MA HUI (CN)
FENG WENHUA (CN)
MA HUI (CN)
| WO2011080736A1 | 2011-07-07 | |||
| WO2011080756A1 | 2011-07-07 | |||
| WO2011092719A2 | 2011-08-04 |
| CN101495447A | 2009-07-29 |
北京三高永信知识产权代理有限责任公司 (CN)
| 权 利 要 求 1、 结构式如式 （ I ) 所示的 （1R, 2R) -1-乙基 -2-甲基苯乙烷类化合物: 其中， 为酚羟基保护基； 为 C0R3， CH2R4; 选自 -0H， -0(V6烷基， 卤素， -NH2， -NH(V6烷基， -N( 6烷基 CM烷基， 手性 辅基； R4为常用离去基团。 2、 根据权利要求 1的化合物， 其特征是： 所述的酚羟基保护基选自（—6烷基， 取代的甲基， 取代或非取代的苄基， 取 代硅烷基； 甲基上的取代基选自（ -6饱和烷基， 饱和烷氧基， 苄氧基； 更优选的选自 叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基； 苄基上的取代基选自 饱和烷基、 饱和烷氧基、硝基、 卤素；选自苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄基， 邻硝基苄基， 2,6-二氯苄基； 硅烷基上的取代基选自取代基选自 饱和烷基、 苯基。 2、 根据权利要求 2的化合物， 其特征是： 选自 甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基甲基， 环己基， 烯丙基， 炔丙基， 叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基， 苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄基， 邻硝基苄基， 2,6-二氯苄基， 三甲基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。 4、 根据权利要求 1的化合物， 其特征是： 手性辅基选自联萘酚类， 酰基磺内酰 胺类， 吡咯烷类， 噁唑酮类， 嘧啶酮类手性辅基。 5、 根据权利要求 4的化合物， 其特征是： 联萘酚类手性辅基选自 S-氨基联萘酚， S-乙酰联萘酚， S-丙酰联萘酚； 酰基磺内酰胺类手性辅基选自 L-(+ 樟脑磺酰胺， L-(+ 羟基樟脑磺酰胺； 吡咯烷类手性辅基选自 S-2-甲氧基甲基吡咯烷， S-2-乙氧基甲基吡咯烷； 吡咯烷类手性辅基选自 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮， R-4-苄基 -2-噁唑烷酮， R-4-异丙基 -2-噁唑烷酮， （4R, 5S) -4-甲基 -5-苯基 -2-噁唑烷酮； 嘧啶酮类手性辅基选自 S-2-叔丁基 -4-嘧啶酮， S-2-异丙基 -4-嘧啶酮。 6、 根据权利要求 1的化合物， 其特征是： 选自 Cl， Br, I, N02; -0S02CH3, _0S02 CHn —n并且 n为 0-3的自然数 X 为卤素， _0S02Ph, -0S02C6H4CH3; 0C0(V6烷基， 0C0(V6卤素取代的烷基, 0C00(V6烷基， 0C00(V6卤素取代的烷 基。 7、根据权利要求 6的化合物，其特征是： R4为选自 -I, -0S02CH3, -0S02CF3, _0S02Ph 或 -0S02C6H4CH3的常用离去基团。 8、 制备如权利要求 1所述的 （1R, 2R) -1-乙基 -2-甲基苯乙烷类化合物的方法， 其特征是包括以下步骤： ( 1 )、以间位氧代的肉桂酸为起始原料，与手性辅基反应，得到相应的酯或酰胺; ( 2 )、 步骤 （1 ) 所得产物与格氏试剂发生 1， 4-加成反应， 由手性辅基诱导生 成第一个手性中心； ( 3 )、 步骤 （2 ) 所得产物与烷基碘， 位阻大的碱性试剂反应， 在羰基 α位引入 第二个手性中心； ( 4)、 步骤（3 )所得产物发生水解反应、 和 /或酰化反应、 和 /或还原反应、 和 / 或取代反应。 9、 根据权利要求 8的方法， 其特征是： 所述的手性辅基选自联萘酚类， 酰基磺 内酰胺类， 吡咯烷类， 噁唑酮类， 嘧啶酮类手性辅基。 10、 根据权利要求 9的方法， 其特征是： 联萘酚类手性辅基选自 S-氨基联萘酚， S-乙酰联萘酚， S-丙酰联萘酚； 酰基磺内酰胺类手性辅基选自 L-(+ 樟脑磺酰胺， L-(+ 羟基樟脑磺酰胺； 吡咯烷类手性辅基选自 S-2-甲氧基甲基吡咯烷， S-2-乙氧基甲基吡咯烷； 吡咯烷类手性辅基选自 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮， R-4-苄基 -2-噁唑烷酮， R-4-异丙基 -2-噁唑烷酮， （4R, 5S) -4-甲基 -5-苯基 -2-噁唑烷酮； 嘧啶酮类手性辅基选自 S-2-叔丁基 -4-嘧啶酮， S-2-异丙基 -4-嘧啶酮。 11、 根据权利要求 8的方法， 其特征是： 步骤 （2 ) 所用的格氏试剂选自乙基格 氏试剂。 12、 根据权利要求 8的方法， 其特征是： 步骤 （3 ) 所用的烷基碘为碘甲烷； 所 述的位阻大的强碱为二异丙基氨基锂， 二异丁基氨基锂， 二（三甲基硅基）氨基 锂 （钠， 钾）， 二 （三乙基硅基）氨基锂， 异丙基环己基氨基锂， 四甲基哌啶锂， 优选二 （三甲基硅基） 氨基锂。 13、 以权利要求 1所述的式 （ I ) 化合物为原料， 制备的他喷他多及其衍生物， 其结构式如式 （ Π ) 所示： ( II ) 其中， 为氢或常用酚羟基保护基， R¾为 Ci—院基。 14、 根据权利要求 13的他喷他多及其衍生物， 其特征在于： 所述的酚羟基保护基选自（ 6烷基， 取代的甲基， 取代或非取代的苄基， 取 代硅烷基； 甲基上的取代基选自（ 6饱和烷基， CM饱和烷氧基， 苄氧基； 更优选的选自 叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基； 苄基上的取代基选自（ 4饱和烷基、（ 4饱和烷氧基、硝基、 卤素；选自苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄基， 邻硝基苄基， 2,6-二氯苄基； 硅烷基上的取代基选自取代基选自（ 4饱和烷基、 苯基。 15、 根据权利要求 14的他喷他多及其衍生物， 其特征在于： 所述的酚羟基保护基选自 甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基甲基， 环己基， 烯丙基， 炔丙基， 叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基， 苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄基， 邻硝基苄基， 2,6-二氯苄基， 三甲基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。 16、 根据权利要求 13的他喷他多及其衍生物， 其特征在于： 选自甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基， 正丁基， 乙烯基， 丙烯基， 乙炔基， 丙炔基。 17、 一种合成他喷他多的方法， 合成路线如下所示： Aux为手性辅基； 为酚羟基保护基。 18、 根据权利要求 17的他喷他多及其衍生物， 其特征在于： 所述的酚羟基保护基选自（—6烷基， 取代的甲基， 取代或非取代的苄基， 取 代硅烷基； 甲基上的取代基选自（—6饱和烷基， （—6饱和烷氧基， 苄氧基； 苄基上的取代基选自（ 4饱和烷基、 （ 4饱和烷氧基、 硝基、 卤素； 硅烷基上的取代基选自取代基选自 饱和烷基、 苯基。 19、 根据权利要求 18的他喷他多及其衍生物， 其特征在于： 所述的酚羟基保护基选自 甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基甲基， 环己基， 烯丙基， 炔丙基， 叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基， 苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄基， 邻硝基苄基， 2,6-二氯苄基， 三甲基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基。 20、 根据权利要求 17的方法， 其特征是： 所述的手性辅基选自联萘酚类， 酰基 磺内酰胺类， 吡咯烷类， 噁唑酮类， 嘧啶酮类手性辅基。 21、 根据权利要求 17的方法， 其特征是： 联萘酚类手性辅基选自 S-氨基联萘酚， S-乙酰联萘酚， S-丙酰联萘酚； 酰基磺内酰胺类手性辅基选自 L-(+ 樟脑磺酰胺， L-(+ 羟基樟脑磺酰胺； 吡咯烷类手性辅基选自 S-2-甲氧基甲基吡咯烷， S-2-乙氧基甲基吡咯烷； 吡咯烷类手性辅基选自 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮， R-4-苄基 -2-噁唑烷酮， R-4-异丙基 -2-噁唑烷酮， （4R, 5S) -4-甲基 -5-苯基 -2-噁唑烷酮； 嘧啶酮类手性辅基选自 S-2-叔丁基 -4-嘧啶酮， S-2-异丙基 -4-嘧啶酮。 |
技术领域
本发明涉及一种合成他喷他多的新中间体的制 备方法，以及该关键中间体在 制备他喷他多及衍生物中的应用。 背景技术
EP0693475揭示了具有优异镇痛活性和非常好耐受 性的 1 -苯基 -·3·-二甲胺基 丙烷类活性化合物， 特别是他喷他多， 结构式如式 （III) 所示，
( III)
化学名称为 （-) - ( 1R, 2R) _3- (3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基) -苯酚盐酸， 已于 2008年 11月上市，是由德国 Gruenenthal公司研制的一个新型兼有 M0R( μ -阿片受体）激动和 ΝΕ (去甲肾上腺素）再摄取抑制双重作用方式的 枢镇痛药， 用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼 痛。
研究结果显示，他喷他多对急性、炎性和慢性 神经病理性疼痛模型都有良效， 其效能介于吗啡和曲马朵之 i司，比等效镇痛剂量的强阿片类药吗啡更能 善副作 用（尤其是胃 用）, 且比其更不易产生镇痛耐受和躯体依赖。 同时， 他喷他 多不锬赖代谢活化， 没有活性代谢产物， 双重^用由单一分子起^用， 比弱阿片 类药曲马多 左旋、右旋对映异构体的外消旋混合物 ， 起 M0R激动和 NE重吸收 抑制作用的是不同构型的 ^映异构体分子及其代谢产物）有更好的疗效 他喷他 多将在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更 好。
文献已经报道的他喷他多合成方法主要有以下 3种：①欧洲专利（EP693475) 介绍了最早的合成方法， 以 1-二甲胺基 -2-甲基 -3-戊酮为起始原料， 与间甲氧 基溴化镁发生格氏反应， 经手性柱分离， 卤化， 还原脱卤,再脱去保护基制得未 成盐的他喷他多， 收率约为 17%。 此法原料利用率低， 手性收率低。 ②专利 ( W02004108658, W02005000788 ) 对方法①进行了改进， 在手性柱分离得到 (2S, 3S) -1-二甲氨基 _3- (3-甲氧基苯基） -2-甲基 -3-戊醇后， 脱水， 催化氢化， 再过柱分离， 脱保护基制得未成盐的他喷他多， 收率约为 35%。 此法克服路线① 的缺点， 但酸化后会形成顺式和反式烯， 再催化氢化得到 （2R, 3R) 和 （2R, 3S ) 构型化合物比例约为 4: 1， 仍需过柱分离， 且浪费严重， 经济效益差。 合成路 线①与②如下所示-
合成路线①与②
③欧洲专利 (W02008012283)介绍了一种较优的合成方法， 以间甲氧基苯丙酮 为原料， 与二甲胺盐酸盐反应生成消旋化合物， 经 CIDT动态拆分过程形成光活 (2S) _3-二甲氨基 -1- ( 3-甲氧基苯基） -2-甲基 -1-丙酮,经格氏反应、 酰化、 氢 解脱酯基， 再脱去保护基， 酸化成盐得到他喷他多， 总收率约 49%。 此法克服上 述两种路线的缺点， 操作简单， 收率较高， 但在消旋化合物动态拆分形成光活 (2S) _3-二甲氨基 -1- ( 3-甲氧基苯基） -2-甲基 -1-丙酮时， 反应时间长， 且产率 仅为 64%, R-构型产物不能再利用， 浪费比较严重。 合成路线如下所示：
合成路线③ 发明内容
文献报道的他喷他多及其中间体使用传统拆分 方法难以得到，本发明针对现 有技术的不足， 对他喷他多合成工艺进行了进一步研究， 发明了一种以（1R, 2R) -1-乙基 -2-甲基苯乙烷类化合物为关键中间体合成他喷 他多的路线，此关键中间 体中的两个手性中心是由手性辅基控制的不对 称合成得到。 整个路线操作简单， 原料利用率高， 产物手性纯度高， 总收率比已报道最优方法高。
本发明提供了一种合成他喷他多的新中间体 ： （1R, 2R) -1-乙基 -2-甲基苯乙 烷类化合物， 结构式如式 （ I ) 所示-
( I )
其中，
！^为常用酚羟基保护基，
优选的酚羟基保护基选自 ( 6 烷基，选自含有六个碳原子的饱和或不饱 和的， 有支链或无支链的烷基； 优选的选自 C 2 — 6 烷基； 更优选的选自 C 2 — 5 烷基； 更优选 的选自 c 3 — 5 烷基； 更优选的选自 c 4 — 5 烷基。
其中优选的 ( - 6 饱和烷基选自甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基甲基， 环己基； 其中优选的 ( 6 不饱和烷基选自烯丙基， 炔丙基；
最优选的(^- 6 烷基选自甲基。 优选的酚羟基保护基选自取代的甲基，取代基 选自 饱和烷基， 饱和烷 氧基， 苄氧基； 更优选的选自叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基；
优选的酚羟基保护基选自取代或非取代的苄基 ， 取代基选自 饱和烷基、 ( 4 饱和烷氧基、 硝基、 卤素； 更优选的选自苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄 基， 邻硝基苄基， 2,6-二氯苄基，
优选的酚羟基保护基选自取代硅烷基，取代基 选自取代基选自 ( 6 饱和烷基、 苯基； 更优选的选自三甲基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基， 三异 丙基娃基，
最优选的酚羟基保护基选自甲基， 苄基， 三甲基硅基。 为 C0R 3 ， C R 4 ，
其中， 为 -0H， -OCH烷基， 卤素， -NH 2 ， -NHCM烷基， -NCH烷基 ( - 6 烷基， 手 性辅基，
优选的手性辅基选自联萘酚类， 酰基磺内酰胺类， 吡咯烷类， 噁唑酮类， 嘧 啶酮类等手性辅基；
优选的联萘酚类手性辅基选自 S-氨基联萘酚， S-乙酰联萘酚， S-丙酰联萘 酚；
优选的酰基磺内酰胺类手性辅基选自 L-(+ 樟脑磺酰胺， L-(+ 羟基樟脑磺 酰胺；
优选的吡咯烷类手性辅基选自 S-2-甲氧基甲基吡咯焼， S-2-乙氧基甲基吡 咯烷；
优选的吡咯烷类手性辅基选自 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮， R-4-苄基 -2-噁唑烷 酮， R-4-异丙基 -2-噁唑烷酮， （4R, 5S) -4-甲基 -5-苯基 -2-噁唑烷酮； 优选的嘧啶酮类手性辅基选自 S-2-叔丁基 -4-嘧啶酮， S-2-异丙基 -4-嘧啶 酮； 最优选的 选自 OH, CI, R-4-苯基 -2-噁唑烷酮。
R 4 为常用离去基团，
本发明所指的常用离去基团， 选自
Cl， Br, I, N0 2 ;
-0S0 2 CH 3 , _0S0 2 CH n — n 并且 n为 0-3的自然数 X 为卤素， _0S0 2 Ph,
-0S0 2 C 6 H 4 CH 3; 更优选的选自 -0S0 2 CF 3 , _0S0 2 Ph, -0S0 2 C 6 H 4 CH 3
0C0(V 6 烷基， 0C0(V 6 卤素取代的烷基, 0C00(V 6 烷基， 0C00(V 6 卤素取代的烷 基； 优选 OCOCM卤素取代的烷基选自 0C0CF 3 , 0C0CH 2 C1, 0C0CHC1 2 , 0C0CC1 3;
其中优选的 R 4 选自 I, -0S0 2 CH 3 , - 0S0 2 CF 3 , - 0S0 2 Ph, - 0S0 2 C 6 H 4 CH 3;
更优选的^选自- 0S0 2 CH 3 。 本发明提供了合成 （1R, 2R) -1-乙基 -2-甲基苯乙烷类化合物的方法， 包括 以下步骤：
(1)、以间位氧代的肉桂酸为起始原料，与手性 辅基反应，得到相应的酯或酰胺；
(2)、 步骤 （1)所得产物与格氏试剂及 CuBr发生 1， 4-加成反应， 由手性辅基 诱导生成第一个手性中心；
(3)、 步骤 （2) 所得产物与烷基碘， 位阻大的碱性试剂反应， 在羰基 α位引入 第二个手性中心；
(4)、 步骤（3)所得产物发生水解反应、 和 /或酰化反应、 和 /或还原反应、 和 / 或取代反应。 根据本发明， 步骤（1)所用的手性辅基为联萘酚， 酰基磺内酰胺， 吡咯烷， 噁唑酮， 嘧啶酮类等手性辅基， 优选 S-氨基联萘酚， S-乙酰联萘酚， S-丙酰联 萘酚， L-(+)-樟脑磺酰胺， L-(+)-羟基樟脑磺酰胺， S-2-甲氧基甲基吡咯烷， S-2- 乙氧基甲基吡咯烷， R-4-苯基 -2-噁唑烷酮， R-4-苄基 -2-噁唑烷酮， R-4-异丙 基 -2-噁唑烷酮， （4R, 5S) -4-甲基 -5-苯基 -2-噁唑烷酮， S_2_叔丁基 -4-嘧啶酮， S-2-异丙基 -4-嘧啶酮， 更优选 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮。 根据本发明， 步骤 （2 ) 所用的格氏试剂为乙基格氏试剂； 此反应在 CuBr 存在下得到 1， 4-加成产物， 可以使用 0^1-¾1 3复合物， 也可以使用 CuBr， 加 入二甲硫醚溶剂； 反应在低温， 无水条件下进行， 所述的低温为 -78-0 °C， 优选 -45°C， 所述的无水有机溶剂为无水乙醚， 无水四氢呋喃， 无水异丙醚， 无水甲 苯的一种或几种混合， 优选无水四氢呋喃。 根据本发明， 步骤 （3 ) 所用的烷基碘为碘甲烷； 所述的位阻大的强碱为二 异丙基氨基锂， 二异丁基氨基锂， 二 （三甲基硅基） 氨基锂 （钠， 钾）， 二 （三 乙基硅基）氨基锂， 异丙基环己基氨基锂， 四甲基哌啶锂， 优选二（三甲基硅基） 氨基锂； 反应在低温， 无水条件下进行， 所述的低温为 -78-0°C， 优选 -45°C， 所 述的无水有机溶剂为无水乙醚， 无水四氢呋喃， 无水异丙醚， 无水甲苯的一种或 几种混合， 优选无水四氢呋喃。 根据本发明， 步骤 （4) 的反应物一含手性辅基的新中间体发生水解反 应生 成新中间体酸， 酸可发生酰化， 还原， 取代反应生成新中间体酰卤， 酰胺， 醇， 酯类化合物， 这些新中间体之间可以发生水解， 酰化， 还原， 取代中的一个或几 个反应转化成其他新中间体。 本发明提供了他喷他多 式 （Π ) 所示:
为氢或常用酚羟基保护基，
优选的酚羟基保护基选自 ( 6 烷基，选自含有六个碳原子的饱和或不饱 和的， 支链或无支链的烷基； 优选的选自 c 2 — 6 烷基； 更优选的选自 c 2 — 5 烷基； 更优选的 选自 C 3 - 5 烷基； 更优选的选自 C 4 - 5 烷基。
其中优选的 ( 6 饱和烷基选自甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基甲基， 环己基； 优选的 ( - 6 不饱和烷基选自烯丙基， 炔丙基；
更优选的 (^- 6 烷基选自甲基。 优选的酚羟基保护基选自取代的甲基，取代基 选自 c M 饱和烷基， C M 饱和烷 氧基， 苄氧基； 更优选的选自叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基；
优选的酚羟基保护基取代或非取代的苄基， 取代基选自 （ 4 饱和烷基、 （ 4 饱和烷氧基、 硝基、 卤素； 选自苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄基， 邻硝基 苄基， 2,6-二氯苄基，
优选的酚羟基保护基取代硅烷基， 取代基选自取代基选自（— 4 饱和烷基、 苯 基； 选自三甲基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基， 三异丙基硅基， 最优选的 选自氢， 甲基， 苄基， 三甲基硅基。 为（^ 6 饱和或不饱和的， 支链或无支链的烷基；
优选的选自 C 2 — 6 烷基； 进一步优选的选自 C 2 — 5 烷基； 再一步优选的选自 C 3 - 5 烷基； 更优选的选自 C 4 — 5 烷基。
其中优选的 ( — 6 饱和烷基选自甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基， 正丁基。
优选的 ( 6 不饱和烷基选自乙烯基， 丙烯基， 乙炔基， 丙炔基，
更优选甲基。 本发明还提供了制备他喷他多及衍生物的方法 ，其合成步骤包括以光学纯的 式 （ I ) 中间体为原料， 这些新中间体除酰胺外通过水解， 取代， 氧化， 酰化反 应中的一个或几个反应生成酰胺， 然后再发生还原反应、 脱去保护基、成盐制得 他喷他多及其衍生物。 一种优选的合成他喷他多的合成路线如下所示 ：
IV
Aux为手性辅基，
为酚羟基保护基。
他喷他多的新合成路线 优选的酚羟基保护基选自 ( 6 烷基，选自含有六个碳原子的饱和或不饱 和的， 有支链或无支链的烷基； 优选的选自 C 2 — 6 烷基； 更优选的选自 C 2 — 5 烷基； 更优选 的选自 C 3 — 5 烷基； 更优选的选自 C 4 — 5 烷基。
其中优选的 (— 6 饱和烷基选自甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基甲基， 环己基； 其中优选的 ( 6 不饱和烷基选自烯丙基， 炔丙基；
最优选的(^- 6 烷基选自甲基。 优选的酚羟基保护基选自取代的甲基，取代基 选自 饱和烷基， 饱和烷 氧基， 苄氧基； 更优选的选自叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基；
优选的酚羟基保护基选自取代或非取代的苄基 ， 取代基选自 饱和烷基、 ( 4 饱和烷氧基、 硝基、 卤素； 更优选的选自苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄 基， 邻硝基苄基， 2,6-二氯苄基，
优选的酚羟基保护基选自取代硅烷基，取代基 选自取代基选自 ( 6 饱和烷基、 苯基； 更优选的选自三甲基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基， 三异 丙基娃基，
最优选的酚羟基保护基选自甲基， 苄基， 三甲基硅基。 优选的手性辅基选自联萘酚类， 酰基磺内酰胺类， 吡咯烷类， 噁唑酮类， 嘧 啶酮类等手性辅基；
优选的联萘酚类手性辅基选自 s-氨基联萘酚， s-乙酰联萘酚， s-丙酰联萘 酚；
优选的酰基磺内酰胺类手性辅基选自 L-(+ 樟脑磺酰胺， L-(+ 羟基樟脑磺 酰胺；
优选的吡咯烷类手性辅基选自 S-2-甲氧基甲基吡咯焼， S-2-乙氧基甲基吡 咯烷；
优选的吡咯烷类手性辅基选自 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮， R-4-苄基 -2-噁唑烷 酮， R-4-异丙基 -2-噁唑烷酮， （4R,5S)-4-甲基 -5-苯基 -2-噁唑烷酮；
优选的嘧啶酮类手性辅基选自 S-2-叔丁基 -4-嘧啶酮， S-2-异丙基 -4-嘧啶 酮；
最优选的手性辅基选自 0H,C1， R-4-苯基 -2-噁唑烷酮。 最优选的他喷他多的合成路线如下：
(1) (E, 4R) -3- (3' -间甲氧基苯基） 丙烯酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮的制备 将间甲氧基肉桂酸用有机溶剂溶解， 优选的有机溶剂选自四氢呋喃， 加入 三乙胺,再加入特戊酰氯,混合物搅拌,加入 15.5g氯化锂， 再分次加入 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮， 得 （E,4R) -3- (3'_间甲氧基苯基） 丙烯酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷 酮。
(2) (3'R, 4R) -3- (3' -间甲氧基苯基） 戊酰基 _4_苯基 -2-噁唑烷酮的制备 在化学反应容器中加入镁条和有机溶剂， 优选的有机溶剂选自无水四氢呋 喃， 搅拌下缓慢滴加溴乙烷的溶液， 溴乙烷优选溶解在无水四氢呋喃中， 保持反 应处于回流状态， 溴乙烷加完后， 加热回流。
另取在化学反应容器加入溴化亚酮-二甲硫醚 合物和有机溶剂， 优选的有 机溶剂选自无水四氢呋喃， 降温至 -40-50°C， 缓慢滴加上述制好的格氏试剂， 滴 加完毕后反应 l_3h,再加入 （E,4R) -3- (3'_间甲氧基苯基） 丙烯酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮的溶液， 反应 3_5h,用 NH 4 C1 溶液终止反应得 （3'R,4R) _3_ (3' - 间甲氧基苯基） 戊酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮。 (3) (2'R, 3 R,4R) -3- (2' -甲基 _3' -间甲氧基苯基） 戊酰基 _4_苯基 -2-噁唑 烷酮的制备
在化学反应容器中加入（3'R,4R) -3- (3'_间甲氧基苯基）戊酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮并用有机溶剂溶解， 优选的有机溶剂选自无水四氢呋喃， 降温至 -40〜- 50°C， 缓慢滴加二 （三甲基硅基） 氨基锂，反应 l_3h,缓慢滴加碘甲烷的 溶液，反应 3h,升温至 -10〜- 30°C反应 1 -3天,加 NH 4 C1溶液， 后处理得（2' R, 3' R, 4R) -3- (2' -甲基 -3' -间甲氧基苯基） 戊酰基 _4_苯基 -2-噁唑烷酮。
(4) (2R, 3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酸的制备
在化学反应容器中加入 （2'R, 3' R, 4R) -3- ( 2' -甲基 -3' -间甲氧基苯基） 戊酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮用有机溶剂溶解， 优选的有机溶剂选自四氢呋喃 /水 (2-4/1)体积比的溶剂， 降温至 -5〜5°C,搅拌下加入双氧水， 再加入氢氧化锂， 保持温度在 0_25°C反应 5〜15h,降温至 -5〜5°C,加 N¾S0 3 溶液终止反应， 调 Ph9-10, 后处理得 2R,3R) _2_甲基 -3-间甲氧基苯基戊酸。
(5) (2R, 3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酰氯的制备
在化学反应容器中加入 （2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酸用有机溶剂 溶解， 优选的有机溶剂选自苯， 搅拌下加入吡啶， 再缓慢滴加 4.83g二氯亚砜， 混合物加热至 45〜55°C反应 0.5〜3h,后处理得（2R, 3R) -2-甲基 _3_间甲氧基苯 基戊酰氯。
(6) (2R, 3R) -3-间甲氧基苯基 -Ν,Ν, 2-三甲基戊酰胺的制备
在化学反应容器中加入 （2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酰氯， 加入有 机溶剂溶解， 优选的有机溶剂选自无水乙醚， 滴加二甲胺溶液， 优选的有机溶剂 选自无水乙醚溶液，室温搅拌 2〜3h,后处理得（2R, 3R) -3-间甲氧基苯基 -N, N, 2- 三甲基戊酰胺。
(7) (2R, 3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊醇的制备
在化学反应容器中加入 （2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酸， 用有机溶 剂溶解， 优选的有机溶剂选自无水四氢呋喃溶解， 冰浴下缓慢注入硼烷， 优选的 是硼烷的四氢呋喃溶液（ 1M) ,加完后缓慢升至室温搅拌 8〜12h,降温至 _5〜5°C， 缓慢滴加水和醋酸的混合溶液至无气泡产生， 优选是水和醋酸的体积比 1:1， 后 处理得 （2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊醇。
(8) 甲磺酸 （2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酯的制备
在化学反应容器中加入（2R, 3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊醇,用有机溶剂 溶解， 优选的有机溶剂选自二氯甲烷， 冰浴下缓慢加入甲磺酰氯和三乙胺， 反应 完毕， 后处理得甲磺酸 （2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酯。
(9) (2R, 3R) -3- (3-甲氧基苯基) -Ν,Ν, 2-三甲基戊胺的制备
在化学反应容器中加入 （2R,3R) -3-间甲氧基苯基 -Ν,Ν, 2-三甲基戊酰胺， 用有机溶剂溶解， 优选的有机溶剂选自无水四氢呋喃溶解， 缓慢注入硼烷 -二甲 硫醚溶液，室温搅拌 0.5-3h,加热回流 0.5-3h,降温至 -5〜5°C， 缓慢滴加甲醇至 溶液澄清， 后处理的 （2R,3R) _3-(3-甲氧基苯基) -N,N,2-三甲基戊胺。
(10) (1R, 2R) -3- (3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基) 苯酚的制备
在化学反应容器中加入 （2R,3R) -3- (3-甲氧基苯基） -Ν,Ν, 2-三甲基戊胺， 加入甲基磺酸， 搅拌下加入 L-蛋氨酸， 加热至 70〜80°C， 反应 12— 20h， 降至 室温， 后处理得 （1R， 2R) -3- (3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基） 苯酚。
(11) (1R, 2R) -3- (3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基） 苯酚盐酸盐的制备 在化学反应容器中加入 （1R， 2R) -3- (3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基） 苯酚， 用有机溶剂溶解， 优选的有机溶剂选自 THF， 室温搅拌下加入含 HC1的有 机溶剂溶液， 优选的有机溶剂选自 THF， 然后降温至 _5〜5°C搅拌 2-4h, 后处理 得 （1R， 2R) -3- (3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基） 苯酚盐酸盐。 除非另有说明，本发明所指的常用酚羟基保护 基，选自 Theodora W.Greene, Peter G.M. Wuts 编著， John Wiley & Sons Inc 出版的 （Protective Groups in Organic Synthesis》 ： 246-287页所述的酚羟基保护基， 其中优选甲基， 乙基， 异 丙基， 环丙基甲基， 环己基， 烯丙基， 炔丙基， 叔丁基甲氧基甲基， 苄氧基甲基， 苄基， 2,6-二甲基苄基， 4-甲氧基苄基， 邻硝基苄基， 2,6-二氯苄基， 三甲基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯基硅基， 三异丙基硅基， 更优选甲基， 苄基， 三 甲基硅基。 本发明所指的手性辅基，选自林国强，陈耀全 ,陈新滋编著，科学出版社出版 的 《手性合成一不对称反应及其应用》 中所述的能与羰基相连的各类手性辅基， 优选 S-氨基联萘酚， S-乙酰联萘酚， S-丙酰联萘酚， L-(+ 樟脑磺酰胺， L-(+)- 羟基樟脑磺酰胺， S-2-甲氧基甲基吡咯烷， S— 2-乙氧基甲基吡咯烷， R-4-苯基 -2-噁唑烷酮， R-4-苄基 -2-噁唑烷酮， R-4-异丙基 -2-噁唑烷酮， （4R, 5S) _4_ 甲基 -5-苯基 -2-噁唑烷酮， S-2-叔丁基 -4-嘧啶酮， S-2-异丙基 -4-嘧啶酮， 更优 选 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮。 本发明所指的常用离去基团， 选自
Cl， Br, I, N0 2 ;
-0S0 2 CH 3 , _0S0 2 CH n — n 并且 n为 0-3的自然数 X 为卤素， _0S0 2 Ph,
-0S0 2 C 6 H 4 CH 3 ; -0S0 2 CF 3 , _0S0 2 Ph, -0S0 2 C 6 H 4 CH 3
0C0(V 6 烷基， 0C0(V 6 卤素取代的烷基, 0C00(V 6 烷基， 0C00(V 6 卤素取代的烷 基； 优选 OCOCM卤素取代的烷基选自 0C0CF 3 , 0C0CH 2 C1, 0C0CHC1 2 , 0C0CC1 3 ;
其中优选 I, - 0S0 2 CH 3 , -0S0 2 CF 3 , _0S0 2 Ph, -0S0 2 C 6 H 4 CH 3 ;
更优选 -0S0 2 CH 3 。 本发明所述的 (— 6 烷基， 选自含有六个碳原子的饱和或不饱和的， 支链或无 支链的烷基； 优选的选自 C 2 — 6 烷基； 更优选的选自 C 2 — 5 烷基； 更优选的选自 C 3 — 5 烷基； 更优选的选自 C 4 - 5 烷基。
其中优选的 ( 6 饱和烷基选自甲基， 乙基， 异丙基， 环丙基， 正丁基。
优选的 ( - 6 不饱和烷基选自乙烯基， 丙烯基， 乙炔基， 丙炔基，
更优选甲基。 具体实施方式 下面结合具体的实施例来对本发明进行阐述。 实施例
实施例 1 (E, 4R) -3- (3' -间甲氧基苯基） 丙烯酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮
3L圆底烧瓶中加入 65g间甲氧基肉桂酸， 用 2L四氢呋喃溶解， 0°C下加入 94g三乙胺，再加入 44g特戊酰氯，混合物搅拌 lh,加入 15.5g氯化锂， 再分四次 加入 R-4-苯基 -2-噁唑烷酮 (13.5gX4), 0°C反应 lh,室温反应 lh,抽滤， 浓缩， 残渣用乙酸乙酯 /水萃取分层， 有机层用硫酸镁干燥， 减压浓缩， 再加入 600ml 乙醚， 缓慢升温， 搅拌， 过滤得 97g白色固体， 产率为 92%。
TOF-MS (m/z) ： 324 [M+1]。
¾ NMR (300M , CDC1 3 )： δ： 7.93 (d, IH, J=18. OHz), 7.76(d， IH, J=18.0Hz), 7.45-7.28 (m, 6H)， 7.20 (d, IH) , 7.11 (s, IH), 6.96(d， IH), 5.57(dd， IH), 4.75 (t, IH) , 4.33(dd， IH) , 3.85(s， 3H)
mp : 156-158°C 实施例 2 (3'R, 4R) -3- (3' -间甲氧基苯基） 戊酰基 _4_苯基 -2-噁唑烷酮
100ml三颈瓶中放入 2.46g镁条， 20ml无水四氢呋喃，搅拌下缓慢滴加溴乙 烷的无水四氢呋喃溶液（10.14g, 20ml)，保持反应处于回流状态，溴乙烷加完后 加热回流 lh。
1L圆底烧瓶中加入 18.95g溴化亚酮 -二甲硫醚复合物， 100ml无水四氢呋喃， 降温至 -45°C，缓慢滴加上述制好的格氏试剂，滴加完 毕后反应 2h,再加入（E, 4R) -3- (3' -间甲氧基苯基） 丙烯酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮的无水四氢呋喃溶液 (20 g， 200ml) , 反应 4h,用 10%的 NH 4 C1溶液终止反应， 乙酸乙酯萃取 （50mlX3) , 合并有机相， 用水， 饱和食盐水洗， 硫酸镁干燥， 减压浓缩蒸干，得 18.9g白色 固体， 产率为 87%。
TOF-MS (m/z) ： 354 [M+1]。
¾ NMR (300M , CDC1 3 )： δ： 7.36-7.15 (m, 6H)， 6.78-6.71 (m, 3H)， 5.27(dd， 1H), 4.52 (t, 1H) , 4.20(dd， 1H) , 3.78(s， 3H) , 3.44(dd， 1H), 3.14 (dd, 1H) ,3.05 (m, 1H) ,1.61 (m, 2H) , 0.75 (t, 3H)
mp : 110-114°C 实施例 3 (2'R, 3' R, 4R) _3_ (2' -甲基 _3' -间甲氧基苯基） 戊酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮
500ml圆底烧瓶中加入 13g (3' R, 4R) _3_ (3' -间甲氧基苯基）戊酰基 -4- 苯基 -2-噁唑烷酮， 用 100ml无水四氢呋喃溶解， 降温至 _45°C， 缓慢滴加二（三 甲基硅基） 氨基锂 （1M) 40ml,反应 2h,缓慢滴加碘甲烷的无水四氢呋喃溶液 (5.48g， 50ml) ,反应 2h,升温至 -20°C反应 2d,加 10%的 NH 4 C1溶液， 乙酸乙酯 萃取 （50mlX3)，合并有机相， 用水， 饱和食盐水洗， 硫酸镁干燥， 减压浓缩蒸 干，过柱纯化， 得 10.8g白色固体， 产率为 80%。
TOF-MS (m/z) ： 368 [M+1]。
¾ NMR (300M , CDC1 3 )： δ： 7.33-7.18 (m, 6H)， 6.78 (m, 3H)， 4.88 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (t, 1H) , 3.98 (dd, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1H) ,1.54 (m, 1H) ,1.20 (d， 3H) , 0.71 (t, 3H)
mp : 74-76 °C 实施例 4 (2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酸
500ml圆底烧瓶中加入 6.72g (2'R, 3' R, 4R) -3- (2' -甲基 _3' -间甲氧基 苯基） 戊酰基 -4-苯基 -2-噁唑烷酮， 用四氢呋喃 /水（150ml/50ml)溶解， 降温至 0°C,搅拌下加入 12.52g 30%的双氧水， 再加入 1.54g 氢氧化锂， 保持温度在 0_25°C反应 10h,降温至 （TC,加 10%的 N¾S0 3 溶液终止反应， 用 NaHC0 3 溶液调 Ph9_10，蒸干四氢呋喃，用二氯甲烷萃取，弃去 有机层，再将水相酸化，调 Phl-2， 用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干 ，得到 4g淡黄色液体,产率为 99%。
TOF-MS (m/z) ： 223 [M+1]。
¾ NMR (300M , CDC1 3 )： δ： 10.80 (s, 1H) ,7.18 (t, 1H), 6.72 (m, 3H)， 3.75(s， 3H) , 2.73 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.76 (m, 1H) ,1.61 (m, 1H) ,1.16 (d， 3H) , 0.73 (t, 3H) [α] 2 °=-18.05° (1.01, 甲醇） 实施例 5 (2R, 3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酰氯
100ml 圆底烧瓶中加入 1.8g (2R, 3R) _2_甲基 _3_间甲氧基苯基戊酸， 用 20ml苯溶解， 搅拌下加入 0.64g吡啶， 再缓慢滴加 4.83g二氯亚砜， 混合物加 热至 5CTC反应 lh,减压浓缩，残余液加 20ml苯，再减压浓缩，加无水乙醚 20ml, 过滤， 滤液减压浓缩， 得到淡黄色液体。 实施例 6 ( 2R, 3R ) -3-间甲氧基苯基 -N, N, 2-三甲基戊酰胺
100ml 圆底烧瓶中加入 （2R,3R) _2_甲基 _3_间甲氧基苯基戊酰氯， 加入无 水乙醚 10ml， 滴加二甲胺的无水乙醚溶液 （0.365g, 10ml) ，室温搅拌 1.5h,用 5ml 1M盐酸溶液洗,弃去有机相， 水相加乙醚萃取， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 硫酸镁干燥， 减压浓缩蒸干， 得到 1.97g淡黄色液体,产率为 98%。
TOF-MS (m/z) ： 250 [M+1]。
¾NMR(300M, CDC1 3 ): δ： 7.10(t, 1H), 6.68(m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.84(m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.64(s， 6H), 1.84 (m, 1H), 1.44(m, 1H), 1.12(d, 3H),0.65(t, 3H)
[a] 589 20 =-67.10° (1.01, 甲醇） 实施例 7 (2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊醇
100ml圆底烧瓶中加入 1.9g(2R, 3R)_2_甲基 _3_间甲氧基苯基戊酸，用 30ml 无水四氢呋喃溶解， 冰浴下缓慢注入 9ml硼烷-四氢呋喃溶液（1M) ,加完后缓慢 升至室温搅拌 10h,降温至 0°C， 缓慢滴加水和醋酸（1: 1) 的混合溶液， 至无气 泡产生， 减压蒸除溶剂， 搅拌下缓慢滴加饱和碳酸钠溶液， 搅拌 lOmin,用乙醚 萃取， 水层用乙醚洗， 合并有机层， 再用饱和碳酸钠洗， 硫酸镁干燥， 减压浓缩 蒸干， 得到 1.34g淡黄色液体,产率为 75%。
TOF-MS (m/z) ： 209 [M+1]。 实施例 8 甲磺酸 （2R,3R) -2-甲基 -3-间甲氧基苯基戊酯 50ml圆底烧瓶中加入 1.0g (2R, 3R) _2_甲基 _3_间甲氧基苯基戊醇，用 20ml 二氯甲烷溶解， 冰浴下缓慢加入 0.61g甲磺酰氯和 0.73g三乙胺， 反应完毕， 过 滤， 加水萃取， 合并有机层， 用水洗， 饱和食盐水洗， 硫酸镁干燥， 减压浓缩蒸 干， 得到 1.35g淡黄色液体,产率为 98%。
TOF-MS (m/z) ： 287 [M+1]。 实施例 9 (2R, 3R) -3- (3-甲氧基苯基) -Ν,Ν, 2-三甲基戊胺
100ml圆底烧瓶中加入 1. lg (2R, 3R) _3_间甲氧基苯基 _N, N, 2-三甲基戊酰 胺， 用 30ml无水四氢呋喃溶解， 缓慢注入 0.54g硼烷-二甲硫醚溶液,室温搅拌 lh,加热回流 lh,降温至 0°C， 缓慢滴加甲醇至溶液澄清， 搅拌 10min， 减压蒸除 溶剂， 加 5ml四氢呋喃， 再加入 10ml 6M盐酸溶液， 升温至 50°C搅拌 5h， 蒸除 四氢呋喃， 加入 NaOH颗粒， 调 Phl0_12， 加乙酸乙酯搅拌 lOmin,萃取， 合并有 机相， 饱和食盐水洗， 硫酸镁干燥， 减压浓缩蒸干， 得到 0.99g淡黄色液体,产 率为 95%。
TOF-MS (m/z) ： 236 [M+1]。
¾丽 R (CDC1 3 ) δ： 7.32-7.24 (m, 1H, CH)， 6.81- 6.75 (t， 3H， 3XCH), 3.86 (s, 1H, CH 3 ), 2.43-2.36 (m， 1H, CH)， 2.10 (s， 6H， 2XCH 3 )， 2.08-1.80 (m, 3H， CH， C )， 1.76-1.59 (m, 2H， C )， 1.02 (d, J=7.3Hz, 3H, CH 3 )， 0.81-0.76 (t, 3H， CH 3 )。
[a] 589 2 。=- 32.8° (1.04， 甲醇） 实施例 10 (1R， 2R) -3- (3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基） 苯酚
50ml圆底烧瓶中加入 1.365g ( 2R, 3R) _3_ (3-甲氧基苯基） -N, N, 2-三甲基戊 胺，加入 6ml 甲基磺酸， 搅拌下加入 1.30gL-蛋氨酸， 加热至 75°C， 反应 16h， 降至室温， 缓慢加水 3.5ml， 加 32% w/w NaOH溶液约 8ml， 调 phlO- 12， 保持温 度低于 50°C， 加乙酸乙酯 5ml， 搅拌 15min， 分离出有机相， 用水洗， 活性炭脱 色 30min， 过滤,硫酸镁干燥， 滤液减压浓缩， 得到 1.15g淡黄色油状液体,产率 为 90%。
TOF-MS (m/z) ： 222 [M+1]。 ¾NMR (CDCI3) δ： 8.37 (s, 1H, OH) , 7.15—7.01 (t, 1H, CH)， 6.67—6.58 (m, 3H， 3XCH), 2.36- 2.24(m， 1H, CH) , 2.18 (s， 6H， 2XCH 3 ) 2.18-2.01 (m, 111,(： 中的 110 , 1.92- 1.82 (m， 1H, CH), 1.79-1.68 (m, 1H, C 中的 1H)， 1.62-1.44 (m, 2H， C )， 0.98-0.96 (d, J=6.7Hz, 3H, CH 3 ), 0.72-0.68 (t,
3H， CH 3 )。
[a] 589 20 = -39.2° (1.00, 甲醇）， ee。/^ 99%。 实施例 11 (1R， 2R) -3- (3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基） 苯酚盐酸盐
25ml圆底烧瓶中加入 0.5g (1R, 2R) _3_ (3-二甲氨基 _1_乙基 _2_甲基丙基） 苯酚， 用 5ml THF溶解， 室温搅拌下加入含 HC1的 THF溶液（1.88g , 4.6% w/w)， 然后降温至 0°C搅拌 3h,过滤， 得到 0.56g白色粉末状固体， 产率为 97%。
TOF-MS (m/z) ： 222 [M+1]。
¾NMR (D 2 0) δ： 7.42-7.37 (t, 1H, CH), 6.96-6.87 (m, 3H， 3XCH), 3.03-2.95 (m, 1H, CH), 2.89 (s， 3H， CH 3 )， 2.84 (s， 3H， CH 3 )， 2.50—2.38 (m， 1H, C 中的 1H) , 2.38-2.25 (m, 1H, CH) , 2.04-1.85 (m, 1H, C 中的 1H)， 1.79-1.58 (m, 2H， C )， 1.20 (d, J=6.7Hz, 3H, CH 3 )， 0.82—0.77 (t, 3H， CH 3 )。
mpl 99-201°C ， [ a ] 589 2 。= - 39.2° (1.00， 甲醇）， ee 0 / 99% 。