Die Verwendung unlöslicher Polymerträger für chemische Transformationen gehört zu den wichtigsten und weitreichendsten Innovationen in der organischen Chemie der letzten Jahrzehnte [1]. Die Methode hatte großen Einfluss, da sie nicht nur die Synthese von Peptiden, Oligonukleotiden, Heterozyklen und anderen Molekülklassen revolutionierte, sondern darüber hinaus die Entwicklung kombinatorischer Methoden für die Chemie und Biochemie anregte [2].

In den letzten Jahren fanden Polymerträger auch breite Anwendung in der Festphasen-unterstützten Synthese in Lösung [3].

Bislang wird der überwiegende Teil der Festphasen-unterstützten Chemie auf quervernetzten quellbaren Polymergelen durchgeführt.

Meistens werden Polystyrolgele verwendet [4]. Wird eine höhere Polarität des Harzes verlangt, wird mit Polyethylenglykol (PEG) gepfropftes Polystyrol vorgezogen [5]. Durch die Quervernetzung von PEG-Ketten werden biokompatible Träger erhalten, die von kleinen und mittelgroßen biologischen Makromolekülen durchdrungen werden können [6].

Wesentlicher Nachteil der gegenwärtigen Methoden ist die geringe Atomökonomie [7] von Festphasen-unterstützter Chemie mit konventionellen Harzen [8] im Vergleich zur Synthese in Lösung, die Polymer-unterstützte Methoden von vielen ressourcen-und

kostenintensiven Anwendungen wie z. B. Upscaling-Projekten ausschließt. Unter geringer Atomökonomie wird in diesem Zusammenhang eine geringe Produktmenge pro eingesetzter Harzmenge verstanden. Die Atomökonomie von polymerunterstützten Reaktionen kann erheblich gesteigert werden, wenn die Beladung des Polymerträgers mit reaktiven funktionalisierbaren Gruppen erhöht wird.

Beispielsweise Polystyrolharze sind außerdem in Bezug auf die Lösungsmittelauswahl, die thermische und chemische Stabilität sowie durch die starke Adsorption von Reagenzien beschränkt [9].

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Polymerverbindung zu schaffen, die, insbesondere im Hinblick auf die Atomökonomie, verbesserte Eigenschaften gegenüber Polymerverbindungen aus dem Stand der Technik aufweist.

Diese Aufgabe wird durch eine Polymerverbindung, aufgebaut aus linearen Polymerketten mit der allgemeinen Formel {R-X4n, worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet und X eine mindestens ein Heteroatom aufweisende Gruppe bedeutet, wobei die linearen Polymerketten über Verknüpfungsgruppen miteinander vernetzt sind, gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen finden sich in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 18. Weiter umfasst die Erfindung die Gegenstände der Verwendungsansprüche 19 bis 29 und des Verfahrensanspruchs 30.

Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.

Die maximal erreichbare Beladung einer Polymerverbindung ist durch das Molekulargewicht des funktionalisierbaren Monomers limitiert. Daher bietet z. B. Polyethylenimin (PEI) [10] eine maximale Beladung von 23 mmol/g. Diese Beladung ist deutlich höher als die von bislang beschriebenen Verbindungen für die Festphasensynthese. Die Vernetzung von stark verzweigten Polymeren wie z. B. von stark

verzweigtem PEI sind aus zwei Gründen für die Festphasensynthese nicht oder nur mit Einschränkung geeignet Zum Einen ist statistisch ca. jeder 3. bis 3,5. Stickstoff ein tertiärer Verzweigungspunkt und somit keiner Derivatisierung zugänglich (Lit. : Handbook of Polymer Science, 1988). Zum Anderen wird durch die hohe Verzweigung die Zugänglichkeit aller reaktiver Gruppen im PEI reduziert. Aus dem Stand der Technik ist allerdings ausschließlich die Vernetzung von verzweigten PEls beschrieben (E. J. Shepherd, J. A.

Kitchener, J. Chem. Soc. 1957,86-92 ; S. Nonogaki, S. Makishima, Y.

Yoneda, J. Phys. Chem. 1958,62, 601-603 ; B. L. Rivas et. al, Polym.

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Durch die Tatsache, dass die erfindungsgemäße Polymerverbindung aus linearen Polymerketten aufgebaut ist, die über Verknüpfungsgruppen miteinander vernetzt sind, ist es möglich, den Grad der Quervernetzung zu kontrollieren und damit für die Synthese geeignete Harze herzustellen.

Zudem wird dadurch eine hohe Beladbarkeit der Polymerverbindung erreicht, da die nicht zur Vernetzung verwendeten Gruppen weiterhin reaktiv sind und deshalb vor allem auch chemisch derivatisierbar sind, was zu einer drastischen Erhöhung der oben genannten Atomökonomie führt.

Unter linearen Polymerketten im Sinne der Anmeldung sollen auch schwach verzeigte Polymerketten, die einen Verzweigungsgrad der unterhalb der statistisch zu erwartenden Verzweigungsdichte liegt,

verstanden werden. Dazu zählen z. B. kurzkettige Polyethylenimine, die bei einem Molekulargewicht von 200 bzw. 400 Dalton einen Verzweigungsgrad von ca. 1 bis ca. 1,5 Verzweigungspunkte pro linearer Polymer-Kette besitzen. Dies ergibt sich daraus, dass auch kommerziell angebotene lineare Ausgangsmaterialien, beispielsweise Polyethylenimine (Aldrich Nr. 46,853-3) einen Verzweigungsgrad von ca.

1,5 pro Kette aufweisen. Der Verzweigungsgrad beispielsweise der Polyethylenimine kann durch 13C-oder durch 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt werden. Für die Bestimmung durch H-NMR wird zuvor eine Peracetylierung des Polymers durchgeführt.

Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Polymerverbindung ein, im wesentlichen unlösliches, insbesondere gelartiges, Harz. Diese Unlöslichkeit ist eine Voraussetzung für den Einsatz der erfindungsgemäßen Polymerverbindung in der Festphasensynthese und der Polymer-unterstützten Synthese in Lösung. Besonders bevorzugt ist das Harz ein quellbares Harz. Durch diese Quellbarkeit wird das Eindringen von gelösten Molekülen in das Harz ermöglicht, wobei dann im Inneren des Harzes Reaktionen stattfinden können.

Bei einer besonders bevorzugten Variante der erfindungsgemäßen Polymerverbindung vernetzen die Verknüpfungsgruppen die linearen Polymerketten über deren Heteroatome.

Mit Vorteil ist nur ein Teil, bevorzugt weniger als 30 %, vorzugsweise weniger als 15 %, insbesondere ca. 12 %, der Heteroatome mit Verknüpfungsgruppen verbunden, und der Großteil ist weiteren Derivatisierungen zugänglich. Dies bewirkt insbesondere die oben genannte starke Erhöhung der Beladbarkeit und synthetische Zugänglichkeit des Harzes. Vorzugsweise bedeutet R in der erfindungsgemäßen Polymerverbindung eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C6-Alkylgruppe, insbesondere eine lineare (unverzweigte)

Alkylgruppe. Besonders bevorzugt bedeutet R eine Ethylengruppe (CH2- CH2-Gruppe).

X der erfindungsgemäßen Polymerverbindung kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus : N+-R1R2, O, S, CH-R2-NH2, CH-SH, CH- R2-SH. Vorzugsweise ist X der erfindungsgemäßen Polymerverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH, N-R1, CH-NH2, CH-OH, CH-R2-OH, worin R1 und R2 ausgewähit sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und Benzyl.

Vorzugsweise bedeutet R2 eine C1-C6-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylengruppe. Besonders bevorzugt ist X NH.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Polymerverbindung sind die Polymerketten Polyethylenimin-Ketten. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Polymerketten Polyvinylamin-Ketten.

Mit Vorteil gehen die Verknüpfungsgruppen aus mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyaldehyden, aktiven Polycarbonsäuren, Isocyanaten, Isothiocyanaten, Dihalogeniden, Epoxiden, Ketenen und Epichlorhydrin, hervor.

Besonders bevorzugt gehen die Verknüpfungsgruppen aus mindestens einem Polyaldehyd, vorzugsweise aus einem aromatischen Polyaldehyd, hervor. Polyaldehyde erzeugen die Harzstruktur über eine thermodynamisch kontrollierte Gleichgewichtsreaktion. Sie erlauben die Darstellung der Harze über zuverlässige Syntheseprotokolle von günstigen und leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien. Ganz besonders bevorzugt gehen die Verknüpfungsgruppen aus einem Dialdehyd, vorzugsweise aus einem aromatischen Dialdehyd, insbesondere aus Terephthalsäuredialdehyd hervor.

Es ist auch eine Variante denkbar, bei der die Verknüpfungsgruppe aus einem Trialdehyd hervorgeht. In diesem Fall wären die Vernetzungspunkte C-Atome.

Eine besonders bevorzugte Variante der erfindungsgemäßen Polymerverbindung ist aus linearem, mit Terephthalsäuredialdehyd vernetztem Polyethylenimin aufgebaut. Das Kondensationsprodukt von linearem Polyethylenimin mit Terephthaldialdehyd liegt vorzugsweise in reduzierter Form vor (vergleiche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen). Diese besonders bevorzugte Variante ist vorzugsweise im wesentlichen frei von primären Aminogruppen.

Es ist auch möglich, dass die Verknüpfungsgruppen aus mindestens einem Dihalogenid vorzugsweise aus den Verbindungen 1,4- Dibrommethyl-benzol, 1, 4-Dichlormethyl-benzol, 1,6-Dibrom (dichlor)- hexan, und 1,7-Dibrom (dichlor)-heptan hervorgehen.

Mit Vorteil weist die erfindungsgemäße Polymerverbindung eine Beladung mit reaktiven Gruppen, insbesondere Aminofunktionalitäten, von ca. 10 bis ca. 25 mmol/g, vorzugsweise ca. 15 mmol/g auf.

Mit Vorteil liegt die erfindungsgemäße Polymerverbindung in Form von Harz-Mikropellets vor. Vorzugsweise weisen diese Harz-Mikropellets eine bestimmte, annähernd gleiche Größe auf. Die entsprechenden Größen sind dem Fachmann bekannt.

Mit der erfindungsgemäßen Polymerverbindung sind verschiedenste Festphasensynthesen möglich. So eignet sich die erfindungsgemäße Polymerverbindung beispielsweise zur Synthese von Peptiden und Proteinen. Die erfindungsgemäße Verbindung lässt sich auch zur Synthese von Heterozyklen verwenden. Neben der Festphasensynthese eignet sich die erfindungsgemäße Polymerverbindung auch für die polymerunterstützte Synthese in Lösung. Im Rahmen dieser Synthese

lassen sich beispielsweise polymere Reagenzien wie polymere Oxidationsmittel herstellen. Auch lonenaustauscher können mit der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt werden.

Auch eignet sich die erfindungsgemäße Verbindung zur Immobilisierung von Enzymen. Im Stand der Technik sind reaktive Träger auf der Basis von Polyethylenimin zur lmmobilisierung von Enzymen beschrieben (Georg Manneke, Sabine Heydolph, Makromol. chem. 182,2641 bis 2657). Auch diese beschriebenen, reaktiven Träger sind aus verzweigtkettigen Polyethyleniminen aufgebaut.

Ebenfalls geeignet ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Immobilisierung von Substraten, welche mit Enzymen umgesetzt werden. Beispielsweise kann ein Peptid, welches durch eine Peptidsynthese auf dem Ultraharz synthetisiert wurde, durch die Einwirkung eines Enzyms in einem Puffer gespalten werden. Unter ULTRA-Harzen versteht man in diesem Zusammenhang die, mit reaktiven Gruppen hochbeladenen erfindungsgemäßen Harze. So wird z. B. ein Peptid an einem 4-Hydroxymethylbenzoesäure-Linker (HMBA) auf dem Harz mit Standard-Fmoc-Chemie synthetisiert. Nach Entfernen der Seitenkettenschutzgruppen wird das Peptid durch Einwirkung einer Protease, z. B. von Trypsin, Subtilisin oder Papain gespalten.

Sehr geeignet ist die erfindungsgemäße Polymerverbindung auch als Träger von pharmakologischen Wirkstoffen.

Die erfindungsgemäße Verbindung eignet sich auch direkt oder nach Modifikation zur Verwendung als Scavenger, d. h. als Abfangharz zum Entfernen überschüssiger Reagenzien, insbesondere von Säurechloriden, Isocyanaten und weiteren Elektrophilen. Die modifizierte erfindungsgemäße Verbindung besteht für diese Verwendung vorzugsweise aus sekundären und tertiären Aminen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Festphasensynthese ist dadurch gekennzeichnet, daß eine erfindungsgemäße Polymerverbindung mit einem geeigneten Linker versehen wird und anschließend an diesem Linker die zu synthetisierende Verbindung schrittweise aufgebaut wird.

Als Linker sind Wang-Typ ähnliche Linker (siehe Abbildung 3, Molekül 12), Fmoc-Rink-Linker, 2-Acetoxyessigsäurechlorid, Bernsteinsäureanhydrid oder Trimellitsäureanhydrid-chlorid möglich.

Weitere Einzelheiten und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindung und von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die jeweiligen Merkmale für sich allein oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.

In den Zeichnungen zeigen : Abb. 1 : Darstellung des erfindungsgemäßen Harzes 3 ausgehend von linearem Polyethylenimin 1 und Terephthaldialdehyd 2.

Abb. 2 : Synthetische Zugänglichkeit der Verbindung 3 untersucht durch verschiedene chemische Derivatisierungen.

Abb. 3 : Synthese von Pyrazolcarbonsäuren und Peptiden auf linker- funktionalisiertem Harz 12.

Experimentelles und Beispiele 1. Synthese und Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen 3 und 4 : Die Edukte der erfindungsgemäßen Verbindung 3 sind lineares Polyethylenimin 1 und Terephthaldialdehyd 2 (Abb. 1).

Die Elementaranalyse der Verbindung 1 ergab folgende Werte : Elementaranalyse : C 53.1, H 11.9, N 34.5. C/N = 1. 54. Der Polymerisationsgrad (n) wurde aus dem C/N Verhältnis berechnet (n=0. 583/ (N/C-0. 583)) und betrug 8.74 entsprechend einem durchschnittlichen Molekulargewicht von Mn = 393. 5 gmol~ (Mn=43. 07n+17. 03). Mn wurde vom Hersteller mit 423 gmol-'angegeben.

Darstellung von Harz 3 : Lineares Polyethylenimin 1 (4.17 g, Aldrich, Mon = 393.5 gmol-1, n = 8.74, 10.6 mmol, 103.2 mmol Amin) wurde in THF (5 mL) in einem 50 mL Rundkolben ausgerüstet mit einem Magnetrührer gelöst.

Terephthaldialdehyd 2 (2.38 g, 17.7 mmol) wurde schnell in THF (17.5 mL Lösung) hinzugegeben. Nach 30 s hatte der Kolben sich auf 40 °C erwärmt, nach weiteren 4 min hatte sich die Viskosität soweit erhöht, dass die freie Drehung des Rührfisches beendet war, nach 6 min stand der Rührer still. Das anfangs transparente Polymergel trübte sich nach 10 min langsam. 3 h nach Start der Reaktion wurde das Polymer im Porzellanmörser zerkleinert und in einem Becherglas ohne Rühren mit NaBH4 (1 g in 100 mL trockenem MeOH) 1 h lang behandelt.

Anschließend wurde Wasser (100 mL) hinzugegeben, das Polymer wurde gefiltert, mit 1 M HCI und THF gewaschen. Das Polymer wurde unter Zugabe von MeOH durch ein Metallsieb (400, um Poren) extrudiert, und die erhaltenen Mikropellets definierter Größe (4,8 g) wurden auf

einem Porzellanfilter (P3, ca. zum max. Porengröße) (THF, DCM) erneut gewaschen. Das Hydrochloridharz 3 [11] wurde durch Quellen mit 2 M NaOH in das freie Aminharz 4 umgesetzt, gefolgt durch Waschen mit Wasser, 20 % Triethylamine in DMF, THF, und DCM.

Spektroskopische Harzanalyse wurde mit FT ATR-IR, 13C-Suspension- NMR und mit'H-Magic Angle Spinning (MAS) Suspension NMR- Spektrometrie durchgeführt. Das Fehlen von Aldehyd-, Alkohol-, und primären Aminofunktionen im Polymernetz 3 belegt die vollständige Quervernetzung und Reduktion der Imine. Das Verhältnis von PEI zum quervernetzenden Aromaten (1,55) wurde aus dem integrierten'H- Spektrum abgeleitet und war gegenüber dem Ausgangsgemisch nur geringfügig reduziert. Das Verhältnis von sekundären zu tertiären Aminen in 3 wurde aus dem PEI/Quervernetzer-Verhältnis berechnet und lag bei 8 : 1.

3 :'H-NMR (250 MHz, D20, HR-MAS mit 4500 Hz Rotation) :. 8= 2.7-3. 5 ppm (m, PEI-CH2, rel. Integration 100), 4.31 (bs, N-CH2-aryl, 14.6), 7.4- 7.6 (bs, aryl-H, 17.7). FT-ATR-IR :. 8 = 1443,1590, 2768,2950, 3371 cm- 1. Elementaranalyse : C 41.9, H 8.0, N 14.5 (10.4 mmolg~1), Cl 23.3.

4 : 13C-NMR (62.9 MHz, D2O, DEPT-135) : 8= 49.7 (CH2), 54.5 (CH2), 131.4 (CH). FT-ATR-IR :. 8 = 1110,1164, 1331,1392, 1554,2826, 2941, 3291 cm-'. Elementaranalyse : C 61.8, H 10.5, N 21.3 (15.2 mmolg~1).

II. Derivatisierungen der erfindungsgemäßen Verbindung 3 : Die synthetische Zugänglichkeit der sekundären Amine in der erfindungsgemäßen Verbindung 3-eine wesentliche Voraussetzung für erfolgreiche polymerunterstützte Chemie-wurde anhand von Acylierungs- (5 und 11), Nitrosylierungs- (6) und Alkylierungsreaktionen

(7-9) untersucht (Abbildung 2). Effiziente Reaktionen wurden durch die vollständige Entfernung der NH-Bande im IR-Spektrum, die konsistente Massenzunahme der Harze bzw. durch Elementaranalyse angezeigt.

Die gewonnenen ULTRA-Harze (unter ULTRA-Harzen versteht man in diesem Zusammenhang die, mit reaktiven Gruppen hochbeladenen erfindungsgemäßen Harze) wurden zur Herstellung von Polymerreagenzien wie auch für die Festphasensynthese verwendet.

Harz 4 kann direkt als polymere Base mit einer Beladung von 15,2 mmol/g eingesetzt werden. Im Anschluss an die reduktive Aminierung mit Formaldehyd wurde Harz 7 erhalten, das 13,2 mmol/g reaktive Aminogruppen enthält. Harz 8, welches insbesondere für den lonenaustausch geeignet ist, wurde durch die Alkylierung von 7 mit Methyliodid hergestellt, wobei die maximale Beladung des Harzes mit Chlorid bei 8 mmol/g entsprechend einem Chlorgehalt von 28 % beträgt.

Der Acylierungskatalysator 9 konnte aus 3 durch mikrowellenunterstützte Synthese bei 220°C aufgebaut werden.

Ein ULTRA-Harz für die Festphasensynthese (11) wurde durch die Anknüpfung von 4- (4'-Acetoxymethyl-3'-methoxy-phenoxy) butyrat (10) an das Harz 3 erhalten. Im Anschluss an die vollständige Desacetylierung (IR) wurde Harz 12 mit einer Beladung [14] von 2,5 mmol/g für die Synthese von Heterocyclen wie auch von Peptiden verwendet. Die einzelnen Derivate wurden durch folgende Reagenzien und Reaktionsbedingungen aus der erfindungsgemäßen Verbindung 3 gewonnen.

Die folgende Auflistung stellt eine Vervollständigung der Abbildung 2 dar : a) 2 M NaOH ; Triethylamin, DMF. b) Ac20, Pyridin. c) NaN02, HOAc, Wasser. d) CH20, NaCNBH3. e) Mel. HCI, Wasser. f) 4-Chloro- pyridinium hydrochlorid, Diisopropylethylamin (DIPEA), DMF, 220 °C, 10

min, Mikrowellenbestrahlung. g) 4- (4-Acetoxymethyl-3-methoxy- phenoxy) butansäure (10), O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'- tetramethyluronium-tetra-fluoroborat (TBTU), DIPEA, DMF (2x). h) NaOMe, MeOH.

III. Synthese von Pyrazolcarbonsäuren und Peptiden auf Linker- funktionalisiertem ULTRA-Harz 12 : Die Pyrazolcarbonsäure 14 wurde an 12 unter Verwendung einer unmodifizierten Vorschrift [13] dargestellt, die ursprünglich für Wang- Polystyrol entwickelt wurde (Abbildung 3). Nach drei Stufen, die mittels IR verfolgt wurden, wurden ausgehend von 5 mg des ULTRA-Harzes 3 8,8 mg des Produktes 14 erhalten (80 % Reinheit des Rohproduktes, 65 % Ausbeute nach Chromatographie). Um Beschränkungen der Produktgröße zu ermitteln, wurden eine Reihe von Peptiden unterschiedlicher Länge auf dem ULTRA-Harz 12 synthetisiert. Peptide mit 7, 9,13 und 19 Aminosäuren wurden auf einem Syntheseroboter unter Verwendung Fmoc-geschützter Aminosäuren und Aktivierung mit Carbodiimid-Hydroxybenzotriazol hergestellt, ohne dass Fehisequenzen detektiert werden konnten. Die bemerkenswerte Ökonomie des ULTRA- Harzes wird in diesem Beispiel dadurch verdeutlicht, dass 3, 4 mg des Ausgangsharzes 4 für die Synthese von 42 mg Harz mit vollständig geschütztem Tridecapeptid genügten. Das Rohprodukt wurde durch Etherfällung in exzellenter Reinheit und Ausbeute (90 % Reinheit des Rohproduktes, 78 %, 13,1 mg, nach präparativer HPLC) erhalten.

Im einzelnen wurden folgende Reagenzien und Reaktionsbedingungen bei der Synthese von Pyrazolsäuren und Peptiden auf dem Linker- funktionalisierten ULTRA-Harz 12 verwendet :

a) Diketen, N, N-Dimethyl-4-aminopyridin (DMAP) [12]. b) 1.3 Äquiv. 4- Trifluormethylbenzaldehyd, DIPEA, N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP), 16 h.

2.3 Äquiv. 4-Methylphenylhydrazinium hydrochlorid. 3. DCM/HOAc, 30 min. 4. TFA/Wasser 95 : 5. c) Fmoc-Gly-OH, 2-Mesitylensulfonyl-3-nitro- 1 H-1, 2, 4-triazol (MSNT), N-Methylimidazol, DCM, 2x 2h. d) 1.

Aminosäure-Kupplung : Fmoc-AA-OH, N, N-Diisopropylcarbodiimid (DIC), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), DMF. 2. Entschützung der Amine : 20 % Piperidin, DMF. 3. TFA, Wasser (5 %), Triisopropylsilan (2. 5 %), Ethandithiol (2.5 %).

Die synthetisierten Verbindungen 14 bzw. 16 konnten wie folgt charakterisiert werden : 14 :'H-NMR (250 MHz, CDC13) : 6= 2.36 (s, 3H, PhMe), 2.52 (s, 3 H, 5- Me), 7.25 (dd, 4H, 1-Ph), 7.60, 7.78 (2 d, 4H, 3-Ph). Berechnet (Ci9Hi5F3N202) : 360.33 Da, Gefunden (ESI-MS, pos. Modus) : 361.0 m/z ; (ESI-MS, neg. mode) 359.0 m/z.

16 : Berechnet (C60H87N19020S1) : 1425.61 Da, Gefunden (ESI-MS, pos.

Modus) : 1426.6 m/z.

IV. Synthese eines Hydrazon-Ultraharzes und Verwendung als Scavenger von Elektrophilen Das unfunktionalisierte Aminharz kann in ein Hydrazonharz umgewandelt werden. Dazu wird bevorzugt folgende Synthesefolge verwendet : Reaktion mit einem Überschuss von N-Boc-3- (4- cyanophenyl)-oxaziridin in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Das Boc-Hydrazinharz wurde mit einer Beladung von 4.6 mmol/g erhalten.

Boc-Abspaltung durch Trifluoressigsäure in Dichlormethan liefert das Hydrazinharz als Trifluoracetatsalz. Nach Waschen mit Triethylamin wird ein basisches Hydrazinharz mit 8.6 mmol/g Beladung erhalten. Das

erhaltene Hydrazinharz ist geeignet, überschüssige Reagenzien aus einer Reaktionslösung zu entfernen, insbesondere Säurechloride, Isocyanate, Aldehyde, Ketone und andere Elektrophilen.

Beispielsweise wird 4-Nitrobenzaldehyd durch 2 Äquivalente des Harzes nach 2 Stunden vollständig aus Dichlormethan entfernt.

Alternativ wird das Hydrazinharz durch Nitrosierung (Natriumnitrit, HCI) gefolgt von Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.

V. Beispiel für ein Polymerreagenz auf Basis eines lonenaustauschers : Boran-Harz für Polymer-unterstützte Reduktionsreaktionen.

Das unfunktionalisierte Ultraharz wird durch Alkylierung mit Methyliodid bei RT zum Tetraalkylammoniumiodid-Harz umgesetzt. Durch eine Austauschreaktion mit wässriger Natriumborhydridlösung wird das Borhydridharz in einer Beladung von 8-9 mmol/g erhalten. Das Harz ist besonders geeignet zur Reduktion von Aldehyden und Ketonen beispielsweise zur Reduktion von Zimtaldehyd zu Zimtalkohol (4 eq., 2 h, vollständige Reduktion zum Zimtalkohol).

Vl. Verwendung von Ultraharzen als Träger für Polymerreagenzien.

Kovalente Polymerreagenzien wurden auf Ultraharzen synthetisiert und für Umsetzungen in Lösung angewandt. Als ein Acylierungskatalysator wurde ein p-Dialkylpyridinharz hergestellt. Dazu wurde 4- Chlorpyridiniumhydrochlorid im DMF mit Triethylamin für 10 min auf 220 °C erwärmt (Mikrowelle). Für Acylierungsreaktionen wurde ferner aus 4- Hydroxytetrafluorbenzoesäure mit 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-

tetramethyluronium-tetra-fluoroborat (TBTU) als Kondensationsmittel ein Harz erhalten, welches analog zu Pentafluorphenol aktivierbar ist.

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[8] Konventionelle Harze besitzen Beladung zwischen 0.2 und 1 mmolg~1. Durch die Synthese von Dendrimeren oder durch Pfropfpolymerisation kann die Beladung erhöht werden : V. Swali, N. J. Wells, G. J. Langley, M. Bradley, J. Org. Chem. 1997,63, 4902-4903 ; C. W. Lindsey, J. C. Hodges, D. M. Leonard, G. F.

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[9] J. Rademann, M. Barth, R. Brock, H.-J. Egelhaaf, G. Jung, Chem.

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[10] Verzweigtes PEI wird als Prozesschemikalie in der Papierindustrie verwendet und durch die kationische Polymerisation von Aziridin in kt-Mengen hergestellt. Verzweigtes Polyethylenimin wurden für lonenaustausch und für Enzymimmobilisierung quervernetzt : a) Shepperd J. Chem. Soc. 1957,86-. b) G. Manecke, S. Heydolph, Makromol. Chem. 1981, 182, 2641-2657.

[11] Die Stabilität des Harzes wurde unter stark basischen (10 % NaOH) und stark sauren Reaktionsbedingungen (37 % HCI) sowie bei 220 °C (DMF, Mikrowellenbestrahlung) untersucht ohne eine Modifikation der Harzstruktur und-morphologie zu beobachten.

[12] Die Quellvolumina wurden durch eine Kompression von gequollenen Harzproben in einer 5 mL Spritze mit einem Gewicht von 2 kg ermittelt, indem das Harzvolumen nach dem Einwirkung des Druck gemessen wird.

[13] P. Grosche, A. Höltzel, T. B. Walk, A. W. Trautwein, G. Jung, Synthesis 1999, 1961-1970.

[14] Die Beladung von Hydroxyharzen wurde durch die Anknüpfung von Fmoc-Gly-OH unter Anwendung der in Ref. 14 beschriebenen Methode, gefolgt von der Fmoc-Abspaltung und spektrophotometrischen Bestimmung bei 267,289 und 301 nm.