Bei der Durchführung von chemischen Reaktionen, bei denen die Komponenten unter Austritt von Wasser reagieren, finden oft Kondensationsreagenzien wie beispielsweise Carbodiimide Verwendung. Bei den genannten chemischen Reaktionen kann es sich beispielsweise um Mitsunobu-Reaktionen, um Amidsynthesen oder um Peptidsynthesen handeln. Insbesondere für die Peptidsynthese ist der Einsatz von Carbodiimiden als Kondensationsreagenz (= Peptidkupplungsreagenz) seit langem bekannt. Auch konnte die Bildung von verschiedenen Aktivester erfolgreich für die racemisierungsfreie Synthese von Peptiden in der Vergangenheit genutzt werden (Nakajima et al. ; Tetrahedron ; 44 ; 3 ; 1988 ; 721, Hinterding et al., Chem. Europ. J. ; 5 ; 1 ; 1999 ; 227).

Da bei Einsatz von Carbodiimiden unter Umständen lösliche Harnstoffe entstehen, die dann aufwendig aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden müssen, wurden bereits geträgerte Carbodiimde wie beispielsweise geträgertes 1-Ethyl-3- (3- dimethylaminopropyl) carbodiimid entwickelt (G. M. Weinshenker et al. Org. Synth., Coll. Vol. VI, 1988,951 ; M. Desai, et al., Tetrahedron Letters, 48, 1993,7685). Die bei der Reaktion entstehenden Harnstoffe verbleiben damit an einer festen Phase und sind somit in einfacher Weise, z. B. durch Filtration, aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.

Auch heterocyclische hochaktive Peptidkupplungsreagenzien wie beispielsweise Hydroxybenzotriazol (HOBt) und Derivate wie TBTU sind an der Festphase synthetisiert worden. (Chinchilla et al., Tetrahedron Letters, 41, 2000,2463).

Eine Weiterentwicklung stellen geträgerte Peptidkupplungsreagenzien dar, welche im Zuge der Reaktion reaktiviert werden können. So beschreibt Dendrinos et al., Chem. Commun. 1998,499, den Einsatz von polymergebundenem HOBt bei der Synthese von Amiden, wobei das polymergebundene HOBt nach mehreren Waschschritten erneut für die Amidsynthese verwendet werden kann. Nachteilig bei diesem Verfahren ist allerdings die Tatsache, das die Reaktivierung nur für ausgewählte Reaktionen anwendbar ist und dass Carbodiimide in löslicher Form als weitere Kondensationsmittel zugesetzt werden müssen. Damit entsteht während der Reaktion Harnstoff, welcher nicht durch Filtration zu entfernen ist.

Es bestand daher Bedarf an verbesserten reaktivierbaren geträgterten Kondensationsreagenzien, welche sich insbesondere in der Peptidsynthese verwenden lassen.

Überraschenderweise wurden nun geträgerte Verbindungen der Formel (I) gefunden, in welcher Rl für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Oxid-Ion, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Methylphenylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cl-C4-Alkyl oder Cl-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl steht, R für Cl-C8-Alkyl, C1-C8-Alkenyl, Cl-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cl-C4-Alkyl tragen, für Hydroxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Methylphenylsulfonyl, für gegebenenfalls

durch Halogen, Nitro, Cl-Cg-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkylsulfonyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4- Alkoxycarbonyl, Cl-C4-Halogenalkoxycarbonyl, Cl-C4-Alkylcarbonyloxy oder Cl-C4-Halogenalkylcarbonyloxy substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cl-C4-Alkyl oder Cl-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cl-C4-Alkyl oder Cl-C4-Halogenalkyl substituiertes Pyrrolyl, Thienyl, Naphtyl, oder Benzothiophenyl steht, A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe SO2, CO und CH2 steht, B für ein Atom oder eine Gruppe von Atomen steht, Hal für Halogen steht, X-für Chlorid, Bromid, Iodid, Hydrogensulfat, l/2 Äquivalent Sulfat, Sulfat, Antimonhexachlorid (SbCl-g), Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethan- sulfonat (Triflat), p-Toluolsulfonat (Tosylat), Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat steht und POL für einen polymeren Träger steht.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind besonders als Kondensationsmittel, ganz besonders zur Verwendung in der Peptidsynthese als Peptidkupplungsreagenzien, geeignet.

Bevorzugte Substituenten bzw. bevorzugte Bereiche der in den oben und nachstehend aufgeführten Formeln vorhandenen Reste werden im Folgenden definiert :

Rl steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Oxid-Ion, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder n-oder i- Propoxy substituiertes Benzyl.

R2 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder n-oder i-Propoxy substituiertes Benzyl oder Phenyl.

A steht bevorzugt für SO2, CO oder CH2, B steht bevorzugt für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe NH, N-CI-C4- Alkyl, O und S Hal steht bevorzugt für Cl oder Br X-steht bevorzugt für Bromid, 1/2 Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbCl-6, Mesylat, Triflat, Tosylat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat.

R steht besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Benzyl.

R2 steht besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl oder Ethyl substituiertes Phenyl.

A steht besonders bevorzugt für SO2 oder CO, B steht besonders bevorzugt für NH, N-Cl-C4-Alkyl, vorzugsweise N-CH3 oder N-C2H5 oder für O

Hal steht besonders bevorzugt für Br X-steht besonders bevorzugt für Bromid, V2 Äquivalent Sulfat, Sulfat oder Tetrafluoroborat.

Rl steht ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl R2 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.

A steht ganz besonders bevorzugt für SO2 B steht ganz besonders für NH oder OH, X-steht ganz besonders bevorzugt für Tetrafluoroborat.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.

Für die Kationen gelten die den korrespondierenden Anionen X-entsprechenden Vorzugsbereiche.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Reste- definitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor-und Zwischenprodukte entsprechend.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise durch Anbindung von neuen, ebenfalls erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II) in welcher R2 und Hal eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, Al für einen Rest aus der Reihe SO2R3, COR3 und CH2R4 steht, wobei R3 für OH, O-C 1-C4-Alkyl oder Halogen steht und R4 für OH, SH, Cl, Br oder 1 steht, an einen polymeren Träger POL-B 1 und anschließender Alkylierung erhalten, wobei B1 für eine reaktive Gruppe steht, welche sich mit AI in einer chemischen Reaktion umsetzt, vorzugsweise für eine Gruppe aus der Reihe NH2, NH-Cl-C4-Alkyl, OH, SH, Cl und Br.

Bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest S02R3 steht, wobei R3 für F, Cl, Br oder I steht. Besonders

bevorzugte Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin Al für einen Rest S02R3 steht, wobei R3 für F, Cl, Br oder I steht und R2 für Cl-Cg-Alkyl, Cl-Cg- Alkenyl, Cl-C8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cl-C4-Alkyl tragen.

Weiterhin bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cl-C4-Alkyl steht. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-C1-C4- Alkyl steht und R2 für Cl-C8-Alkyl, Cl-Cg-Allcenyl, Cl-C8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und CI-C4-Alkyl tragen.

Weiterhin bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin Al für einen Rest CH2R4 steht, wobei R4 für OH, SH, Cl, Br oder I steht. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für einen Rest CH2R4 steht, wobei R4 für OH, SH, Cl, Br oder I steht und R2 für Cl-Cg-Alkyl, Cl-C8-Alkenyl, Cl-C8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cl-C4-Alkyl tragen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin A1 für den Rest SO2C1 steht. Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II) sind solche, worin Al für den Rest S02C1 steht und R2 für Cl-C8-Alkyl, Cl-C8-Alkenyl, Cl-C8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cl-C4-Alkyl tragen.

Weitere, besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte sind solche, worin Al für einen Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, Cl, Br oder I steht oder solche,

worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cl-C4-Alkyl steht, oder solche, worin Al für einen Rest CH2R4 steht, wobei R4 für OH, SH, Cl, Br oder I steht und R2 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec. -Butyl,<BR> oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder n-oder i-Propoxy substituiertes Benzyl oder Phenyl steht.

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II) werden vorzugsweise aus Verbindungen der Formel (III)

in welcher R2 und Hal eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt (Lateef et al., Rocz. Chem. 46, 1972,1647 ; Lee et al., J Heterocycl. Chem. 22,1985, 1621 ; Erlenmeyer et al., Helv. Chim. Acta 28, 1945, 985 ; Balli et al., Helv. Chim. Acta ; 59 ; 1976, 155).

Verbindungen der Formel (III) erhält man ihrerseits vorzugsweise dadurch, dass man Verbindungen der Formel (IV)

in welcher R eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Halogenwasserstoff in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und an- schließend den Halogenwasserstoff aus der zunächst erhaltenen Verbindung der Formel (V)

worin R2 und Hal eine der oben genannten Bedeutungen haben, freisetzt.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise Schantl et al., Synth.

Commun. 28, 1998,1451-1462).

Eine bevorzugtes Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel (III) stellt die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (IV) mit Halogenwasserstoff in Gegenwart eines Verdünnungsmittels dar.

Als Verdünnungsmittel kommen bestimmte aprotische organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt : Alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin ; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen ; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-Amylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol. Bevorzugt setzt man Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Diethyl- oder tert.-Butylmethylether, besonders bevorzugt Methylenchlorid ein.

Man setzt bei der Cyclisierung pro Mol einer Verbindung der Formel (IV) 2,0 bis 10 Mol, bevorzugt 2,1 bis 7 Mol Halogenwasserstoff und 0,5 bis 5 1, bevorzugt 1 bis 3 1 Verdünnungsmittel ein.

Die Cyclisierung wird unter Feuchtigkeitsauschluss durchgeführt. Dieses kann man beispielsweise dadurch gewährleisten, dass man handelsübliche trockene Verdünnungsmittel einsetzt oder diese nach den allgemein üblichen Trocknungs- methoden absolutiert, weiterhin trockenen Halogenwasserstoff einsetzt und/oder diesen durch eine tiefgekühlte Gasfalle und/oder einen Trockenturm mit einem geeigneten Trockennmittel oder eine Gaswascheinrichtung, wie z. B. eine Waschflasche mit konzentrierter Schwefelsäure, leitet.

Die Cyclisierung führt man zweckmäßigerweise so durch, dass man die Verbindung der Formel (IV) vorzugsweise in dem Verdünnungsmittel vorlegt und dann den Halogenwasserstoff unter Temperaturkontrolle und guter Verteilung einleitet. Die exotherme Reaktion führt man im Allgemeinen bei einer Temperatur von-30 bis +40°C, bevorzugt bei-15 bis +30°C durch. Besonders vorteilhaft ist es, die Temperatur bei der Einleitung von Halogenwasserstoff zwischen 0 und +10°C zu halten und dann noch 1/2 bis 15 h bei Raumtemperatur nachreagieren und kristallisieren zu lassen. Die daraus resultierende Verbindung der Formel (V) kann dann bequem durch ein Fest-Flüssig-Abtrennverfahren, wie beispielsweise Abfiltrieren oder Zentrifugieren, erhalten werden.

Zur Freisetzung der Verbindungen der Formel (III) aus den Verbindungen der Formel (V) sind schwächere Säureakzeptoren geeignet. Hierzu kommen organische und anorganische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetallcarbonate oder-hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-oder Ammoniumcar- bonat, Natriumhydrogen-oder Kaliumhydrogencarbonat, sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N, N-Dimethylanilin, N, N-Dimethyl- benzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N, N-Dimethylamino- pyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicyclo- undecen. Bevorzugt sind Natriumhydrogen-oder Kaliumhydrogencarbonat.

Die Freisetzung der Verbindungen der Formel (III) aus den Verbindungen der Formel (V) kann ohne vorherigen Trocknungsschritt in dem gleichen

Verdünnungsmittel wie die Cyclisierung erfolgen. Hierzu ist es vorteilhaft, beim Abtrennen des Hydrohalogenids mit etwas Verdünnungsmittel nachzuwaschen, um den überschüssigen Halogenwasserstoff weitgehend zu entfernen. Man suspendiert die Verbindungen der Formel (V) im Verdünnungsmittel (im Allgemeinen 0,8 bis 3 1 pro Mol Hydrohalogenid) und gibt dann die Base hinzu. Bevorzugt setzt man eine wässrige Lösung einer anorganischen Base ein, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonatlösung. Die Konzentration ist dabei unkritisch.

Vorzugsweise nimmt man höherkonzentrierte bis gesättigte Lösungen. Pro Mol Hydrohalogenid setzt man 1,0 bis 1,5 Äquivalente, bevorzugt 1,0 bis 1,2 Äquivalente Base ein. Die Neutralisation führt man im Allgemeinen bei einer Temperatur von-20 bis +30°C, bevorzugt bei-5 bis +10°C durch.

Die Isolierung der Verbindungen der Formel (III) erfolgt nach den üblichen Methoden der organischen Chemie. Vorzugsweise führt man eine Phasentrennung durch und destilliert die organische Phase. Man kann vor der Destillation eine Trocknung mit einem Trockenmittel wie beispielsweise Magnesium-oder Natriumsulfat, Calciumchlorid, Silicagel oder Molekularsieb durchführen.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II), worin Al für einen Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, Cl, Br oder I steht und die besonders bevorzugte Zwischenprodukte der Formel (II), worin A1 für einen Rest SO2R3 steht, wobei R3 für F, Cl, Br oder I steht und R2 für Cl-Cg-Alkyl, Cl-C8-Alkenyl, Cl-Cg- Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cl-C4-Alkyl tragen, werden vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) in welcher R2 und Hal eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Sulfonierungsmitteln hergestellt. Dabei kann beispielsweise wie in Ludwig et al.,

Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 5,1984, 1182 und Heumann et al., Chem. Ber.

15, 1882, 1118 beschrieben, vorgegangen werden.

Werden die Verbindungen der Formel (III) zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II), worin Al für den Rest SO2C1 steht, durch Chlorsulfonierung umgesetzt, so werden als Sulfonierungsmittel vorzugsweise Thionylchlorid, Sulforylchlorid, Chlorsulfonsäure oder Mischungen der zuvor genannten Reagenzien eingesetzt. Die Sulfonierungsmittel werden dabei im Überschuss oder in äquivmolaren Mengen bezogen auf die Verbindungen der Formel (III) eingesetzt. Vorzugsweise wird in einem Verdünnungsmittel wie Toluol oder Dichlorethan gearbeitet. Weiterhin können als Verdünnungsmittel polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid eingesetzt werden. Weiterhin ist bevorzugt, Chlorsulfonsäure oder Thionylchlorid als Verdünnungsmittel einzusetzen.

Auch Mischungen der zuvor genannten Reagenzien oder Verdünnungsmittel kommen als Reaktionsmedium in Frage. Man geht vorzugsweise so vor, dass man das Verbindungen der Formel (III) mit einem der zuvor genannten Reagenzien bei Temperaturen von 20°C bis 150°C zur Reaktion bringt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Kristallisation, Destillation oder Chromatographie, je nach Aggregatzustand des Produktes.

Aus den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II), worin A1 für den Rest SO2C1 steht, werden vorzugsweise die bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II), worin Al für den Rest S02R3 steht, wobei R3 für F, Br oder I steht, hergestellt. Hierzu erfolgt die Umsetzung der besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (II), worin A1 für den Rest SO2C1 steht vorzugsweise nach allgemein üblichen Verfahren mit wasserfreier HBr, HI oder HF, wie beispielsweise in Lukaschewitsch, Dokl.

Akad. Nauk SSSR 103, 1955,627 oder Chem. Abstr., 1956,5556, beschrieben.

Die Überführung der besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II) worin A1 für SO2C1 steht, zu den bevorzugten erfindungsgemäßen

Zwischenprodukten der Formel (II), worin A1 für SO2Br steht, wird weiterhin vorzugsweise durch Hydrolyse und nachfolgender Mitsunobu-Reaktion, wie beispielsweise in Kataoka et al., Synthesis 4, 1998, 423 beschrieben, durchgeführt.

Die ebenfalls bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II), worin Al für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cl-C4-Alkyl steht und die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, worin Al für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cl-C4-Alkyl steht und R2 für Cl- Cg-Alkyl, Cl-C8-Alkenyl, Cl-Cg-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cl-C4-Alkyl tragen, werden vorzugsweise aus 2-Brom-5- Halogen-Thiazolen, wie beispielsweise in Kaye et al. J : Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 2335 beschrieben, hergestellt.

Hierbei werden 2-Brom-5-halogenthiazole mit Hilfe von geeigneten Metallierungsreagenzien, vorzugsweise n-Butyllithium, metalliert und anschließend mit festem CO2 umgesetzt. Die Metallierungsreaktion wird vorzugsweise unter Schutzgas bei Temperaturen von-80 bis-40°C in einem Verdünnungsmittel durchgeführt, besonders bevorzugt in Kohlenwasserstoffen, ganz besonders bevorzugt in Hexan. Das Reaktionsgemisch wird nach Beendigung der Metallierungsreaktion mit festem CO2 umgesetzt, dazu wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise zu festem CO2 oder zu einer Mischung aus festem CO2 und einem Verdünnungsmittel, vorzugsweise Diethylether, gegeben. Das Reaktionsprodukt wird vorzugsweise durch Extraktion isoliert.

Die ebenfalls bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II), worin Al für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cl-C4-Alkyl steht und die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, worin A1 für einen Rest COR3 steht, wobei R3 für OH oder O-Cl-C4-Alkyl steht und R2 für C1- Cg-Alkyl, Cl-C8-Alkenyl, Cl-C8-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe

Halogen, Nitro und Cl-C4-Alkyl tragen, können ihrerseits durch an sich bekannte Methoden in weitere bevorzugte erfindungsgemäße Zwischenprodukte der Formel (II), worin A1 für CH2R4 steht, wobei R4 für OH, SH, Cl, Br oder 1 steht, überführt werden.

So wird beispielsweise die Reduktion von Verbindungen der Formel (II), worin Al für einen Rest COOH oder COO-Cl-C4-Alkyl steht, vorzugsweise wie in Lee et al., J Heterocycl. Chem. 22,1985, 1621-1630 beschrieben, durchgeführt. Als Reduktionsmittel werden vorzugsweise Metallhydride wie Natriumborhydrid, oder Lithiumaluminiumhydrid verwendet. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Ether, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, eingesetzt. Weitere bevorzugte Lösungsmittel sind polar protische Lösungsmittel wie Alkohole, beispielsweise Ethylalkohol. Man arbeitet bevorzugt bei Temperaturen von-10°C bis 100°C. Die Aufarbeitung erfolgt in der Regel durch Hydrolyse und Extraktion der Produkte mit organischen Lösungsmitteln wie Essigsäureethylester, Dichlormethan oder Hexan.

Die weitere Aufreinigung kann nach allgemein üblichen Methoden durch Destillation, Kristallisation oder chromatographisch erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II) werden zu ebenfalls erfindungsgemäßen, geträgerten Zwischenprodukten der Formel (VI) umgesetzt, worin R2 für Cl-C8-Alkyl, Cl-C8-Alkenyl, Cl-C8-Alkinyl oder Phenyl steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls mindestens einen Substituenten aus der Reihe Halogen, Nitro und Cl-C4-Alkyl tragen, für Hydroxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Methylphenylsulfonyl, für gegebenenfalls

durch Halogen, Nitro, Cl-Cg-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkylsulfonyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Cl-C4-Halogenalkoxycarbonyl, Cl-C4-Alkylcarbonyloxy oder Cl-C4-Halogenalkylcarbonyloxy substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cl-C4-Alkyl oder Cl-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cl-C4-Alkyl oder Ci-C4-Halogenalkyl substituiertes Pyrrolyl, Thienyl, Naphtyl, oder Benzothiophenyl steht, A für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe SO2, CO oder CH2 steht, B für ein Atom oder eine Gruppe von Atomen steht, Hal für Halogen steht, POL für einen polymeren Träger steht.

Bevorzugte Substituenten bzw. bevorzugte Bereiche der in den oben und nachstehend aufgeführten Formeln vorhandenen Reste werden im Folgenden definiert : R2 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder n-oder i-Propoxy substituiertes Benzyl oder Phenyl.

A steht bevorzugt für SO2, CO oder CH2, B steht bevorzugt für einen zweiwertigen Rest aus der Reihe NH, N-C1-C4- Alkyl, O und S

Hal steht bevorzugt für Cl oder Br R steht besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder für gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methyl oder Ethyl substituiertes Phenyl.

A steht besonders bevorzugt für S02 oder CO, B steht besonders bevorzugt für NH, N-Cl-C4-ALkyl, vorzugsweise N-CH3 und N-C2H5 oder für O Hal steht besonders bevorzugt für Br R2 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl.

A steht ganz besonders bevorzugt für SO2 B steht ganz besonders für NH oder OH.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (VI), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (VI), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (VI), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Reste- definitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, geträgerten Zwischenprodukte der Formel (IV) werden Zwischenprodukte der Formel (II) mit funktionalisierten polymeren Trägern POL-Bl umgesetzt, wobei BI für eine reaktive Gruppe, welche sich mit Al in einer chemischen Reaktion umsetzt, steht. Vorzugsweise steht B für eine reaktive Gruppe aus der Reihe SH, OH, NH2, NH-Cl-C4-Alkyl, Cl und Br.

Bei den polymeren Trägern POL handelt es sich um dem Fachmann bekannte polymere Träger, wie sie üblicherweise in der Festphasensynthese eingesetzt werden.

Vorzugsweise handelt es sich um einen polymeren Träger aus der Reihe Polystyrol, vorzugsweise quervernetzt mit Divinylbenzol, Polyacrylamid und Polyethylenglykol.

Der polymere Träger POL besteht vorzugsweise aus einem polymeren Grundgerüst und daran angeknüpften Spacern, welche als Abstandhalter zwischen dem Teil des polymeren Trägers, welcher die reaktive Gruppe Bl trägt und dem polymeren Grundgerüst fungieren. Als Spacer eignen sich vorzugsweise längere Kohlenwasserstoffgruppen. Besonders bevorzugt sind polymere Träger, bei denen die reaktive Gruppe B 1 an eine Methylen-Einheit angeknüpft ist.

Bevorzugte funktionalisierte polymere Träger POL-B sind mit Divinylbenzol quervernetzte Polystyrole, welche als reaktive Gruppen eine Gruppe aus der Reihe SH, OH, NH2, NH-Cl-C4-Alkyl, Cl und Br tragen. Die Beladung des polymeren Trägers mit den reaktiven Gruppen liegt dabei vorzugsweise bei 0,1 bis 2 mmol/g polymerer Träger. Die Partikelgröße des polymeren Trägers liegt vorzugsweise bei 100-500 mesh, besonders bevorzugt bei 200-400 mesh.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, geträgerten Zwischenprodukte der Formel (IV) wird vorzugsweise so vorgegangen, dass der funktionalisierte polymere Träger POL-B I in einem Verdünnungsmittel vorgelegt wird. Das geeignete

Verdünnungsmittel richtet sich nach dem polymeren Träger. Dabei ist es vorteilhaft, wenn der polymere Träger in gequollenem Zustand vorliegt. Wird ein bevorzugtes mit Divinylbenzol quervernetztes Polystyrol als polymerer Träger eingesetzt, so werden als Verdünnungsmittel vorzugsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Kohlenwassserstoffe eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II) werden vorzugsweise im Überschuss, bezogen auf die reaktiven Gruppen des polymeren Trägers, eingesetzt. Besonders bevorzugt werden 1,5 bis 3 Äquivalente Zwischenprodukte der Formel (II), bezogen auf die reaktiven Gruppen des polymeren Trägers, eingesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt. Besonders bevorzugt wird als Säurefänger eine Base, ganz besonders bevorzugt eine Base aus der Reihe <BR> <BR> tert. -Amine wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, starke Basen wie beispielsweise DBU und Metallhydride, wie beispielsweise NaH, eingesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden wie beispielsweise Waschen des polymeren Trägers und Filtration (siehe beispielsweise Pop et al., J Org. Chem. 62, 1997,2594).

Die erfindungsgemäßen, geträgerten Zwischenprodukte der Formel (VI) werden nach an sich bekannten Verfahren in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) überführt. Dazu wird vorzugsweise nach den im Folgenden beschriebenen Verfahren vorgegangen : (A) Man erhält Verbindungen der Formel (I-1) in welcher Rl, R A, B, Hal und POL eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und

X'-für Chlorid, Bromid, Iodid, Hydrogensulfat, l/2 Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbCl-6, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat oder p-Toluolsulfonat steht, wenn man Verbindungen der Formel (VI) in welcher R2 A, B, Hal und POL eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Alkylierungsreagenzien der Formel (VII) Rl-X' (VII), in welcher Ri eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, und Xi four Chlor, Brom, Iod, Sulfoxy, l/2 Äquivalent Sulfat, Sulfat, SbCl-6, Methylsulfonyloxy, Trifluorsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.

(B) Man erhält Verbindungen der Formel (I-2)

in welcher Rl, R2 A, B, Hal und POL eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und X"-für Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat oder Hexafluorophosphat steht, wenn man Verbindungen der Formel (VI) in welcher R2 A, B, Hal und POL eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Alkylierungsreagenzien der Formel (VIII) (Rl) 3-0+ X"- (VIII), in welcher Rl und X"-die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder wenn man Verbindungen der Formel (I-1) einsetzt und das Anion X'-mit Tetrafluoroborwasserstoffsäure, Tetraphenylborwasserstoffsäure oder Hexafluorophosphorsäure oder einem mit diesen Säuren beladenen Anionenaustauscher gegen ein Anion mit der oben genannten Bedeutung von X"-austauscht.

Als Verdünnungsmittel werden für die Umsetzungen (A) und (B) vorzugsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Dimethylformamid oder Toluol eingesetzt. Zur

Aufarbeitung wird vorzugsweise zunächst filtriert und dann mit verschiedenen Lösungsmitteln gewaschen. Als Lösungsmittel eigenen sich hierzu besonders Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Kohlenwasserstoffe.

Die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise als Kondensationsreagenzien verwendbar, besonders zur Ausbildung einer Amidbindung zwischen einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat und einem Amin, ganz besonders bevorzugt in der Peptidsynthese. Dabei zeigen die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen nicht nur ausgezeichnete Eigenschaften als Kondensationsreagenzien, sondern sie lassen sich auch durch einfache Maßnahmen reaktivieren, so dass sie in einer erneuten Umsetzung als Kondensationsreagenzien eingesetzt werden können.

Weiterhin erfindungsgemäß ist die Verwendung der geträgerten Verbindungen der Formel (I) als Kondensationsreagenzien zur Ausbildung einer Amidbindung. Dazu wird eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat mit einem Amin in Gegenwart der erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen (I) umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Gegenwart einer Hilfsbase, besonders bevorzugt in Gegenwart eines tert.-Amins wie beispielsweise Diisopropylamin. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Hexan oder Halogenkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Dichlormethan. Weiterhin bevorzugte Verdünnungsmittel sind polare aprotische Verdünnungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von-10 bis 60°C durchgeführt. Zur Aufarbeitung wird vorzugsweise zuerst filtriert und das Produkt isoliert, indem das Filtrat vom Verdünnungsmittel befreit wird.

Die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen lassen sich durch einfache Maßnahmen reaktivieren, so dass sie in einer erneuten Umsetzung als Kondensationsreagenzien eingesetzt werden können. Die Reaktivierung wird

vorzugsweise mit Halogenierungsmitteln, wie beispielsweise in Hantzsch, Chem,.

Ber. 60, 1927,2544 oder Beyer, Chem. Ber. 89, 1956,107 beschrieben, durchgeführt. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind POC13, POBr3, SOCk, PC13, PC15, PBr3 oder PCls. Die Halogenierungsmittel werden vorzugsweise in molaren Verhältnissenin äquimolaren Mengen, bezogen auf die Verbindungen der Formel (I) eingesetzt, vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie beispielsweise Toluol oder Dichlormethan. Es ist weiterhin möglich, die Reaktivierung ohne Verdünnungsmittel in einem der genannten Halogenierungsmittel oder in Mischungen der genannten Halogenierungsmittel durchzuführen. Die Temperatur der Reaktivierungsreaktion liegt bevorzugt bei 20 bis 120°C. Zur Aufreinigung wird vorzugsweise filtriert, die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan oder Hexan gewaschen und anschließend getrocknet.

Die erfindungsgemäßen geträgerten Verbindungen der Formel (I) können anschließend als Kondensationsreagenzien in weiteren Umsetzungen eingesetzt werden.

Weitere Details gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor, ohne dass sich dadurch die Erfindung darauf beschränkt.

Beispiele Beispiel 1 Synthese von 2-Chlor-4-ethyl-5-chlorsulfonylthiazol Bei Raumtemperatur werden 170 g (758 mmol) 2-Chlor-4-ethylthiazol in eine Mischung aus 670,79 g (5,758 Mol) Chlorsulfonsäure und 685,17 g (5,758 Mol) Thionylchlorid so eingetragen, dass 30° C nicht überschritten werden. Nach beendeter Zugabe wird bis zur vollständigen Umsetzung zum Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur und destilliert alle flüchtigen Bestandteile im Wasserstrahlvakuum (20 mbar) ab. Der Rückstand wird in 300 ml Dichlormethan aufgenommen und 4 mal mit jeweils 300 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über MgSO4 und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 0,9 mbar fraktioniert destilliert.

Ausbeute an 2-Chlor-4-ethyl-5-chlorsulfonyltliiazol : 116,7 g (61,1 %) Siedepunkt : 59-64 °C (0,9 mbar) MS (CI) : m/z = 245 (C135), 247 (C137) 'H-NMR (CDC13,400 MHz) : 6 = 2.45 (t, 3H, CH3), 3.65 (q, 2H, CH2).

Beispiel 2 Synthese von polymergebundenen 2-Chlor-4-ethyl-5-aminomethyl- sulfonylthiazol 25 g (67,50 mmol) Aminomethyl Harz AM (200-400 mesh, Suspension in Dichlormethan, Gehalt ca. 50 %), 2 % DVB, 2,7 mmol/g (Novabiochem) wird in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 19,94 g (81 mmol) 2- Chlor-4-ethyl-5-chlorsulfonylthiazol versetzt. Zu dieser Suspension werden bei Raumtemperatur 8,2 g (81,0 mmol) Triethylamin so zugegeben, dass 25 °C nicht

überschritten werden. Man rührt bei Raumtemperatur für 3 h nach und saugt das polymergebundene Thiazol ab. Zur Aufreinigung wird nacheinander jeweils zweimal mit 100 ml Dichlormethan und Dimethylformamid gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei 40 °C getrocknet.

Elementaranalyse : N : berechnet : 5,2 %, gefunden 5,0 %.

Cl : berechnet : 6,0 %, gefunden 6,2 %