II s'avère que ce composé (I) n'est obtenu à l'heure actuelle, qu'avec de très faibles rendements et de manière coûteuse du fait notamment de la nature des produits utilisés et des voies de synthèse mises en oeuvre.

A ce titre, le but de la présente invention est de proposer un procédé d'obtention de ce composé (1) qui permette de remédier tout ou en partie aux inconvénients mentionnés ci-dessus.

Plus particulièrement, elle se propose de synthétiser cette tétramine à partir de produits de bases peu coûteux et par des réactions faciles à mettre en oeuvre, à partir d'un composé (II), un bis-aminal obtenu par réaction du glyoxal et de l'éthylënediamine : Composé (II) A titre indicatif, ce produit de base est avantageusement obtenu par une méthode proposée par B. Fuchs et A. Ellencweig, Recueil, Journal of Royal Netherlands Chem.

Soc. 1979,326.

La réaction du glyoxal avec l'éthylènediamine permet ainsi d'obtenir le composé bis-aminal représenté ci-dessus de configuration trans ; cette méthode s'avère être une réaction simple, le composé précipitant pendant la réaction; les réactifs étant en outre des composés indusiriels de base.

La présente invention, a pour objet un procédé de synthèse de la tétramine linéaire de formule générale (I) suivante :

caractérisé en ce qu'il comporte : -une étape de condensation du composé (II) en excès sur un ester acrylique, de préférence l'acrylate de méthyle ou d'éthyle, à une température comprise entre-15°C et +20°C, de préférence +10°C, conduisant principalement à la formation du dérivé de formule (III) (mélange d'isomères cis et trans), par addition nucléophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4 (Exemple I).

-une deuxième étape consistant à faire réagir, le composé (III) obtenu ci-dessus avec le borohydrure de sodium (NaBH4) en solution aqueuse ou alcoolique (le méthanol ou l'ethanol) qui de manière inattendue attaque l'amide et conduit ainsi à la formation du dérivé de formule (IV) sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans (Exemple II).

-et une troisième étape consistant à soumettre le composé (IV) à une hydrolyse acide, de préférence l'acide chlorhydrique en solution dans un mélange eau/éthanol,

vers 60 °C, ce qui conduit à obtenir la tétramine (I) sous forme de sel, dans ce cas de chlorhydrate. La forme base libre, est isolée après passage sur une résine échangeuse d'anions, ou encore par réaction avec une base (Exemple i).

De plus, à partir de ce composé de base (I) obtenu de manière très simple et peu coûteuse, il est possible par une réaction de protection avec la butanedione puis une cyclisation avec un bis-électrophile comme le 1,2-dibromopropane suivie d'une déprotection, d'obtenir aisément la synthèse du cyclam comme décrit par G. Hervé, H.

Bernard, N. Le Bris, J.-J. Yaouanc, H. Handel et L. Toupet dans Tetrahedron Letters, 1981, 22,6861.

La présente invention a également pour objet la préparation d'un nouveau composé de formule générale (III) suivante :

Ce composé (III) est obtenu sous forme d'un mélange des stéréoisomères cis et trans dans des proportions variables avec les conditions de la réaction, notamment la température et le temps de réaction (Exemple I). Les composés de départ sont le glyoxal en solution aqueuse ou encore son hydrate et l'éthylènediamine, qui dans un premier temps permettent d'obtenir le composé suivant :

Ce composé (II) est mis à réagir, de préférence en excès, sur un ester acrylique (notamment l'acrylate de méthyle ou d'éthyle), à une température de préférence située vers +10°C, dans un solvant comme le méthanol, conduisant à la formation du dérivé de formule (III), par addition nucléophile d'un des azotes sur l'ester et une réaction de

Michael de l'azote contigu sur le carbone éthylénique en position 4. La réaction du composé (III) conduit facilement et de manière surprenante au composé (IV) par simple réduction par le borohydrure de sodium dans l'eau ou un alcool (Exemple II).

Exemple I : Préparation du composé (III) : 1g de (II) est dissous dans 100 mL de méthanol puis refroidi à +10°C. On ajoute 1/2 équivalent d'acrylate de méthyle (306 mg) et on laisse réagir 3 jours. Le méthanol est ensuite évaporé à sec puis on reprend le résidu dans CH2CI2. Après filtration, le filtrat est évaporé à sec. On obtient 0,550 g de (III) qui peut être utilisé tel quel pour la suite, ou encore recristallisé dans CH3CN (rendement 70%). Les données de l'analyse spectrale et celles de l'analyse élémentaire sont compatibles avec la structure proposée.

Exemple 2 : Préparation du composé (IV) : 1g de (III) est dissous dans 100 mL d'eau. On ajoute 10 équivalents de NaBH4 (1,9 g) puis on laisse réagir 12 heures. Le solvant est ensuite évaporé, puis on reprend le résidu dans 50 mL de CH2C12. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 0,604 g du composé (IV), qui peut être utilisé tel quel pour l'étape suivante, ou recristallisé dans un mélange CH2Cl2/ THF (rendement 65%). Les données de l'analyse spectrale sont compatibles avec la structure proposée.

Exemple 3 : Préparation du composé (I) : 1 g de (IV) est dissous dans 200 mL d'un mélange éthanol/HCI 1 N (soit pour 200 mi : 50 mL d'HCI 1 N et 150 mL d'éthanol). Le mélange réactionnel est porté à 60°C pendant deux heures puis refroidi. La solution obtenue est concentrée puis on ajoute la quantité d'acide chlorhydrique concentré nécessaire pour précipiter aussi complètement que possible le chlorhydrate de l'amine (I). Le précipité obtenu est filtré puis séché, et l'on obtient 1,2 g de composé (I) sous forme de chlorhydrate. Après passage sur résine échangeuse d'anions Amberlyst A 26, on obtient le composé (I) sous forme de base libre avec 70 % de rendement (0,713 g).