Platanencreme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft eine Platanencreme in Form einer stabilen, öl und Wasser enthaltenden Emulsion sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, bei dem zunächst ein Extrakt aus Platanenborke hergestellt wird, welcher anschließend mit öl, Wasser und weiteren Additiven unter Bildung einer Emulsion vermischt wird. Die Platanencreme wird zur topischen Behandlung der Haut, einschließlich der Schleimhäute, verwendet.

Die Platane (Platanus), einzige Gattung der Platanengewächse (Platanaceae), kommt weltweit in etwa zehn Arten vor. Charakteristisch ist ihre helle Plattenborke, die sich großflächig selbst ablöst und von alters her das Interesse der Pharmakologen gefunden hat. In Mitteleuropa ist am häufigsten die ahornblättrige Platane (Platanus acerifolia) anzutreffen, eine Kreuzung der amerikanischen (Platanus occidentalis) und der kleinasiatischen (Platanus orientalis) Platane.

Wie aus Birkenborke, werden auch aus Platanenborke Betulinsäure und andere Triterpen-Derivate gewonnen.

Aus DE 197 13 768 B4 ist beispielsweise die Herstellung von Betulinsäure aus der trockenen pulverisierten Borke von Platanus acerifolia durch Extraktion mit Dichlormethan, Chloroform und Diethylether bekannt, wobei der Platanen- extrakt nach Abziehen der genannten Lösemittel aus Methanol umkristallisiert wird.

Aus EP 1 267 900 B1 ist es bekannt, Triterpene aus Pflanzenmaterial, vorzugsweise aus Birkenborke entweder mit überkritischem Kohlendioxid oder mit niedrig siedenden Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan oder Heptan unter einem Druck von 1 bis 300 bar und einer Temperatur von 50 bis 200 ⁰ C zu extrahieren, nachdem zuvor das Pflanzenmaterial mit einem Nichtlösemittel für die Triterpene extrahiert bzw. gewaschen worden ist, um unerwünschte Nebenprodukte vorab zu entfernen und die Reinheit des Extraktes zu erhöhen.

Aus der EP 1 267 900 B1 ist außerdem eine Emulsion bekannt, die den so gewonnen triterpenhaltigen Pflanzenextrakt, öl, Wasser und gegebenenfalls

weitere Additive enthält, wobei die enthaltenen Triterpene nicht nur pharmakologisch aktiv sind, sondern selbst als Emulgatoren für die Bildung und Stabilisierung der Emulsion und gleichzeitig als einziger Konservierungsstoff wirken sollen.

Betulinsäure, auch 3;3-Hydroxy-20(29)-lupen-28-säure genannt, und Platansäure besitzen die folgende allgemeine Formel

worin R im Falle der Betulinsäure eine Methylengruppe (CH ₂ ) und im Falle der Platansäure ein Sauerstoffatom ist. Die Pyracrensäure ist das 3-((3-(3,4-Di- hydroxyphenyl)-1 -oxo-2-propenyl)oxy)-Derivat der Betulinsäure.

Betulinsäure besitzt ein breites pharmakologisches Spektrum, u.a. mit signifikanter Wirkung gegen HIV-Viren und humane Melanomzellen infolge von Phosphokinase C-Hemmung [J. Med. Chem. 39, 1016, 1056, 1069 (1996)].

Einer topischen Applikation eines Betulinsäure und Platansäure enthal- tenden Platanenextrakts stand bisher der Umstand entgegen, daß die Säuren bei Kontakt mit geringsten Wassermengen auskristallisieren und somit nicht in eine stabile Emulsion, die eine ölige und eine wässerige Phase enthält und einen standardisierbaren gleichbleibenden Wirkstoffgehalt aufweist, eingearbeitet werden können.

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, eine wasserhaltige, gale- nische Zubereitung für einen Platansäure und Betulinsäure enthaltenden Plata- nenextraxt bereitzustellen, die trotz ihres Wassergehalts das Auskristallisieren der wirksamen Triterpen-Bestandteile des Extrakts verhindert, hydrophile Eigenschaften besitzt und zur topischen Behandlung der Haut und der Schleimhäute geeignet ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Platanencreme mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 sowie durch ein Verfahren, bei dem ein Extrakt aus Platanenborke hergestellt und mit öl, Wasser, Glycerol, einem Gelbildner und einem Konservierungsmittel unter Bildung einer Emulsion vermischt wird, wobei die Platanenborke mit einem Alkohol extrahiert wird, der aus der Gruppe der Alkanole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sowie deren Gemischen ausgewählt wird.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die Verwendung der Alkanole aus der Gruppe Methanol, Ethanol, der Propanole, Butanole, Pentanole und der Gemische dieser Alkohole zu einem Extrakt führt, der zusammen mit öl, Wasser, Glycerol, einem Gelbildner und einem Konservierungsmittel eine Platanencreme in Form einer stabilen Emulsion ergibt, aus der Betulinsäure und Platansäure trotz des Wassergehalts der Emulsion nicht auskristallisieren. Es wird vermutet, daß die zur Extraktion eingesetzten speziellen Alkohole ein so komplexes Gemisch an Inhaltsstoffen der Platanenborke hervorbringen, daß dieses zusammen mit den Additiven Glycerol, Gelbildner und Konservierungsmittel die Kristallisationsfähigkeit der genannten Säuren in Gegenwart von Wasser unterbindet.

Die erfindungsgemäße Platanencreme enthält 2 bis 10 Gew.-% des Platanenextrakts, 0,1 bis 9,9 Gew.-% Glycerol, 0,1 bis 1 ,9 Gew.-% eines

Gelbildners und 5 bis 15 Gew.-% eines Konservierungsmittels, vorzugsweise in

Form eines Alkanols mit 2 bis 5 C-Atomen, besonderst bevorzugt in Form von

Ethanol.

Keimbelastungstests haben gezeigt, daß der Zusatz eines vorzugsweise alkoholischen Konservierungsmittels unverzichtbar ist, um das Wachstum von

Keimen in der Creme nach einer Kontaminierung durch ubiquitär auftretende

Keime wie z.B. Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans und Aspergillus niger zu verhindern. Gegenteilige

Angaben, wie sie sich in EP 1 267 900 B1 finden, konnten nicht verifiziert werden.

Vorzugsweise enthält der Platanenextrakt in der erfindungsgemäßen Platanencreme neben Platansäure und Betulinsäure auch 29-Hydroxy- platansäure, Betulonsäure und Pyracrensäure.

Die erfindungsgemäße Platanencreme kann entweder in Form einer öl-inWasser-Emulsion (O/W-Emulsion) oder in Form einer Wasser-in-öl-Emulsion (W/O)-Emulsion vorliegen. In beiden Fällen macht die äußere Phase jeweils höchstens 70 % der Emulsion aus, die innere Phase mindestens 20 %.

Die Platanencreme enthält als Gelbildner vorzugsweise ein Cellulose- oder

Stärkederivat, ein Poly(meth)acrylat, Xanthangummi, Alginat, Caragen, Galactoarabinan oder ein Gemisch dieser Substanzen oder Substanzklassen.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Platanencreme besteht darin, daß sie frei von zugesetzten Fremd-Emulgatoren sein kann. Denn die üblichen Emulgatoren sind in dermatologischer Hinsicht als potentielle Allergene problematisch. Es wird angenommen, daß die Bestandteile des Platanenextrakts selbst als Emulgatoren wirken, wenn nicht als individuelle Substanzen, so jedenfalls in ihrer durch die verwendeten Extraktionsmittel hervorgerufenen speziellen Kombination.

Der in der Platanencreme enthaltene Platanenextrakt enthält vorzugsweise mindestens 15 % Platansäure und mindestens 10 % Betulinsäure; besonders bevorzugt handelt es sich um einen Trockenextrakt.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung machen die drei Bestandteile Platansäure, 29-Hydroxyplatansäure und Betulinsäure gemeinsam mindestens 35 Gew.-% des Trockenextrakts aus.

Die ölphase der Emulsion wird vorzugsweise durch ein pflanzliches öl oder ein Gemisch pflanzlicher öle gebildet, wobei besonders bevorzugt Avocadoöl, Mandelöl oder deren Gemische Anwendung finden.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Platanencreme verwendet man als Ausgangsmaterial für den Platanenextrakt vorzugsweise getrocknete und pulverisierte Platanenborke, die besonders bevorzugt mit Hilfe eines Durchfluß- extraktors oder eines Soxhlet-Extraktors mit einem der genannten alkoholischen

Lösemittel extrahiert wird. Da das Lösemittel im Soxhlet-Extraktor zum Sieden unter Rückfluß erhitzt wird und das vom Kühler abtropfende Kondensat durch das zu extrahierende Gut zurückströmt, wird die Extraktion hier bei der

Siedetemperatur des verwendeten Alkohols oder geringfügig unterhalb dieser

Siedetemperatur durchgeführt. Im Durchflußreaktor wird bei Raumtemperatur extrahiert.

Vorzugsweise wird der Extrakt durch Abziehen des alkoholischen Extraktionsmittels, beispielsweise am Rotationsverdampfer, getrocknet und der dabei erhaltende Trockenextrakt in die Emulsion der übrigen Bestandteile eingearbeitet.

Die Emulsion wird vorzugsweise ohne Zugabe eines Emulgators gebildet, wobei hier unter „Emulgator" ein gesondertes Additiv verstanden wird, und nicht die natürlichen Bestandteile des Platanenextrakts, die selbst emulgatorische Eigenschaften haben können.

Wie bereits erwähnt, wird als Gelbildner vorzugsweise ein Cellulose- oder

Stärkederivat, ein Poly(meth)acrylat, Xanthangummi, Alginat, Caragen,

Galactoarabinan oder ein Gemisch aus diesen Stoffen oder Stoffklassen verwendet. Dabei wird der Gelbildner in einer Menge von weniger als 2 Gew.-% der Gesamtmasse verwendet.

Als Konservierungsmittel wird vorteilhaft ein Alkanol mit 2 bis 5 C- Atomen verwendet, besonders bevorzugt Ethanol, und zwar vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% der Gesamtmasse.

Erfindungsgemäß kann auch ein Teil des alkoholischen Platanenborken- extraktes durch einen Kohlendioxid-Extrakt der Platanenborke ersetzt werden, also durch einen Extrakt, der mittels überkritischem CO ₂ als Extraktionsmittel gewonnen wurde. Der Kohlendioxid-Extrakt, der ggf. auch mit Hilfe alkoholischer

Schleppmittel hergestellt worden sein darf, kann dabei 5 bis 50 % der

Gesamttrockenmasse des Platanenborkenextrakts ausmachen. Diese Ausführungsform ist von besonderer wirtschaftlicher Bedeutung, weil sich bekanntlich reine Kohlendioxid-Extrakte der Platanenborke nicht in die Form einer stabilen Emulsion bringen lassen. überraschenderweise können diese zur

Herstellung von Platenencreme ansonsten unbrauchbaren Kohlendioxid-Extrakte aber in stabiler Form co-emulgiert werden, wenn sie zusammen mit dem hier verwendeten speziellen alkoholischen Platanenborkenextrakt eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Platanencreme eignet sich besonders zur topischen Behandlung der Haut, einschließlich der Schleimhäute, und zwar vorzugsweise

bei aktinischen Keratosen, Psoriasis, Warzen und Tumoren von Menschen und Säugetieren. Wegen der Stabilität der Emulsion ist die Platanencreme auf einen gewünschten Triterpengehalt gut standardisierbar.

Während sich reine Betulinsäure wegen ihrer Neigung zum Auskristal- lisieren in Anwesenheit auch nur geringer Wassermengen nicht in die galenische

Form einer stabilen wasserhaltigen Emulsion bringen läßt, gelingt dies überraschenderweise mit Hilfe der Erfindung ohne Schwierigkeiten und auf sehr kostengünstige Weise. Ohne an eine Theorie gebunden werden zu wollen, wird angenommen, daß dies in erster Linie darauf zurückzuführen ist, daß die Betulinsäure im erfindungsgemäß verwendeten Platanenextrakt nicht rein vorliegt, sondern in einem sehr speziellen Gemisch mit anderen Inhaltsstoffen der Platanenborke, wobei die spezielle Zusammensetzung des Gemischs eine

Folge der zur Extraktion verwendeten Lösemittel ist.