Implantate, welche zum Einsetzen in Knochen dienen, wie bei- spielsweise Hüft-oder Kniegelenkprothesen oder in den Kiefer einzuschraubenden Stifte für den Aufbau künstlicher Zähne, sind an sich bekannt. Solche Implantate bestehen vorzugsweise aus Titan oder Titanbasislegierungen, wie z. B. Titan/Zirkonlegierun- gen, wobei diese zusätzlich Niob, Tantal oder andere gewebever- tägliche metallische Zusätze enthalten können. Zentrale Eigen- schaften solcher Implantate sind die Stärke der Verankerung im Knochen sowie die Zeitspanne, in der die Integration erreicht wird. Osteointegration bedeutet demnach die kraftschlüssig solide und dauerhafte Verbindung zwischen Implantatoberfläche und Knochengewebe.

Wie fest das Implantat im Knochen verankert ist, kann mit mechanischen Messungen festgestellt werden, nämlich durch Messung der Kraft, sei es als Zug, Druck, Scherung oder Dreh- moment, welche nötig sind, um das im Knochen verankerte Implan- tat aus seiner Verankerung herauszuziehen oder heraus zu drehen, d. h. einen Adhäsionsbruch zwischen der Oberfläche des Implantats und der mit dieser verbundenen Knochensubstanz herbeizuführen.

Solche Messmethoden sind an sich bekannt und beispielsweise in Brunski, Clinical Materials, Vol. 10,1992, pp. 153-201, be- schrieben. Messungen haben gezeigt, dass sich Titan-Implantate mit glatter Oberflächenstruktur nur wenig im Knochen verankern, während Implantate mit aufgerauhter Oberfläche einen bezüglich

der Zugfestigkeit merklich verbesserten Knochen-Implantat- Verbund ergeben.

In EP 0 388 575 wird deshalb vorgeschlagen, auf der Implantat- oberfläche in einem ersten Schritt mittels Sandstrahlen eine Makrorauhigkeit aufzubringen und diese anschliessend mittels Behandlung in einem Säurebad mit einer Mikrorauhigkeit zu über- lagern. So kann die Implantatoberfläche mittels Sandstrahlen aufgerauht und anschliessend mit einem Aetzmittel, z. B. Fluor- wasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure/Schwefelsäuregemisch behandelt werden. Die so mit einer definierten Rauhigkeit verse- hene Oberfläche wird dann mit Lösungsmitteln und Wasser gereinigt und einer Sterilisationsbehandlung unterzogen.

Der chemische Zustand der Oberfläche von Titan und Titanbasis- legierungen ist komplex. Es wird davon ausgegangen, dass die Oberfläche von Titanmetall in Luft und Wasser spontan oxydiert und dass dann an der Oberfläche, das heisst in der äussersten Atomschicht des Oxids, eine Reaktion mit Wasser stattfindet, wo- bei Hydroxylgruppen gebildet werden. Diese, Hydroxylgruppen ent- haltende, Oberfläche wird in der Literatur als"hydroxylierte" Oberfläche bezeichnet. Siehe H. P. Boehm, Acidic and Basic Properties of Hydroxylated Metal Oxide Surfaces, Discussions Faraday Society, Vol. 52,1971, pp. 264-275.

Es wurde nun gefunden, dass eine hydroxylierte Oberfläche von an der Oberfläche oxydiertem Titanmetall oder oxydierter Titan- basislegierung biologisch wirksame Eigenschaften aufweist, da der metallische Fremdkörper sich mit dem Knochengewebe kraft- schlüssig verbindet, das heisst osteointegriert.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass eine solche hydro- xylierte und biologisch wirksame Oberfläche ihre Wirksamkeit über eine längere Zeitspanne behält und erheblich schneller mit der Knochensubstanz zu einem starken Verbund zusammen wächst, als eine gleiche nicht erfindungsgemäss behandelte und üblicher- weise an der Luft getrocknete Oberfläche, wenn diese hydroxy-

lierte Oberfläche mit einer Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, welche unabhängig voneinander eine primäre Aminogruppe (-NH2), eine sekundäre Aminogruppe (-NH-), eine Carboxylgruppe (-COOH), eine Amidgruppe (-C (O) NH-), eine Phosphonogruppe (-P (O) (OH) 2) und/oder Hydroxyl bedeuten, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen, behandelt wurde bzw. diese hydroxylierte Oberfläche mit einer solchen Verbindung oder einem Gemisch solcher Verbindungen mindestens teilweise belegt wurde. Derart wird ein osteogenes Implantat mit verbesserten Osteointegrationseigenschaften, insbesondere auch mit einer beschleunigten Verankerungsreaktion, erhalten, wobei die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss behandelten hydroxylierten Implantatoberflächen weitgehend unverändert bis zum Einsetzen des Implantats erhalten bleibt.

Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein oberflächen- modifiziertes osteogenes Implantat mit verbesserten Osteointe- grationseigenschaften bzw. mit verbesserter Osteointegration, wobei dieses Implantat aus Titanmetall oder einer Titanbasisle- gierung besteht und zumindest teilweise eine aufgerauhte Oberfläche aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass diese Ober- fläche im hydroxylierten Zustand mit einer Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, welche unabhängig von- einander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Phosphonogruppe und/oder Hydroxyl bedeuten, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen, mindestens teilweise belegt wurde. Vorzugsweise hat diese Verbindung ein Molekulargewicht nicht höher als 2000.

Vorzugsweise wird diese Oberfläche in einer gas-und flüssig- keitsdichten Umhüllung und in einer gegenüber der Implantant- oberfläche inerten Atmosphäre verschlossen aufbewahrt, das heisst, dass sich im Innern der Umhüllung keine Verbindungen befinden, welche die biologische Wirksamkeit der Implantatober- fläche beeinträchtigen können.

Vorzugsweise ist das Innere der Umhüllung mit gegenüber der Implantatoberfläche inerten Gasen, wie z. B. Sauerstoff, Stick- stoff, Edelgase oder einem Gemisch solcher Gase, befüllt. Das Innere der Umhüllung kann aber auch mindestens teilweise mit reinem Wasser, welches gegebenenfalls Zusatzstoffe enthält, befüllt sein, wobei mindestens eine solche Menge Wasser anwesend ist, dass die Benetzung der aufgerauhten Implantatoberfläche gewährleistet ist. Das Restvolumen innerhalb der Umhüllung kann mit gegenüber der Implantatoberfläche inerten Gasen, wie z. B.

Sauerstoff, Stickstoff, Edelgase oder einem Gemisch solcher Gase befüllt sein.

Vorzugsweise enthält das im Inneren der Umhüllung anwesende reine Wasser als Zusatzstoff bzw. Zusatzstoffe mindestens eine Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, welche unabhängig voneinander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Phosphonogruppe und/oder Hydroxyl bedeuten, oder ein Gemisch solcher Verbindungen, das heisst mindestens eine Ver- bindung, welche erfindungsgemäss zur Behandlung und mindestens teilweiser Belegung der Implantatoberfläche verwendet werden kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Her- stellung der erfindungsgemässen Implantate sowie die erfin- dungsgemäss hergestellten Implantate.

Vorzugsweise bestehen die erfindungsgemässen Implantate aus einer Titanbasislegierung, vorzugsweise aus einer Titan/Zirkon- legierung, wobei diese zusätzlich Niob, Tantal oder andere gewebeverträgliche metallische Zusätze enthalten können. Diese Implantate dienen vorzugsweise als Hüft-oder Kniegelenkprothe- sen oder als in den Kiefer einzuschraubenden Stifte für den Auf- bau künstlicher Zähne. Solche Implantate, deren Beschaffenheit und die für deren Herstellung verwendeten metallischen Materia- lien sind an sich bekannt und beispielsweise in J. Black, G.

Hastings, Handbook of Biomaterials Properties, Seiten 135-200, Verlag Chapman & Hall, London, 1998, beschrieben.

Untersuchungen haben gezeigt, dass die genügende Verankerung eines Implantats im Knochen in hohem Mass von der Oberflächen- beschaffenheit des Implantats, insbesondere von der Rauhigkeit, abhängt. Gemäss der vorliegenden Erfindung wird die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss behandelten Oberfläche zur im wesentlichen physikalischen Wirkung der Oberflächenrauhigkeit synergistisch hinzugefügt, woraus eine erhebliche Verbesserung der Osteointegration resultiert. Das erfindungsgemässe Zahn- implantat weist vorzugsweise eine Makrorauhigkeit, wie z. B. ein Schraubengewinde oder Vertiefungen in der Oberfläche auf, welche z. B. durch mechanische Bearbeitung und Strukturierung, Kugel- strahlen oder Sandstrahlen erhalten werden kann. Zusätzlich weist diese aufgerauhte Oberfläche vorzugsweise eine überlagerte Mikrorauhigkeit auf, wobei diese Mikrorauhigkeit vorzugsweise durch chemische Ätzung der Oberfläche oder mittels elektrochemi- scher (elektrolytischer) Behandlung oder durch eine Kombination dieser Verfahren hergestellt wird. Dabei erhält man eine hydroxylierte und gleichzeitig auch hydrophile Oberfläche. Diese hydroxylierte Oberfläche wird erfindungsgemäss mit einer Verbin- dung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, welche unabhängig voneinander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Phosphonogruppe und/oder Hydroxyl bedeuten, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen, behandelt.

Die hydroxylierte Oberfläche kann beispielsweise hergestellt werden, indem man die Oberfläche mit der gewünschten Rauhigkeit bzw. Textur versieht, insbesondere indem man zuerst die Implan- tatoberfläche kugelstrahlt, sandstrahlt und/oder unter Verwen- dung von Plasmatechnik aufrauht, und anschliessend die mecha- nisch aufgerauhte Oberfläche mit einem elektrolytischen oder chemischen Prozess behandelt, bis eine hydroxylierte und hydro- phile Oberfläche entstanden ist. Vorzugsweise ätzt man das Implantat mit einer anorganischen Säure oder einem Gemisch

anorganischer Säuren, vorzugsweise mit Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder einem Gemisch solcher Säuren oder aber die Oberfläche wird mit Chlor- wasserstoffsäure, Wasserstoffperoxid und Wasser im Gewichts- verhältnis von etwa 1 : 1 : 5, aktiviert.

Vorzugsweise geht man so vor, dass man -das Implantat kugelstrahlt und anschliessend mit verdünnter Fluorwassserstoffsäure bei Raumtemperatur ätzt und mit reinem destilliertem und C02-freiem Wasser wäscht ; oder -das Implantat sandstrahlt, z. B. mit Aluminiumoxid Partikeln mit einer durchschnittlichen Korngrösse von 0.1-0.25 mm oder 0.25-0.5 mm und anschliessend mit einem Chlorwasserstoff- säure/Schwefelsäuregemisch bei erhöhter Temperatur behandelt und mit reinem destilliertem und CO2-freiem Wasser wäscht ; oder -das Implantat mit grobem Korn sandstrahlt, z. B. mit einem Korngemisch wie vorgängig definiert, und anschliessend mit einem Chlorwasserstoffsäure/Salpetersäuregemisch behandelt und mit reinem destilliertem und CO2-freiem Wasser wäscht ; oder -das Implantat mit einem Gemisch von Chlorwasserstoff, Wasser- stoffperoxid und Wasser im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 : 5 behandelt und mit reinem destilliertem und COg-freiem Wasser wäscht ; oder -das Implantat mittels der Verwendung von Plasmatechnik aufrauht und anschliessend in einem Gemisch von Chlorwasser- stoff, Wasserstoffperoxid und Wasser im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 : 5 hydroxyliert und mit reinem destilliertem und CO2-freiem Wasser wäscht ; oder -das Implantat in einem elektrolytischen Verfahren behandelt, wobei die Oberfläche gegebenenfalls vorgängig mechanisch

aufgerauht wurde, und anschliessend mit reinem destilliertem und CO2-freiem Wasser wäscht.

In allen Fällen wird das Implantat bzw. dessen hydroxylierte Oberfläche erfindungsgemäss direkt mit einer Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, welche unabhängig voneinander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Amino- gruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Phosphono- gruppe und/oder Hydroxyl bedeuten, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen, behandelt. Insbesondere wird das Implantat bzw. dessen hydroxylierte Oberfläche nicht mit Alkohol, Aceton oder einem anderen organischen Lösungsmittel oder einem Desin- fektionsmittel behandelt oder der Atmosphäre oder gasförmigen Substanzen, wie z. B. Kohlenwasserstoffen, ausgesetzt, welche gegenüber der hydroxylierten und hydrophilen Oberfläche nicht inert sind, und z. B. die hydrophile Oberflächeneigenschaft vermindern oder zerstören würden. Das im Verfahren verwendete "reine"Wasser enthält weder Kohlendioxid noch Dämpfe von Kohlenwasserstoffen sowie keine Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, und kein Aceton oder verwandte Ketone. Es kann aber spezielle Zusatzstoffe enthalten, wie dies im weiteren beschrie- ben ist.

Das zum Waschen verwendete"reine"Wasser ist vorzugsweise mehr- fach destilliertes oder via inverse Osmose hergestelltes Wasser, welches vorzugsweise in inerter Atmosphäre, das heisst z. B. unter erniedrigtem Druck, in Stickstoff-oder Edelgasatmosphäre hergestellt wurde. Insbesondere hat das reine Wasser eine elektrischen Widerstand von mindestens 2 Mohmcm (elektrischer Widerstand >2 Mohmcm) und einen Gesamtgehalt an organischem Kohlenstoff (total organic carbon, TOC) von höchstens 10 ppb (<10 ppb).

Anschliessend an den Waschprozess wird das erhaltene Implantat vorzugsweise in reinem Wasser, welches gegebenenfalls Zusatz- stoffe enthalten kann, aufbewahrt. Vorzugsweise wird das erhal- tene Implantat in einer geschlossenen Umhüllung, welche mit

einem gegenüber der Implantatoberfläche inerten Gas, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Edelgas, wie z. B.

Argon, befüllt ist und/oder in reinem Wasser, welches gegebenenfalls Zusatzstoffe enthält, bis zur weiteren erfindungsgemässen Bearbeitung aufbewahrt. Vorzugsweise ist die Umhüllung für Gase und Flüssigkeiten praktisch undurchlässig.

Erfindungsgemäss wird das Implantat, welches eine hydroxylierte Oberfläche aufweist bzw. die hydroxylierte Oberfläche des Im- plantats, im hydroxyliertem Zustand mit einer Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, welche unabhängig voneinander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Amino- gruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Phosphono- gruppe und/oder Hydroxyl bedeuten, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen, behandelt und mit einer solchen Verbindung oder einem Gemisch solcher Verbindungen zumindest teilweise belegt. Diese Verbindungen können im weiteren auch eine oder mehrere Hydrosulfidgruppen (-SH-) enthalten. Solche Verbindungen müssen für den vorgesehenen pharmazeutischen Zweck pharmazeu- tisch zugelassen sein.

Für die Behandlung der hydroxylierten Implantatoberfläche sind Verbindungen bevorzugt, welche im Molekül mindestens zwei Grup- pen enthalten, welche unabhängig voneinander eine primäre Amino- gruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe und/oder eine Phosphonogruppe bedeuten. Weiter bevorzugt sind Verbindungen, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthalten, welche unabhängig voneinander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine Carboxylgruppe und/oder eine Amidgruppe bedeuten. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, welche im Molekül mindestens zwei solche Gruppen enthalten, die voneinander verschieden sind. Bevorzugt sind Phosphoniumverbindungen, Aminosäuren und Polyaminosäuren, insbe- sondere Aminosäuren und Polyaminosäuren. Das Molekulargewicht dieser Verbindungen liegt, wie bereits erwähnt, vorzugsweise im Bereich bis zu 2000, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 1500, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 1100.

Verbindungen, welche mindestens eine primäre und/oder mindestens eine sekundäre Aminogruppe aufweisen sind beispielsweise Ethylendiamin, Trimethylendiamin, Verbindungen der Formel H2N [ (CH2) 1-3NH] 1-4 (CH2) 1-3NH2, wie H2NCH2CHzNHCH2CH2NH2, sowie verwandte oder homologe Verbindungen. Verbindungen, welche mindestens eine primäre und/oder mindestens eine sekundäre Aminogruppe sowie mindestens eine Hydroxylgruppe aufweisen sind beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin und verwandte oder homologe Verbindungen.

Verbindungen mit mindestens einer Carboxylgruppe und mindestens einer Hydroxylgruppe sind beispielsweise Hydroxycarbonsäuren mit 1-12 C-Atomen, wie Glykolsäure, beta-Hydroxy-propionsäure, beta- Hydroxy-buttersäure, gamma-Hydroxy-buttersäure oder 6-Hydroxy- capronsäure.

Verbindungen, mit mindestens einer Carboxylgruppe und mindestens einer Aminogruppe sind beispielsweise die an sich bekannten Aminosäuren, wie Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Phenylalanin, Tyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Cystein, Cystin, Tryptophan, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Arginin, Lysin, Histidin, sowie die weiteren an sich bekannten Amino- säuren. Weitere Beispiele sind gamma-Aminobuttersäure oder die Aminosalicylsäure.

Verbindungen mit mindestens einer Amidgruppe sind beispielsweise niedermolekulare Polyaminosäuren (Polypeptide), vorzugsweise niedermolekulare Polyaminosäuren, die aus beispielsweise 2 bis 10 Aminosäuren, vorzugsweise aus 3,5 oder 7 Aminosäuren zusammengesetzt sind. Solche Polyaminosäuren sind in sehr grosser Zahl bekannt, wie beispielsweise Lys-Lys-Arg, Arg-Gly- Asp, Leu-Gly-Asp, Leu-Asp-Val, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser, Gly-Arg-Gly- Asp-Tyr, Val-Arg-Gly-Asp-Glu, Val-Arg-Gly-Asp-Phe, Arg-Glu-Asp-Arg-Val, Arg-Gly-Asp-Phe-Val, Arg-Gly-Asp-Phe-Lys, Arg-Gly-Asp-Ser-Lys, Arg-Ala-Asp-Phe-Val, Tyr-Ile-Gly-Ser-Asp, Ile-Lys-Val-Ala-Val,

Arg-Glu-Asp-Arg-Val, Asp-Gly-Glu-Ala-Lys, Lys-Gln-Ala-Gly-Asp, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys, Phe-His-Arg-Arg-Ile-Lys-Ala. Bevor- zugt sind Polyaminosäuren, welche die Sequenzen Arg-Gly-Asp, oder Leu-Asp-Val, oder Arg-Glu-Asp-Arg-Val, oder Phe-His-Arg- Arg-Ile-Lys-Ala aufweisen. Als Polyaminosäuren kommen ebenso niedermolekulare Proteinfraktionen in Frage, wie solche beispielsweise bei der Herstellung von pflanzlicher oder tieri- scher Gelatine anfallen. Geeignet sind insbesondere solche Poly- peptide, welche einen Mindestabstand zwischen Implantat- oberfläche und der reaktiven Endgruppe von mindestens etwa 3.5 nm (Nanometer) aufweisen.

Geeignet sind auch Polyaminosäuren in cyklischer Form, bei- spielsweise cyclo (Arg-Gly-Asp- [D-Phenylalanin]-Lys), oder cyclo (Arg-Gly-Asp- [D-Valin]-Lys) oder cyclo [D-Val-Arg-Gly-Asp- Glu (-eAhx-Tyr-Cys-NH2-], welche beispielsweise mit einem linearen Peptid mit einer Ankergruppe verbunden sind. Die Polyaminosäuren können auch an andere Spacers gebunden sein, beispielsweise durch Reaktion mit epsilon-Aminohexansäure oder Polymere dieser Säure, beispielsweise dimere oder trimere Formen oder durch Reaktion mit 3-Merkaptobuttersäure, oder mit Ethylenglykol-Einheiten oder Diethylenglykoleinheiten. Als endständige Gruppen sind auch Reste der Formel (-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2C (O) OH) und ähnliche Reste geeignet.

Geeignet sind auch Hydroxamsäuren der Formel R-C (O) NHOH, worin R [HO (CH2CH2O) 1-4 (CH2) 1-4]-bedeutet. Innerhalb der Bedeutung der vorliegenden Erfindung fallen Hydroxamsäuren unter Verbindungen, welche eine Amidgruppe (-C (O) NH-) aufweisen. Verbindungen mit einer Phosphonogruppe sind beispielsweise Verbindungen der Formel Rl-P (O) (OH) 2, worin Ri [HO (CH2CH2O) 1-4 (CH2) 1-4]-bedeutet.

Beispiele solcher Verbindungen sind HOCH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH2C (O) NHOH oder HOCH2CH2 (OCH2CH2) 20CH2P (O) (OH) 2- Vorzugsweise haben die vorgehend genannten Verbindungen, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthalten, welche unabhängig voneinander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Amino-

gruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Phosphono- gruppe und/oder Hydroxyl bedeuten, ein Molekulargewicht von nicht höher als 2000, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 1500, und vorzugsweise im Bereich von 200 bis 1100.

Zahlreiche der oben genannten Verbindungen können als Verbin- dungen der allgemeinen Formel (I) : (A) p (CnH2n+2pr) (B) r (I) r beschrieben werden, worin -die einzelnen Substituenten A in demselben Molekül unabhängig voneinander Carboxyl, Phosphono,-C (O) NHOH, Phenyl, Hydroxy- phenyl, 4-Imidazolyl, Guanidino und/oder 3-Indolyl ; vorzugsweise Carboxyl, Phosphono, Phenyl, Hydroxyphenyl, 4-Imidazolyl, Guanidino und/oder 3-Indolyl ; -die einzelnen Substituenten B in demselben Molekül unabhängig voneinander Hydroxyl, Amino (-NH-/-NH2), Amido (-C [O] NH-), Hydroxymethylen (-CH2OH) und/oder Hydrosulfid (-SH-) ; vorzugs- weise Hydroxyl, Amino und/oder Amido ; n eine ganze Zahl von 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, vor- zugsweise 1, 2,3 oder 4 ; p Null, 1, 2 oder 3 ; r Null, 1, 2 oder 3 ; die Summe von [p+r] eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise von 2,3 oder 4 ; 2n+2-p-r mindestens 1, vorzugsweise mindestens 2, bedeuten.

Der Rest (CnH2n+2-p-r) ist vorzugsweise linear oder Isopropyl.

Geeignet sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und der Formel (IIa) : (D-L) (OCH2CH2O) (CH2CH2O) m (Q-G) (II), (D-L) (OCH2CH2CH2O) (CH2CH2CH2O) m (Q-G) (IIa), worin

-die einzelnen Substituenten D in demselben Molekül unabhängig voneinander Carboxyl, Phosphono, oder-C (O) NHOH oder eine der Bedeutungen von G ; vorzugsweise Carboxyl, Phosphono, oder -C (O) NHOH ; vorzugsweise Carboxyl oder Phosphono ; -die einzelnen Substituenten G in demselben Molekül unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino (-NH2), Amido (-C (O) NH2), Hydroxymethylen (-CH20H), Hydrosulfid (-SH-) oder eine der Bedeutungen von D ; vorzugsweise Wasserstoff, Amino, Amido, Hydroxymethylen, Hydrosulfid ; vorzugsweise Wasserstoff, Amino, Amido ; -L und Q unabhängig voneinander die direkte Bindung, oder einen Linker zur Bindung der Substituenten D und/oder G, vorzugsweise-(CnH2n)-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise-CH2-,oder-CH2CH2- ; -m Null, oder eine ganze Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise Null, 1, 2,3,4 oder 5, vorzugsweise Null oder 1, vorzugsweise Null, bedeuten.

L und Q bedeuten die direkte Bindung vorzugsweise für G = Wasserstoff oder Hydroxymethylen. Für die übrigen Bedeutungen von D und G bedeuten L und Q vorzugsweise- (CnH2n)-.

Beispiele für die Verbindungen der Formel (II) sind in den vorgehenden Abschnitten bereits genannt.

Bevorzugt sind Aminosäuren und Polyaminosäuren, insbesondere Polyaminosäuren, welche die Sequenz Arg-Gly-Asp aufweisen, wie Arg-Gly-Asp selbst, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser oder Arg-Gly-Asp-Arg- Gly-Asp.

Methoden zur Charakterisierung und Analyse von Metalloberflächen sind an sich bekannt. Diese Methoden können auch für die Messung und Kontrolle bzw. Überwachung der Belegungsdichte verwendet werden. Derartige an sich bekannte Analysenmethoden sind bei- spielsweise Infrarot-Spektroskopie, Laser-Desorption-Massen- Spektroskopie (LDMS), Röntgenstrahlen angeregte Photoelektronen- spektroskopie (XPS), Matrix-Assisted-Laser-Desorption-Ion-Mass-

Spektrospkopie (MALDI), Time-of-Flight-Sekundär-Ionen-Massen- Spektroskopie (TOFSIMS), Elektronen und Ionen Mikroanalyse, Optical Waveguide Lightmode Spectroscopy (OWLS) oder X-Ray Photoelectron Diffraction (XPD) verwenden. Damit können bei- spielsweise die auf der Metalloberfläche verfügbaren Titanatome bzw. Hydroxylgruppen gemessen werden. In der Regel ergeben die auf der Metalloberfläche verfügbaren Metallatome bzw. Hydroxyl- gruppen die maximale Belegungsdichte der Oberfläche mit einer monomolekularen Schicht ("monolayer"). Mittels der angegebenen an sich bekannten Analysenmethoden kann die Konzentration und die Dicke der monomolekularen Schicht, welche insbesondere ab- hängig ist von der chemischen Zusammensetzung der Metalloberflä- che, deren Vorbehandlung und der chemisorbierten Verbindung, gemessen werden. So weist beispielsweise Titanoxid etwa vier bis fünf reaktive, sauer oder basisch reagierende, Gruppen pro nm2 Oberfläche auf. Dies bedeutet, dass die Oberfläche von Titanoxid mit etwa vier Molekülen einer Aminosäure oder Polyaminosäure pro nm2 Oberfläche belegt werden kann. Erfindungsgemäss ist es bevorzugt, dass nur etwa 5%-70%, bezogen auf die maximale Belegung der Metalloberfläche mit einer monomolekularen Schicht der angegebenen Verbindung belegt wird. Insbesondere bevorzugt ist erfindungsgemäss eine Belegung von 10%-50% und insbesonde- re von etwa 20%, bezogen auf die maximale Belegung der Metall- oberfläche mit einer monomolekularen Schicht. In diesem Sinne bleibt die Metalloberfläche durch die verbleibenden"freien" Hydroxylgruppen weiterhin zumindest teilweise hydroxyliert, so dass eine Kombination beider Effekte ein Implantat mit sehr guten Osteointegrationseigenschaften ergibt.

Die Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, welche unabhängig voneinander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Phosphonogruppe und/oder Hydroxyl bedeuten, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen, bringt man auf die hydroxylierte Oberfläche des Implantats in einer geeigneten Methode auf, beispielsweise aus wässriger Lösung oder aus einem organischen Lösungsmittel oder auch mittels Besprühen mit der

reinen Verbindung oder dem reinen Verbindungsgemisch. Die Verbindung wird so von der hydroxylierten Oberfläche adsorbiert und angebunden. Angebunden bedeutet hier, dass sie durch Spülen mit Wasser nicht ohne weiteres entfernt werden kann. Dabei genügt es, die Verbindung in wässeriger oder organischer Lösung in sehr geringer Konzentration, je nach Verbindung in einer Konzentration in der Grössenordnung von 0.01 uMol/1 (Mikromol pro Liter) oder höher, zum Beispiel 0.01 uMol/1 bis etwa 100 uMol/l, vorzugsweise 0.1 uMol/1 bis etwa 10 Vol/1, vorzugsweise etwa 1 uMol/1, mit der hydroxylierten Metalloberfläche in Kontakt zu bringen, um die gewünschte Belegung zu herzustellen.

Diese Konzentrationsgrenzen sind aber nicht kritisch. Die er- reichte Belegungsdichte der Oberfläche mit den genannten Ver- bindungen wird insbesondere von deren Konzentration im flüssigen Träger, der Kontaktzeit und der Kontakttemperatur, und den ver- wendeten Säurewerten (pH-Werten) bestimmt.

In diesem Sinn betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemässen Implantats, indem man die Implantatoberfläche kugelstrahlt, sandstrahlt und/oder unter Verwendung von Plasmatechnik aufrauht, dadurch gekennzeichnet, dass man anschliessend (i) die mechanisch oder plasmatechnisch aufgerauhte Ober- fläche mit einem elektrolytischen oder chemischen Ätz- verfahren behandelt bis eine hydroxylierte Oberfläche entstanden ist, vorzugsweise mit einer anorganischen Säure oder einem Gemisch anorganischer Säuren, vorzugs- weise mit Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, oder einem Gemisch solcher Säuren, oder Chlorwasserstoff, Wasserstoffperoxid und Wasser im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 : 5 ; und (ii) die Oberfläche mit einer genannten Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen, mindestens teilweise belegt.

Die Belegung der hydroxylierten Metalloberfläche mit der genannten Verbindung, oder mit dem genannten Verbindungsgemisch, kann mit einer Chemisorption bzw. mit einer chemischen Anbindung erklärt werden. Das bedeutet, dass eine reaktive Gruppe der zugegebenen Verbindung mit der sich an der Metalloberfläche be- findenden Hydroxylgruppe eine Kondensationsreaktion, beispiels- weise gemäss der Formel : =TiOH +-CH2C (O) OH-E _TiOC (O) CH2-+ H20 eingeht, wobei =Ti-ein Metallion an der Metalloberfläche bedeutet. Man kann der Ober- fläche in Abhängigkeit des Säurewertes des die Oberfläche umgebenden Elektrolyten einen amphoteren Charakter zuschreiben, wobei eine Wechselwirkung zwischen der Säure im Elektrolyt und dem basisch reagierenden Hydroxyl auf der Oxidoberfläche bzw. dem Anion im Elektrolyt und dem sauer reagierenden Hydroxyl des Oxids besteht. Zur Erklärung der Oberflächenreaktionen können die Bildung von kovalenten Bindungen, elektrostatische Effekte und/oder die Bildung von Wasserstoffbrücken herangezogen werden.

Die vorliegende Erfindung ist aber nicht an diese Erklärungen gebunden. Entscheidend ist die Tatsache, dass die hier beschrie- bene Oberflächenbehandlung die biologische Wirksamkeit der hydroxylierten Oberfläche bewahrt und verbessert.

Um die genannte Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, oder ein Gemisch dieser Verbindungen, an die Metalloberfläche anzubinden, geht man vorzugsweise so vor, dass man die Verbindung aus wässriger oder organischer Lösung, vorzugsweise aus wässriger Lösung, durch Benetzen, oder mittels Besprühen mit der reinen Verbindung, auf die Oberfläche aufbringt. Gegebenenfalls erhitzt man auf eine Temperatur von etwa 70°C bis 120°C, gegebenenfalls unter Druck. Ebenso kann mit W-Strahlung die Anbindung der Verbindung an die Oberfläche gefördert werden. Eine weitere Methode besteht darin, dass man die Verbindung, je nach der Art der Verbindung, aus wässriger saurer oder basischer Lösung auf die Oberfläche aufbringt. Die Lösung weist in diesem Fall vorzugsweise einen Säurewert (pH- Wert) von zwischen 2 und 4 oder zwischen 8 und 11 auf.

Anschliessend kann das Implantat gegebenenfalls auf eine

Temperatur von etwa 70°C bis 120°C, gegebenenfalls unter Druck, erhitzt oder mit W-Strahlung behandelt werden.

Vorzugsweise ist das erfindungsgemässe Implantat, mindestens jedoch dessen erfindungsgemäss belegte Oberfläche, in einer gas- und flüssigkeitsdichten Umhüllung verschlossen, wobei sich im Innern der Umhüllung keine Verbindungen befinden, welche die biologische Wirksamkeit der Implantatoberfläche beeinträchtigen können, das heisst, gegenüber der Implantatoberfläche inert sind. Diese gas-und flüssigkeitsdichte Umhüllung ist vorzugs- weise eine verschweisste Ampulle aus Glas, Metall, einem synthe- tischen Polymeren oder einem anderen gas-und flüssigkeitsdich- ten Material oder einer Kombination dieser Materialien dar- stellt. Das Metall liegt vorzugsweise als dünne Metallfolie vor, wobei polymere Materialien und metallische Folien, aber auch Glas, in an sich bekannter Weise miteinander zu einer geeigneten Verpackung kombiniert werden können.

Vorzugsweise weist das Innere der Umhüllung eine inerte Atmos- phäre auf und ist mit einem inerten Gas und/oder mindestens teilweise mit reinem Wasser, welches gegebenenfalls Zusatzstoffe enthält, befüllt. Ein geeigneter Zusatzstoff, welcher dem reinem Wasser erfindungsgemäss für die verbesserte Lagerung des Implan- tats zugesetzt werden kann, ist insbesondere eine Verbindung, welche im Molekül mindestens zwei Gruppen enthält, welche unab- hängig voneinander eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Amidgruppe, eine Phospho- nogruppe und/oder Hydroxyl bedeuten, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen, und insbesondere dieselbe Verbindung oder dasselbe Verbindungsgemisch, womit die Implantatoberfläche belegt worden ist. Dabei enthält das reine Wasser die genannte Verbindung oder das Verbindungsgemisch vorzugsweise in einer Konzentration im Bereich von etwa 0.01 pMol/1 bis 100 pMol/l, vorzugsweise etwa 0.1 uMol/1 bis 10 uMol/1 und vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1 uMol/1.

Weitere geeignete Zusätze, welche dem reinem Wasser erfindungs- gemäss zugesetzt werden können, sind einwertige Alkalikationen, wie Na+ oder K+, oder ein Gemisch von Na+ und K+, mit entspre- chenden Anionen in Form anorganischer Salze, wie z. B. Natrium- chlorid, Kaliumchlorid, Natrium-oder Kaliumchlorat, Natrium- oder Kaliumnitrat, Natrium-oder Kaliumphosphat oder ein Gemisch solcher Salze. Ebenso können auch zweiwertige Kationen in Form von wasserlöslichen anorganischen Salzen zugesetzt werden. Ge- eignete Kationen sind insbesondere Mg+2, Ca+2, Sr+2 und/oder Mn+2 in Form der Chloride, Chlorate, Nitrate oder deren Gemische.

Geeignete anorganische Anionen sind auch Phosphat-und Phosphonatanionen, wobei darunter jeweils auch Monoortho- phosphat-Anionen und Diorthophosphat-Anionen bzw. Mono- orthophosphonat-Anionen und Diorthophosphonat-Anionen zu verstehen sind, in Kombination mit den genannten Kationen.

Bevorzugt sind solche anorganische Kationen und Anionen, welche bereits in der Körperflüssigkeit vorkommen, insbesondere in der jeweiligen physiologischen Konzentration und bei einem physiolo- gischen Säurewert im Bereich von vorzugsweise 4 bis 9 und vor- zugsweise bei einem Säurewert im Bereich von 6 bis 8. Bevorzugte Kationen sind Na+, K+, Mg+2 und Ca+2. Das bevorzugte Anion ist Cl- . Bevorzugt liegt die Gesamtmenge der genannten Kationen bzw.

Anionen jeweils im Bereich von etwa 50 mEq/l bis 250 mEq/l, vor- zugsweise etwa 100 mEq/l bis 200 mEq/1 und vorzugsweise bei etwa 150 mEq/l. Dabei bedeutet Eq/1 (Formel-) Equivalentgewicht bzw.

Eq/1 entspricht dem Atomgewicht der Formeleinheit geteilt durch die Wertigkeit. mEq/l bedeutet Milliäquivalentgewicht pro Liter.

Enthält die Umhüllung zweiwertige Kationen, insbesondere Mg+2, Ca+2, Sr+2 und/oder Mn+2, alleine oder in Kombination mit den erwähnten einwertigen Kationen, so liegt die Gesamtmenge der anwesenden zweiwertigen Kationen vorzugsweise im Bereich von 1 mEq/l bis 20 mEq/l. Ebenso können die oben angegebenen organi- schen Verbindungen im Gemisch mit den angegebenen anorganischen Salzen gelöst im reinen Wasser vorliegen, wobei die angegebenen Konzentrationen für die anwesenden Zusätze weiterhin gelten und in der Regel genügen.

Methoden zur Messung der wirksamen Oberfläche eines metallischen Körpers sind an sich bekannt. So sind beispielsweise elektro- chemische Messmethoden bekannt, welche ausführlich in P. W.

Atkins, Physical Chemistry, Oxford University Press, 1994, beschrieben sind. Auch aus Rauhigkeitsmessungen kann die effektive Oberfläche als Quadrat des hybriden Parameters Lr, d. h. dem Quadrat des Profillängenverhältnis erhalten werden. In der Norm DIN 4762 ist der Parameters Lr definiert als das Verhältnis der Länge des gestreckten zweidimensionalen Profils und der vermessenen Distanz. Letztere Messung hat aber zur Voraussetzung, dass die vertikale und laterale Auflösung der Messmethode kleiner ist als lAm und sogar nahe bei 0.1pm liegt.

Die Referenzfläche für alle diese Messmethoden ist die flache polierte Metalloberfläche. Die gemessenen Werte der aufgerauhten Oberfläche im Vergleich zu den an der flachen und polierten Oberfläche, geben an, um wieviel grösser die aufgerauhte Ober- fläche ist, verglichen mit der flachen und polierten Oberfläche.

In vitro Untersuchungen mit Knochenzellen und in vivo histomor- phometrische Untersuchungen an erfindungsgemässen Implantaten weisen darauf hin, dass die osteogenen Eigenschaften der erfin- dungsgemässen Implantate besonders hoch sind, wenn die aufge- rauhte Oberfläche vorzugsweise mindestens 1.5 mal und vorzugs- weise mindestens zweimal so gross ist, wie die vergleichbare flache und polierte Oberfläche. Bevorzugt ist die aufgerauhte Implantatoberfläche mindestens 2 bis 12 mal so gross, und vor- zugsweise etwa 2.5 bis 6 mal so gross, wie die vergleichbare flache und polierte Oberfläche.

Industriell hergestellte Oberflächen von Titan und Titanlegie- rungen für die Bearbeitung in Laboratorien und Kliniken weisen in der Regel Verunreinigungen auf, welche im wesentlichen aus Kohlenstoffverbindungen und Spuren von Stickstoff, Kalzium, Schwefel, Phosphor und Silizium bestehen. Diese Verunreinigungen konzentrieren sich in der äussersten Metalloxidschicht. Vorzugs- weise enthält die hydroxylierte und hydrophile Implantatober- fläche höchstens 20 Atom-% Kohlenstoff, gemessen mit spektros-

kopischen Methoden, wie XPS oder AES oder andere an sich bekannten spektroskopischen Methoden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 A) Eine gängige Form eines Zahnimplantats in Form einer Schraube von 4 mm Durchmesser und 10 mm Länge wurde hergestellt. Die Roh- form wurde zerspanend durch Drehen und Fräsen des zylindrischen Rohlings in an sich bekannter Weise erhalten. Die in den Knochen einzusetzende Oberfläche wurde nun gemäss EP 0 388 575 mit einer Makrorauhigkeit versehen, indem diese mit einem Korn der mittle- ren Korngrösse 0.25-0.50 mm sandgestrahlt wurde. Anschliessend wurde die aufgerauhte Oberfläche (Makrorauhigkeit) mit einem wässerigen Chlorwasserstoffsäure/Schwefelsäuregemisch mit einem Verhältnis von HC1 : H2S04 : H20 von 2 : 1 : 1 bei einer Temperatur von über 80°C während etwa fünf Minuten behandelt, so dass ein Ver- hältnis der aufgerauhten Implantatoberfläche zur vergleichbaren polierten Oberfläche von 3.6, gemessen mittels Voltametrie im wässerigen Elektrolyten mit 0.15M NaCl, (entsprechend einem Ver- hältnis von 3.9, gemessen mit Impedanzspektrometrie im 0.1 mola- ren Na2SO4-Elektrolyten), erhalten wurde. Das so geformte Implantat wurde mit reinem Wasser gewaschen.

B) Anschliessend wurde das im Abschnitt A) erhaltene Implantat in eine Lösung bestehend aus reinem Wasser, welches die Verbin- dung (HO) 2 (O) P (CH2) 4COOH (hergestellt in an sich bekannter Weise) in einer Konzentration von 100 uMol/1 enthielt, in der sauren Lösung in einem Soxhlet-Apparat unter Stickstoff während zwei Stunden gekocht. Das Implantat wurde unter Stickstoff entnommen und mit reinem Wasser gewaschen. Messungen ergaben eine Belegung der Metalloberfläche von etwa 30%. Anschliessend wurde das Implantat a) direkt in einer Glasampulle, welche mit reinem Wasser gefüllt war, verschweisst, nach 4 Wochen geöffnet und implantiert ;

b) direkt in einer Glasampulle verschweisst, welche gefüllt war mit reinem Wasser, welches mit 0.2 M Natriumbikarbonat auf pH=9 eingestellt war, und das Pentapeptid Gly-Arg-Gly-Asp-Ser in einer Konzentration von 1 uMol/1 enthielt. Die Glasampulle wurde nach 4 Wochen geöffnet, kurz in isotoner Kochsalzlösung gewaschen und implantiert ; c) nach Abschluss der Behandlung gemäss Abschnitt A) in atmos- phärischer Luft getrocknet und implantiert (Vergleichsversuch).

Die gemäss den Versuchen a), b) und c) erhaltenen Implantate wurden im Oberkiefer eines Minischweins implantiert. Die Veran- kerung im Knochen wurde als Lösedrehmoment der im Oberkiefer des Minischweins implantierten Schraube gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1 Verankerung* Verankerung* Verankerung* nach 2 Wochen nach 3 Wochen nach 4 Wochen (Ncm) (Ncm) (Ncm) Versucha) 30 70 120 Versuchb) 40 90 130 Vergleichs-20 60 100 versuch c) * die Verankerung ist als Lösedrehmoment in Ncm (Durchschnitts- werte) angegeben.

Die Ergebnisse gemäss den Versuchen a) und b) (erfindungsgemässe Implantate) zeigen, dass die entsprechenden Lösedrehmomente für die angegebenen Einheilzeiten deutlich über denjenigen von Versuch c) liegen. Diese zeigen kürzere Einheilzeiten und eine beschleunigte Osteointegration an.

Beispiel 2 A) Die Oberfläche des Implantats wurde, wie in Beispiel 1, Abschnitt A) beschrieben, vorbereitet.

B) Anschliessend wird das im Abschnitt A) erhaltene Implantat in eine Lösung bestehend aus reinem Wasser, welches die Verbin- dung HOCH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH2C (O) NHOH (hergestellt in an sich bekannter Weise) in einer Konzentration von 10 pMol/1 enthielt, in der sauren Lösung in einem Soxhlet-Apparat unter Stickstoff während zwei Stunden gekocht. Das Implantat wurde unter Stickstoff entnommen und mit reinem Wasser gewaschen. Messungen ergaben eine Belegung der Metalloberfläche von etwa 20%.

Anschliessend wurde das Implantat d) direkt in einer Glasampulle, welche mit reinem Wasser gefüllt war, verschweisst, nach 4 Wochen geöffnet und implantiert ; e) direkt in einer Glasampulle verschweisst, welche gefüllt war mit reinem Wasser, welches mit 0.2 M Natriumbikarbonat auf pH=9 eingestellt war, und das cyklische Pentapeptid Asp-Ser-Lys-Arg- Gly in einer Konzentration von 0.1 bis 1 uMol/1 enthielt. Die Glasampulle wurde nach 4 Wochen geöffnet, kurz in isotoner Kochsalzlösung gewaschen und implantiert ; f) nach Abschluss der Behandlung gemäss Abschnitt A) in atmosphärischer Luft getrocknet und implantiert (Vergleichs- versuch).

Die gemäss den Versuchen d), e) und f) erhaltenen Implantate wurden im Oberkiefer eines Minischweins implantiert. Die Veran- kerung im Knochen wurde als Lösedrehmoment der im Oberkiefer des Minischweins implantierten Schraube gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse stimmten praktisch mit den in der Tabelle 1 gegeben Werten überein.

Beispiel 3 Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit der Massgabe, dass die Verbindung (HO) 2 (O) P (CH2) 4COOH in Abschnitt B) ersetzt wurde

durch das Pentapeptid Gly-Arg-Gly-Asp-Ser. Analoge Resultate zu denjenigen der Tabelle 1 wurden erhalten.

Beispiel 4 Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch mit der Massgabe, dass die Verbindung HOCH2CH2 (OCH2CH2) 2OCH2C (O) NHOH in Abschnitt B) ersetzt wurde durch das cyklische Pentapeptid Asp-Ser-Lys-Arg-Gly.

Analoge Resultate zu denjenigen der Tabelle 1 wurden erhalten Beispiel 5 Die Beispiele 1 bis 4 [jeweils Abschnitte A) und B)] wurden wiederholt, jedoch mit der Massgabe, dass ein Implantat mit einem Verhältnis der aufgerauhten Implantatoberfläche zur vergleichbaren polierten Oberfläche von 1.9 (gemessen mit Impedanzspektrometrie im 0.1 molaren Na2SO4-Elektrolyten) hergestellt wurde. Hierzu wurde die Implantatoberfläche nur mechanisch, durch Drehen, geschnitten und anschliessend wie in Beispiel 1 angegeben geätzt. Das so erhaltene Implantat wurde mit reinem Wasser gewaschen. Anschliessend wurde das Implantat g) direkt in einer Glasampulle verschweisst, welche gefüllt war mit reinem Wasser, welches mit 0.2 M Natriumbikarbonat auf pH=9 eingestellt war, und das Pentapeptid Gly-Arg-Gly-Asp-Ser in einer Konzentration von 0.1 bis 1 uMol/1 enthielt. Die Glasampulle wurde nach 4 Wochen geöffnet, kurz in isotoner Kochsalzlösung gewaschen und implantiert ; h) mit atmosphärischer Luft getrocknet und implantiert (Ver- gleichsversuch).

Die gemäss den Versuchen g) und h) erhaltenen Implantate wurden im Oberkiefer eines Minischweins implantiert. Die Verankerung im Knochen wurde als Lösedrehmoment der im Oberkiefer des Mini- schweins implantierten Schraube gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2 Verankerung* Verankerung* Verankerung* nach 2 Wochen nach 3 Wochen nach 4 Wochen (Ncm) (Ncm) (Ncm) Versuch g) 25 45 70 Vergleichs-15 30 60 versuch h)

* die Verankerung ist als Lösedrehmoment in Ncm (Durchschnitts- werte) angegeben.

Die Ergebnisse gemäss Versuch g) (erfindungsgemässes Implantat) zeigen, dass die entsprechenden Lösedrehmomente für die angege- benen Einheilzeiten deutlich über denjenigen von Versuch h) liegen. Geht man davon aus, dass in der Zahnchirurgie für den Aufbau der Suprastruktur ein Lösedrehmoment von mindestens 35 Ncm als unbedingt nötig erachtet wird, so wird dieser Wert vom erfindungsgemässen Implantat spätestens nach drei Wochen erreicht.

Beispiel 6 Analoge Versuche zu den Beispielen 1 und 2 werden durchgeführt, indem man die Verbindung (HO) 2 (O) P (CH2) 4COOH (aus Beispiel 1) und die Verbindung HOCH2CH2 (OCH2CH2) zOCHzC (O) NHOH (aus Beispiel 2) jeweils ersetzt wurden durch Glycin (Molekulargewicht [MW] : 75.07), Serin (MW : 105.09) lys. lys. arg (MW : 466.58), Amino- salicylsäure, Ethylendiamin und Milchsäure. Dabei werden analoge Resultate zu den in der Tabelle 1 angegeben, erhalten.