MICROGRANULES A UBERATION PROLONGEE CONTENANT DU DILTIAZEM COMME PRINCIPE ACTIF

La présente invention concerne de nouvelles formes de microgranules à libération prolongée (LP) contenant du diltiazem comme principe actif.

Le diltiazem est un dérivé de benzothiazépine antagoniste du calcium, utile pour le traitement de l'hypertension artérielle. Il peut être administré sous différentes formes, comprimés, solutions injectables ou gélules contenant des granules à libération prolongée. Ces dernières présentent l'avantage de permettre l'administration en une seule prise de la dose nécessaire à une journée de traitement.

Différentes formes de microgranules LP de diltiazem ont été décrites dans l'état de la technique, la plus intéressante étant celle décrite dans la demande de brevet EP-A-0 149 920, comprenant un noyau associant le diltiazem à un acide organique hydrosoluble, en particulier l'acide fumarique. En effet, le diltiazem, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables sont peu solubles à pH neutre ou basique, et la présence d'un acide organique hydrosoluble s'est révélée particulièrement importante, permettant de créer un micro-environnement acide tamponné, favorisant à la fois la dilution et l'absorption du diltiazem dans des zones du tube digestif où le pH est trop élevé. Il a été néanmoins observé que pour ces formes LP, la solubilisation et l'absorption du diltiazem étaient dépendantes de l'absorption de nourriture, différentes lorsque la prise des microgranules est effectuée à jeun, ou pendant les repas. Des microgranules LP sans acide organique ont été décrits dans la demande de brevet EP-A-0 613 370. Le noyau des microgranules est ici constitué par un grain neutre enrobé d'une succession de couches d'une part d'un polymère hydrosoluble et d'autre part de diltiazem.

Pour ces différentes formes, la libération prolongée du principe actif est assurée par une ou plusieurs couches d'enrobage du noyau des microgranules, associant généralement deux types de matériau polymère filmogène, l'un étant insoluble dans l'eau, le second étant hydrosoluble.

La présente invention concerne une nouvelle forme de microgranules LP contenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, sans acide organique hydrosoluble, permettant d'obtenir une solubilisation et une absorption du principe actif au moins

équivalente à celle obtenue en présence d'un acide. En outre, la présente invention concerne une nouvelle forme simple de microgranules LP contenant du diltiazem, de préparation aisée.

Les microgranules selon l'invention comprennent un support granulaire neutre, enrobé par une couche active comprenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, un agent tensio¬ actif et un agent liant, et une couche assurant la libération prolongée du principe actif (ci-après couche LP).

Plus particulièrement, les microgranules conformes à la présente invention peuvent être de plusieurs catégories.

La première catégorie est représentée par des microgranules dont la couche LP assure une libération prolongée lente du principe actif.

La deuxième catégorie est représentée par des microgranules dont la couche LP assure une libération prolongée rapide du principe actif. La différence entre ces deux catégories de microgranules monocouche réside essentiellement dans l'épaisseur de l'agent d'enrobage contenu dans la couche LP. En effet, plus cette couche LP est épaisse, plus la diffusion du principe actif sera lente.

Le profil de dissolution de chacun de ces deux types de microgranules est déterminé in vitro en utilisant l'eau comme milieu de dissolution et donne les spécifications suivantes :

Microgranules rapides :

Microgranules lents :

Mélange

La présente invention concerne également une troisième catégorie de microgranules résultant de l'enrobage de la couche LP assurant la libération prolongée lente du principe actif, c'est-à-dire de la couche LP des microgranules de la premère catégorie ci-dessus, d'une autre couche active comprenant : . du diltiazem ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier en tant que principe actif, un agent tensio-actif, et un agent liant, elle-même enrobée d'une couche externe assurant une libération prolongée rapide du principe actif contenu dans cette couche active.

En d'autres termes, ces microgranules dits "double couche" sont constitués, du centre vers la périphérie, d'un support granulaire neutre, d'une première couche active, d'une couche LP assurant la libération prolongée lente du principe actif contenu dans la première couche active, d'une seconde couche active et d'une couche LP assurant la libération prolongée rapide du principe actif contenu dans la seconde couche active.

Il est entendu que pour les microgranules dits "double- couche", seules les spécifications décrites ci-dessus et correspondant aux microgranules lents et mélanges, peuvent être appliquées.

Avantageusement, une couche dite d'enrobage protecteur ou intercalaire est appliquée sur le microgranule entre la couche LP assurant la libération prolongée lente du principe actif et la seconde couche de principe actif. II a en effet été constaté que lors de l'application de la seconde couche de diltiazem, et/ou lors de la dissolution des microgranules, il s'établit des interactions entre le diltiazem et la couche LP située entre les deux couches actives, ceci entraînant la modification de la libération prolongée du diltiazem contenu dans la première couche active. Cette couche intercalaire joue en quelque sorte le rôle d'un isolant entre les deux couches concernées, les protégeant l'une de l'autre. Un autre moyen d'obtenir le même résultat consisterait à utiliser pour la couche LP en question un agent d'enrobage n'interagissant pas avec le diltiazem.

Le support granulaire neutre est constitué par tout support granulaire neutre pharmaceutiquement acceptable, d'un diamètre moyen compris entre 0,4 et 0,9 mm, de préférence 0,4 et 0,6 mm. Il s'agit de préférence de grains constitués de saccharose et d'amidon dans un rapport pondéral voisin de 75/25, tels que ceux décrits sous la dénomination de "Sugar Sphères" (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994).

Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables du diltiazem, on trouve de préférence le chlorhydrate.

L'agent tensio-actif peut être un tensio-actif anionique, non- ionique, cationique ou amphotère. D'une manière préférentielle, il s'agit d'un tensio-actif anionique. Parmi les tensio-actifs anioniques, on trouve les alkylsulfates de métal alcalin en C ₁₀ -C ₂₀ . de préférence le laurylsulfate de sodium, les alkylsulfonates de métal alcalin en C ₁₀ -C ₂₀ . ou encore les alkyl-benzènesulfonates de métal alcalin en C ₁ o-C ₂ o- Par métal alcalin on entend de préférence le sodium ou le potassium. L'agent liant est constitué par tout agent liant pharma¬ ceutiquement acceptable, utile pour l'enrobage des supports granulaires neutres, en particulier des polymères pharmaceutiquement acceptables tels que les polyvinylpyrrolidones décrites sous ie nom de povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), ou les hydroxypropyl méthyl celluloses ( HPMC) , les polyéthylèneglycols (PEG), etc.

La couche active comprenant le diltiazem peut également comprendre d'autres additifs usuels, tels qu'un agent plastifiant.

D'une manière générale, le rapport pondéral principe actif / support granulaire neutre est voisin de 4/1. Par principe actif, on entend le diltiazem ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier.

D'une manière avantageuse, le rapport pondéral principe actif / agent tensio-actif est compris entre 99/1 et 95/5, de préférence d'environ 98/2.

Le rapport pondéral principe actif / agent liant est pour sa part compris entre 99/1 et 90/10, de préférence voisin de 97/3.

De préférence, les microgranules monocouche selon l'invention comprennent pour le support et la couche active les éléments suivants, les pourcentages étant donnés en poids pour un total de 100 :

- support granulaire neutre 20 - 25 % - principe actif 70 - 75 %

- agent tensio-actif 0,5 - 5 %

- agent liant 0,5 - 10 %

- agent plastifiant 0 - 5 %.

De préférence, les microgranules double couche selon l'invention comprennent pour le support et les couches actives les éléments suivants, les pourcentages étant donnés en poids pour un total de 100 :

- support granulaire neutre 10 - 20 %

- principe actif 75 - 85 %

- agent tensio-actif 0,5 - 5 % - agent liant 0,5 - 10 %

- agent plastifiant 0,5 - 5 %.

Chaque couche LP est constituée par un agent d'enrobage assurant la libération prolongée, éventuellement associé à un ou plusieurs additifs usuels, en particulier un adjuvant de biodisponibilité et/ou un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant.

De préférence, l'agent d'enrobage assurant la libération prolongée est un polymère filmogènc insoluble dans l'eau, tel que les poly- méthacrylates (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed. , The Pharmaceutical Press, London, 1994), en particulier les poly(éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, chlorure de triméthylammonioéthyl méthacrylate), commercialisés sous la marque Eudragir® RS.

L'adjuvant de biodisponibilité est de préférence un ester d'acide gras et de polyoxuéthylène, en particulier ceux décrits sous le nom de polysorbate (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The

Pharmaceutical Press, London, 1994), en particulier commercialisés sous la marque Montanox®.

L'agent lubrifiant est constitué par un lubrifiant usuel pharmaceutiquement acceptable, employé dans la préparation de microgranules, en particulier du talc.

L'agent plastifiant est un agent plastifiant usuel pharma- ceutiquement acceptable employé pour la préparation de microgranules, en particulier les esters des acides citrique, phtalique et sébacique, en particulier les esters aliphatiques tels que le citrate de triéthyle, le sébaçate de dibutyle ou le phtalate de diéthyle, et leurs mélanges.

D'une manière préférentielle, on emploie pour chaque couche active un ester de l'acide phtalique, et pour chaque couche LP un mélange des esters des acides citrique et sébacique.

La couche d'enrobage protecteur ou intercalaire, quand elle existe, est constituée par un polymère type méthacrylique, un plastifiant, un lubrifiant et éventuellement un adjuvant de biodisponibilité. D'une manière avantageuse, les microgranules monocouche selon l'invention ont la composition finale suivante, les pourcentages étant exprimés en poids pour un total de 100 % :

- support granulaire neutre 10 - 20 %

• couche active : - principe actif 45 - 65 %

- agent liant 0,5 - 2 %

- agent tensio-actif 0,5 - 1 %

- agent plastifiant 0,5 - 1 %

• couche LP : - agent d'enrobage 10 - 30 %

- adjuvant de biodisponibilité 0,05 - 0,15 %

- agent plastifiant 2 - 10 %

- agent lubrifiant 2 - 10 %.

D'une manière avantageuse, les microgranules double couche selon l'invention ont la composition finale suivante, les pourcentages étant exprimés en poids sec pour un total de 100 % :

- support granulaire neutre 10 - 20 % • couches actives :

- principe actif 45 - 60 %

- agent liant 0,5 - 2 %

- agent tensio-actif 0,5 - 1 %

- agent plastifiant 0,5 - 1 % • couches LP :

- agent d'enrobage 10 - 30 %

- adjuvant de biodisponibilité 0,05 - 0,15 %

- agent plastifiant 2 - 10 %

- agent lubrifiant 2 - 10 %. La teneur en principe actif de chaque couche active peut être identique ou différente selon la vitesse et la quantité de principe actif que l'on souhaite libérer au cours du temps. Les adaptations nécessaires en fonction du but à atteindre sont à la portée de tout homme du métier.

Les microgranules selon l'invention sont préparés selon les techniques usuelles par montage du principe actif sur le support granulaire neutre, puis enrobage par la couche LP, l'opération étant renouvelée pour les microgranules double couche. .

Le montage du principe actif est effectué par pulvérisation discontinue d'une solution hydroalcoolique contenant l'agent liant, l'agent tensio-actif, et éventuellement l'agent plastifiant, en alternance avec des séquences de poudrage du principe actif et des séquences de repos.

Les microgranules de diltiazem ainsi obtenus sont ensuite tamisés et séchés.

L'enrobage par chaque couche LP est ensuite effectué par pulvérisation d'une suspension aqueuse contenant l'agent d'enrobage et les additifs usuels. Les microgranules LP ainsi obtenus sont ensuite tamisés et séchés.

Cette opération d'enrobage par chaque couche LP est répétée le nombre de fois nécessaire à l'obtention de la cinétique de libération désirée.

D'autres caractéristiques des microgranules selon l'invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-après dans lesquels on utilise des turbines en rotation à titre préférentiel, tout autre appareil d'enrobage, en particulier à lit fluidisé du type GLATT ou NIRO, pouvant également être utilisé avec les transpositions usuelles que l'homme du métier connaît.

Exemple 1 : Préparation de microgranules

1.1 Préparation de la solution de montage

On pèse les excipients de montage dans les proportions suivantes :

PVP K 17* (povidone) 50 % du VS total

Lauryl sulfate de sodium 25 % du VS total

Phtalate de diéthyl 25 % du VS total

Eau purifiée 50 % du S total Alcool éthylique à 95 % 50 % du S total

* commercialisé par la société BASF

Dans un premier mélangeur inox, on verse l'alcool éthylique à 95 % puis on incorpore par petites quantités le PVP K 17 sous agitation. On maintient l'agitation jusqu'à l'homogénéité de la solution. On obtient un solution alcoolique à 15 % de PVP K 17.

Dans un second mélangeur inox, on verse l'eau purifiée puis on incorpore par petites quantités sous agitation le lauryl sulfate de sodium. On maintient l'agitation jusqu'à l'homogénéité de la solution. On obtient une solution aqueuse à 7,5 % de lauryl sulfate de sodium.

On mélange ensuite les deux solutions ci-dessus et on ajoute sous agitation le phtalate de diéthyle.

1.2 Montage du diltiazem

On place les grains support (Sugar Sphères) dans une turbine à dragéification en rotation. On effectue le montage du principe actif (chlorhydrate) sur les grains support par pulvérisation discontinue de la suspension de montage obtenue ci-dessus, en alternance avec des séquences de poudrage du principe actif et des séquences de repos. L'opération de poudrage est répétée jusqu'à obtention de la teneur en principe actif désirée. On tamise les microgranules obtenus, puis on les sèche.

On obtient des microgranules à libération immédiate de composition suivante, les pourcentages étant donnés en poids : diltiazem 73,05 % grains support 22,55 % PVP K 17 2.20 % lauryl sulfate de sodium 1,10 % phtalate de diéthyl 1,10 % pour une teneur en diltiazem (chlorhydrate) de 735,75 mg/g de microgranules. 1.3 Préparation de la solution d'enrobage

On pèse les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées :

Eudragit RS 30 D* VS* = 30,0 % de la masse d'Eudragit pesée sébaçate de dibutyl VS = 4,0 % du VS d'Eudragit Montanox 80 DP* VS = 0,4 % du VS d'Eudragit

Talc VS = 20,0 % du VS d'Eudragit citrate de triéthyl VS = 16,0 % du VS d'Eudragit eau purifiée S° = 50,0 % de la masse d'Eudragit pesée

* commercialisé par la société Rhôm Pharma VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants) ** distribué par la société Seppic S" = solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

Dans un bêcher inox, on verse l'eau purifiée, puis on incorpore par petites quantités sous agitation le Montanox 80 DF, le citrate de triéthyl puis le sébaçate de dibutyl. On maintient l'agitation jusqu'à homogénéité de la solution, puis on incorpore le talc par petites quantités sous agitation. Enfin, on ajoute l'Eudragit RS 30 D en maintenant l'agitation jusqu'à homogénéité de la suspension, puis pendant toute la durée de la phase d'enrobage. 1.4 Enrobage des microgranules

On place les microgranules obtenus précédemment dans une turbine à dragéification en rotation, puis on effectue l'enrobage des microgranules par pulvérisation continue de la suspension obtenue c i- dessus. On tamise la masse de microgranules enrobés obtenue, puis on les sèche en turbine en rotation à température ambiante, ou par soufflage d'air froid si la température ambiante est supérieure à 24°C.

On répète cette suite d'opérations le nombre de fois nécessaire à l'obtention de la cinétique désirée.

On lubrifie enfin les microgranules LP obtenus par l'ajout de talc lors de la phase de mélange.

Exemple 2

Par la mise en oeuvre du procédé décrit dans l'exemple 1 , en faisant varier la quantité d'Eudragit RS 30 D et d'excipients, on obtient les microgranules de compositions décrites dans le Tableau I ci-après.

Tableau I

Les pourcentages sont donnés en poids sec de microgranules, avec les abréviations suivantes :

PA = principe actif - chlorhydrate de diltiazem ;

N 30 = Neutres 30 ;

PVP = PVP K 17 ; LAS = lauryl sulfate de sodium ;

DP = phtalate de diéthyl ;

E RS = Eudragit RS 30 D ;

DS = sébaçate de dibutyl ;

M 80 = Montanox 80 DF ; TC = citrate de triéthyl ; mg/g = teneur en diltiazem en mg par g de microgranules LP.

Les microgranules 4 sont constitués par un mélange des microgranules 2 et 3, lubrifiés avec 0,5 % de talc (% = poids de talc / poids des microgranules à lubrifier).

Les microgranules 5 sont obtenus par un second enrobage de 400 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1.

Les microgranules 6 sont obtenus par un second enrobage de 500 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1.

Les microgranules 7 sont constitués par un mélange des micro¬ granules 5 et 6, lubrifiés avec 0,5 % de talc.

Les microgranules 8 sont obtenus par un second enrobage de 400 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1.

Les microgranules 9 sont constitués par un mélange des micro¬ granules 5 et 8, lubrifiés avec 0,5 % de talc.

Exemple 3 : Cinétiques de dissolution

Les microgranules ci-dessus sont soumis à une étude cinétique de dissolution dans l'eau sur 24 heures. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau II ci-après, exprimés en pourcentage de principe actif en solution par rapport au total de principe actif.

Tableau II

Exemple 4 : Bioéquivalence avec le Cardizem® CD La bioéquivalence de gélules dosées à 300 mg de diltiazem contenant les microgranules de composition 9 (Diltiazem CD) a été comparée in vivo au Cardizem® CD 300 mg commercialisé par la société Marion Merrell Dow Inc.aux Etats-Unis.

Les études ont été menées sur trois groupes de 12 patients, par mesure de la concentration plasmatique en principe actif.

Pour le premier groupe, le Cardizem® CD a été administré à jeun (référence).

Pour le second groupe, le Diltiazem CD a été administré à jeun ("test-fast"). Pour le troisième groupe, le Diltiazem CD a été administré avec administration concomitante d'un repas standardisé, le "breakfeast" américain ("test-fed").

Les courbes des concentrations plasmatiques moyennes sont reportées sur la figure 1 en annexe. Cette étude conclut sans équivoque à la bioéquivalence du Diltiazem

CD selon l'invention avec le Cardizem® CD, indépendamment de la prise concomitante de nourriture.

Exemple 5 : Préparation de microgranules double couche 5.1 - Microgranules double couche sans solution de prémontage ( lot YED 006x1383.1) A) Montage de la première couche de Diltiazem, réalisation du lot YED 006. a) Préparation de la solution de montage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). S° = solvants dans lesquels les excipients sont dissous ou dilués.

• La solution est préparée dans un récipient inox,

• L'ALCOOL ETHYLIQUE 95 % _pu is l'EAU PURIFIEE sont versés dans le récipient puis mis en agitation,

• Le PVP K 17 puis le LAURYL SULFATE sont incorporés successivement et par petites quantités, • L'agitation est maintenue jusqu'à complète dissolution du PVP K 17 et du LAURYL SULFATE,

• Le DIETHYL PHTALATE est ensuite ajouté et, l'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la solution.

b) Montage du DILTIAZEM sur les grains supports neutres

• Des grains support NEUTRES 30 sont placés dans une turbine à dragéification en rotation,

• Le montage du principe actif est effectué sur les NEUTRES 30, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du DILTIAZEM, et des séquences de repos,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 0,85 à 1,18 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation * à température ambiante et pendant 2H30 entre deux phases consécutives. * à 35°C et pendant 4 à 6H pour la dernière phase de montage de chaque journée. A l'issue du séchage, la turbine est laissée en rotation 4H sans apport de chaleur. • La masse obtenue est ensuite lubrifiée avec du TALC.

c ) Formule des microgranules après montage de la première couche de Diltiazem :

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

B) Enrobage interne du lot YED 006, réalisation du lot YED006xl383 a) Préparation de la suspension d'enrobage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

• La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'AQUACOAT ECD 30,

• Le DIBUTYL SEBAÇATE est incorporé par petites quantités à AQUACOAT mis en agitation,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la suspension (environ 15 minutes).

b) Enrobage interne des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à enrober (issus du lot YED 006) sont placés dans une turbine à dragéification,

• L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 40°C pendant 2H puis pendant 7H à température ambiante.

c) Formule du lot YED006xl383 après enrobage interne

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

C) Montage de la seconde couche de DILTIAZEM sur le lot YED006xl 383, réalisation du lot YED 006x1383.1 a) Préparation de la solution de montage

• Se reporter au paragraphe A)a).

b) Montage du DILTIAZEM

• Le montage du principe actif est effectué sur les microgranules issus de l'enrobage du lot YED006xl383, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du DILTIAZEM, et des séquences de repos,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,50 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation à température ambiante et ce, pendant 8H.

c) Formule du lot YED006xl383.1 après montage de la seconde couche de DILTIAZEM

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

D) Enrobage externe du lot YED006xl383.1 a) Préparation de la suspension d'enrobage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). S" = solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

• La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'EAU PURIFIEE,

• Le POLYSORBATE 80, le TRIETHYL CITRATE, et le DIBUTYL SEBAÇATE (USP) sont incorporés successivement et par petites quantités à l'EAU PURIFIEE mise en agitation,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la solution (environ 15 minutes),

• L'EUDRAGIT RS 30 D et le talc est ensuite ajouté,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange (environ 15 minutes), puis durant tout l'enrobage.

b ) Enrobage externe des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine à dragéification, • L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,40 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 40°C pendant IH puis 8H à 30°C.

c) Formule du lot YED 006X1383.1 après enrobage externe

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

E) Résultats de dissolution après l'enrobage interne, le montage de la seconde couche de Diltiazem, et l'enrobage externe

F) Formules du lot YED 006 x 1383.1

- pourcentages donnés en poids pour un total de 100 (hors enrobage)

pourcentage en poids sec pour un total de 100 % (composition finale)

5.2 - Microgranules double couche avec solution d'enrobage protecteur

I - Lot YED 005Bxl350

A) Montage de la première couche de Diltiazem, réalisation du lot YED 005 a) Préparation de la solution de montage « Se reporter au paragraphe 5.1 A) a).

b) Montage du DILTIAZEM sur les grains supports neutres • Se reporter au paragraphe 5.1 A) b).

c ) Formule du lot YED 005 après montage

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

B ) Enrobage interne du lot YED 005, réalisation du lot YED 005 B a) Préparation de la suspension d'enrobage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). S ° solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

• La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'EAU PURIFIEE,

• Le POLYSORBATE 80, le TRIETHYL CITRATE, et le DIBUTYL SEBAÇATE (USP) sont incorporés successivement et par petites quantités à l'EAU PURIFIEE mise en agitation,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la solution (environ 15 minutes),

• L'EUDRAGIT RS 30 D est ensuite ajouté,

• Le TALC est incorporé par petites quantités à la suspension, • L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange (environ 15 minutes), puis durant tout l'enrobage,

• Une quantité de TALC équivalente à celle mise en suspension sera préparée afin d'être poudrée sur la masse durant l'enrobage,

b) Enrobage interne des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à enrober (issus du lot YED 005) sont placés dans une turbine perforée,

• L'enrobage des microgranules est effectué à une température de 30°C par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus, en alternance avec des séquences de poudrage de TALC (quantité identique à celle mise en suspension),

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 1 , 18 à 1,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 30°C pendant IH puis 40°C pendant 2H,

• La température est ramenée à 30°C avant de procéder à un second tamisage sur une grille d'ouverture de maille allant de 1, 18 à 1 ,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite replacés en turbine en rotation à une température de 30°C et ce, pendant tout l'intervalle de temps entre la phase d'enrobage achevée et la suivante,

• Cette suite d'opération est reproduite jusqu'à obtention de la cinétique désirée,

• A l'issue de l'étape d'enrobage, les microgranules sont tamisés sur une grille d'ouverture de maille de 0,60 mm, • Ils sont ensuite lubrifiés avec une quantité de TALC équivalente à 0,75 % de la masse enrobée obtenue.

c ) Formule du lot YED 005 B après enrobage interne

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

C) Prémontage du lot YED 005B, réalisation du lot YED 005B.\1350 a) Préparation de la suspension de prémontage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). ° S = solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

• La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'EAU PURIFIEE,

• Le TRIETHYL CITRATE est incorporé par petites quantités à l'EAU PURIFIEE mise en agitation,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la solution (environ 15 minutes),

• L'EUDRAGIT L 30 D est ensuite ajouté,

• Le TALC est incorporé par petites quantités à la suspension, • L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange (environ 15 minutes), puis durant tout le prémontage.

b) Prémontage des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à enrober (issus du lot YED 005B) sont placés dans une turbine à dragéification,

• Le prémontage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,50 mm, • les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 40°C pendant IH puis 7H à température ambiante.

c) Formule du lot YED 005Bxl350 après enrobage protecteur

VS+ = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

D) Montage de la seconde couche de Diltiazem sur le lot YED 005Bxl350 a) Préparation de la solution de montage • Se reporter au paragraphe 5.1 A) a)

b) Montage du DILTIAZEM

• Le montage du principe actif est effectué sur les microgranules issus du prémontage, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci- dessus en alternance avec des séquences de poudrage du DILTIAZEM, et des séquences de repos,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,50 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation à température ambiante et ce, pendant 8 H.

c ) Formule du lot YED 005x1350 après montage de la seconde couche de DILTIAZEM

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

E) Enrobage externe du lot YED 005Bxl350 a) Préparation de la suspension d'enrobage

• Proportions des excipients mis en oeuvre :

VS* ≈ vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). ° S = solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

• La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'EAU PURIFIEE, • Le POLYSORBATE 80, le TRIETHYL CITRATE, et le DIBUTYL SEBAÇATE (USP) sont incorporés successivement et par petites quantités à l'EAU PURIFIEE mise en agitation,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la solution (environ 15 minutes), • L'EUDRAGIT RS 30 D est ensuite ajouté,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange (environ 15 minutes), puis durant tout l'enrobage.

b) Enrobage externe des microgranules de DILTIAZEM • Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine à dragéification,

• L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,50 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 40°C pendant 1 h, puis 7h à température ambiante.

c ) Formule du lot YED 005Bxl350 après enrobage externe

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

F) Résultats de dissolution après l'enrobage interne, le montage de la seconde couche de Diltiazem, et l'enrobage externe

G) Formules du lot YED 005 B x 1350

- pourcentages donnés en poids pour un total de 100 (hors enrobage) :

pourcentage en poids sec pour un total de 100 % (composition finale)

II - Lot YED 006x1392.2

A) Montage de la première couche de Diltiazem, réalisation du lot YED 006 a) Préparation de la solution de montage

• Se reporter au paragraphe 5.1 A) a).

b) Montage du DILTIAZEM sur les grains supports neutres

• Se reporter au paragraphe 5.1 A) b),

• La masse obtenue est ensuite lubrifiée avec du TALC.

c) Formule du lot YED 006 après montage de la première couche de Diltiazem

• Se reporter au paragraphe 5.1 B) a).

B) Enrobage interne du lot YED 006, réalisation du lot YED006B a) Préparation de la suspension d'enrobage • Se reporter au paragraphe 5.2 B) a).

b) Enrobage interne des microgranules de DILTIAZEM (Première étape)

• Les microgranules à enrober (issus du lot YED 006) sont placés dans une turbine perforée, • L'enrobage des microgranules est effectué à une température de 30°C par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus, en alternance avec des séquences de poudrage de TALC (quantité identique à celle mise en suspension),

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 1,18 à 1,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 30°C pendant IH, puis 40°C pendant 2H,

• La température est ramenée à 30°C avant de procéder à un second tamisage sur une grille d'ouverture de maille allant de 1,18 à 1 ,25 mm, • Les microgranules sont ensuite replacés en turbine en rotation à une température de 30°C et ce, pendant tout l'intervalle de temps entre la phase d'enrobage achevée et la suivante,

• Cette suite d'opération est reproduite jusqu'à obtention de la cinétique désirée, « A l'issue de l'étape d'enrobage, les microgranules sont tamisés sur une grille d'ouverture de maille de 0,60 mm,

• Ils sont ensuite lubrifiés avec une quantité de TALC équivalente à 0,75 % de la masse enrobée obtenue.

c) Formule du lot YED 006B après enrobage interne

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

C) Enrobage interne du lot YED 006B, réalisation du lot YED006B.\1392 a) Préparation de la suspension d'enrobage • Se reporter au paragraphe 5.1 B) a).

b) Enrobage interne des microgranules de DILTIAZEM (Deuxième étape)

• Les microgranules à enrober (issus du lot YED 006B) sont placés dans une turbine perforée,

• L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus, « La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 1,18 à 1,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 30°C pendant IH, puis 40°C pendant 2 H,

• La température est ramenée à 30°C avant de procéder à un second tamisage sur une grille d'ouverture de maille allant de 1, 18 à 1 ,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite replacés en turbine en rotation à une température de 30°C et ce, pendant tout l'intervalle de temps entre la phase d'enrobage achevée et la suivante,

• Cette suite d'opération est reproduite jusqu'à obtention de la cinétique désirée,

• A l'issue de l'étape d'enrobage, les microgranules sont tamisés sur une grille d'ouverture de maille de 0,60 mm.

c ) Formule du lot YED 006Bxl392 après enrobage interne

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

D) Prémontage du lot YED 006Bxl392, réalisation du lot YED006Bxl 392.2 a) Préparation de la suspension de prémontage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). ° S = solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

• La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'EAU PURIFIEE,

• Le TRIETHYL CITRATE est incorporé par petites quantités à l'EAU PURIFIEE mise en agitation,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la solution (environ 15 minutes),

• L'EUDRAGIT L 30 D est ensuite ajouté,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange (environ 15 minutes), puis durant tout le prémontage.

b) Prémontage des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine perforée,

• Le prémontage des microgranules est effectue à une température de 30°C par pulvérisation con tinue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1 ,40 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 35°C pendant 10H.

c) Formule du lot YED 006Bxl 392.2 après prémontage

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

E) Montage de la seconde couche de DILTIAZEM sur le lot YED 006B.\1392.2 a) Préparation de la solution de montage • Se reporter au paragraphe 5.2 A) a).

b) Montage du DILTIAZEM

• Le montage du principe actif est effectué sur les microgranules issus de l'enrobage protecteur du lot YED006Bxl 392.2, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du DILTIAZEM, et des séquences de repos,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,50 mm, • Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation à température ambiante et ce, pendant 8H.

c) Formule du lot YED 006Bxl3912.2 après montage de la seconde couche de DILTIAZEM

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

F) Enrobage externe du lot YED 006Bxl 392.2 a) Préparation de la suspension d'enrobage • Se reporter au paragraphe 5.2 B) a).

b) Enrobage externe des microgranules de DILTIAZEM • Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine perforée,

• L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 1,18 à 1,25 mm, • Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 30°C pendant IH, puis 40°C pendant 211,

• La température est ramenée à 30°C avant de procéder à un second tamisage sur une grille d'ouverture de maille allant de 1, 18 à 1,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite replacés en turbine en rotation à une température de 30°C et ce, pendant tout l'intervalle de temps entre la phase d'enrobage achevée et la suivante,

• Cette suite d'opération est reproduite jusqu'à obtention de la cinétique désirée,

• A l'issue de l'étape d'enrobage, les microgranules sont tamisés sur une grille d'ouverture de maille de 0,60 mm,

• Ils sont ensuite lubrifiés avec une quantité de TALC équivalente à 1 ,5 % de la masse enrobée obtenue.

c ) Formule du lot YED 006Bxl 392.2 après enrobage externe

VS* = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

G) Résultats de dissolution après l'enrobage interne et l'enrobage externe (dans deux milieux)

Milieu H20 Milieux H20 pH7

YED 006Bxl392 YED006Bx 1392.2

Enrobage interne Enrobage externe lh 0,61 % 1,08% 1,46%

2h 0,84 % 3,37 % 5,60 %

3h 0,99% 12,73% 16,72%

4h 1,14% 25,42% 21,59%

5h 1,29% 31,93% 22,82%

6h 1,44% 34,07 % 23,43 %

7h 1,67% 35,09 % 23,85 %

8h 1,90% 35,78% 24,31%

9h 2,66 % 36,47 % 24,62 % lOh 4,63 % 37,02 % 25,04 % llh 10,38% 37,42 % 25,53 %

12h 22,73 % 37,96 % 26,07 %

13h 40,08 % 38,41 % 26,83 %

14h 57,50% 38,93% 27,71%

15h 71,26% 39,39 % 28,93 %

16h 80,11 % 39,79% 30,34%

17h 85,78 % 40,17% 32,39%

18h 89,03 % 40,62% 35,14%

19h 91,07% 41,22% 38,47%

20h 92,65 % 41,77% 42,07%

21h 93,65 % 42,38% 45,81%

22h 43,22 % 49,47 %

23h 43,84% 52,74%

24h 44,74% 55,79%

1 Pourcentages de diltiazem diss DUS à chaque heure de prélèvement

H) Formules du lot YED 006 x 1392.2

- pourcentages donnés en poids pour un total de 100 (hors enrobage)

- pourcentage en poids sec pour un total de 100 % (composition finale)

EXEMPLE 6 - Préparation de microgranules mono-couche A) Montage du Diltiazem, réalisation du lot YED 001 a) Préparation de la solution de montage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

PVP K 17 50% du VS* total

LAURYL SULFATE DE SODRJM 25% du VS total VS = 15 % du poids

DIETHYL PHTALATE 25% du VS total de la solution

EAU PURIFIEE 50% du S° total S = 85 % du poids

ALCOOL ETHYLIQUE 95 % 50% du S total de la solution

• VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). ⁰ S = solvants dans lesquels les excipients sont dissous ou dilués.

• La solution est préparée dans un récipient inox,

• L'ALCOOL ETHYLIQUE 95 % puis l'EAU PURIFIEE sont versés dans le récipient puis mis en agitation,

• Le PVP K 17 puis le LAURYL SULFATE sont incorporés successivement et par petites qantités,

• L'agitation est maintenue jusqu'à complète dissolution du PVP K 17 et du LAURYL SULFATE,

• Le DIETHYL PHTALATE est ensuite ajouté et, l'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la solution.

b) Montage du DILTIAZEM sur les grains supports neutres

• Des grains supports NEUTRES 30 sont placés dans une turbine à dragéification en rotation,

• Le montage du principe actif est effectué sur les NEUTRES 30, par pulvérisation discontinue de la solution décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du DILTIAZEM, et des séquences de repos,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 0,71 à 1,00 mm, • Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation à température ambiante et pendant 3 à 8H.

c) Formule du lot YED 001 après montage

* VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

B) Enrobage du lot YED 001, réalisation des lots YED 001A1 et YED 001B1

Après séparation de la masse de microgranules obtenus au montage (proportions : 45%/55% m/m), les deux masses sont enrobées séparément avec des quantités d'excipients différentes. a) Préparation de la suspension d'enrobage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

* VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

° S = solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'EAU PURIFIEE,

• Le POLYSORBATE 80, le TRIETHYL CITRATE, et le DIBUTYL SEBAÇATE (USP) sont incorporés successivement et par petites quantités à l'EAU PURIFIEE mise en agitation,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la suspension (environ 15 minutes),

• L'EUDRAGIT RS 30 D et le talc sont ensuite ajoutés,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange (environ 15 minutes), puis durant tout l'enrobage.

b) Enrobage des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à enrober (issus du lot YED 001 ) sont placés dans une turbine à dragéification,

• L'enrobage des microgranules est effectué à une température de 30°C par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus, en alternance avec des séquences de poudrage de TALC (VS=20% du VS d'EUDRAGIT),

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 1,00 à 1,12 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à température ambiante et ce, pendant tout l'intervalle de temps entre la phase d'enrobage achevée et la suivante,

• Cette suite d'opération est reproduite jusqu'à obtention de la cinétique désirée pour les lots Al et Bl.

c ) Formule des lots YED 001A1 , YED 001 B1 après enrobage, mélange YED 001 M3

• A l'issue des étapes d'enrobage, une fraction des granules issus du lot YED 001A1 et une fraction des granules issus du lot YED 001B1 sont mélangés et lubrifiés avec du TALC (VS de TALC = 0,50 % de la masse totale mélangée),

• Le mélange est effectué de telle sorte que la quantité de principe actif amenée par le lot YED 001 Al soit égale à 40 % de la quantité totale de principe actif dans le mélange. Les 60 % restants sont amenés par le lot YED 001B1.

Lot YET001A1 YEDOOIBI YED001M3

Composition du VS* Quantité en %

DILTIAZEM 61,5% 45,1 % 50,4 %

NEUTRES 30 19,0% 13,9% 15,5 %

PVP K 17 1,9% 1,4% 1,5%

LAURYL SULFATE DE SODIUM 0,9% 0,7% 0,8%

DIETHYL PHTALATE 0,9% 0,7% 0,8%

EUDRAGIT RS 30 D 11,3% 27,2 % 21,7%

DIBUTYL SEBAÇATE 0,4% 1,1% 0,9%

POLYSORBATE 80 0,1% 0,1% 0,1%

TALC 2,3% 5,5% 4,9%

TRIETHYL CITRATE 1,8% 4,4% 3,5%

Teneur Théorique 615mg/g 451 mg/g 504mg/g

Teneur Trouvé 602mg/g 453mg/g 497mg/g

* VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

C) Résultats de dissolution des lots YED 001A1, YED 001B1, YED 001M3, 8175 (gélules du lot YED 001 M3 dosées à 300 mg)

YED 001 Al YEDOOIBI YED 001 M3 8175 (YED 001 M3) lh O,60% 0,75% 0,50 % 1,01 %

2h 3,06 % 1,20% 2,10% 3,36%

3h 10,69 % 1,27% 6,70% 12,37%

4h 37,01 % 1,42% 19,90% 26,77 %

5h 72,92 % 1,71 % 33,80 % 37,05 %

6h 85,68 % 1,93% 38,00 % 40,37 %

7h 89,04% 2,15% 39,20 % 41,49%

8h 90,77 % 2,29 % 39,90 % 42,19%

9h 91,97% 2,43 % 40,50 % 42,69 % lOh 92,79 % 2,57 % 40,90 % 43,10% llh 93,61 % 2,72 % 41,20% 43,62 %

12h 94,14% 3,00% 41,50% 44,18%

13h 94,53% 3,21 % 41,70% 44,72 %

14h 94,90 % 3,43 % 42,00% 45,30%

15h 95,12% 3,78 % 42,50 % 46,06 %

16h 95,35 % 4,43 % 43,60% 46,81 %

17h 95,50% 6,24% 45,60% 47,91%

18h 95,65 % 12,46% 50,70 % 50,80%

19h 95,73 % 31,04% 58,00% 57,72 %

20h 95,95 % 55,72% 65,90% 69,03 %

21h 96,03 % 75,14% 73,20% 81,44%

22h 96,10% 85,19% 80,70 % 90,49 %

23h 87,50 % 95,46 %

24h 92,30 % 98,12%

Pourcentages de diltiazem disse ÎUS à chaque heure de prélèvement

D) Formules du lot YED 001 M3

- pourcentages donnés en poids pour un total de 100 (hors enrobage) :

- pourcentage en poids sec pour un total de 100 % (composition finale)

EXEMPLE 7 - Préparation de microgranules mono-couche A) Montage du Diltiazem, réalisation des lots YED 004 et YED 005 a) Préparation de la solution de montage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

^• VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). ° S = solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

• La solution est préparée dans un récipient inox,

• L'ALCOOL ETHYLIQUE 95 % puis l'EAU PURIFIEE sont versés dans le récipient puis mis en agitation, • Le PVP K 17 puis le LAURYL SULFATE sont incorporés successivement et par petites quantités,

• L'agitation est maintenue jusqu'à complète dissolution du PVP K 17 et du LAURYL SULFATE,

• Le DIETFΓÏL PHTALATE est ensuite ajouté et, l'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la solution.

b) Montage du DILTIAZEM sur les grains supports neutres

• Des grains supports NEUTRES 30 sont placés dans une turbine à dragéification en rotation, • Le montage du principe actif est effectué sur les NEUTRES 30, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du DILTIAZEM, et des séquences de repos,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 0,85 à 1,18 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation

* YED 004 : à 35°C et pendant 12 à 14H,

* YED 005 : . A température ambiante et pendant 2H30 entre deux phases consécutives. . A 35°C et pendant 4 à 6H pour la dernière phase de montage de chaque journée. . A l'issue du séchage, la turbine est laissée en rotation 4H sans apport de chaleur.

c) Formule des lots YED 004 et YED 005 après montage

VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

B) Enrobage des lots YED 004 et YED 005, réalisation des lots YED 004A et

YED 005B

Après séparation des masses de microgranules obtenues au montage

(proportions : 40 %/60 % m/m), deux des masses YED 004A (40 % de YED

004) et YED 005B (60 % de YED 005) sont enrobées séparément avec des quantités d'excipients différentes.

a) Préparation de la suspension d'enrobage • Proportions des excipients mis en oeuvre :

* VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants). ° S = solvant dans lequel les excipients sont dissous ou dilués.

• la suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'EAU PURIFIEE,

• Le POLYSORBATE 80, le TRIETHYL CITRATE, et le DIBUTYL SEBAÇATE (USP) sont incorporés successivement et par petites quantités à l'EAU PURIFIEE mise en agitation,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la suspension (environ 15 minutes),

• L'EUDRAGIT RS 30 D est ensuite ajouté,

• Le TALC est incorporé par petites quantités à la suspension,

• L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange (environ 15 minutes), puis durant tout l'enrobage,

b) Enrobage des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à enrober (issus des lots YED 004 et YED 005) sont placés dans une turbine perforée,

• L'enrobage des microgranules est effectué à une température de 30°C par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 1,18 à 1,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 30°C pendant IH puis 40°C pendant 211, • la température est ramenée à 30°C avant de procéder à un second tamisage sur une grille d'ouverture de maille allant de 1 ,18 à 1 ,25 mm,

• Les microgranules sont ensuite replacés en turbine en rotation à une température de 30°C et ce, pendant tout l'intervalle de temps entre la phase d'enrobage achevée et la suivante,

• Cette suite d'opération est reproduite jusqu'à obtention de la cinétique désirée,

• A l'issue de l'étape d'enrobage, les microgranules sont tamisés sur une grille d'ouverture de maille de 0,60 mm,

• Ils sont ensuite lubrifiés avec une quantité de TALC équivalente à 0,75 % de la masse enrobée obtenue.

c) Formule des lots YED 004A et YED 005 B après enrobage, mélange YED 005M

• Une fraction des granules issus du lot YED 004A et une fraction des granules issus du lot YED 005 B sont mélangés,

• Le mélange est effectué de telle sorte que la quantité de principe actif amenée par le lot YED 004A soit égale à 40 % de la quantité totale de principe actif dans le mélange. Les 60 % restants sont amenés par le lot YED 005 B.

* VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

Résultats de dissolution des lots YED 004A, YED 005 B, YED 005 M, 8394 (Gélules du lot YED 005M dosées à 300 mg)

D) Formules du lot YED 005 M

- pourcentages donnés en poids pour un total de 100 (hors enrobage)

pourcentage en poids sec pour un total de 100 % (composition finale)

EXEMPLE 8 - Préparation de microgranules double couche

A) Montage de la première couche de Diltiazem, réalisation du lot YED 005

• Se reporter au paragraphe A) de l'exemple 8.

B) Enrobage interne du lot YED 005, réalisation du lot YED 005x1406 a) Préparation de la suspension d'enrobage

• Se reporter au paragraphe B) a) de l'exemple 8.

b) Enrobage interne des microgranules de DILTIAZEM • Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine à dragéification,

• L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,50mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 40°C pendant 2H.

c) Formule du lot YED 005x1406 après enrobage interne

* VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

C) Prémontage du lot YED 005x1406 a) Préparation de la suspension de prémontage

• Se reporter au paragraphe II D) a) de l'exemple 5.2.

b) Prémontage des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à prémonter sont placés dans une turbine à dragéification,

• Le prémontage des microgranules est effectué à une température de 30°C par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,50 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 35°C pendant 2H.

c ) Formule du lot YED 005x1406 après prémontage

* VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

D) Montage de la seconde couche de DILTIAZEM sur le lot YED 005x1406 a) Préparation de la solution de montage • Se reporter au paragraphe A) a) de l'exemple 8.

b) Montage du DILTIAZEM

• Le montage du principe actif est effectué sur les microgranules issus de l'enrobage protecteur du lot YED 005x1406, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du DILTIAZEM, et des séquences de repos,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,60 à 1,80 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation à température ambiante et ce, pendant 12H.

c) Formule du lot YED 005x1406 après montage de la seconde couche de DILTIAZEM

* VS = vernis sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

E) Enrobage externe du lot YED 005x1406 a) Préparation de la suspension d'enrobage

• Se reporter au paragraphe B) a) de l'exemple 8. b) Enrobage externe des microgranules de DILTIAZEM

• Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine à dragéification,

• L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus,

• La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1,50 mm,

• Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 40°C pendant IH, puis 711 à température ambiante.

c) Formule du lot YED 005x1406 après enrobage externe

* VS = verni sec ou extrait sec (ce qui reste après évaporation des solvants).

F) Résultats de dissolution après l'enrobage interne et l'enrobage externe (dans 2 milieux)

F) Résultats de dissolution après l'enrobage interne et l'enrobage externe (dans 2 milieux)

-s o

«s

vS

en en

"0 O

T)

73

e

G) Formules du lot YED 005 x 1406

- pourcentages donnés en poids pour un total de 100 (hors enrobage) :

pourcentage en poids sec pour un total de 100 % (composition finale)