii) einen C _r C ₆ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Alkenyl-, C ₃ -C ₆ -Alkinyl- oder CrC ₆ - Alkoxyrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , C _r C ₆ -

Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R ⁷ für Wasserstoff oder einen Ci-C ₆ -Alkylrest steht,

535OOPCT

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander für (i) Wasserstoff und/oder

(ii) einen CrC ₆ -Alkylrest, C ₂ -C ₆ -Alkenyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, gegebenenfalls mit Hydroxy,

-NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , C ₁ -C ₆ -AIkOXy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält und der mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrCβ-Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen CrCβ-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF ₃ , C _r Cβ-Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist. R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ unabhängig voneinander für einen Ci-C ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl- und/oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, gegebenenfalls jeweils selbst mit Hydroxy, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrCβ-Alkyl, CrC ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R ¹⁶ für

(i) Wasserstoff oder

(ii) einen d-C ₆ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Alkenyl-, C ₃ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ ,

53500PCT

Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.

Verbindungen, in denen Z für die Gruppe -NH- steht, werden im folgenden als Carbamoyl-Sulfoximide bezeichnet und können beschrieben werden mit der Formel (Ia), in der alle Reste die oben genannten Bedeutungen aufweisen.

(Ia)

Verbindungen, in denen Z eine direkte Bindung darstellt, werden im folgenden als Carbonyl-Sulfoximide bezeichnet und können beschrieben werden mit der Formel (Ib), in der alle Reste die oben genannten Bedeutungen aufweisen.

(Ib)

Kein Dokument des Standes der Technik schlägt Sulfoximid Substituenten an Proteinkinasen inhibierenden Anilino-Pyrimidinderivaten vor. Auch sind Sulfoximid Substituenten nicht für andere Strukturklassen offenbart, die Proteinkinasen inhibieren.

53500PCT

Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:

Cn-Alkyl:

Monovalenter, geradkettiger oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen.

Ein Ci-Cβ Alkylrest umfasst unter anderem beispielsweise: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-.Hexyl-, /so-Propyl-, /so-Butyl-, sec-Butyl, tert- Butyl-, /so-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 -Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1 ,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-,

3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3- Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 ,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1 ,3- Dimethylbutyl- 1 ,2-Dimethylbutyk

Bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest.

Cn-Alkenyl: monovalenter, geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit n

Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung.

Ein C ₂ -Ci ₀ Alkenylrest umfasst unter anderem beispielsweise: Vinyl-, AIIyI-, (E)-2-Methylvinyl-, (Z)-2-Methylvinyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)- But-2-enyl-, (E)-BuM -enyl-, (Z)-BuM -enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent- 3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, (E)-PenM-enyl-, (Z)-PenM-enyl-, Hex-5- enyl-, (E)-Hex-4-enyl-, (Z)-Hex-4-enyl-, (E)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-3-enyl-, (E)-Hex-2- enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, (E)-Hex-i-enyl-, (Z)-Hex-i-enyl-, Isopropenyl-, 2-Methylprop- 2-enyl-, 1-Methylprop-2-enyl-, 2-Methylprop-1-enyl-, (E)-1-Methylprop-1-enyl-, (Z)-1- Methylprop-1-enyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, 1-Methylbut-3-enyl-, 3- Methylbut-2-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, (E)-I-Methylbut- 2-enyl-, (Z)-1 -Methylbut-2-enyl-, (E)-3-Methylbut-1 -enyl-, (Z)-3-Methylbut-1 -enyl-, (E)- 2-Methylbut-1-enyl-,

(Z)-2-Methylbut-1 -enyl-, (E)-1 -MethylbuM -enyl-, (Z)-1 -Methylbut-1 -enyl-, 1 ,1-Dimethylprop-2-enyl-, 1-Ethylprop-1-enyl-, 1-Propylvinyl-, 1-lsopropylvinyl-, 4-

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Methylpent-4-enyl-, 3-Methylpent-4-enyl-, 2-Methylpent-4-enyl-, 1 -Methylpent-4-enyl- 4-Methylpent-3-enyl-, (E)-3-Methylpent-3-enyl-, (Z)-3-Methylpent- 3-enyl-, (E)-2-Methylpent-3-enyl-, (Z)-2-Methylpent-3-enyl-, (E)-1-Methylpent-3-enyl-, (Z)-1-Methylpent-3-enyl-, (E)-4-Methylpent-2-enyl-, (Z)-4-Methylpent-2-enyl-, (E)-3- Methylpent-2-enyl-, (Z)-3-Methylpent-2-enyl-, (E)-2-Methylpent-2-enyl-, (Z)-2- Methylpent-2-enyl-, (E)-1 -Methylpent-2-enyl-, (Z)-1 -Methylpent-2-enyl-, (E)-4- Methylpent-1-enyl-, (Z)-4-Methylpent-1-enyl-, (E)-3-Methylpent-1-enyl-, (Z)-3- Methylpent-1-enyl-, (E)-2-Methylpent-1-enyl-, (Z)-2-Methylpent-1-enyl-, (E)-1- Methylpent-1 -enyl-, (Z)-1 -Methylpent-1 -enyl-, 3-Ethylbut-3-enyl-, 2-Ethylbut-3-enyl-, 1 -Ethylbut-3-enyl-, (E)-3-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-2-enyl-, (E)-2-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-2-Ethylbut-2-enyl-, (E)-1 -Ethylbut-2-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-2-enyl-, (E)-3-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-1-enyl-, 2-Ethylbut-1- enyl-, (E)-1-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-1-enyl-, 2-Propylprop-2-enyl-, 1- Propylprop-2-enyl-, 2-lsopropylprop-2-enyl-, 1 -lsopropylprop-2-enyl-, (E)-2-Propylprop-1 -enyl-, (Z)-2-Propylprop-1 -enyl-, (E)-1 -Propylprop-1 -enyl-,

(Z)-1 -Propylprop-1 -enyl-, (E)-2-lsopropylprop-1 -enyl-, (Z)-2-lsopropylprop-1 -enyl-, (E)-1 -lsopropylprop-1 -enyl-, (Z)-1 -lsopropylprop-1 -enyl-, (E)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, (Z)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, 1-(1 ,1- Dimethylethyl)ethenyl.

Bevorzugt ist ein Vinyl- oder Allylrest.

Cn-Alkinyl:

Monovalenter, geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung.

Ein C ₂ -Ci ₀ Alkinylrest umfasst unter anderem beispielsweise: Ethinyl-, Prop-1-inyl-, Prop-2-inyl-, But-1-inyl-, But-2-inyl-, But-3-inyl-, Pent-1-inyl-, Pent-2-inyl-, Pent-3-inyl-, Pent-4-inyl-, Hex-1-inyl-, Hex-2-inyl-, Hex-3-inyl-, Hex-4- inyl-, Hex-5-inyl-, 1-Methylprop-2-inyl-, 2-Methylbut-3-inyl-, 1-Methylbut-3-inyl-, 1- Methylbut-2-inyl-, 3-Methylbut-1-inyl-, 1-Ethylprop-2-inyl-, 3-Methylpent-4-inyl, 2- Methylpent-4-inyl, 1-Methylpent-4-inyl, 2-Methylpent-3-inyl, 1-Methylpent-3-inyl, 4- Methylpent-2-inyl, 1-Methylpent-2-inyl, 4-Methylpent-1-inyl, 3-Methylpent-1-inyl, 2-

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Ethylbut-3-inyl-, 1-Ethylbut-3-inyl-, 1-Ethylbut-2-inyl-, 1-Propylprop-2-inyl-, 1- lsopropylprop-2-inyl-, 2,2-Dimethylbut-3-inyl-, 1 ,1-Dimethylbut-3-inyl-, 1 ,1- Dimethylbut-2-inyl- oder eine 3,3-Dimethylbut-1-inyl-.

Bevorzugt ist ein Ethinyl-, Prop-1-inyl- oder Prop-2-inyl-rest.

Cn-Cvcloalkyl:

Monovalenter, cyclischer Kohlenwasserstoffring mit n Kohlenstoffatomen.

C ₃ -C ₇ -Cyclolalkylring umfasst:

Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl- und Cycloheptyl.

Bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylring.

Cn-Al koxy:

Geradkettiger oder verzweigter C _n -Alkyletherrest der Formel -OR mit R=Alkyl.

Cn-Aryl ist ein monovalentes, aromatisches Ringsystem ohne Heteroatom mit n Kohlenwasserstoffatomen.

C- ₆ -Aryl ist gleich Phenyl. Cio-Aryl ist gleich Naphthyl.

Bevorzugt ist Phenyl.

Heteroatome

Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.

Heteroaryl

Heteroaryl ist ein monovalentes, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein.

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Ein monocyclischer Heteroarylring gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.

Heteroarylringe mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:

Thienyl, Thiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl.

Heteroarylringe mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.

Ein bicyclischer Heteroarylring gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10

Ringatome.

Heteroarylringe mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl- Isoindolonyl-,

Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, indolizinyl, Purinyl.

Heteroarylringe mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:

Isoquinolinyl-, Quinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl, Quinolonyl-,

Isoquinolonyl-, Quinazolinyl-, Quinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- or 1 ,8- Naphthyridinyl-, Quinolinyl-, Isoquinolinyl-, Quinazolinyl- oder Quinoxalinyl-

Monocyclische Heteroarylringe mit 5 oder 6 Ringatomen sind bevorzugt.

Heterocvclyl Heterocyclyl im Sinne der Erfindung ist ein vollständig hydriertes Heteroaryl (vollständig hydriertes Heteroaryl = gesättigtes Heterocyclyl) d.h. ein nicht aromatisches Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein.

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Heterocycylring mit 3 Ringatomen umfasst beispielsweise:

Aziridinyl.

Heterocycylring mit 4 Ringatomen umfasst beispielsweise:

Azetidinyl, Oxetanyl. Heterocycylringe mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:

Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl , Pyrazolidinyl und Tetrahydrofuranyl.

Heterocyclylringe mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:

Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholinyl

Heterocycylring mit 7 Ringatomen umfasst beispielsweise: Azepanyl, Oxepanyl, [1 ,3]-Diazepanly, [1 ,4]-Diazepanyl.

Heterocycylring mit 8 Ringatomen umfasst beispielsweise:

Oxocanyl, Azocanyl

Halogen Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt ist Brom.

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Bevorzugte Untergruppen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib), in der

R ¹ für Halogen, -CF ₃ , -OCF ₃ , C _r C ₄ -Alkyl oder Nitro steht,

R ² für einen C _r Ci ₀ -Alkyl-, C ₂ -C ₁₀ -Alkenyl- oder C ₂ -Cio-Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-, Phenyl- oder einen mono- oder bicyclischen

Heteroarylring oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 7 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² und/oder einem C ₁ - C ₄ -Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy R ³ für

(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF ₃ , -OCF ₃ , , -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -

C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , und/oder

(ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrCβ-Alkoxy, -CF ₃ , -OCF ₃ oder -NR ⁸ R ⁹ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC ₃ -Alkyl- und/oder CrC ₃ - Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für einen CrC ₆ -Alkyl-, C ₂ -C ₆ -Alkenyl-, C ₂ -Ce- Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, - NR ⁸ R ⁹ CrCβ-Alkoxy, und/oder C-i-Cβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R ⁴ und R ⁵ gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C _r C ₆ -Alkyl, C _r C ₆ -Alkoxy oder -NR ⁸ R ⁹ substituiert ist

X für -O-, -S- oder -NR ¹⁵ - steht, wobei, R ¹⁵ für

53500PCT

(i) Wasserstoff oder

(ii) einen Ci-C ₆ -Alkylrest, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder (iii) -C(OMCi-C ₆ )-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy,

-NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR ¹⁵ - steht, alternativ

-NR ¹⁵ - und R ² gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC ₆ -Alkyl, CrC ₆ -Alkoxy,

-C(O)R ¹² , -SO ₂ R ¹² , Halogen oder der Gruppe - NR ⁸ R ⁹ substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist,

Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht,

R ⁶ für einen C ₂ -C ₅ -Alkyl-, C ₄ -C ₆ -Alkenyl-, C ₄ -C ₆ -Alkinyl- oder C ₂ -C ₅ -

Alkoxyrest, einen C-j-Cβ-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 5 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen,

-CF ₃ , CrCβ-Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert

R ⁷ für Wasserstoff oder einen C-ι-C ₆ -Alkylrest steht,

R ⁸ und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C ₁ -C ₄ - Alkylrest, QrCβ-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ oder Ci-C ₆ -AIkOXy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,

53500PCT

oder R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres

Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Ci-C ₆ -Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.

R ¹² für einen CrC ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Al kenyl- oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ - C- ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8

Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ , Cr

C- ₆ -Alkyl und/oder CrCβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R ¹³ und R ¹⁴ unabhängig voneinander für einen CrC ₆ -Alkylrest stehen, und R ¹⁶ für einen CrC ₆ -Alkylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.

Eine besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen

Formel (I), in der

R ¹ für Halogen, -CF ₃ oder einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² ,

Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy, -OCF ₃ und/oder CrC ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten monocyclischen Heteroarylring steht,

R ² für einen C _r Ci ₀ -Alkylrest oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² und/oder einem C ₁ - C ₄ -Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy

53500PCT

R ³ für Halogen und/oder einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cr

Cβ-Alkoxy, -CF ₃ , -OCF ₃ oder -NR ⁸ R ⁹ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten d-C ₃ -Alkyl- und/oder Ci-C ₃ -Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für einen Ci-Cβ-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ Ci-C ₆ -Alkoxy, und/oder Cr Cβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,

X für -O- oder -NH- steht, Q für einen Phenylring steht,

Z für die Gruppe -NH- oder eine direkte Bindung steht,

R ⁷ für Wasserstoff oder einen CrCβ-Alkylrest steht,

R ⁸ und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C ₁ -C ₄ -

Alkylrest, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ oder CrC ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres

Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen CrC ₆ -Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.

R ¹² für einen Ci-C ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl- oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -

C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ , Cr C ₆ -Alkyl und/oder CrC ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.

53500PCT

Eine ebenfalls besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in der

R ¹ für Halogen oder -CF ₃ R ² für einen CrCio-Alkylrest steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² und/oder einem d-

C-j-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy R ³ für Halogen und/oder einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cr

C ₆ -Alkoxy, -CF ₃ , -OCF ₃ oder -NR ⁸ R ⁹ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC ₃ -Alkyl- und/oder Ci-C ₃ -Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht, R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für einen CrCβ-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ Ci-Cβ-Alkoxy, und/oder d-

C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

X für -O- oder -NH- steht, Q für einen Phenylring steht,

R ⁷ für Wasserstoff oder einen CrCβ-Alkylrest steht,

R ⁸ und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C ₁ -C ₄ -

Alkylrest, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ oder CrC ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,

53500PCT

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen CrC ₆ -Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.

R ¹² für einen d-Cβ-Alkyl, C ₂ -C6-Alkenyl- oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ - C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8

Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ , Cr C- ₆ -Alkyl und/oder CrC ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.

Eine ebenfalls besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) ₁ in der R ¹ für Halogen oder -CF ₃ steht,

R ² für einen C-i-C-io-Alkylrest steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² und/oder einem d- C ₄ -Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy m für 0 steht,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für einen CrCβ-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ CrC ₆ -Alkoxy, und/oder Cr C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

X für -O- oder -NH- steht,

Q für einen Phenylring steht,

R ⁷ für Wasserstoff oder einen Ci-Cβ-Alkylrest steht,

R ⁸ und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C ₁ -C ₄ - Alkylrest, C ₃ -Ce-CyClOa I kyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ oder CrC ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,

53500PCT

oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Ci-C ₆ -Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.

R ¹² für einen CrC ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl- oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ - C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8

Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ , Cr C ₆ -Alkyl und/oder C ₁ -C ₆ -AIkOXy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.

Eine ebenfalls besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in der R ¹ für Halogen steht,

R ² für einen CrCi _O -Alkylrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, R ³ für Halogen und/oder einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cr

C ₆ -Alkoxy, -CF ₃ , -OCF ₃ oder -NR ⁸ R ⁹ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC ₃ -Alkyl- und/oder CrC ₃ -Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für einen d-Ce-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ CrC ₆ -Alkoxy, und/oder d- C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

X für -O- oder -NH- steht,

Q für einen Phenylring steht,

53500PCT

R ⁸ und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen d-C ₄ - Alkylrest, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy oder Ci-C ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.

In der allgemeinen Formel (I) kann Q stehen für: einen Phenyl-, Naphthyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen

Heteroarylring.

Bevorzugt steht Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen Heteroarylring

Mehr bevorzugt steht Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen Heteroarylring mit 6 Ringatomen, insbesondere für einen Pyridylring. Besonders bevorzugt steht Q für einen Phenylring.

53500PCT

In der allgemeinen Formel (I) kann R ¹ stehen für: (i) Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ ,

-NR ⁷ -C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , -CF ₃ oder -OCF ₃ , oder (ii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² ,

-NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , Cyano, Halogen, Ci-C ₆ -Alkoxy, -CF ₃ und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C ₆ -Alkyl-, C ₂ -C ₆ -Alkenyl-, Ci-Cβ-Alkoxy- oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, oder (iii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² ,

-NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , Cyano, Halogen, -CF ₃ , Ci-C ₆ -Alkoxy, -OCF ₃ und/oder CrC ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring.

Bevorzugt steht R ¹ für:

Halogen, -CF ₃ , -OCF ₃ , CrC ₄ -Alkyl, Nitro oder einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy, -OCF ₃ und/oder Ci-Cβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten monocyclischen Heteroarylring. Mehr bevorzugt steht R ¹ für Halogen, -CF ₃ , CrC ₂ -Alkyl oder einen gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC _θ -Alkoxy, -OCF ₃ und/oder Ci-C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten monocyclischen Heteroarylring.

Noch mehr bevorzugt steht R ¹ für Halogen, -CF ₃ oder einen monocyclischen Heteroarylring.

Besonders bevorzugt steht R ¹ für -CF ₃ oder Halogen, insbesondere Brom.

53500PCT

In der allgemeinen Formel (I) kann R ² stehen für:

(i) Wasserstoff oder

(ii) einen Ci-Cio-Alkyl-, C ₂ -Cio-Alkenyl- oder C ₂ -Cio-Alkinylrest, einen C ₃ -C7-

Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit a) Halogen, Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , Cyano, -C(O)R ⁶ -0(CO)-R ¹² , -SO ₂ NR ⁸ R ⁹ , -SO ₂ -R ¹² , -S(O)(NR ⁸ JR ¹² , -(N)S(O)R ¹³ R ¹⁴ , -CF ₃ , -OCF ₃ ,

-N[(COMCi-Cβ-Alkyl)] ₂ und/oder b) d-Ce-Alkoxy, C _r C ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Al kenyl, C ₂ -C ₆ -Alkinyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einem monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, einem d-Cβ-Alkyl, C _r C ₆ -Alkoxy, -NR ⁸ R ⁹ , -C(O)OR ¹⁶ , -SO ₂ NR ⁸ R ⁹ , -CF ₃ oder -OCF ₃ substituiert,

Bevorzugt steht R ² für: einen C _r Cio-Alkyl-, C ₂ -Ci ₀ -Alkenyl- oder C ₂ -Ci ₀ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl-, Phenyl- oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 7 Ringatomen, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² und/oder einem C _r C ₄ - Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.

Mehr bevorzugt steht R ² für: einen C ₂ -C ₆ -Alkyl-, C ₂ -Cβ-Alkenyl- oder C ₂ -Cβ-Alkinylrest, einen C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-, Phenylring, einen bicyclischen Heteroarylring mit 9 oder 10 Ringatomen, einen Heterocyclylring mit 5 bis 7 Ringatomen, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² und/oder einem d-C ₄ -Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.

53500PCT

Besonders bevorzugt steht R ² für: einen C ₂ -C ₆ -Alkylrest oder einen bicyclischen Heteroarylring mit 9 oder 10 Ringatomen, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² und/oder einem CrC ₄ -Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.

Ganz besonders bevorzugt steht R ² für: einen C2-C ₆ -Alkylrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy.

In der allgemeinen Formel (I) kann X stehen für: _O-, -S- oder -NR ¹⁵ - wobei, R ¹⁵ steht für (i) Wasserstoff oder

(ii) einen CrCβ-Alkylrest, Cs-Cβ-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen

Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder

(iii) -C(O)-(CrC ₆ )-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl, wobei (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano, Halogen,

-CF ₃ , d-C- ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR ¹⁵ - steht, alternativ -NR ¹⁵ - und R ² gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-C ₆ -Alkyl, CrCβ-Alkoxy, -C(O)R ¹² , -SO ₂ R ¹² , Halogen oder der Gruppe -NR ⁸ R ⁹ substituiert ist, gegebenenfalls 1 bis 3 Doppelbindungen enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist.

53500PCT

Bevorzugt steht X für :

-O-, -S- oder -NR ¹⁵ -, wobei

R ¹⁵ für Wasserstoff oder einen CrC ₆ -Alkylrest, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder einen

Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano,

Halogen, -CF ₃ , d-Cβ-Alkoxy und/oder -OCF ₃ , oder wenn X für -NR ¹⁵ - steht,

-NR ¹⁵ - und R ² bevorzugt alternativ gemeinsam einen 3 bis 6 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-C ₆ -Alkyl, CrC ₆ -Alkoxy, - C(O)R ¹² , -SO ₂ R ¹² , Halogen oder der Gruppe -NR ⁸ R ⁹ substituiert ist, gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthält und/oder durch eine -C(O)-Gruppe unterbrochen ist.

Mehr bevorzugt steht X für -O- oder -NR ¹⁵ -, wobei,

R ¹⁵ für Wasserstoff oder einen C ₃ -C ₆ -Alkylrest, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , Ci-Cβ-Alkoxy und/oder -OCF ₃ , oder wenn X für -NR ¹⁵ - steht, -NR ¹⁵ - und R ² mehr bevorzugt alternativ gemeinsam einen 5 oder 6 gliedrigen

Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC ₆ -Alkyl, Ci-C ₆ -Alkoxy, -C(O)R ¹² , -SO ₂ R ¹² , Halogen oder der Gruppe -NR ⁸ R ⁹ substituiert ist.

Besonders bevorzugt steht X für -O- oder -NR ¹⁵ - , wobei R ¹⁵ für Wasserstoff steht.

53500PCT

In der allgemeinen Formel (I) kann R ³ stehen für:

(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF ₃ , -OCF ₃ ,

-C(O)NR ⁸ R ⁹ , -C(S)NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , und/oder (H) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Ci-C ₆ -Alkoxy,

-CF ₃ , -OCF ₃ oder -NR ⁸ R ⁹ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC ₆ -Alkyl- und/oder CrCβ-Alkoxyrest, und/oder

(iii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Ci-C ₆ -Alkoxy,

-CF ₃ , -OCF ₃ , -NR ⁸ R ⁹ und/oder C _r C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C ₃ -C7-Cycloalkylring

Bevorzugt steht R ³ für:

(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF ₃ , -OCF ₃ ,

-C(O)NR ⁸ R ⁹ , -C(S)NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² , -NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , und/oder

(ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrC ₆ -Alkoxy,

-CF ₃ , -OCF ₃ oder -NR ⁸ R ⁹ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-Cs-Alkyl- und/oder CrC ₅ -Alkoxyrest, und/oder

Mehr bevorzugt steht R ³ für

(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF ₃ , -OCF ₃ , -NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -C(O)-R ¹² ,

-NR ⁷ -C(O)-OR ¹² , -NR ⁷ -C(O)-NR ⁸ R ⁹ , -NR ⁷ -SO ₂ -R ¹² , und/oder (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Ci-C ₆ -Alkoxy,

-CF ₃ , -OCF ₃ oder -NR ⁸ R ⁹ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC ₃ -Alkyl- und/oder Ci-C ₃ -Alkoxyrest

Noch mehr bevorzugt steht R ³ für:

(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF ₃ , -OCF ₃₁ -NR ⁸ R ⁹ und/oder

(ii) einen Ci-C ₃ -Alkyl- und/oder C _r C ₃ -Alkoxyrest

Besonders bevorzugt steht R ³ für:

Halogen, für einen Ci-C ₃ -Alkyl- und/oder C _r C ₃ -Alkoxyrest und hier vor allem für

Fluor, Chlor, Methyl und/oder Methoxy.

53500PCT

In der allgemeinen Formel (I) kann m stehen für: 0-4, bevorzugt für 0-2 , mehr bevorzugt für 0 oder 1.

In der allgemeinen Formel (I) können R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander stehen für: einen C ₁ -Ce-AIkVl-, C ₂ -C ₆ -Alkenyl-, C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy, -OCF ₃ und/oder Ci-C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

R ⁴ und R ⁵ bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C ₁ -C ₆ - A Allkkyyll,, CC ₁₁ --CC ₆₆ --AAIIkkOOXXyy,, HHaaIliogen oder -NR ⁸ R ⁹ substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält.

Bevorzugt stehen R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für: einen CrCβ-Alkyl-, C ₂ -C ₆ -Alkenyl-, C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C _ß -Cr-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , Ci-Cβ-Alkoxy und/oder CrC ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

R ⁴ und R ⁵ bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C ₁ -C ₆ - Alkyl, C ₁ -C ₆ -AIkOXy oder -NR ⁸ R ⁹ substituiert ist.

Noch mehr bevorzugt stehen R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für: einen C-i-Cs-Alkyl-, C ₂ -C ₅ -Alkenyl-, C ₂ -C ₅ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring oder R ⁴ und R ⁵ bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring.

53500PCT

Besonders bevorzugt stehen R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinanderfür: einen CrC ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkylrest oder einen Phenylring.

Ganz besonders bevorzugt stehen R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinanderfür einen Cr C ₆ -Alkylrest.

Bevorzugt steht R ⁶ für:

(i) Wasserstoff oder

(ii) einen Ci-C4-Alkyl-, C ₃ -Cs-Alkenyl-, C ₃ -Cs-Alkinyl- oder CrC ₅ -Alkoxyrest, einen C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6

Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Mehr bevorzugt steht R ⁶ für: einen C ₂ -C ₅ -Alkyl-, C ₄ -C ₆ -Alkenyl-, C ₄ -C ₆ -Al kinyl- oder C ₂ -C ₅ -Alkoxyrest, einen C ₄ -C ₆ - Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 5 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , C _r C ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Besonders bevorzugt steht R ⁶ für: einen CrC ₆ -Alkyl-, einen C _r C ₆ -Alkoxyrest oder einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkylring, jeweils ggeeggeebbeenneennffaallllss sseellbbsstt mmiitt HHyyddrrooxxyy,, --NNRR ⁸⁸ RR ⁹⁹ uunncd / oder CrC ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Ganz besonders bevorzugt steht R ⁶ für: einen d-C ₆ -Alkyl- oder einen C _r C ₆ -Alkoxyrest.

In der allgemeinen Formel (I) kann R ⁷ stehen für Wasserstoff oder einen CrC ₆ - Alkylrest.

53500PCT

In der allgemeinen Formel (I) können R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander stehen für:

(i) Wasserstoff und/oder

(ii) einen CrCβ-Alkylrest, C ₂ -C ₆ -Alkenyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -

NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , C _r C ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

R ⁸ und R ⁹ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1oder 2 weitere Heteroatome enthält und der mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , C _r C ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.

Bevorzugt stehen R ⁸ und R ⁹ für: : (i) Wasserstoff und/oder

(ii) einen Ci-C ₅ -Alkyl-, C ₂ -C ₅ -Alkenylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ und/oder C _r C ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

R ⁸ und R ⁹ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ und/oder C-i-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann. Mehr bevorzugt stehen R ⁸ und R ⁹ für: :

(i) Wasserstoff und/oder

(ii) einen Ci-C- ₄ -Alkylrest, CrCβ-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR ¹⁰ R ¹¹ oder d-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder

R ⁸ und R ⁹ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann.

53500PCT

Besonders bevorzugt stehen R und R für: : (i) Wasserstoff und/oder

(ii) einen CrC ₆ -Alkylrest, einen C- ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder

R ⁸ und R ⁹ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält.

In der allgemeinen Formel (I) können R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen Ci-C ₆ -Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF ₃ , C ₁ -C ₆ -AIkOXy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.

Bevorzugt können R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen Ci-Cβ-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen oder d-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.

Mehr bevorzugt können R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen Ci-Cβ-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.

Besonders bevorzugt können R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

In der allgemeinen Formel (I) können R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ unabhängig voneinander stehen für einen CrC ₆ -Alkyl, C ₂ -C- ₆ -Alkenyl- und/oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ - Cycloalkyl- und/oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , Ci-Cβ-Alkyl, CrC ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,

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Bevorzugt steht R ¹² für einen CrC ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl- oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ , d-Cβ-Alky! und/oder Ci-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Mehr bevorzugt steht R ¹² für einen Ci-C ₅ -Alkyl, C ₂ -C ₅ -Alkenyl-, einen C ₃ -C ₆ - Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR ⁸ R ⁹ , Ci-Cβ-Alkyl und/oder C-i-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Besonders bevorzugt steht R ¹² für einen C-i-Cβ-Alkylrest, einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen oder Ci-C ₆ -Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Bevorzugt stehen R ¹³ und R ¹⁴ unabhängig voneinander stehen für einen CrC ₆ -Alkyl, C ₂ -C ₆ -Alkenyl- und/oder C ₂ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy ,-NR ⁸ R ⁹ und/oder Ci-C ₆ -Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Mehr bevorzugt stehen R ¹³ und R ¹⁴ unabhängig voneinander stehen für einen CrC ₅ - Alkyl, C ₂ -C ₅ -Alkenyl- und/oder C ₂ -C ₅ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring.

Besonders bevorzugt stehen R ¹³ und R ¹⁴ unabhängig voneinander stehen für einen C _r C ₆ -Alkyllrest.

Ganz besonders bevorzugt stehen R ¹³ und R ¹⁴ für einen Methylrest.

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In der allgemeinen Formel (I) kann R ¹⁶ stehen für:

(i) Wasserstoff oder

(ii) einen CrC ₆ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Alkenyl-, C ₃ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -CyClOa I kyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , C ₁ -C ₆ -AIkOXy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Bevorzugt kann R ¹⁶ stehen für: einen CrC ₆ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Alkenyl-, C ₃ -C ₆ -Alkinylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR ⁸ R ⁹ , Cyano, Halogen, -CF ₃ , CrC ₆ -Alkoxy und/oder -OCF ₃ ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.

Mehr bevorzugt kann R ¹⁶ stehen für: einen Ci-Cβ-Alkylrest, einen C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl- oder Phenylring, einen

Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring.

Besonders bevorzugt kann R ¹⁶ stehen für einen Ci-Cβ-Alkylrest.

Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen sind alle Verbindungen, die sich ergeben durch jede mögliche Kombination der oben genannten möglichen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen der Substituenten.

Besondere Ausführungsformen der Erfindung bestehen darüber hinaus in Verbindungen, die sich durch Kombination der direkt in den Beispielen offenbarten Bedeutungen für die Substituenten ergeben.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, durch Umsetzung von 2-Chlor-pyrimidinen der Formel (II) mit Nucleophilen der Formel (IM) zu Verbindungen der Formel (I)

(H) (i)

wobei Q, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , X, Z und m die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.

Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Intermediate der Formel (II) :

(N)

wobei R ¹ , R ² und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.

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Die Intermediate der Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-pyrimidinen der Formel (V) mit Nucleophilen der Formel (IV),

(V) (H)

wobei R ¹ , R ² und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.

Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Intermediate Verbindungen der Formel (III), insbesondere der Formel (lila) und (MIb) :

(III) (lila) (MIb)

wobei Q, Z, R ³ , R ⁴ und R ⁵ die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.

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Die Intermediate der Formel (lila) können hergestellt werden mit einem Verfahren, das folgende Schritte umfasst: a) Umsetzung eines Isocyanates der Formel (VII) mit einem Sulfoximin der Formel (VIII) zu einem Intermediat der Formel (VI)

(VIII) b) Reduktion der Nitro-Gruppe unter Erhalt der Intermediate der Formel (lila)

wobei Q, R ³ , R ⁴ und R ⁵ die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.

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Die Intermediate der Formel (MIb) können mit einem Verfahren hergestellt werden, das folgende Schritte umfasst: a) Umsetzung eines Säurechlorides der Formel (IX) mit einem Sulfoximin der Formel (VIII) zu Intermediaten der Formel (X)

(VIII) b) Reduktion der Nitro-Gruppe unter Erhalt der Intermediate der Formel (MIb)

wobei Q, R >3 , r R-,4 und R die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.

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Der Anmeldung liegt folgende Gruppierung von Proteinkinasen zugrunde:

A. Zellzykluskinasen: a) CDKs, b) PIk, c) Aurora

B. angiogene Rezeptortyrosinkinasen: a) VEGF-R, b) Tie, c) FGF-R, d) EphB4 C. proliferative Rezeptortyrosinkinasen: a) PDGF-R, Flt-3, c-Kit

D. Kontrollpunktkinasen: a) AMT/ATR, b) Chk 1/2, c) TTK/hMps1 , BubR1 , Bubi

E. anti-apoptotische Kinasen a) AKT/PKB b) IKK c) PIM1 , d) ILK

F. Migratorische Kinasen a) FAK, b) ROCK

A. Zellzykluskinasen a) CDKs, b) PIk, c) Aurora

Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.

Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB.

Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Point", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluss der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma

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Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko-Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptioneile Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb- hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101 , 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb- Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDKs ist mit dem überschreiten des "Restriction Point" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluss ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB das Durchlaufen der Phase G2 und den Eintritt der Zelle in die Mitose (Abb. 1 ). Beim übergang von der G2 Phase in die Mitose trägt die Polo-like Kinase PIkI zur Aktivierung der CDK1 bei. Während des Ablaufs der Mitose ist PIkI weiterhin an der Maturierung der Zentrosomen, dem Aufbau des Spindelapparates, der Separierung der Chromosomen und der Trennung der Tochterzellen beteiligt.

Die Familie der Aurora Kinasen besteht im humanen Organismus aus drei Mitgliedern: Aurora-A, Aurora-B und Aurora-C. Die Aurora Kinasen regulieren wichtige Prozesse während der Zellteilung (Mitose). Aurora-A ist an den Zentrosomen und den Spindelmikrotubuli lokalisiert, wo es verschiedene Substratproteine phosphoryliert, unter anderem das Kinesin Eg5, TACC, PP1. Die genauen Mechanismen der Genese des Spindelapparates und der Rolle von Aurora-A dabei sind allerdings noch weitgehend unklar. Aurora-B ist Teil eines Multiprotein Komplexes, der an der Zentrosomenstruktur der Chromosomen lokalisiert ist und neben Aurora-B u.a. INCENP, Survivin und

Borealin/Dasra B enthält (zusammenfassende übersicht in: Vagnarelli & Earnshaw, Chromosomal passengers: the four-dimensional regulation of mitotic events. Chromosoma. 2004 Nov;113(5):211-22. Epub 2004 Sep 4). Die Kinaseaktivität von

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Aurora-B stellt sicher, dass vor der Teilung der Chromosomenpaare alle Verbindungen zum Mikrotubulin-Spindelapparat korrekt sind (sogenannter Spindel Checkpoint). Substrate von Aurora-B sind hier unter anderem Histon H3 und MCAK. Nach Trennung der Chromosomen ändert Aurora-B seine Lokalisation und kann während der letzten Mitosephase (Zytokinese) an der noch verbliebenen

Verbindungsbrücke zwischen den beiden Tochterzellen gefunden werden. Durch Phosphorylierung seiner Substrate MgcRacGAP, Vimentin, Desmin, der leichten regulatorischen Kette von Myosin, und anderen, reguliert Aurora-B die Abschnürung der Tochterzellen. Aurora-C ist von seiner Aminosäuresequenz, Lokalisation, Substratspezifität und Funktion Aurora-B sehr ähnlich (Li X et al. Direct association with inner centromere protein (INCENP) activates the novel chromosomal passenger protein, Aurora-C. J Biol Chem. 2004 Nov 5;279(45):47201-11. Epub 2004 Aug 16;, Chen et al. Overexpression of an Aurora-C kinase-deficient mutant disrupts the Aurora- B/INCENP complex and induces polyploidy. J Biomed Sei. 2005;12(2):297-310; Yan X et al. Aurora-C is directly associated with Survivin and required for cytokinesis. Genes to ells 2005 10, 617-626). Der Hauptunterschied zwischen Aurora-B und Aurora-C ist die starke überexpression von Aurora-C im Hoden (Tseng TC et al. Protein kinase profile of sperm and eggs: cloning and characterization of two novel testis-speeifie protein kinases (AIE1 , AIE2) related to yeast and fly chromosome segregation regulators. DNA Cell Biol. 1998 Oct;17(10):823-33.). Die essentielle Funktion der Aurora Kinasen bei der Mitose macht sie zu interessanten Zielproteinen für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben. überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, dass eine Inhibition der Aurora-Kinasen in vitro und in vivo das Fortschreiten zellulärer Proliferation verhindert und den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst. Dies konnte mittels (1) siRNA Technologie (Du & Hannon. Suppression of p160ROCK bypasses cell eyele arrest after Aurora-A/STK15 depletion. Proc Natl Acad Sei U S A. 2004 Jun 15;101(24):8975-80. Epub 2004 Jun 3; Sasai K et al. Aurora-C kinase is a novel chromosomal passenger protein that can complement Aurora-B kinase funetion in mitotic cells. Cell Motil Cytoskeleton. 2004 Dec;59(4):249-63) oder (2) überexpression einer dominant negativen Aurora Kinase

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(Honda et al. Exploring the functional interactions between Aurora B, INCENP, and survivin in mitosis. Mol Biol Cell. 2003 Aug;14(8):3325-41. Epub 2003 May 29), sowie (3) mit kleinen chemischen Molekülen gezeigt werden, die spezifisch Aurora Kinasen inhibieren (Häuf S et al. The small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting kinetochore-microtubule attachment and in maintaining the spindle assembly Checkpoint. J Cell Biol. 2003 Apr 28;161(2):281-94. Epub 2003 Apr 21.; Ditchfield C et al. Aurora B couples chromosome alignment with anaphase by targeting BubR1 , Mad2, and Cenp-E to kinetochores. J Cell Biol. 2003 Apr 28;161(2):267-80.). Die Inaktivierung von Aurora Kinasen führt dazu, dass (1 ) der mitotische

Spindelapparat nicht oder fehlerhaft ausgebildet wird (vorwiegend bei Aurora-A Inhibition) und /oder dass (2) durch Blockierung des Spindel Checkpoints keine oder eine fehlerhafte Trennung der Schwesterchromatiden statt findet (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition) und / oder dass (3) die Trennung der Tochterzellen nicht vollzogen wird (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition). Diese Folgen (1-3) der Inaktivierung von Aurora Kinasen im einzelnen oder als Kombinationen führen schließlich zu Aneuploidie und / oder Polyploidie und letzlich sofort oder nach wiederholten Mitosen zu einem nicht lebensfähigen Zustand bzw. zum programmierten Zelltod der proliferierenden Zellen (mitotische Katastrophe).

Spezifische Kinaseinhibitoren können den Zellzyklus in unterschiedlichen Stadien beeinflussen. So ist beispielsweise von einem CDK4 oder einem CDK2 Inhibitor eine Blockade des Zellzyklus in der G1 Phase bzw. im übergang von der G1 Phase zu der S-Phase zu erwarten.

B. Angiogene Rezeptortyrosinkinasen

Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden sind in entscheidender Weise bei einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt, die in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind. Von besonderem Interesse sind hier das Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) / VEGF-Rezeptor System, das Fibroblast Growth Factor (FGF) / FGF Rezeptor System, das Eph-Ligand / Eph- Rezeptor System, und das Tie-Ligand / Tie-Rezeptor System. In pathologischen

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Situationen, die mit einer verstärkten Neubildung von Blutgefäßen (Neovaskularisierung) einher gehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. Inhibitoren des VEGF / VEGF-Rezeptor Systems, FGF / FGF-Rezeptor Systems (Rousseau et al., The tyrp1-Tag/tyrp1-FGFR1-DN bigenic mouse: a model for selective inhibition of tumor development, angiogenesis, and invasion into the neural tissue by blockade of fibroblast growth factor receptor activity. Cancer Res. 64, :2490, 2004), des EphB4 Systems (Kertesz et al., The soluble extracellular domain of EphB4 (sEphB4) antagonizes EphB4-EphrinB2 interaction, modulates angiogenesis and inhibits tumor growth. Blood. 2005 Dec 1 ; [Epub ahead of print]), sowie des Tie-Ligand / Tie Systems (Siemeister et al., Two independent mechanisms essential for tumor angiogenesis: inhibition of human melanoma xenograft growth by interfering with either the vascular endothelial growth factor receptor pathway or the Tie-2 pathway. Cancer Res. 59, 3185, 1999) können die Ausbildung eines Blutgefäßsystems in Tumoren inhibieren, damit den Tumor von der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung abschneiden und somit das Tumorwachstum inhibieren.

C. Proliferative Rezeptortyrosinkinasen

Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden sind in entscheidender Weise bei der Proliferation von Zellen beteiligt. Von besonderem Interesse sind hier das Platelet- Derived Growth Factor (PDGF) Ligand / PDGF-Rezeptor System, c-Kit Ligand / c-Kit Rezeptor System und das FMS-like Tyrosinkinase 3 (Flt-3) Ligand / Flt-3 System. In pathologischen Situationen, die mit einem verstärkten Wachstum von Zellen einher gehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von proliferativen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren oder die Kinase aktivierende Mutationen gefunden. Die Inhibition der Enzymaktivität dieser Rezeptortyrosinkinasen führt zu einer Reduktion des Tumorwachstums. Dies konnte z.B. durch Studien mit dem kleinen chemischen Molekül STI571 /Glivec gezeigt werden, welches unter anderem PDGF-R und c-Kit inhibiert (zusammenfassende übersichten in: Oestmann A., PDGF receptors - mediators of autocrine tumor growth and regulators of tumor vasculature and stroma, Cytokine Growth Factor

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Rev. 2004 Aug;15(4):275-86; Roskoski R., Signaling by Kit protein-tyrosine kinase - the stem cell factor receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Nov 11 ;337(1 ):1- 13.; Markovic A. et al., FLT-3: a new focus in the understanding of acute leukemia. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Jun;37(6):1168-72. Epub 2005 Jan 26.).

E. Kontrollpunktkinasen

Unter Kontrollpunktkinasen (= Checkpoint-Kinasen) im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind Zellzykluskinasen zu verstehen, die den geordneten Ablauf der Zellteilung überwachen, wie beispielsweise ATM und ATR, Chk1 und Chk2, Mps1 , Bubi und BubR1. Von besonderer Bedeutung sind der DNA-Schädigungs Checkpoint in der G2 Phase und der Spindel-Checkpoint während der Mitose.

Die Aktivierung der ATM, ATR, Chk1 und Chk2 Kinasen erfolgt nach DNA- Schädigung einer Zelle und führt zu einem Arrest des Zellzyklus in der G2 Phase durch Inaktivierung der CDK1. (Chen & Sanchez, Chk1 in the DNA damage response: conserved roles from yeasts to mammals. DNA Repair 3, 1025, 2004). Inaktivierung von Chk1 verursacht den Verlust des durch DNA Schädigung induzierten G2 Arrest, zur Zellzyklusprogression der Zelle in Anwesenheit geschädigter DNA, und führt schließlich zum Zelltod (Takai et al. Aberrant cell cycle Checkpoint function and early embryonic death in Chk1(-/-) mice. Genes Dev. 2000 Jun 15;14(12):1439-47; Koniaras et al. Inhibition of Chk1-dependent G2 DNA damage Checkpoint radiosensitizes p53 mutant human cells. Oncogene. 2001 Nov 8;20(51): 7453-63.; Liu et al. Chk1 is an essential kinase that is regulated by Atr and required for the G(2)/M DNA damage Checkpoint. Genes Dev. 2000 Jun 15;14(12):1448-59.). Die Inaktivierung von Chk1 , Chk2 oder Chk1 und Chk2 verhindert den durch DNA-Schädigung verursachten G2 Arrest und macht proliferierende Krebszellen empfindlicher gegenüber DNA-schädigende Therapien wie z.B. Chemotherapie oder Radiotherapie. Chemotherapien, die zur DNA Schädigung führen, sind z.B. DNA-Strangbruch induzierende Substanzen, DNA- alkylierende Substanzen, Topoisomerase Inhibitoren, Aurora Kinase Inhibitoren, Substanzen, die den Aufbau der mitotischen Spindel beeinflussen, hypoxischer

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Stress aufgrund limitierter Sauerstoffversorgung eines Tumors (z.B. induziert durch anti-angiogene Medikamente wie VEGF Kinase Inhibitoren).

Ein zweiter wesentlicher Checkpoint innerhalb der Zellzyklus kontrolliert den korrekten Aufbau und Anhaftung des Spindelapparates an die Chromosomen während der Mitose. An diesem sogenannten Spindel-Checkpoint sind die Kinasen TTK/hMps1 , Bubi , und BubR1 beteiligt (zusammenfassende übersicht in: Kops et al. On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic Checkpoint. Nat Rev Cancer. 2005 Oct;5(10):773-85). Diese sind an Kinetochoren von noch nicht an den Spindelapparat angehefteter kondensierter Chromosomen lokalisiert und inhibieren den sogenannten anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C). Erst nach vollständiger und korrekter Anheftung des Spindelapparates an die Kinetochoren werden die Spindel-Checkpoint Kinasen Mps-1 , Bubi , und BubR1 inaktiviert, wodurch APC/C aktiviert wird und es zur Trennung der gepaarten Chromosomen kommt. Eine Inhibition der Spindel-Checkpointkinasen führt zur der Trennung der gepaarten Chromosomen bevor alle Kinetochoren an den Spindelapparat angeheftet sind und in Folge zu chromosomalen Fehlverteilungen, die von den Zellen nicht toleriert werden und schließlich zum Zellzyklusstillstand oder zum Zelltod führen.

F. Anti-apoptotische Kinasen

Verschiedene Mechanismen schützen eine Zelle gegenüber dem Zelltod während nicht optimaler Lebensbedingungen. In Tumorzellen führen diese Mechanismen zu einem überlebensvorteil der Zellen in der wachsenden Tumormasse, die durch den Mangel an Sauerstoff, Glukose und weiteren Nährstoffen gekennzeichnet ist, ermöglichen ein überleben von Tumorzellen ohne Anheftung an die extrazelluäre Matrix was zur Metastasierung führen kann, oder führen zu Resistenzen gegenüber Therapeutika. Wesentliche anti-apoptotische Signalwege umfassen den PDK1- AKT/PKB Signalweg (Altomare & Testa. Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer. Oncogene. 24, 7455, 2005), den NFkappaB Signalweg (Viatour et al. Phosphorylation of NFkB and IkB proteins: implications in cancer and inflammation), den Pim1 Signalweg (Hammerman et al. Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival. Blood. 2005 105,

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4477, 2005) und den integrin-linked kinase (ILK) Signalweg (Persad & Dedhar. The role of integrin-linked kinase (ILK) in Cancer progression. Cancer Met. Rev. 22, 375, 2003). Durch die Inhibition der anti-apoptotischen Kinasen, wie beispielsweise AKT/PBK, PDK1 , IkappaB Kinase (IKK), Pim1 , oder ILK, werden die Tumorzellen gegenüber der Wirkung von Therapeutika oder gegenüber ungünstigen

Lebensbedingungen in der Tumorumgebung sensitiviert. Tumorzellen werden nach Inhibition der anti-apoptotischen Kinasen empfindlicher auf durch Aurora-Inhibition verursachte Störungen der Mitose reagieren und vermehrt dem Zelltod unterliegen.

G. Migratorische Kinasen

Invasives, Gewebe-infiltrierendes Tumorwachstum und Metastasierung setzt voraus, daß die Tumorzellen den Gewebeverband durch Migration verlassen können. Verschiedene zelluläre Mechanismen sind in die Regulation der Zellmigration involviert: Integrin-vermittelte Adhäsion an Proteine der extrazellulären Matrix reguliert über die Aktivität der focal adhesion kinase (FAK); Kontrolle des Zusammenbaus der kontraktilen Aktin-Filamente über den RhoA / Rho-Kinase (ROCK) Signalweg (zusammenfassende übersicht in M. C. Frame, Newest findings on the oldest oncogene; how activated src does it. J. Cell Sei. 117, 989, 2004).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken zum Beispiel • gegen Krebs, wie solide Tumore, Tumor- oder Metastasenwachstum, insbesondere: Ataxia-telangiectasia, Basalzellkarzinom, Blasenkarzinom, Gehirntumor, Brustkrebs, Cervix Karzinom, Tumoren des Zentralnervensystems,

Kolorektalkarzinom, Endometriales Karzinom, Magenkarzinom, Gastrointestinales Karzinom, Kopf- und Halstumore, Akute lymphozytische Leukämie, Akute myelogene Leukämie, Chronische lymphozytische Leukämie, Chronische myelogene Leukämie, Haarzeil Leukämie, Leberkarzinom, Lungentumor, Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Kleinzelliges Lungenkarzinom,

B-ZeII Lymphom, Hodgkin ^' s Lymphom, Non-Hodgkin ^' s Lymphom, T-ZeII Lymphom, Melanom, Mesotheliom, Myelom, Myom, Tumore des Oesophagus, orale Tumore, Ovarialkarzinom, Pankreastumore, Prostatatumore,

53500PCT

Nierenkarzinom, Sarkom, Kaposi ^' s Sarkom, Leiomyosarkom, Hautkrebs, Plattenzellkarzinom, Hodenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Bindegewebstumor des Magen-Darmgewebes, Bindegewebssarkom der Haut, Hypereosinophiles Syndrom, Mastzellenkrebs,

• bei kardiovaskulären Erkrankungen wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, Stent-induzierte Restenose,

• bei Angiofibrom, Crohn-Krankheit, Endometriose, Hämangioma.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.

Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe,

Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington ^' s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositiorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

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Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.

Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) 2-Chlor-pyrimidine der Formel (II) können mit Nucleophilen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.

(H) _(l)

Schema 1

Die Substituenten Q, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , X, Z und m haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.

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Herstellung der Intermediate der Formel (II) :

2,4-Dichlor-pyτimidine der Formel (V) können mit Nucleophilen der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden (siehe z.B.: a) U. Lücking et al, WO 2005037800; b) J. Bryant et al, WO 2004048343; c) U. Lücking et al, WO 2003076437; d) T. Brumby et al, WO 2002096888).

(II)

Schema 2

Die Substituenten R ¹ , R ² und X haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.

Herstellung der Intermediate der Formel (III), insbesondere der Formel (lila) und (HIb) :

(III) (lila) C"b)

wobei Q, Z, R ³ , R ⁴ und R ⁵ die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.

535OOPCT

Intermediate der Formel (lila)

Isocyanoate der Formel (VII) können mit Sulfoximinen der Formel (VIII) zu

Intermediaten der Formel (VI) umgesetzt werden

Für die anschließende Reduktion der Nitrogruppe stehen eine Reihe von Methoden zur Verfügung (siehe z.B.: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations,

VCH, New York, 1989, 411-415). Geeignet ist beispielsweise die beschriebene

Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel, die Verwendung von

Titan(lll)chlorid in THF oder die Verwendung von Palladium auf Kohle und

Ammoniumformiat.

(VIII)

Scheme 3

Die Substituenten Q, R ³ , R ⁴ , R ⁵ und m haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.

Herstellung der Intermediate der Formel (IHb) :

Säurechloride der Formel (IX) können mit Sulfoximinen der Formel (VIII) zu

Intermediaten der Formel (X) umgesetzt werden Für die anschließende Reduktion der Nitrogruppe stehen eine Reihe von Methoden zur Verfügung (siehe z.B.: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415). Geeignet ist beispielsweise die beschriebene Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel, die Verwendung von Titan(lll)chlorid in THF oder die Verwendung von Palladium auf Kohle und Ammoniumformiat.

53500PCT

(VIII)

Scheme 5

Die Substituenten Q ₁ R ³ , R ⁴ , R ⁵ und m haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.

Beispiel 1

N-({3-[(5-Bromo-4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amin o}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximide

1a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 1.1 (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2- ol

Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800, Seite 94.

53500PCT

Verbindung 1.2 S,S-Dimethyl-N-[(3-nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid

Ein Ansatz mit 420 mg (4,45 mmol) Dimethylsulfoximin (zur Herstellung siehe z.B. Johnson et al, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793) und 730 mg (4,51 mmol) 3-

Nitrophenylisocyanat in 6 ml Acetonitril wird auf 4O ⁰ C erwärmt. Nach einer Stunde wird der Ansatz abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 667 mg (2,60 mmol; entsprechend 57% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 9.72 (s, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 3.35 (s,

6H).

MS: 258 (ES).

Verbindung 1.3

N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

Ein Ansatz mit 130 mg (0,51 mmol) S,S-Dimethyl-N-[(3- nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid, 127 mg (2,02 mmol) Ammoniumformiat, und 10 mg 10% Palladium auf Kohle in 5 ml Methanol wird unter Argon 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan / Methanol (1 :1 ) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 75 mg (0,33 mmol; entsprechend 65% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 8.83 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 6.57 (m, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 4.84 (m, 2H), 3.28 (s, 6H). MS: 228 (ES).

53500PCT

1b) Herstellung des Endproduktes

91 mg (0,31 mmol) (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2- ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 7 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 40 mg (0,08 mmol; entsprechend 46% der Theorie) des Produktes.

¹ H-NMR (DMSO): 9.02 (m, 2H), 7.96 (s, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 1.13 (m,9H). MS: 485 (ES).

Beispiel 2 N-({4-[(5-Brom-4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}py rimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

2a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 2.1

S,S-Dimethyl-N-[(4-nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid

53500PCT

Ein Ansatz mit 770 mg (8,27 mmol) Dimethylsulfoximin und 1233 mg (7,51 mmol) 4- Nitrophenylisocyanat in 10 ml Acetonitril wird auf 45°C erwärmt. Nach 3 Stunden wird der Ansatz abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Dichlormethan nachgewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 1840 mg (7,15 mmol; entsprechend 95% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 9.93 (s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 3.36 (s, 6H). MS: 257 (ES).

Verbindung 2.2

N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

Ein Ansatz mit 500 mg (1 ,94 mmol) S,S-Dimethyl-N-[(4- nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid, 490 mg (7,77 mmol) Ammoniumformiat, und 40 mg 10% Palladium auf Kohle in 20 ml Methanol wird unter Argon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan / Methanol (1 :1 ) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 417 mg (1 ,83 mmol; entsprechend 94% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 8.66 (br, 1 H), 7.09 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 4.62 (br, 2H), 3.26 (s, 6H). MS: 228 (ES).

2b) Herstellung des Endproduktes

100 mg (0,34 mmol) (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2- ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Nach dem

Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen.

53500PCT

Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 60 mg (0,12 mmol; entsprechend 40% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 8.99 (m, 2H), 7.95 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 5.89 (d, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.03 (m, 1 H) ₁ 3.29 (s, 6H), 1.10 (m, 9H). MS: 485 (ES).

Beispiel 3 N-({4-[(5-Brom-4-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

3a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 3.1

(2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol

Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800, Seite 95.

535OOPCT

3b) Herstellung des Endproduktes

104 mg (0,34 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid (Verbindung 2.2) in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 86 mg (0,18 mmol; entsprechend 59% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 9.01 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.91 (d, 1 H), 4.95 (d, 1 H) ₁ 3.99 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). MS: 471 (ES).

Beispiel 4 N-({4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}pyri midin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

4a) Herstellung der Zwischenprodukte

Verbindung 4.1 (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol

Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800, Seite 93.

53500PCT

4b) Herstellung des Endproduktes

104 mg (0,34 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid (Verbindung 2.2) in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 20 mg (0,04 mmol; entsprechend 14% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO):9.43 (s, 1 H), 9.05 (br, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m,

2H), 5.12 (m, 1 H), 4.82 (d, 1 H) ₁ 3.76 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.07 (d, 3H). MS: 472 (ES).

Beispiel 5 N-({3-[(5-Brom-4-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

Herstellung des Endproduktes 284 mg (1 ,01 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 230 mg (1 ,01 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S- dimethylsulfoximid (Verbindung 1.3) in 16,4 ml 1-Butanol und 1 ,6 ml Methanol werden 5 Tage bei 6O ⁰ C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 27 mg (0,06 mmol; entsprechend 6% der Theorie) des Produktes.

IH-NMR (DMSO): 9.06 (s, 1 H), 9.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1 H), 7.96 (s, 1H) ₁ 7.16 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 4.91 (d, 1 H), 4.15 (m, 1 H) ₁ 3.70 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 1.15 (d, 3H) ₁ 1.03 (d, 3H). MS: 471 (ES).

53500PCT

Beispiel 6 N-({3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}pyri midin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

Herstellung des Endproduktes

112 mg (0,40 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol (Verbindung 4.1 ) und 90 mg (0,40 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S- dimethylsulfoximid (Verbindung 1.3) in 7 ml 1-Butanol und 0,7 ml Methanol werden 8 Tage bei 60 ⁰ C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 59 mg (0,12 mmol; entsprechend 31 % der Theorie) des Produktes.

1H-NMR (DMSO): 9.50 (s, 1 H) ₁ 9.08 (s, 1 H) ₁ 8.27 (s, 1 H) ₁ 7.92 (m, 1 H) ₁ 7.19 (m, 1H) ₁ 7.05 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H) ₁ 5.23 (m, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 3.78 (m, 1 H); 3.31 (s, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.07 (d, 3H). MS: 472 (ES).

Beispiel 7 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-fluorphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

53500PCT

7a) Herstellung der Zwischenprodukte

Verbindung 7.1

N-[(2-Fluor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoxim id

Die Umsetzung von 1-Fluor-2-isocyanat-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 88%.

1 H-NMR (DMSO): 9.28 (br, 1 H), 8.84 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 3.36 (s,

6H).

MS: 275 (El).

Verbindung 7.2

N-[(5-Amino-2-fluorphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoxim id

Die Reduktion von N-[(2-Fluor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 85%.

I H-NMR (DMSO): 8.18 (s, 1 H) ₁ 6.97 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H) ₁ 6.14 (m, 1 H), 4.82 (br, 2H), 3.29 (s, 6H).

7b) Herstellung des Endproduktes

154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 122 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2-fluorphenyl)carbamoyl]- S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird

53500PCT

chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 30 mg (0,06 mmol; entsprechend 12% der Theorie) des Produktes.

I H-NMR (DMSO): 9.15 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H) ₁ 5.90 (d, 1 H), 4.91 (d, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.31 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). MS: 488 (El).

Beispiel 8 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}py rimidin-2-yl) amino]-2-methylphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

8a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 8.1 N-[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

Die Umsetzung von 2-lsocyanat-1-methyl-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 88%.

1 H-NMR (DMSO): 8.68 (s, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 3.35 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). MS: 271 (El).

53500PCT

Verbindung 8.2 N-[(5-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

Die Reduktion von N-[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 96%.

I H-NMR (DMSO): 7.91 (s, 1 H) ₁ 6.72 (m, 2H), 6.16 (m, 1 H), 4.71 (br, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).

8b) Herstellung des Endproduktes

154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 121 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]- S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit wenig 1-Butanol nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 60 mg (0,12 mmol; entsprechend 25% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 9.90 (br, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.31 (s, 6H), 2.12 (s, 3H) ₁ 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). MS: 485 (ES).

53500PCT

Beispiel 9

N-({3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino }pyrimidin-2-yl) amino]-2-methylphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

9a) Herstellung der Zwischenprodukte

Verbindung 9.1

N-[(2-Methyl-3-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoxi mid

Die Umsetzung von 1-lsocyanat-2-methyl-3-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in

Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 79%.

1H-NMR (DMSO): ): 8.83 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 3.32 (s, 6H), 2.19 (s, 3H). MS: 271 (ES).

Verbindung 9.2 N-[(3-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

Die Reduktion von N-[(2-Methyl-3-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 91 %.

I H-NMR (DMSO): 8.14 (S, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 6.36 (m, 1 H), 4.71 (br, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.84 (s, 3H).

53500PCT

9b) Herstellung des Endproduktes

154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 120 mg (0,50 mmol) N-[(3-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]- S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 8 Tage bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 11 mg (0,02 mmol; entsprechend 5% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 8.36 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H) ₁ 6.99 (m, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H) ₁ 3.27 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).

Beispiel 10 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-methoxyphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

10a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 10.1 N-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximi d

53500PCT

Die Umsetzung von 2-lsocyanat-1-methoxy-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 79%.

I H-NMR (DMSO): 8.87 (s, 1 H) ₁ 7.90 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H) ₁ 3.35 (s, 6H). MS: 287 (El).

Verbindung 10.2 N-[(5-Amino-2-methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximi d

Die Reduktion von N-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximi d in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 100%.

I H-NMR (DMSO): 7.30 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 6.10 (m, 1 H) ₁ 4.71 (br, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).

10b) Herstellung des Endproduktes

154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 128 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2- methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 53 mg (0,11 mmol; entsprechend 21 % der Theorie) des Produktes.

I H-NMR (DMSO): 9.87 (s, 1 H), 8.31 (br, 1 H) ₁ 8.13 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.97 (m, 2H), 4.24 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1 H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.08 (d, 3H). MS: 500 (El).

53500PCT

Beispiel 11

N-({4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino }pyrimidin-2-yl) amino]-2-methoxyphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

11a) Herstellung der Zwischenprodukte

Verbindung 11.1

N-[(2-Methoxy-4-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfox imid

Die Umsetzung von 1-lsocyanat-2-methoxy-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 90%.

IH-NMR (DMSO): 8.24 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (s, 6H). MS: 287 (El).

53500PCT

Verbindung 11.2 N-[(4-Amino-2-methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximi d

Die Reduktion von N-[(2-Methoxy-4-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximi d in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 100%.

1 H-NMR (DMSO): 7.28 (br, 1 H), 7.19 (br, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 4.60 (br, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).

11b) Herstellung des Endproduktes

154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 128 mg (0,50 mmol) N-[(4-Amino-2- methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 41 mg (0,08 mmol; entsprechend 16% der Theorie) des Produktes.

IH-NMR (DMSO): 9.50 (br, 1 H) ₁ 8.04 (s, 1 H), 7.73 (m, 1 H) ₁ 7.44 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.55 (br, 1 H) ₁ 4.05 (m, 1 H) ₁ 3.76 (s, 3H) ₁ 3.75 (m, 1 H) ₁ 3.30 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). MS: 500 (El).

53500PCT

Beispiel 12

N-({5-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino }pyrimidin-2-yl) amino]-2-chlorophenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

12a) Herstellung der Zwischenprodukte

Verbindung 12.1

N-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoxim id

Die Umsetzung von 1-Chlor-2-isocyanat-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 92%.

1 H-NMR (DMSO): ): 8.78 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 3.37 (s, 6H). MS: 291 (ES).

Verbindung 12.2 N-[(5-Amino-2-chlorphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

Die Reduktion von N-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 und anschließende chromatographische Reinigung (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 13%.

1 H-NMR (DMSO): 7.59 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 5.16 (br, 2H), 3.31 (s, 6H). MS: 261 (El).

53500PCT

12b) Herstellung des Endproduktes

159 mg (0,57 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 135 mg (0,52 mmol) N-[(5-Amino-2-chlorphenyl)carbamoyl]- S,S-dimethylsulfoximid in 8,4 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 4 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird auf 0 ⁰ C abgekühlt. Der gebildetet Niederschlag wird abgenutscht und mit kaltem 1-Butanol gewaschen. Nach dem Trockenen erhält man 178 mg (0,35 mmol; entsprechend 68% der Theorie) des Produktes.

I H-NMR (DMSO): 10.08 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.15 (s, 1H) ₁ 8.03 (m, 1H), 7.32 (m, 1 H) ₁ 7.24 (m, 1 H) ₁ 6.74 (br, 1H) ₁ 4.18 (m, 1 H) ₁ 3.72 (m, 1 H) ₁ 3.33 (s, 3H) ₁ 3.32 (s, 3H) ₁ 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). MS: 504 (El).

Beispiel 13

N-[(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(3-thien yl)pyrimidin-2-yl] amino}phenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

53500PCT

13a) Herstellung der Zwischenprodukte

Verbindung 13.1

(R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propa n-1-ol

17,3 g (64,8 mmol) (R)-2-[(5-Brom-2-chlorpyrimidin-4-yl)amino]propan-1-ol (Herstellung siehe: Brumby et al., WO 2002096888, S. 179, Bsp. 1-2.42), 9,1 g (71 ,3 mmol) Thiophen-3-Boronsäure, 7,48 g (6,48 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium und 1 ,5 g Tris-(2-furyl)-phosphin werden unter Argon vorgelegt und mit 200 ml Dimethoxyethan versetzt. Anschließend erfolgt bei

Raumtemperatur die Zugabe von 52 ml einer 2 molaren Natriumcarbonat Lösung. Der Ansatz wird auf 90 ⁰ C erwärmt und über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Ethylacetat versetzt und 3x mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na ₂ SO ₄ ), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester 10-50%) gereinigt. Man erhält 6,7 g ( 24,8 mmol; entsprechend 38% der Theorie) des Produktes.

13b) Herstellung des Endproduktes

108 mg (0,40 mmol) (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1 -ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1) gereinigt. Man erhält 108 mg (0,23 mmol; entsprechend 76% der Theorie) des Produktes.

IH-NMR (DMSO): 8.97 (br, 1 H), 8.91 (m, 1 H) ₁ 7.83 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 4.80 (tr, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.12 (d, 3H). MS: 461 (ES).

53500PCT

Beispiel 14

N-[(3-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(3-thien yl)pyrimidin-2-yl] amino}phenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

Herstellung des Endproduktes

83 mg (0,31 mmol) (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1 -ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 12 Tage bei 60 ⁰ C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtirert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 60 mg (0,13 mmol; entsprechend 42% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 9.01 (s, 1 H), .8.96 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H) ₁ 7.66 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 4.79 (tr, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.11 (d, 3H). MS: 461 (ES).

53500PCT

Beispiel 15

N-[(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]amJno}-5-(tr ifluormethyl)pyrimidin

-2-yl]amino}phenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

15a) Herstellung der Zwischenprodukte

Verbindung 15.1

(2R,3R)-3-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino )-butan-2-ol

3,78 g (17,4 mmol) 2,4-Dichloro-5-trifluormethyl-pyrimidin und 2,19 g (17,4 mmol) (2R,3R)-3-Amino-butan-2-ol Hydrochlorid werden in 70 ml Acetonitril bei 0°C tropfenweise mit 4,8 ml (34,8 mmol) Triethylamin versetzt. Der Ansatz wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 48 Stunden gerührt. Der Ansatz wird in halbkonzentrierte NaCI Lösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na ₂ SO ₄ ), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird per HPLC gereinigt. Man erhält 1 ,45 g (5,4 mmol; 31 % Ausbeute) des Produktes.

Säule: XBridge C18 5μ

Länge x ID: 100x30 mm

Eluenten: A:H ₂ O B:Acetonitril

Puffer: A / 0,1% TFA

Gradient: 60%A+40%B(2')_40->70%B(10 ^l )->99%B(0,5 ^I )

Fluss: 40,0 ml/min

Detektion: DAD (210-500 nm) TAC ; MS-ESI+ (125-800 m/z) TIC

Temperatur: Raumtemperatur

RT in min: 5,0-6,0

53500PCT

15b) Herstellung des Endproduktes

68 mg (0,25 mmol) (2R,3R)-3-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-b utan- 2-ol und 51 mg (0,22 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 1 ,8 ml 1-Butanol und 0,2 ml Methanol werden 5 Tage bei 50 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird abgenutscht und der gebildete Niederschlag mit 1-Butanol und MTBE gewaschen. Man erhält 60 mg (0,12 mmol; entsprechend 48% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 10.14 (br, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.24 (br, 1 H), 7.45 (m, 4H), 6.75 (br, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.31 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). MS: 461 (ES).

Beispiel 16

N-[(4-{[4-(1H-Benzimidazol-5-ylamino)-5-brompyrimidin-2-y l]amino}phenyl) carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid

16a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 16.1 (1 H-Benzoimidazol-5-yl)-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin

53500PCT

Eine Lösung von 4,51 g (33,9 mmol) 3H-Benzoimidazol-5-ylamin und 9,26 g (40,6 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 90 ml Ethanol wird unter Wasserkühlung mit 4,31 g (40,6 mmol) Natriumcarbonat versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird abgesaugt, der Filterkuchen mit Ethanol und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 10,26 g (31 ,6 mmol; entsprechend 93% der Theorie) des Produktes.

MS: 325 (El+).

16b) Herstellung des Endproduktes

111 mg (0,34 mmol) (1 H-Benzoimidazol-5-yl)-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5,0 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 80 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der erhaltene Rückstand chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 32 mg (0,06 mmol; entsprechend 20% der Theorie) des Produktes.

MS: 515 (ESI+).

Beispiel 17

N-{3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino} pyrimidin-2-yl) amino]benzoyl}-S,S-dimethylsulfoximid

53500PCT

17a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 17.1 S,S-Dimethyl-N-(3-nitrobenzoyl)sulfoximid

Ein Ansatz mit 510 mg (5,48 mmol) Dimethylsulfoximin (zur Herstellung siehe z.B. Johnson et al, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793) in 30 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 1 ,1 ml Triethylamin und 1510 mg (8,14 mmol) 3-Nitro-benzoyl chlorid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei 4O ⁰ C gerührt. Nach dem Erkalten wird der gebildete Feststoff abgesaugt, mit wenig Dichlormethan und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 350 mg (1 ,44 mmol; entsprechend 26% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 8.67 (m, 1 H), 8.36 (m, 2H), 7.73 (m, 1 H), 3.48 (s, 6H). MS: 243 (ESI+).

Verbindung 17.2 N-(3-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

Ein Ansatz mit 150 mg (0,62 mmol) S,S-Dimethyl-N-(3-nitrobenzoyl)sulfoximid, 156 mg (2,48 mmol) Ammoniumformiat, und 40 mg 10% Palladium auf Kohle in 20 ml Methanol wird unter Argon 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan / Methanol (1 :1 ) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 120 mg (0,57 mmol; entsprechend 91% der Theorie) des Produktes.

I H-NMR (DMSO): 7.19 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 5.16 (s, 2H), 3.37 (s, 6H). MS: 213 (ESI+).

53500PCT

17b) Herstellung des Endproduktes

174 mg (0,62 mmol) ((2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 120 mg (0,57 mmol) N-(3-Aminobenzoyl)-S,S- dimethylsulfoximid in 5,0 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 7O ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird abgenutscht und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 44 mg (0,10 mmol; entsprechend 17% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 9.68 (s, 1 H), 8.33 (br, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 6.52 (br, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.41 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). MS: 456 (ESI).

Beispiel 18

N-{4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino} pyrimidin-2-yl) amino]benzoyl}-S,S-dimethylsulfoximid

18a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 18.1 S,S-Dimethyl-N-(4-nitrobenzoyl)sulfoximid

Ein Ansatz mit 500 mg (5,37 mmol) Dimethylsulfoximin (zur Herstellung siehe z.B. Johnson et al, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793) in 30 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 1 ,1 ml Triethylamin und 1484 mg (8,00 mmol) 4-Nitro-benzoyl

53500PCT

chlorid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei 4O ⁰ C gerührt und anschließend auf O ⁰ C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Dichlormethan und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 905 mg (3,74 mmol; entsprechend 70% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 8.26 (m, 2H), 8.16 (m, 2H), 3.47 (s, 6H). MS: 242 (El+).

Verbindung 18.2 N-(4-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

Ein Ansatz mit 900 mg (3,72 mmol) S,S-Dimethyl-N-(4-nitrobenzoyl)sulfoximid, 940 mg (14,86 mmol) Ammoniumformiat, und 75 mg 10% Palladium auf Kohle in 75 ml Methanol wird unter Argon 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan / Methanol (1 :1 ) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 759 mg (3,58 mmol; entsprechend 96% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 7.64 (m, 2H), 6.47 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.34 (s, 6H). MS: 212 (El+).

18b) Herstellung des Endproduktes

154 mg (0,55 mmol) ((2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 106 mg (0,57 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S- dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 9 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird auf O ⁰ C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit wenig 1-Butanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 106 mg (0,23 mmol; entsprechend 46% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 10.08 (br, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.89 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.76 (br, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.40 (s, 6H), 1.16 (d, 3H), 1.05 (d, 3H). MS: 457 (El+).

53500PCT

Beispiel 19

N-{4-[(5-Brom-4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino} pyrimidin-2-yl) amino]benzoyl}-S,S-dimethylsulfoximid

Herstellung des Endproduktes

162 mg (0,55 mmol) (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2- ol und 106 mg (0,50 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1- Butanol und 0,8 ml Methanol werden 2 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird auf O ⁰ C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit wenig 1-Butanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 157 mg (0,33 mmol; entsprechend 67% der Theorie) des Produktes.

1H-NMR (DMSO): 10.15 (br, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 6.65 (br, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.40 (s, 6H), 1.14 (m, 9H). MS: 471 (El+).

Beispiel 20

N-{4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}py rimidin-2-yl) amino]benzoyl}-S,S-dimethylsulfoximid

53500PCT

Herstellung des Endproduktes

155 mg (0,55 mmol) ((2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol (Verbindung 4.1 ) und 106 mg (0,50 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S- dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 7 Tage bei 7O ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird auf 0 ⁰ C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit wenig 1-Butanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 167 mg (0,37 mmol; entsprechend 73% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 9.96 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 5.17 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.40 (s, 6H), 1.24 (d, 3H), 1.08 (d, 3H). MS: 471 (El+).

Beispiel 21

N-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(3-thieny l)pyrimidin

-2-yl]amino}benzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid

Herstellung des Endproduktes

108 mg (0,40 mmol) (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1 -ol und 66 mg (0,31 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid in 5,0 ml 1- Butanol und 0,5 ml Methanol werden 3 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird auf 0 ⁰ C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit wenig 1-Butanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 25 mg (0,06 mmol; entsprechend 18% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 10.87 (s, 1 H), 7.96 (m, 3H), 7.71 (m, 4H), 7.49 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.15 (d, 3H). MS: 446 (ES+).

53500PCT

Beispiel 22

N-(4-{[4-(1H-Benzimidazol-5-ylamino)-5-brompyrimidin-2-yl ]amino}benzoyl)

-S,S-dimethylsulfoximid

Herstellung des Endproduktes

178 mg (0,55 mmol) (1 H-Benzoimidazol-5-yl)-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin und 106 mg (0,5 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid in 8,0 ml 1- Butanol und 0,8 ml Methanol werden mit 0,025 ml einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 3 Tage bei 70 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und abgenutscht. Das Filtrat wird eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 16 mg (0,03 mmol; entsprechend 6% der Theorie) des Produktes.

1 H-NMR (DMSO): 9.68 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 3.38 (s, 6H). MS: 500 (ES+).

53500PCT

Assay 1

Aurora-C Kinase Assay

Die Aurora-C-inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen Aurora-C-HTRF-Assay gemessen (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence).

Rekombinantes Fusionsprotein aus GST und humanem Aurora-C wurde in transient transfizierten HEK293-Zellen exprimiert und durch Affinitätschromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ttds-FMRLRRLSTKYRT (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z.B. bei der Firma JERINI Peptide Technologies (Berlin) gekauft werden kann. Aurora-C wurde für 60 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen in 5 μl_ Assaypuffer [25 mM Hepes/NaOH pH 7.4, 0.5 mM MnCI ₂ , 2.0 mM Dithiothreitol, 0.1 mM Natriumorthovanadat, 10 μM Adenosine-tri-phosphate (ATP), 0.5 μM/ml Substrat, 0.01 % (v/v) TritonX-100 (Sigma) , 0.05 % (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA), 1 % (v/v) Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Konzentration des Aurora-C wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 0.3 nM. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μl einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien (0.2 μM Streptavidin-XLent and 1.4 nM Anti-Phospho-(Ser/Thr)-Akt-Substrat-Eu-Kryptat (Cis biointernational, Frankreich, Produkt Nr. 61 P02KAE ), einem mit Europium-Kryptat-markiertem Phospho- (Ser/Thr)-Akt-Substrat-Antikörper [Produkt #9611 B, Cell Signaling Technology, Danvers, MA ₁ USA]) in wässriger EDTA-Lösung (40 mM EDTA ₁ 400 mM KF, 0.05 % (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA) in 25 mM HEPES/NaOH pH 7.0).

Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den

Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz- Energietransfers vom Anti-Phospho-(Ser/Thr)-Akt-Substrat-Eu-Kryptat zum Streptavidin-XLent. Hierzu wurden in einem HTRF-Meßgerät, z.B. einem Rubystar

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(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und at 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen

Assaykomponente aber kein Enzym = 100 % Inhibition) und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Sofiware verwendet wurde.

Assay 2 CDK1/CycB Kinase Assay

Rekombinante CDK1- und CycB-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Das als Kinase-Substrat verwendet Histon IHS ist über die Fa. Sigma käuflich zu erwerben.

CDK1/CycB (5 ng/μL) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in 40 μL Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI ₂ , 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0.025% PEG 20000, 0,5 μM ATP, 1 μM Histon INS, 0,2 μCi/Messpunkt ³³ P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1 ,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt.

Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes ³³ P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70 ⁰ C wurden die Filterstreifen mit Szintillator- Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90 ⁰ C eingebrannt. Die Menge an eingebautem ³³ P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt. Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.

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Assay 3

CDK2/CycE Kinase Assay

Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Histon INS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. CDK2/CycE (1.25 ng/μL) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in 40 μl_ Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI ₂ , 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM ATP, 0.2% PEG20000, 1 μM Histon IMS, 0,2 μCi/Messpunkt ³³ P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1 ,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt.

Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes ³³ P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70 ⁰ C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90 ⁰ C eingebrannt. Die Menge an eingebautem ³³ P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt. Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.

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Assay 4

KDR Kinase Assay

Rekombinantes KDR-Kinase-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft.

PoIy(GIu ₄ TyT) _n , das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.

KDR-Kinase wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener

Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in 40 μl_ Assaypuffer [40 mM Tris/HCI pH7,5, 10 mM MgCI ₂ , 1 mM MnCI ₂ ,

1 ,0 mM Dithiothreitol, 8 μM ATP, 0.025% PEG20000, 24 ng/μL poly(Glu ₄ Tyr) _n , 0,2 μCi/Messpunkt ³³ P-gamma ATP, 1 ,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH7,5, 15 μl/Messpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes ³³ P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der

Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt.

Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70 ⁰ C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90 ⁰ C eingebrannt. Die Menge an eingebautem ³³ P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt.

Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener

Software.

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Assay 5

MCF7 Proliferationsassay

Kultivierte humane MCF7 Brusttumorzellen (ATCC HTB-22) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 μl Wachstumsmediums (RPMM 640, 10% Fötales Kälberserum, 2 mU/mL Insulin, 0,1 nM östradiol) ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd- Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1 %igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst, und die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet. Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.

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Beispiel 23

Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 22 wurden in den verschiedenen Kinase- Assays, sowie in einem Proliferationsassay mit MCF7 humanen Brusttumorzellen, hinsichtlich ihrer inhibitorischen Wirkung getestet (Tab. 1 ). Die Daten belegen, daß die Beispielverbindungen als potente, nanomolare Proteinkinaseinhibitioren wirken. Durch Variation der Substitutionsmuster lassen sich Seleketivitätsprofile einstellen (Beispiele 9, 15, 17: CDK-selektiv, Beispiel 16: präferentielle KDR Inhibition). Die Beispielverbindungen 1-8, 10-12, 15, 17-20 hemmen die Proliferation humaner MCF7 Brusttumorzellen mit halbmaximalen Konzentrationen im sub-mikromolaren Bereich. Diese Daten bestätigen ein Potential der Carbamoyl- und Carbonyl- Sulfoximide zur Verwendung als Tumortherapeutika.

Tab.1

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